Пробиотики для профилактики: Пробиотики для профилактики колик у младенцев

Пробиотики для профилактики нежелательных явлений, связанных с приемом антибиотиков, у детей. Предварительный обзор для разработки набора основных результатов

Аннотация

Введение

Рутинное использование пробиотиков при антибиотикотерапии у детей остается предметом дискуссий.Для облегчения синтеза результатов отдельных исследований и разработки рекомендаций важно оценить предопределенные, схожие и клинически значимые исходы. Наборы основных результатов являются предлагаемым решением этой проблемы. Цель этого обзора состояла в том, чтобы задокументировать выбор, дизайн и гетерогенность результатов в исследованиях, в которых оценивались эффекты пробиотиков, используемых для предотвращения нежелательных явлений, связанных с приемом антибиотиков, у детей.

Методы

Выполнен предварительный поиск литературы по трем основным базам данных.Были включены исследования, в которых оценивалось использование пероральных пробиотиков одновременно с антибиотикотерапией у детей. Были извлечены данные об определениях результатов, инструментах измерения и последующем наблюдении. Результаты были отнесены к предопределенным основным областям и областям. Данные были проанализированы описательно.

Результаты

В этот обзор было включено 37 исследований. Диарея, наиболее часто сообщаемый исход, имела диагностические критерии, четко определенные только в 21 исследовании. Всего было выявлено 16 различных определений диареи.О продолжительности, тяжести и этиологии диареи сообщалось в 9, 4 и 7 исследованиях соответственно. Двадцать исследований оценивали желудочно-кишечные симптомы, кроме диареи. В семи исследованиях сообщалось о результатах, связанных с использованием ресурсов или экономическим эффектом вмешательства. Только в 2 исследованиях оценивались исходы, связанные с влиянием на жизнь. Ни одно из исследований не предопределяло нежелательные явления при использовании пробиотиков.

Выводы

Выявленные исходы характеризовались существенной гетерогенностью. Большинство результатов не были предназначены для оценки конечных точек, имеющих отношение к реальной жизни.Результаты этого обзора свидетельствуют о необходимости нового набора основных результатов, состоящего из результатов, важных для принятия решений.

Образец цитирования: Łukasik J, Guo Q, Boulos L, Szajewska H, ​​Johnston BC (2020) Пробиотики для предотвращения нежелательных явлений, связанных с приемом антибиотиков, у детей. Обзорный обзор для информирования о разработке набора основных результатов. ПЛОС ОДИН 15(5): е0228824. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228824

Редактор: Luciane Cruz Lopes, Университет Сорокабы, БРАЗИЛИЯ

Получено: 18 января 2020 г .; Принято: 8 мая 2020 г .; Опубликовано: 29 мая 2020 г.

Авторское право: © 2020 Łukasik et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в рукописи и файлах вспомогательной информации.

Финансирование: Автор(ы) не получали специального финансирования для этой работы.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Желудочно-кишечный тракт человека колонизирован сотнями различных микроорганизмов, которые вместе образуют микробиоту кишечника [1, 2]. Использование антибиотиков является одним из факторов, которые, как известно, изменяют состав микробиоты, что, в свою очередь, может влиять на здоровье человека. Типичные нежелательные явления, связанные с применением антибиотиков, включают различные желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея, тошнота, рвота и боль в животе [3]. Среди них лучше всего задокументирована антибиотикоассоциированная диарея (ААД), часто определяемая как «диарея, возникающая в связи с лечением антибиотиками, за исключением других этиологий» [4].

Было проведено более 30 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в основном с пробиотиками в качестве вмешательства, для оценки стратегий профилактики ААД у детей [5]. В крупнейшем обсервационном исследовании 650 детей, опубликованном в 2003 г., расчетная заболеваемость ААД в педиатрической амбулаторной популяции составила 11% [6]. С другой стороны, в недавнем (2019 г.) Кокрейновском обзоре [5] частота ААД сильно варьировалась от исследования к исследованию и колебалась от 2% [7] до 80% [8]. В дополнение к оценкам, которые иногда получают из очень небольших исследований недостаточной мощности [8–11], одним из факторов, ответственных за эту неоднородность в зарегистрированных случаях, может быть определение ААД, принятое авторами различных РКИ, и методы, используемые для измерения этого исхода. .Среди прочего, диагностические критерии ААД различаются между исследованиями с точки зрения частоты стула, времени от начала антибактериальной терапии и микробиологических методов, если таковые имеются, используемых для исключения другой этиологии диареи.

Другие потенциальные эффекты изменений микробиоты в раннем возрасте включают последствия в более позднем возрасте, такие как ожирение [12], аллергии [13], аутоиммунные расстройства [14] и аномалии развития нервной системы [15]. Долгосрочное воздействие на здоровье пробиотиков и антибиотиков, назначаемых в младенчестве, оценивалось в некоторых РКИ [16, 17], но этот результат не является частью рутинного дизайна испытаний.

Согласно рекомендациям Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) от 2016 г., некоторые пробиотические штаммы могут быть эффективны для профилактики ААД [4]. В соответствии с этим Кокрановский систематический обзор 33 исследований 2019 г. пришел к выводу, что существует умеренный защитный эффект пробиотиков для предотвращения ААД [5]. Тем не менее, такое использование пробиотиков является предметом длительных дискуссий из-за их стоимости и того факта, что ААД обычно является легким и самоизлечивающимся заболеванием [18].Чтобы сделать практические выводы из РКИ, важно оценить тяжесть ААД и ее влияние на повседневную жизнь пациента, включая общую оценку и качество жизни, связанное со здоровьем, с согласованными определениями и исходами. Однако систематический обзор исходов, использованных в исследованиях острой диареи у детей в 2010 г., выявил существенную неоднородность как в определениях, так и в методах измерения диареи [19]. Точно так же в Кокрейновском систематическом обзоре 2019 г. критерии определения заболеваемости диареей в соответствии с определением каждого основного исследователя сильно различались между исследованиями [5].Различия в опубликованных определениях, исходах и методах их измерения между исследованиями могут привести к трудностям в синтезе результатов и затруднить процесс формулирования рекомендаций. Стандартные определения основных результатов являются возможным решением этих проблем, и обзоры, посвященные выбору результатов в уже проведенных исследованиях, являются одним из первых шагов в процессе разработки набора основных результатов (COS) [20]. В 2016 г. был опубликован документ Согласительной группы по результатам клинических испытаний детского энтерального питания (COMMENT), в котором предлагаются основные результаты для будущего использования в РКИ, оценивающих терапевтические и профилактические стратегии острого гастроэнтерита [21].Однако авторы этого документа не включили никаких утверждений относительно исходов, характерных для AAD. Кроме того, на сегодняшний день не было предложено ни одного основного исхода для использования в исследованиях, в которых пробиотики вводятся одновременно с антибиотикотерапией.

Наша основная цель состояла в том, чтобы задокументировать определения AAD, а также все методы, используемые для измерения и описания этого исхода, в исследованиях, в которых оценивались эффекты пробиотиков, используемых для профилактики AAD. Кроме того, мы стремились задокументировать любые другие результаты, о которых сообщалось в исследованиях использования пробиотиков во время терапии антибиотиками, при условии, что они использовались для изучения эффекта(ов) пробиотиков в предотвращении побочных эффектов, связанных с антибиотиками.Из-за широкого вопроса исследования и его сосредоточенности на методологии мы решили, что «обзорный обзор» будет оптимальным подходом для этого исследования [22].

Методы

Критерии включения/исключения из обзора

Исследования, в которых оценивалась способность пероральных пробиотиков предотвращать нежелательные явления, связанные с терапией антибиотиками, подходили для включения в этот обзор. Приемлемыми исследованиями могли быть РКИ, нерандомизированные испытания (НРИ) или обсервационные исследования (например, когортные исследования, исследования случай-контроль) и они должны были проводиться среди детей в возрасте до 18 лет.Среди исследований, проведенных в смешанных популяциях детей и взрослых, были включены только те, в которых сообщались отдельные данные для подгруппы детей. Кроме того, были включены только исследования, опубликованные на английском языке.

Исследования, в которых сообщались только результаты лабораторных исследований (например, только состав микробиоты стула), не были включены в этот обзор. Поскольку основное внимание в этом обзоре уделялось профилактике ААД, исследования пробиотиков, применявшихся одновременно с антибиотиками при лечении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile , или других типов диареи, были исключены.Кроме того, исследования, проведенные исключительно у недоношенных детей и детей в критическом состоянии, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, также не были включены, поскольку характеристики этих групп населения и цели использования пробиотиков сильно отличаются от таковых в общей популяции.

