Билирубин общий повышен что это значит у новорожденного: БИЛИРУБИН У НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ ПОЯВЛЕНИИ ЖЕЛТУХИ

Билирубин непрямой (включает определение общего и прямого билирубина)

Непрямой, или свободный билирубин – токсичный продукт распада эритроцитов. Обычно он поступает в печень, где соединяется с глюкуроновой кислотой и трансформируется в нетоксичный прямой билирубин, который затем выводится организмом. Непрямой билирубин нерастворим в воде, что затрудняет его прямое измерение лабораторными методами. В лаборатории его уровень вычисляют при помощи показателей общего и прямого билирубина, поэтому данный анализ является комплексным.

Уровень билирубина повышается при повреждении печеночных клеток, усиленном распаде эритроцитов (гемолиз) либо нарушении обмена желчных пигментов, в том числе при наследственных заболеваниях, таких как синдром Жильбера.

Если повышаются и прямой, и непрямой билирубин, то это говорит о вероятности повреждения печени или желчевыводящих путей, чаще всего вследствие гепатитов (вирусных, алкогольных и токсических), вирусных инфекций, онкологических заболеваний.

У новорожденных непрямой билирубин растет при гемолитической болезни (конфликте по резус- фактору или группе крови матери и ребенка). Гемолитическая болезнь опасна в первую очередь токсичностью непрямого билирубина для мозга и нервной системы новорожденного.

В каких случаях обычно назначают исследование?

Измерение уровня непрямого билирубина в сочетании с другими его фракциями важно для диагностики причин желтухи и оценке здоровья печени, в том числе при выявлении желтухи у новорожденных, при ведении пациентов с теми или иными нарушениями оттока желчи, заболеваниями печени, вирусными гепатитами, а также у пациентов, принимающих гепатотоксические препараты.

Что именно определяется в процессе анализа?

Происходит определение концентрации непрямой фракции билирубина расчетным методом с помощью полученных значений общего и прямого билирубина в сыворотке крови.

Что означают результаты теста?

Повышение как прямого, так и непрямого билирубина чаще всего говорит о заболеваниях печени или желчевыводящих путей.

Прием некоторых лекарств может приводить к повышению непрямого билирубина. К ним относится никотиновая кислота и некоторые противовирусные средства. Также к искажению результатов приводит голодание, физические нагрузки, употребление жирной пищи, кофеина и алкоголя.

Сроки выполнения теста.

Обычно результат анализа можно получить через 1-2 дня после сдачи крови.

Как подготовиться к анализу?

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. С подробной информацией можно ознакомиться в соответствующем разделе статьи.

Пациенты с синдромом Жильбера: новая тактика ведения

Авторы: М.Б. Щербинина

М.Б. Щербинина, д.м.н., профессор, Медицинский центр амбулаторного обслуживания детей и взрослых, г. Днепропетровск

В 1900 г. Николя Огюст Жильбер описал врожденную доброкачественную желтуху, названную впоследствии его именем – болезнь или синдром Жильбера (СЖ). Это один из наиболее часто встречающихся вариантов функциональных (негемолитических) гипербилирубинемий. СЖ сопровождает человека всю его жизнь, попадая в поле зрения врачей самых разных специальностей. Тактика ведения таких больных обычно вызывает много вопросов. Раньше предполагалось, что СЖ не имеет неблагоприятных последствий для здоровья и не нуждается в лечении. Однако за последние годы в представлениях о заболевании появилось много нового. Нам хотелось бы рассмотреть это на примерах клинического разбора пациентов.

Клинический случай № 1
Женщина, 23 лет, обратилась с жалобами на появление желтухи на фоне ОРВИ и приема в течение 2 дней комбинированного препарата, применяемого для лечения простуды. В препарат входит парацетамол, доза которого суммарно составила 4 г/сут.
До этого эпизоды желтухи пациентка не отмечала. Считала себя здоровой.

Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Из наследственного анамнеза удалось выяснить, что у деда по линии отца периодически возникала желтуха, о которой в семье говорили как о «незаразной желтухе».
Телосложение нормостеническое. Индекс массы тела (ИМТ) 22,4 кг/м². Кожные покровы – субиктеричны, склеры и слизистая оболочка полости рта – иктеричны.
Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Край печени – ниже реберной дуги на 1 см по срединно-ключичной линии, безболезненный, эластичный. Селезенка не пальпируется.
В результатах исследований повышение общего (78,2 мкмоль/л) и непрямого билирубина (61,6 мкмоль/л), АЛТ (54 МЕ). Другие показатели общего анализа крови и печеночного комплекса не изменены.