Методы поиска

Систематический поиск проводился с момента создания до 23 октября 2018 г. в трех основных базах данных (MEDLINE, Embase и CENTRAL). Впоследствии 17 марта 2020 года было выполнено обновление поиска.Стратегия поиска была разработана специалистом по информации и включала контролируемую лексику и ключевые слова, связанные с терминами «антибиотик» и «пробиотик». Полная стратегия поиска в базе данных MEDLINE доступна в таблице S1. Кроме того, вручную выполнялся поиск ссылок на соответствующие обзорные статьи.

Подборка исследований

JŁ проверено заголовков и аннотаций статей, идентифицированных стратегией поиска. После скрининга были получены полные тексты потенциально подходящих исследований.Данные, подходящие для оценки приемлемости (т. е. популяция, вмешательство, исходы, язык и тип исследования), были независимо извлечены JL и QG, а затем сравнены. Любые разногласия относительно приемлемости разрешались путем обсуждения между авторами и, при необходимости, разрешались старшим научным сотрудником (BCJ или HS).

Извлечение данных

Данные из включенных исследований были извлечены с использованием формы абстракции, разработанной специально для этого обзора. Извлеченные данные включали стандартные характеристики исследований (автор, год публикации, страна, тип и условия исследования, возраст и количество участников, показания к лечению антибиотиками, тип антибиотиков, исследуемый пробиотик и тип контрольной группы) и данные, относящиеся к исходам. .Каждый выявленный исход был отнесен к одной из 4 основных областей: «влияние на жизнь», «использование ресурсов», «патофизиологические проявления» или «смерть» в соответствии с фильтром OMERACT 2.0 [23]. Конкретные результаты также были отнесены к одной из предопределенных областей результатов, включенных в основные области. В случае выявления результата, не попадающего ни в один из предопределенных доменов, создавался новый домен. Объяснение таксономии результатов, использованной в статье, представлено в таблице 1.Извлечение данных и распределение результатов по основным областям и областям выполнялись JŁ и QG независимо друг от друга, и любые разногласия во мнениях разрешались путем обсуждения. Данные, извлеченные для каждого идентифицированного исхода, включали: название исхода в соответствии с терминологией, использованной в исходной публикации, характеристики исхода (например, частоту возникновения, продолжительность, тяжесть, первичный/вторичный исход), определение исхода, инструменты измерения исхода и последующее наблюдение. . Исход считался первичным, если либо: 1) авторы первоначального исследования объявили его таковым, либо 2) для этого конкретного исхода был выполнен расчет размера выборки.Данные чисто биохимических или микробиологических результатов (например, состав микробиоты) не извлекались, поскольку для их документирования и оценки потребовался бы совершенно другой методологический подход.

Оценка риска систематической ошибки во включенных исследованиях

Оценка риска систематической ошибки (RoB) не является обязательной частью обзоров результатов [20]; однако мы решили представить его в ознакомительных целях. Инструмент Cochrane Collaboration для оценки риска предвзятости [24] использовался для РКИ и нерандомизированных испытаний, а шкала Ньюкасла-Оттавы [25] использовалась для одного выявленного когортного исследования.По возможности мы представляем оценку RoB, полученную из недавнего Кокрейновского обзора [5]. Для остальных исследований оценка RoB была выполнена JL.

Синтез результатов

Данные по выявленным исходам представлены в цифрах и процентах и ​​проанализированы описательно. Поскольку этот обзор направлен на документирование методов измерения результатов и отчетности, анализ эффектов лечения не проводился.

Протокол и отчетность

Протокол для этого просмотра не зарегистрирован.Данные, включенные в этот обзор, были представлены в соответствии с контрольным списком «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и расширения мета-анализа для обзора обзора» (PRISMA-ScR), доступным в файле S1.

Результаты

Результаты поиска и общие характеристики

Всего мы выявили 4251 запись при первоначальном поиске в базе данных, 762 записи при обновлении поиска от 17 ^th марта 2020 года и еще 369 записей из ссылок на обзорные статьи.После исключения дубликатов и проверки заголовков и аннотаций полные тексты 87 статей были оценены на соответствие требованиям. После полнотекстовой оценки 37 статей в конечном итоге соответствовали критериям включения в этот обзор [7–11, 26–57]. Блок-схема процесса выбора исследования представлена ​​на рис. 1. Причины исключения конкретных исследований представлены в таблице S2.

Среди включенных исследований 32 (86%) были РКИ, 4 НЗТ и 1 исследование было когортным. Общее количество участников составило 5842 человека, в том числе от 18 до 653 детей.Десять исследований были проведены в стационаре, 14 — в амбулаторных условиях, 6 — в смешанных условиях и 1 — в неясных условиях. Кроме того, в 6 испытаниях по лечению Helicobacter pylori условия не были четко определены; однако мы предположили, что это «вероятно амбулаторно», как H . Эрадикация pylori обычно проводится в домашних условиях. Наиболее частыми показаниями к антибактериальной терапии были различные детские инфекции (12 исследований, 32%), H . лечение pylori (11 исследований, 30%) и инфекции дыхательных путей (7 исследований, 19%).Наиболее часто использовались различные бета-лактамы (31 исследование, 84%), затем следовали макролиды (22 исследования, 59%). В большинстве испытаний (19 исследований, 51%) в качестве вмешательства использовались пробиотики одного штамма, и они были плацебо-контролируемыми (21 исследование, 57%). Краткое изложение характеристик включенных исследований представлено в таблице S3. Все выявленные исходы и их характеристики представлены в таблицах S4 и S5.

RoB во включенных испытаниях варьировался. Большинство исследований характеризовались значительным RoB.Сводка оценки RoB представлена ​​на рис. S1 и в таблице S6.

Область результатов: диарея

О появлении/заболеваемости диареей сообщили как о исходе в 33 (89%) включенных исследованиях, а в 20 (61%) из этих исследований о ней сообщили как о первичном исходе. Только в 21 (64%) из этих 33 исследований критерии диагностики диареи были четко определены. В остальных исследованиях о возникновении диареи сообщали родители или пациенты во время интервью или в дневниках исследования, и она диагностировалась на основании суждения участников или исследователей с неясными диагностическими критериями.В 9 (27%) исследованиях, оценивавших этот исход, использовались различные шкалы формы стула, чаще всего (7 исследований) Бристольская шкала формы стула (BSFS) [58].

Основываясь на частоте и минимальной продолжительности появления жидкого стула, авторы оригинальных исследований использовали 8 различных определений диареи. Наиболее часто (11 исследований, 33%) диарея диагностировалась при появлении не менее 3 стулов аномально рыхлой консистенции в течение 48 часов. Однако, когда были приняты во внимание различные определения «аномальной консистенции стула», было выявлено целых 16 различных определений диареи.Наиболее часто используемые определения диареи представлены на рис. 2.

Удивительно, но среди 33 исследований, в которых сообщались данные о возникновении диареи, авторы назвали свой исход «диареей, связанной с приемом антибиотиков» или «диареей, связанной с лечением» только в 14 статьях (42%). Среди них только 7 из 33 исследований (21%) изучали потенциально инфекционное происхождение диареи. Более того, в 2 из них авторы не использовали эту информацию для подтверждения или исключения диагноза ААД [9, 31].Авторы 4 исследований диагностировали ААД как «диарею, вызванную C . difficile или другого неизвестного происхождения» и проводили иммуноферментные тесты на выявление рота- и аденовирусов и посев кала на бактериальные возбудители [37, 39, 44, 47]. В одном исследовании дополнительно тестировали норовирусную инфекцию с помощью иммуноферментного анализа [37]. В одном исследовании было проведено тестирование на рота- и норовирусы, но о конкретном методе не сообщалось [57].

Включенные исследования различались по продолжительности наблюдения.В 22 (67%) из 33 исследований, оценивавших диарею как исход, частота диареи оценивалась во время лечения антибиотиками и в течение дополнительного периода наблюдения, который варьировал от 1 недели после окончания антибактериальной терапии [34, 41] до 7 месяцев после ее начала [38]. В семи исследованиях (21%) диарею оценивали только во время лечения антибиотиками [30, 32, 33, 37, 52, 53, 56], а в 3 исследованиях (9%) — только в течение первых 3–6 дней антибиотикотерапии [29, 43, 45].

Среди других характеристик диареи ее продолжительность была указана только в 9 из 33 исследований, что соответствует 27% исследований с исходом диареи.В 6 из этих исследований продолжительность не определялась [8, 28, 29, 31, 53, 57], тогда как в каждом из 3 оставшихся исследований ее определение варьировалось [30, 33, 47]. Только в 4 исследованиях (12%) сообщалось о тяжести диареи, и в каждом из них она определялась по-разному, обычно на основе частоты выделений и консистенции стула [7, 28, 30, 34]. Продолжительность и тяжесть диареи сообщались как сопутствующие первичные исходы в каждом исследовании [34, 47], в то время как в других исследованиях они были либо вторичными, либо неуточненными исходами.Определения продолжительности и тяжести диареи, где это предусмотрено, можно найти в таблице S5.

Другие исходы в отношении диареи включали возникновение инфекционной диареи — 5 исследований [28, 31, 37, 39, 44], консистенцию стула независимо от возникновения диареи — 5 исследований [33, 40, 41, 53, 54], частоту опорожнения кишечника — 3 исследования [50, 53, 55], а время до начала диареи от начала антибактериальной терапии — 5 исследований [8, 30, 31, 34, 57]. Кроме того, в одном исследовании сообщалось об эффективности лечения диареи, обезвоживания, связанного с диареей, и времени до первого появления жидкого стула [30, 31, 34].

Домен исхода:

В 6 исследованиях пациенты обследовались на C . Инфекция difficile . В 1 исследовании тесты на токсины А и В проводили вне зависимости от наличия диареи (т.е. бессимптомного носительства) [7], а в остальных 5 — только в случае диареи [28, 37, 39, 44, 47]. В одном исследовании использовали оба иммуноанализа для C . difficile обнаружение токсина А и посев кала [28], тогда как в других использовались только иммуноанализы на токсины А и В.

Домен исхода: Другие желудочно-кишечные симптомы

Наиболее частыми желудочно-кишечными последствиями, кроме диареи, в 37 включенных исследованиях были следующие: боль в животе (16 исследований, 43%), рвота (16 исследований, 43%), тошнота (11 исследований, 30%), отсутствие аппетита. (7 исследований, 19%), запор (10 исследований, 27%), вздутие живота (7 исследований, 19%), проблемы со вкусом (5 исследований, 14%) и метеоризм (7 исследований, 19%). Другие, менее часто оцениваемые исходы, включали отрыжку, дискомфорт в животе, симптомы, включенные в шкалу оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS) [59] (изжога, кислая регургитация, ощущение всасывания в желудке, урчание, вздутие живота, отрыжка, отхождение стула, жидкий стул). , твердый стул, неотложная потребность в дефекации и ощущение неполной дефекации) и неопределенные «желудочно-кишечные осложнения».

В 2 исследованиях [7, 10] GSRS использовали для оценки желудочно-кишечных симптомов [59]. Кроме того, в одном исследовании использовалась визуальная аналоговая шкала интенсивности болей в животе [53], а в другом — 3-балльная шкала оценки желудочно-кишечных симптомов [46]. В остальных исследованиях о желудочно-кишечных симптомах сообщали родители и/или дети во время интервью или в дневниках исследования.

Другие исходы из основной области «патофизиологические проявления»

Ни в одном из включенных исследований не оценивали долгосрочные нежелательные явления, связанные с применением антибиотиков.Среди включенных исследований 18 (49%) сообщили о побочных эффектах, потенциально связанных с использованием пробиотиков. Ни в одном из этих исследований неблагоприятные события не были заранее определены авторами.

Результаты других основных областей

В семи исследованиях (19%) сообщалось о результатах основной области «использование ресурсов/экономическое воздействие» [29, 33, 37, 39, 44, 49, 50]. Наиболее частыми исходами в этой области были необходимость отмены антибиотиков из-за диареи (6 исследований), необходимость внутривенной регидратации (5 исследований) и необходимость госпитализации из-за диареи (5 исследований).

Только в 2 исследованиях оценивались результаты основной области «воздействие на жизнь». В одном исследовании сообщались данные об отсутствии в школе/детских садах, пропущенных родительских днях на работе и общем состоянии здоровья [40], а в другом исследовании сообщались данные о продолжительности пребывания в больнице [33].

Обсуждение

В этот обзор результатов, использованных в исследованиях по оценке пробиотических профилактических вмешательств во время антибиотикотерапии у детей, были включены 32 РКИ, 4 НЗТ и 1 когортное исследование. Заболеваемость (возникновение) диареи была наиболее часто сообщаемым исходом.Однако диагностические критерии диареи были четко определены только в 21 (64%) из 33 исследований, в которых сообщалось об этом исходе. В большинстве этих исследований не использовались проверенные инструменты для оценки частоты и консистенции стула, не сообщались данные о продолжительности и/или тяжести диареи и не проводились какие-либо микробиологические тесты для исключения ее инфекционного происхождения. Было идентифицировано шестнадцать различных определений диареи в диапазоне от 1 или более аномально жидкого стула в день [51] до 3 аномально жидкого или жидкого стула в течение 48 часов [9, 28, 31, 39, 44, 49, 50].Продолжительность наблюдения во включенных исследованиях также различалась. Продолжительность и тяжесть диареи часто не сообщались, а их определения, если и приводились, различались в каждом исследовании. Менее половины включенных исследований сообщали о других желудочно-кишечных симптомах, таких как боль в животе или рвота, и в большинстве из них авторы не сообщали об использовании каких-либо инструментов оценки, кроме дневников исследования. Наконец, исследования редко включали результаты из «прагматических» основных областей, т. е. «влияние на жизнь» и «использование ресурсов и экономическое влияние».

Насколько нам известно, это первый обзор, документирующий методы измерения результатов и отчетности, используемые в исследованиях по этому конкретному вопросу. Его методология соответствовала как рекомендациям Cochrane Collaboration для систематических обзоров [24], так и рекомендациям инициативы COMET (Основные показатели результатов в испытаниях эффективности) [20]. Авторы этого обзора имеют предыдущий опыт исследований пробиотиков и ААД, а также в области систематических обзоров. Потенциальные ограничения этого обзора связаны с возможностью не включать все релевантные исследования, поскольку поиск был ограничен статьями, опубликованными на английском языке, и был проведен только базовый поиск в неизданной литературе (т.д., ручной поиск по ссылкам на статьи). Тем не менее, этот обзор направлен на документирование результатов и их определений, а не на эффективность вмешательств. Невключение всех доступных исследований вряд ли повлияет на общие выводы, особенно с учетом того, что наша исследовательская группа также имеет опыт в общей педиатрии, включая постоянные обязательства по уходу за пациентами. Другим ограничением этого обзора является отсутствие результатов, связанных с составом микробиоты. Авторы признают анализ микробиома важным элементом исследований как пробиотиков, так и антибиотиков, однако документирование и сравнительная оценка методов анализа требуют совершенно другого подхода по сравнению с клиническими результатами [60].Еще одна важная группа микробиологических исходов, которая отсутствует в этом обзоре, — это устойчивость к антибиотикам [61], так как ни в одном другом приемлемом исследовании этот исход не сообщался.

Результаты этого обзора свидетельствуют о существенной неоднородности определений зарегистрированных исходов, связанных с диареей. В 12 (36%) из 33 включенных исследований, в которых сообщалось о заболеваемости диареей в качестве исхода, авторы не определяли критерии диагностики диареи, что увеличивает риск систематической ошибки [62, 63].В остальных исследованиях, включая статьи, опубликованные после основного исхода, установленного для использования в клинических испытаниях острой диареи у детей [21], были определены несколько определений диареи. Определения продолжительности и тяжести диареи также различались. Эта неоднородность теоретически может привести к трудностям при объединении данных разных исследований с целью метаанализа [64]. В недавнем Кокрановском обзоре педиатрического ААД была обнаружена существенная гетерогенность (I ² = 57%) при анализе заболеваемости диареей (5).Когда анализ подгруппы основывался только на одном определении диареи (т. е. 3 или более случаев жидкого/водянистого/жидкого стула в день в течение как минимум 2 дней подряд), неоднородность значительно снижалась (I ² = 15%). С другой стороны, тест на взаимодействие по определению диареи не был статистически значимым, что позволяет предположить, что различные определения диареи не были основной причиной общей неоднородности результата в вышеупомянутом обзоре [5].

Другой вывод нашего обзора касается критериев диагностики ААД.Несмотря на то, что во включенных исследованиях изучались симптомы, связанные с применением антибиотиков, авторы назвали их результат «антибиотикоассоциированной диареей» только в 14 (42%) из 33 статей, в которых сообщалось о заболеваемости диареей. При этом инфекционное происхождение диареи изучалось микробиологическими методами только в 7 (19%) из 37 включенных исследований. Учитывая тот факт, что большинство участников исследований находились либо на стационарном лечении, либо посещали медицинские учреждения в начале исследования, они подвергались риску внутрибольничной диареи [65].Если не исключить возможность инфекционного гастроэнтерита в этой группе пациентов, возникает риск ошибочной классификации исхода. Даже в исследованиях, в которых для выявления этиологии диареи использовались микробиологические методы, невозможно полностью исключить ее инфекционное происхождение из-за ограниченной диагностической точности методов иммуноферментного анализа [66, 67]. Диарея, о которой сообщалось в качестве исхода в нескольких исследованиях, в которых проводились микробиологические тесты, с гораздо большей вероятностью является настоящим ААД.

Наиболее часто оцениваемым исходом в домене «диарея» были данные о заболеваемости.Удивительно, но другие исходы, которые, возможно, более важны для пациента, такие как продолжительность или тяжесть диареи, сообщались редко. Кроме того, даже наиболее упреждающим критерием для диагностики диареи был «не менее 3 жидких или водянистых стулов в день в течение не менее 48 часов». Это представляет собой относительно легкое течение болезни, особенно если предположить, что симптомы, вероятно, исчезнут на третий день после возникновения [68]. Основываясь только на данных о заболеваемости диареей, трудно оценить, имело ли заявленное влияние какого-либо вмешательства действительное значение для пациентов.Другие исходы со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могли помочь сделать клинически значимые выводы, такие как боль в животе или рвота, оценивались лишь в небольшой части исследований, хотя они, вероятно, возникали во время лечения антибиотиками [3]. Когда о них сообщалось, авторы обычно оценивали частоту, а не продолжительность или тяжесть, опять же сосредотачиваясь на исходах, которые могут быть менее важными для пациента. О результатах основных областей «использование ресурсов» и «влияние на жизнь», которые отражают прагматичный подход к дизайну клинических испытаний, сообщалось редко.Вызывает обеспокоенность отсутствие доступных результатов, касающихся влияния на жизнь, особенно на качество жизни. Хотя показатели качества жизни не часто являются исходом, используемым в клинических испытаниях, оценивающих неотложные исходы, есть примеры острого гастроэнтерита [69]. Хотя мы не нашли подтвержденных исходов качества жизни для конкретного заболевания, используемых в нашей целевой популяции, индивидуальные инструменты качества жизни, такие как профиль медицинских исходов «Измерьте себя» (MYMOP), следует рассматривать как часть основных исходов [70].

Включенные исследования также различались по продолжительности наблюдения: в большинстве исследований за пациентами наблюдали в течение всей продолжительности антибиотикотерапии и в течение как минимум одной недели после прекращения антибиотикотерапии. Учитывая обычно короткий инкубационный период ААД [71], такой продолжительности наблюдения должно быть достаточно для выявления большинства случаев.

Ни одно из включенных исследований не предопределило исходы из домена «нежелательные явления при использовании пробиотиков». Это может быть связано с тем, что пробиотики вряд ли вызовут нежелательные явления у иммунокомпетентных детей [72].Тем не менее, четкое и тщательно спланированное документирование нежелательных явлений по-прежнему важно [73], поскольку время от времени публикуются заявления о вредных эффектах использования пробиотиков, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом [74].

Выводы

Результаты исследований по применению пробиотиков у детей, получающих антибиотикотерапию, характеризуются существенной неоднородностью. В большинстве испытаний исходы и показатели исходов не предназначены для оценки исходов, имеющих отношение к реальной жизни, таких как качество жизни, о котором сообщают пациенты и родители.Результаты этого обзора свидетельствуют о необходимости нового набора основных исходов с конечными точками, которые охватывают диапазон доменов и исходов, важных для пациентов, их семей и клиницистов при принятии решений.

Каталожные номера

1. 1. Гарнер Ф., Малагелада Дж.Р. Кишечная флора в норме и при патологии. Ланцет (Лондон, Англия). 2003;361(9356):512–9. Эпб 2003/02/14. пмид:12583961.
2. 2. Хьюгон П., Дюфур Дж. К., Колсон П., Фурнье П. Е., Саллах К., Рауль Д. Полный репертуар прокариотических видов, идентифицированных у людей.Ланцет Infect Dis. 2015;15(10):1211–9. Эпб 2015/08/28. пмид: 26311042.
3. 3. Крамер М.С., Хатчинсон Т.А., Наймарк Л., Контарди Р., Флегель К.М., Ледук Д.Г. Антибиотикоассоциированные гастроинтестинальные симптомы у педиатрических амбулаторных больных общего профиля. Педиатрия. 1985;76(3):365–70. Эпб 1985/09/01. пмид: 3875832.
4. 4. Шаевска Х., Канани Р.Б., Гуарино А., Хойсак И., Индрио Ф., Колачек С. и др. Пробиотики для профилактики антибиотикоассоциированной диареи у детей. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2016;62(3):495–506. Эпублик от 13.01.2016. пмид: 26756877.
5. 5. Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, El Dib R, Johnston BC. Пробиотики для профилактики антибиотикоассоциированной диареи у детей. Кокрановская база данных систематических обзоров. 2019;(4). CD004827. пмид:31039287
6. 6. Турк Д., Бернет Дж. П., Маркс Дж., Кемпф Х., Джард П., Вальбаум О. и др. Заболеваемость и факторы риска пероральной антибиотикоассоциированной диареи в педиатрической амбулаторной популяции. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2003;37(1):22–6. Эпублик 27 июня 2003 г. пмид: 12827001.
7. 7. Георгиева М., Панчева Р., Рашева Н., Ушева Н., Иванова Л., Колева К. Использование пробиотика Lactobacillus reuteri DSM 17938 для профилактики антибиотикоассоциированных инфекций у госпитализированных болгарских детей: рандомизированное контролируемое исследование. Журнал ИМАБ — годовой выпуск (научные статьи). 2015;21(4):895-900. CN-01133218.
8. 8. Jirapinyo P, Densupsoontorn N, Thamonsiri N, Wongarn R. Профилактика антибиотикоассоциированной диареи у младенцев с помощью пробиотиков.Журнал Медицинской ассоциации Таиланда = Chotmaihet thangphaet. 2002; 85 Приложение 2: S739–42.
9. 9. Закордонец Л., Толстанова Г., Янковский Д., Дымент Н., Крамарев С. Различные режимы мультипробиотиков для профилактики немедленных и отдаленных побочных эффектов антибиотикотерапии у детей. Научный журнал фармацевтических, биологических и химических наук. 2016;7(3):2194-201. CN-01167212.
10. 10. Лионетти Э., Миниелло В.Л., Кастелланета С.П., Магиста А.М., де Канио А., Мауроджованни Г. и др.Терапия Lactobacillus reuteri для уменьшения побочных эффектов во время лечения Helicobacter pylori у детей: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Пищевая фармакология и терапия. 2006;24(10):1461–8.
11. 11. Оказаки Т., Асахара Т., Яматака А., Огасавара Ю., Лейн Г.Дж., Номото К. и др. Кишечная микробиота в педиатрических хирургических случаях, которым вводили Bifidobacterium Breve: рандомизированное контролируемое исследование. Журнал детской гастроэнтерологии и питания. 2016;63(1):46-50.CN-01165832. пмид:26859092
12. 12. Расмуссен С.Х., Шреста С., Бьеррегаард Л.Г., Ангквист Л.Х., Бейкер Дж.Л., Джесс Т. и др. Воздействие антибиотиков в раннем возрасте и у детей с избыточной массой тела и ожирением: систематический обзор и метаанализ. Диабет, ожирение и метаболизм. 2018;20(6):1508–14. Эпаб 2018/01/24. пмид: 249.
13. 13. Ким Д.Х., Хан К., Ким С.В. Влияние антибиотиков на развитие астмы и других аллергических заболеваний у детей и подростков. Аллергия, астма и иммунологические исследования.2018;10(5):457–65. Эпб 2018/08/09. пмид:30088366.
14. 14. Kemppainen KM, Vehik K, Lynch KF, Larsson HE, Canepa RJ, Simell V, et al. Связь между использованием антибиотиков в раннем возрасте и риском аутоиммунитета островковой или глютеновой болезни. ЯМА педиатрия. 2017;171(12):1217–25. Эпубликовано 21.10.2017. пмид: 2
    87; Центральный PMCID в PubMed: PMC5716863.
15. 15. Атладоттир Х.О., Хенриксен Т.Б., Шендель Д.Э., Парнер Э.Т. Аутизм после инфекции, лихорадочные эпизоды и использование антибиотиков во время беременности: предварительное исследование.Педиатрия. 2012;130(6):e1447–54. Эпублик 14.11.2012. пмид: 23147969; Центральный PMCID в PubMed: PMC4451062.
16. 16. Лунделин К., Пусса Т., Салминен С., Изолаури Э. Долгосрочная безопасность и эффективность перинатального пробиотического вмешательства: данные последующего исследования четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Детская аллергология и иммунология: официальное издание Европейского общества детской аллергии и иммунологии. 2017;28(2):170–5. Эпублик 2016/10/26. пмид: 27779809.
17. 17. Эдмонсон М.Б., Эйкхофф Дж.К. Увеличение веса и ожирение у младенцев и детей младшего возраста, подвергшихся длительной антибиотикопрофилактике. ЯМА педиатрия. 2017;171(2):150–6. Эпаб 2016/12/28. пмид: 28027334.
18. 18. Хойсак И. Пробиотики у детей: каковы доказательства? Детская гастроэнтерология, гепатология и питание. 2017;20(3):139–46. Эпб 2017/10/14. пмид: 2

    29; Центральный PMCID в PubMed: PMC5636929.

19. 19. Джонстон Б.С., Шамсир Л., да Коста Б.Р., Цуюки Р.Т., Вохра С.Вопросы измерения в исследованиях острых диарейных заболеваний у детей: систематический обзор. Педиатрия. 2010;126(1):e222–31. Эпб 2010/06/23. пмид: 20566617.
20. 20. Уильямсон П.Р., Альтман Д.Г., Бэгли Х., Барнс К.Л., Блейзби Дж.М., Брукс С.Т. и др. Справочник COMET: версия 1.0. Испытания. 2017;18(Приложение 3):280. Эпб 2017/07/07. пмид: 28681707; Центральный PMCID в PubMed: PMC5499094.
21. 21. Карас Дж., Ашкенази С., Гуарино А., Ло Веккио А., Шамир Р., Ванденплас Й. и др.Разработка основного набора показателей исходов для клинических испытаний при острой диарее. Акта Педиатр. 2016;105(4):e176–80. Эпб 2016/01/30. пмид: 26821646.
22. 22. Армстронг Р., Холл Б.Дж., Дойл Дж., Уотерс Э. «Обзор масштаба» Кокрановского обзора. Журнал общественного здравоохранения. 2011;33(1):147–50. пмид:21345890
23. 23. Бурс М., Кирван Дж. Р., Уэллс Г., Битон Д., Госсек Л., д’Агостино М.А. и др. Разработка наборов показателей основных результатов для клинических испытаний: фильтр OMERACT 2.0. Журнал клинической эпидемиологии. 2014;67(7):745–53. пмид:24582946
24. 24. Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions: Wiley; 2011.
25. 25. Уэллс Г.А., Ши Б., О’Коннелл Д., Петерсон Дж., Уэлч В., Лосос М. и др. Шкала Ньюкасла-Оттавы (NOS) для оценки качества нерандомизированных исследований в мета-анализах 2011 г. Доступно по адресу: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp.
26. 26. Ахмад К., Фатеме Ф., Мехри Н., Марьям С.Пробиотики для лечения педиатрической инфекции Helicobacter pylori: рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. Иранский журнал педиатрии. 2013;23(1):79–84.
27. 27. Аккам М., Коджа Т., Салман Х., Карахан Н. Влияние пробиотиков на лечение эрадикации Helicobacter pylori у детей. Саудовский медицинский журнал. 2015;36(3):286–90. пмид:25737169
28. 28. Арвола Т., Лайхо К., Торккели С., Микканен Х., Салминен С., Маунула Л. и др. Профилактическое введение Lactobacillus GG снижает диарею, связанную с приемом антибиотиков, у детей с респираторными инфекциями: рандомизированное исследование.Педиатрия. 1999;104(5):e64.
29. 29. Basnet S, Gauchan E, Adhikari S, Sathian B. Пробиотики в профилактике антибиотикоассоциированной диареи в клинической больнице третичного уровня в Покхаре: проспективное исследование. Журнал клинических и диагностических исследований. 2017;11(10):SC11–SC3.
30. 30. Bin Z, Ya-Zheng X, Zhao-Hui D, Bo C, Li-Rong J, Vandenplas Y. Эффективность Saccharomyces boulardii CNCM I-745 в дополнение к стандартной эрадикационной терапии Helicobacter pylori у детей.Детская гастроэнтерология, гепатология и питание. 2015;18(1):17–22. пмид:25866729
31. 31. Корреа Н.Б., Перет Филью Л.А., Пенна Ф.Дж., Лима Ф.М., Николи М.Р. Рандомизированное контролируемое исследование применения Bifidobacterium lactis и Streptococcus thermophilus для профилактики антибиотикоассоциированной диареи у младенцев. Журнал клинической гастроэнтерологии. 2005;39(5):385-9. CN-00521370.
32. 32. Erdeve O, Tiras U, Dallar Y. Пробиотический эффект Saccharomyces boulardii в детской возрастной группе.Журнал тропической педиатрии. 2004;50(4):234–6. пмид:15357564
33. 33. Эспозито С., Роберти А., Турра Ф., Серуло М., Северино Г., Сеттими А. и др. Частота антибиотикоассоциированной диареи и связанных с ней осложнений у педиатрических пациентов, перенесших лечение гипоспадии: сравнительное исследование с использованием пробиотиков и плацебо. Пробиотики и антимикробные белки. 2018;10(2):323–8. пмид:28871492
34. 34. Fox MJ, Ahuja KD, Robertson IK, Ball MJ, Eri RD. Может ли пробиотический йогурт предотвратить диарею у детей, принимающих антибиотики? Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.БМЖ открыт. 2015;5(1):e006474. CN-01111087. пмид:25588782
35. 35. Hurduc V, Plesca D, Dragomir D, Sajin M, Vandenplas Y. Рандомизированное открытое исследование, оценивающее влияние Saccharomyces boulardii на скорость искоренения инфекции Helicobacter pylori у детей. Acta paediatrica (Осло, Норвегия: 1992). 2009;98(1):127–31. пмид:18681892
36. 36. Джиндал М., Гоял Ю., Лата С., Шарма Р.К. Профилактическая роль пробиотиков при антибиотикоассоциированной диарее у детей.Индийский журнал исследований и разработок в области общественного здравоохранения. 2017;8(3):66–9.
37. 37. Kolodziej M, Szajewska H. Lactobacillus reuteri DSM 17938 в профилактике антибиотикоассоциированной диареи у детей: рандомизированное клиническое исследование. Клиническая микробиология и инфекция: официальное издание Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний. 2018. pmid:30149135
38. 38. Корпела К., Салонен А., Вирта Л.Дж., Кумпу М., Кекконен Р.А., де Вос В.М.Прием Lactobacillus rhamnosus GG изменяет кишечную микробиоту детей дошкольного возраста, облегчает изменения, связанные с пенициллином, и снижает использование антибиотиков. ПлоС один. 2016;11(4):e0154012. пмид:27111772
39. 39. Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H. Saccharomyces boulardii в профилактике антибиотикоассоциированной диареи у детей: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Пищевая фармакология и терапия. 2005;21(5):583–90.
40. 40. Меренштейн Д.Дж., Фостер Дж., Д’Амико Ф.Рандомизированное клиническое исследование, измеряющее влияние кефира на антибиотикоассоциированную диарею: исследование влияния кефира (МОЛОКА). Архивы педиатрии и подростковой медицины. 2009;163(8):750–4. пмид:19652108
41. 41. Олек А., Войнаровски М., Арен И.Л., Киркус Дж., Соча П., Ларссон Н. и др. Эффективность и безопасность Lactobacillus plantarum DSM 9843 (LP299V) в профилактике желудочно-кишечных симптомов, связанных с приемом антибиотиков, у детей — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Журнал педиатрии. 2017;186:82–6. пмид:28438377
42. 42. Плевинска Э.М., Планета-Малецка И., Бак-Романишин Л., Чквянланц Э., Малецка-Панас Э. Пробиотики в лечении инфекции Helicobacter pylori у детей. Гастроэнтерология Польши. 2006;13(4):315-9. CN-00623178.
43. 43. Ранасингхе Дж., Гамлат Г., Самита С., Абейгунавардена А. Профилактическое употребление йогурта уменьшает диарею, вызванную антибиотиками, у детей. Шри-Ланкийский журнал детского здоровья. 2008;36(2):53–6.
44. 44. Рущинский М., Радзиковский А., Шаевска Х. Клинические испытания: эффективность Lactobacillus rhamnosus (штаммы E/N, Oxy и Pen) в профилактике антибиотикоассоциированной диареи у детей. Пищевая фармакология и терапия. 2008;28(1):154–61. пмид:18410562
45. 45. Секи Х., Шиохара М., Мацумура Т., Миягава Н., Танака М., Комияма А. и др. Профилактика антибиотикоассоциированной диареи у детей Clostridium butyricum MIYAIRI. Педиатр Междунар.2003;45(1):86–90. Эпб 2003/03/26. пмид: 12654076.
46. 46. Шахраки Т., Шахраки М., Шахри Э.С., Мохаммади М. Нет значительного влияния Lactobacillus reuteri на эрадикацию Helicobacter pylori у детей (двойное слепое рандомизированное клиническое исследование). Медицинский журнал Иранского Красного Полумесяца. 2017;19(3) (без пагинации). CN-01366602.
47. 47. Шань Л.С., Хоу П., Ван З.Дж., Лю Ф.Р., Чен Н., Шу Л.Х. и др. Профилактика и лечение диареи Saccharomyces boulardii у детей с острыми инфекциями нижних дыхательных путей.Полезные микробы. 2013;4(4):329-34. CN-00959577. пмид:24311316
48. 48. Сикора Дж., Валецкова К., Амлерова Дж., Сиала К., Дедек П., Уоткинс С. и соавт. Эффекты специально разработанного кисломолочного продукта, содержащего пробиотик Lactobacillus casei DN-114 001, и эрадикация H. pylori у детей: проспективное рандомизированное двойное слепое исследование. Журнал клинической гастроэнтерологии. 2005;39(8):692–8.
49. 49. Szajewska H, ​​Albrecht P, Topczewska-Cabanek A. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование: влияние добавок лактобактерий GG на показатели эрадикации Helicobacter pylori и побочные эффекты во время лечения у детей.Журнал детской гастроэнтерологии и питания. 2009;48(4):431–6.
50. 50. Шимански Х., Арманска М., Ковальска-Дуплага К., Шаевска Х. Bifidobacterium longum PL03, Lactobacillus rhamnosus KL53A и Lactobacillus plantarum PL02 в профилактике антибиотикоассоциированной диареи у детей: рандомизированное контролируемое пилотное исследование. пищеварение. 2008;78(1):13–7. пмид:18701826
51. 51. Танканов Р.М., Росс М.Б., Эртель И.Дж., Дикинсон Д.Г., Маккормик Л.С., Гарфинкель Дж.Ф.Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности препарата Лактинекс в профилактике диареи, вызванной амоксициллином. DICP: анналы фармакотерапии. 1990;24(4):382–4.
52. 52. Tolone S, Pellino V, Vitaliti G, Lanzafame A, Tolone C. Оценка эрадикации Helicobacter Pylori у педиатрических пациентов с помощью тройной терапии плюс лактоферрин и пробиотики по сравнению с одной тройной терапией. Итальянский журнал педиатрии. 2012;38:63. пмид:23114016
53. 53. Вандерхоф Дж. А., Уитни Д. Б., Антонсон Д. Л., Ханнер Т. Л., Лупо Дж. В., Янг Р. Дж.Lactobacillus GG в профилактике антибиотикоассоциированной диареи у детей. Журнал педиатрии. 1999;135(5):564–8.
54. 54. Wang YH, Huang Y. Влияние добавок Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum к стандартной тройной терапии на эрадикацию Helicobacter pylori и динамические изменения кишечной флоры. Всемирный журнал микробиологии и биотехнологии. 2014;30(3):847-53. CN-01014256. пмид:24233772
55. 55. Зоппи Г., Чинкетти М., Бенини А., Бонамини Э., Бертаццони Э.Модуляция кишечной экосистемы пробиотиками и лактулозой у детей на фоне лечения цефтриаксоном. Текущие терапевтические исследования — клинические и экспериментальные — CURR THER RES. 2001; 62: 418–35.
56. 56. Дхарани Судха Г., Нирмала П., Раманатан Р., Сэмюэл В. Сравнительное исследование эффективности и безопасности азитромицина отдельно и в сочетании с пробиотиком при лечении импетиго у детей. Международный журнал текущих фармацевтических исследований. 2017;9(6):52–5.
57. 57.Бау М., Моретти А., Бертони Э., Ваззолер В., Луини С., Агости М. Факторы риска и защитные факторы желудочно-кишечных симптомов, связанных с лечением антибиотиками у детей: популяционное исследование. Детская гастроэнтерология, гепатология и питание. 2020;23:35. пмид:31988874
58. 58. Льюис С.Дж., Хитон К.В. Шкала формы стула как полезный ориентир для определения времени кишечного транзита. Scand J Гастроэнтерол. 1997;32(9):920–4. Эпб 1997/09/23. пмид:72.
59. 59. Сведлунд Дж., Шодин И., Дотевалл Г.GSRS — шкала клинической оценки желудочно-кишечных симптомов у пациентов с синдромом раздраженного кишечника и язвенной болезнью. Dig Dis Sci. 1988;33(2):129–34. Эпб 1988/02/01. пмид:3123181.
60. 60. Knight R, Vrbanac A, Taylor BC, Aksenov A, Callewaert C, Debelius J, et al. Лучшие практики для анализа микробиомов. Обзоры природы Микробиология. 2018;16(7):410–22. Эпаб 2018/05/26. пмид: 29795328.
61. 61. Zheng M, Zhang R, Tian X, Zhou X, Pan X, Wong A. Оценка риска пищевых добавок с пробиотиками в контексте устойчивости к антибиотикам.Фронт микробиол. 2017; 8:908. Эпб 2017/06/06. пмид: 28579981; Центральный PMCID в PubMed: PMC5437161.
62. 62. Чан А.В., Хробяртссон А., Хаар М.Т., Гоцше П.С., Альтман Д.Г. Эмпирические данные для выборочного сообщения результатов в рандомизированных исследованиях: сравнение протоколов с опубликованными статьями. Джама. 2004;291(20):2457–65. Эпб 2004/05/27. пмид: 15161896.
63. 63. Чан А.В., Тецлафф Дж.М., Альтман Д.Г., Лаупацис А., Гоцше П.С., Крлеза-Джерик К. и соавт. Заявление SPIRIT 2013: определение стандартных пунктов протокола для клинических испытаний.Энн Интерн Мед. 2013;158(3):200–7. Эпб 09.01.2013. пмид: 23295957; Центральный PMCID в PubMed: PMC5114123.
64. 64. Уильямсон П., Альтман Д., Блейзби Дж., Кларк М., Гаргон Э. Повышение качества и актуальности исследований за счет использования согласованных основных результатов. Журнал исследований и политики в области здравоохранения. 2012;17(1):1–2. Эпублик 2012/02/02. пмид: 222
    .
65. 65. Хойсак И., Шаевска Х., Канани Р.Б., Гуарино А., Индрио Ф., Колачек С. и др. Пробиотики для профилактики нозокомиальной диареи у детей.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(1):3–9. Эпб 2017/06/03. пмид: 28574970.
66. 66. Дессельбергер У. Ротавирусы. Исследование вирусов. 2014; 190:75–96. Эпублик 13.07.2014. пмид: 25016036.
67. 67. Робилотти Э., Дерезинский С., Пинский Б.А. Норовирус. Clin Microbiol Rev. 2015;28(1):134–64. Эпб 2015/01/09. пмид: 25567225; Центральный PMCID в PubMed: PMC4284304.
68. 68. Дамронгмани А., Укарапол Н. Заболеваемость антибиотикоассоциированной диареей в педиатрических амбулаторных условиях.J Med Assoc Thai. 2007;90(3):513–7. Эпублик 13.04.2007. пмид: 17427529.
69. 69. Джонстон Б.С., Донен Р., Пуни А., Понд Дж., Се Ф., Гиглиа Л. и др. Концептуальные основы для оценки качества жизни, связанного со здоровьем, при остром гастроэнтерите. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(3):280–9. Эпб 2012/11/09. пмид: 23135341.
70. 70. Патерсон С., Бриттен Н. В погоне за результатами, ориентированными на пациента: качественная оценка «Измерьте свой профиль медицинских результатов».Журнал исследований и политики в области здравоохранения. 2000;5(1):27–36. Эпублик 2000/05/02. пмид: 10787584.
71. 71. Макфарланд ЛВ. Антибиотикоассоциированная диарея: эпидемиология, тенденции и лечение. Будущая микробиология. 2008;3(5):563–78. Эпб 2008/09/25. пмид: 18811240.
72. 72. ван ден Ньюбур М., Клаассен Э., Морелли Л., Гарнер Ф., Браммер Р.Дж. Безопасность пробиотиков и синбиотиков у детей до двух лет. Польза микробов. 2014;5(1):45–60. Эпб 2014/01/28. пмид: 24463207.
73. 73. Иоаннидис Дж. П., Эванс С. Дж., Гоцше П. С., О’Нил Р. Т., Альтман Д. Г., Шульц К. и соавт. Лучшая отчетность о вреде в рандомизированных исследованиях: расширение заявления CONSORT. Энн Интерн Мед. 2004;141(10):781–8. Эпублик 17.11.2004. пмид: 15545678.
74. 74. Бафета А., Кох М., Риверос С., Раво П. Хармс, отчеты в рандомизированных контролируемых испытаниях вмешательств, направленных на изменение микробиоты: систематический обзор. Энн Интерн Мед. 2018;169(4):240–7. Эпб 2018/07/18. пмид:30014150.

Уильямс и др. . ²⁵ также изучали способность интравагинально вводимых лактобацилл снижать риск ВВК в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 164 ВИЧ-позитивных женщин, группы пациенток, у которых часто встречается рецидив ВВК.Женщины были рандомизированы на три группы: первая группа получала интравагинально L. acidophilus один раз в неделю, вторая получала клотримазол вагинально еженедельно, а третья группа получала плацебо (контрольная группа). За 21 месяц исследования клинически и микробиологически диагностировано 34 случая ВВК. Относительный риск развития ВВК составил 0,5 для женщин, получавших лактобациллы, и 0,4 для женщин, получавших клотримазол, по сравнению с контрольной группой. Более того, медиана времени до первого эпизода ВВК была больше у женщин, получавших лактобациллы, чем у женщин, принимавших плацебо, но разница не была статистически значимой ( P = 0.09).

В некоторых других исследованиях изучалась способность перорально вводимых лактобацилл колонизировать влагалище и/или снижать вагинальную колонизацию и инфекцию Candida . Рид и др. . ²⁶ провели рандомизированное исследование с участием 64 здоровых женщин в возрасте от 19 до 46 лет без каких-либо урогенитальных инфекций в течение года, предшествующего исследованию. В течение 60 дней 32 исследуемые женщины ежедневно получали перорально L. rhamnosus GR-1 и L. fermentum RC-14, а остальные 32 женщины получали плацебо.Культуры вагинальных мазков исследуемых женщин через 4 недели после введения показали значительное увеличение вагинальных лактобацилл ( P = 0,01) и значительное снижение дрожжей ( P = 0,01) у получавших лактобациллы по сравнению с плацебо. — лечили женщин.

В другом клиническом исследовании Reid et al . ²⁷ вводили L. rhamnosus GR-1 и L. fermentum RC-14 (>10 ⁹ жизнеспособных) перорально два раза в день в течение 14 дней у 10 женщин с рецидивирующими урогенитальными инфекциями, у 9 из которых был рецидивирующий дрожжевой вагинит. .Вагинальная микробиота 5 из этих 9 женщин с рецидивирующим ВВК имела <10 колоний или не содержала лактобактерий в начале исследования, в то время как во влагалище остальных 4 женщин преобладали лактобациллы. Через неделю после начала исследования лактобациллы преобладали во влагалище всех женщин, и у всех из них были обнаружены GR-1 и/или RC-14. Рецидивов дрожжевого вагинита во время исследования и наблюдения не было.

Рейд и др. . ²⁸ подтвердили возможную способность перорально вводить L.rhamnosus GR-1 и L. fermentum RC-14 (в дозе более 8 × 10 ⁸ жизнеспособных лактобацилл) для восстановления и поддержания нормальной микробиоты влагалища в рандомизированном клиническом исследовании у 42 женщин в возрастном диапазоне 17–50 лет без симптомов урогенитальной инфекции в начале и во время исследования, 33 из которых сообщили о ВВК в анамнезе. Женщин случайным образом разделили на четыре группы; группы 1, 2 и 3 получали ежедневно перорально капсулы GR-1/RC-14 в различных дозировках, а группа 4 получала ежедневно одну капсулу л.рамнозус ГГ. Из женщин, у которых в начале исследования была нормальная вагинальная микробиота, 92% (12/13) получавших GR-1/RC-14 и 50% (2/4) получавших GG оставались нормальными в течение 28 дней. Из женщин, у которых в анамнезе был дрожжевой вагинит за 5 лет до исследования и аномальная вагинальная микробиота в начале исследования, 54% (7/13) получавших GR-1/RC-14 и 25 У % (1/4) получавших ГГ нормальная вагинальная микробиота развилась в течение 28 дней.

Хилтон и др. . ²⁹ обнаружили, что L. acidophilus может уменьшить вагинальную колонизацию и инфекцию Candida в клинических испытаниях у 33 женщин с рецидивирующим кандидозным вагинитом (≥5/год), 13 из которых завершили исследование. Исследуемые женщины были рандомизированы на две группы; первая группа получала ежедневно 8 унций йогурта с L. acidophilus в течение 6 месяцев и не употребляла никакого йогурта в течение следующих 6 месяцев, а другая группа употребляла сначала безйогуртовую, а затем йогуртсодержащую диету.Среднее количество кандидозных инфекций и среднее количество кандидозных колоний влагалища и прямой кишки на одну женщину были значительно меньше в течение 6 месяцев употребления йогурта по сравнению с 6 месяцами без употребления йогурта (0,38 против 2,54, P = 0,001 и 0,84 против 3,23, P = 0,001 соответственно). Однако тот факт, что вагинальная колонизация Lactobacillus статистически значимо не увеличивалась во время приема йогурта и что исследуемые женщины не были ослеплены, затрудняет интерпретацию результатов этого исследования.

С другой стороны, есть несколько исследований, которые не подтверждают роль пробиотиков в профилактике рецидивирующего ВВК. Шалев и др. . ³⁰ обследовали 46 женщин с рецидивирующим вагинитом (≥4 эпизодов в течение года, предшествовавшего исследованию), у 18 из которых был ВВК и у 8 – ВВК и бактериальный вагиноз. Женщины были рандомизированы на 2 группы по 23 женщины; первая группа получала 150 мл/день йогурта с >10 ⁸ КОЕ/мл живых L. acidophilus в течение 2 месяцев, а вторая группа получала 150 мл/день пастеризованного йогурта в течение того же периода.В течение следующих 2 месяцев женщины обеих групп не употребляли йогурт. В течение последних 2 месяцев исследования первая группа употребляла пастеризованный йогурт, а вторая группа – йогурты с лактобактериями. В течение первых 4 месяцев в исследовании приняли участие 28 женщин и только 7 завершили весь протокол. Процент женщин с положительным посевом L. acidophilus среди первой группы увеличился после первых 1 и 2 месяцев исследования и был достоверно выше, чем во второй группе.Хотя в обеих группах было обнаружено прогрессивное снижение числа положительных вагинальных культур на Candida , процент женщин с положительными культурами на Candida после первых 1 и 2 месяцев исследования существенно не отличался между двумя группами. Однако в этом испытании не учитывались свойства испытуемого штамма лактобактерий по отношению к Candida ; таким образом, трудно делать выводы относительно эффективности пробиотиков против ВВК.

Пиротта и др. . ³¹ также не поддерживает использование комбинаций определенных лактобацилл, принимаемых перорально или интравагинально, для профилактики постантибиотического вульвовагинита. Они провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование с участием небеременных женщин в возрасте от 18 до 50 лет, которые получали пероральный порошок L. rhamnosus и Bifidobacterium longum (Lactobac) два раза в день и/или один вагинальный пессарий л.rhamnosus , L. delbrueckii, L. acidophilus и Streptococcus thermophilus (Фемилак) каждую ночь и/или перорально и/или интравагинально плацебо в течение 6 дней после введения антибиотиков при негинекологической инфекции и в течение 4 дней после этого. Через четыре дня после завершения вмешательства постантибиотический вульвовагинит развился у 23% (55/235) обследованных женщин [95% доверительный интервал (ДИ) 18–29%]. ОШ развития постантибиотического вульвовагинита составил 1.06 при пероральном приеме лактобактерий (95% ДИ 0,58–1,94) и 1,38 при вагинальном приеме лактобактерий (95% ДИ 0,75–2,54) по сравнению с плацебо.

Тщательный обзор исследований, изучающих роль пробиотиков в профилактике рецидивирующего ВВК, показывает, что большинство из них имеют серьезные методологические недостатки. В большинстве исследований только небольшая выборка женщин была включена или завершила исследование. ^27,29,30 Кроме того, в большинстве исследований не упоминалось, были ли зарегистрированные эпизоды рецидивирующего ВВК до испытаний подтверждены посевами вагинальных выделений или они были просто диагностированы самими исследованными женщинами. ^24,27–30 Кроме того, в некоторых исследованиях не было контрольной группы, чтобы можно было сравнить женщин, получавших лактобациллы, с женщинами, получавшими плацебо. ^24,27,28

Наконец, стоит отметить, что исследования Уильямса и др. . и Пиротта и др. . изучали не способность пробиотиков предотвращать рецидивы у женщин, у которых уже был рецидив ВВК, а эффективность конкретных пробиотиков для предотвращения развития ВВК у женщин с высоким риском таких инфекций, особенно у ВИЧ-позитивных и женщин, получающих антибиотики. ^25,31 Кроме того, исследование Reid et al . ²⁶ в 2003 г. изучали потенциальную эффективность двух конкретных лактобацилл для предотвращения развития ВВК у здоровых женщин.

Побочные эффекты пробиотиков

Пробиотики обычно считаются безопасными. Однако некоторые виды пробиотиков редко выделяют из инфекционных очагов. Исследование показало, что только в среднем в 0,2% положительных культур крови в Финляндии в 1995–2000 гг. было зарегистрировано изолятов Lactobacillus . ³² Помимо лактобактериемии, инфекционного эндокардита, ³³ абсцесса печени ³⁴ и фунгемии ³⁵ существуют некоторые инфекции, связанные с пробиотиками. Эти случаи появляются в основном у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями и/или иммуносупрессией. ^33,36,37 Кроме того, было сообщено лишь о нескольких случаях, когда потребленные лактобактерии связывают с бактериями, выделенными из инфекционных очагов. ^34,38 В целом случаи инфекций, связанных с пробиотиками, немногочисленны по сравнению со значительным и постепенно увеличивающимся потреблением пробиотиков. ³²

Выводы

В заключение следует отметить, что вопрос о том, могут ли пробиотики предотвращать рецидивы ВВК, все еще остается спорным, в то время как их эффективность в профилактике БВ может иметь больше патофизиологических оснований. Лактобациллы часто сосуществуют с Candida в вагинальном эпителии женщин с ВВК, в то время как у женщин с БВ их количество значительно снижено. Около исследований in vitro и клинических испытаний дали положительные результаты в отношении эффективности некоторых конкретных штаммов лактобацилл против C.альбиканс . Тем не менее, большинство испытаний либо включали небольшую выборку женщин или женщин без подтвержденных эпизодов ВВК, либо не были плацебо-контролируемыми. Кроме того, между испытаниями были различия в отношении штамма тестируемого пробиотика, его дозировки и продолжительности лечения. Следует подчеркнуть, что различные пробиотические штаммы обладают различными свойствами и различным действием на Candida ; таким образом, результаты исследований по тестированию одного штамма не следует экстраполировать на другие штаммы.Следовательно, трудно сделать достоверные выводы из существующих исследований. Пробиотики, особенно L. acidophilus , L. rhamnosus GR-1 и L. fermentum RC-14, могут рассматриваться как потенциальные эмпирические профилактические средства у женщин, страдающих частыми эпизодами ВВК (более трех эпизодов в сутки). год), так как побочные эффекты от их применения немногочисленны, особенно когда применение противогрибковых средств противопоказано или сопряжено с побочными эффектами.Однако следует провести более рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования с большим размером выборки, чтобы выяснить, можно ли эффективно и безопасно использовать пробиотики для профилактики рецидивирующих эпизодов ВВК.

Заявления о прозрачности

Нет для объявления.

Финансирование: нет.

Каталожные номера

Кандидозный вагинит : самоотчет заболеваемости и сопутствующие расходы

27

230

5

Возможное использование пробиотиков в клинической практике

16

658

72

«Больше не молочница!» Женский опыт постантибиотического вульвовагинита

MJA

2003

179

43

6

Идентификация вагинальных видов Lactobacillus и демографические и микробиологические характеристики женщин, колонизированных этими видами

J Infect Dis

1999

180

1950

6

Характеристика микробных сообществ влагалища у взрослых здоровых женщин с использованием независимых от культивирования методов

Микробиология

2004

150

2565

73

Идентификация и продукция перекиси водорода фекальными и вагинальными Lactobacilli, выделенными от японских женщин и новорожденных детей

J Clin Microbiol

1999

37

3062

4

Лактобактерии влагалища здоровых шведских женщин

J Clin Microbiol

2002

40

2746

9

Улучшение понимания бактериальной микробиоты влагалища женщин до и после закапывания пробиотиков

69

97

101

Микробиология влагалища у женщин с острым рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом

J Clin Microbiol

1996

34

2497

9

Профилактика и лечение вульвовагинального кандидоза с использованием экзогенных Lactobacillus

J Obstet Gynecol Neonatal Nurs

2003

32

287

96

Взаимосвязь Lactobacilli-Candida в цервико-вагинальных мазках

10

97

9

Характеристики трех видов вагинальной флоры, оцененные с помощью окрашивания по Граму у беременных женщин. Группа исследования вагинальных инфекций и недоношенности

Am J Obstet Gynecol

1992

166

938

44

Взаимосвязь лактобацилл, продуцирующих перекись водорода, с бактериальным вагинозом и микрофлорой половых органов у беременных

79

369

73

Фетальный фибронектин и микроорганизмы во влагалищной жидкости здоровых беременных женщин

Acta Obstet Gynecol Scand

1996

75

520

5

Микроорганизмы в вагинальном секрете женщин при переношенной беременности

Gynecol Obstet Invest

1997

44

16

20

Лактобациллы, продуцирующие перекись водорода, и приобретение вагинальных инфекций

J Infect Dis

1996

174

1058

63

Роль Lactobacillus как защитника от вагинального кандидоза

Med Clin

2001

117

285

8

Ингибирующая активность вагинальных бактерий Lactobacillus в отношении дрожжевых грибков, вызывающих кандидозный вульвовагинит

57

7

17

Прилипание вагинальных Lactobacilli человека к эпителиальным клеткам влагалища и взаимодействие с уропатогенами

Infect Immun

1998

66

1985

9

Вмешательство биосурфактанта Lactobacillus acidophilus в начальную адгезию уропатогенных бактерий и дрожжей к силиконовому каучуку

47

1081

5

Характеристика пентоцина TV35b, бактериоциноподобного пептида, выделенного из Lactobacillus pentosus , обладающего фунгистатическим действием на Candida albicans

J Appl Microbiol

1999

87

726

34

Отбор штаммов Lactobacillus для урогенитального пробиотического применения

J Infect Dis

2001

183

S77

80

Имплантация Lactobacillus casei var rhamnosus во влагалище

Ланцет

1994

344

1229

Lactobacillus GG вагинальные суппозитории и вагинит

J Clin Microbiol

1995

33

1433

Оценка двух методов самопомощи для профилактики вагинального кандидоза у женщин с ВИЧ

12

51

7

Пероральное применение Lactobacillus rhamnosus GR-1 и L. fermentum RC-14 значительно изменяет вагинальную флору: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 64 здоровых женщин

35

131

4

Пероральные пробиотики могут лечить урогенитальные инфекции

30

49

52

Пробиотик Lactobacillus доза, необходимая для восстановления и поддержания нормальной микрофлоры влагалища

32

37

41

Употребление йогурта, содержащего Lactobacillus acidophilus , в качестве профилактики кандидозного вагинита

Ann Intern Med

1992

116

353

7

Употребление йогурта, содержащего Lactobacillus acidophilus , по сравнению с пастеризованным йогуртом в качестве профилактики рецидивирующего кандидозного вагинита и бактериального вагиноза

5

593

6

Влияние лактобацилл на профилактику постантибиотического вульвовагинального кандидоза: рандомизированное контролируемое исследование

329

548

52

Lactobacillus бактериемия во время быстрого увеличения использования пробиотиков Lactobacillus rhamnosus GG в Финляндии

Clin Infect Dis

2002

35

1155

60

Lactobacillus бактериемия и эндокардит: обзор 45 случаев

25

1048

55

Абсцесс печени, вызванный штаммом Lactobacillus rhamnosus , неотличимым от штамма L. rhamnosus GG

Clin Infect Dis

1999

28

1159

60

Saccharomyces cerevisiae фунгемия: новое инфекционное заболевание

Clin Infect Dis

2005

40

1625

34

Безопасность пробиотиков, содержащих Lactobacilli или Bifidobacteria

Clin Infect Dis

2003

36

775

80

Бактериемия Lactobacillus : описание течения у взрослых пациентов без эндокардита

Clin Infect Dis

1996

23

773

8

Lactobacillus эндокардит, вызванный пробиотическим микроорганизмом

Clin Microbiol Infect

1999

5

290

2

© Автор, 2006 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества антимикробной химиотерапии. Все права защищены. Для получения разрешений отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]