Клинический случай № 2
Мужчина, 27 лет, обратился с жалобами на появление тяжести, периодические боли в правом подреберье после приема алкоголя, жирной и/или жареной пищи, повышенную утомляемость.

Считает себя больным в течение 10 лет, когда после интенсивных спортивных тренировок стал отмечать пожелтение склер, сонливость, выраженную слабость. СЖ впервые установлен в 2004 г.
Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Наследственный анамнез не отягощен.
Астенизирован. Телосложение гипостеническое. ИМТ 20,6 кг/м². Кожные покровы, склеры и слизистая оболочка полости рта с легкой желтушностью.
При пальпации живота – болевые ощущения в правом подреберье. Границы печени в норме. Селезенка не пальпируется.
В результатах исследований отмечается повышение общего (52,4 мкмоль/л) и непрямого билирубина (41,3 мкмоль/л). Другие показатели общего анализа крови и печеночного комплекса не изменены.

Клинический случай № 3
Мужчина, 31 год, обратился по поводу тупой, практически постоянной боли в правом подреберье, усиливающейся после еды, ощущения горечи во рту, выраженной слабости.
Страдает гемолитической анемией. Диагноз установлен в возрасте 18 лет на основании результатов стернальной пункции, положительной реакции Кумбса, увеличения в периферической крови уровня ретикулоцитов. Периодически назначались курсы гормонотерапии. Ухудшение самочувствия отмечает после сильного стресса. Гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина не поддалась достаточной коррекции кортикостероидами.

Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Наследственный анамнез не отягощен.
Телосложение нормостеническое, ИМТ 23,8 кг/м². Кожные покровы – субиктеричны, склеры и слизистая оболочка полости рта – иктеричны. Живот мягкий, болезненный в правом подреберье, край печени ниже реберной дуги на 2 см по срединно-ключичной линии, болезненный, уплотненный. Пальпируется увеличенная селезенка.
Эзофагогастродуоденоскопия: признаки анемии слизистой оболочки желудка.
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Размеры печени – правая доля 150 мм, левая доля 96 мм, структура неоднородная; портальная вена – 13 мм. Размеры селезенки 148×61 мм, селезеночная вена – 10 мм. Размеры желчного пузыря 100×38 мм, стенка утолщена до 3,5 мм, в просвете пузыря густая желчь, хлопья, пристеночная взвесь, конкрементов нет. Заключение: гепатоспленомегалия с начальными признаками портальной гипертензии, хронического холецистита.

В результатах исследований отмечается снижение гемоглобина (89 г/л), повышение общего (104 мкмоль/л) и непрямого билирубина (87,7 мкмоль/л). После включения в терапию фенобарбитала в дозе 3 мг/кг/сут отмечена позитивная динамика уровня показателей билирубина. Через 5 дней терапии общий билирубин составил 40,9 мкмоль/л, непрямой билирубин – 30,6 мкмоль/л.

Клинический случай № 4
Мужчина, 24 лет, беспокоит периодически усиливающаяся желтушность кожи и склер, общая слабость, эмоциональная лабильность.
Страдает абдоминальной формой болезни Вильсона-Коновалова. Постоянно принимает пеницилламин в дозе 0,75 г/сут, витамин В₆ 100 мг/сут, метилпреднизол в дозе 8 мг/сут.

Алкоголем не злоупотребляет. Не курит. Отец пациента умер в возрасте 36 лет от цирроза печени неясной этиологии, вредных привычек не имел.
Астенизирован. Телосложение гипостеническое. ИМТ 19,6 кг/м². Кожные покровы – субиктеричны, склеры и слизистая оболочка полости рта – иктеричны.
Живот мягкий, болезненный в правом подреберье, край печени ниже реберной дуги на 2 см по срединно-ключичной линии, болезненный, уплотненный. Пальпируется увеличенная селезенка.
В результатах исследований снижение гемоглобина (108 г/л), повышение общего (76,1 мкмоль/л) и непрямого билирубина (53,3 мкмоль/л), АЛТ (48 МЕ).
УЗИ. Размеры печени – правая доля 154 мм, левая доля 98 мм, структура неоднородная; портальная вена – 14 мм. Размеры селезенки 148×63 мм, селезеночная вена – 10 мм. Размеры желчного пузыря 110×41 мм, стенка утолщена до 3,5 мм, в просвете пузыря – густая желчь, пристеночная взвесь, конкрементов нет. Заключение: гепатоспленомегалия, признаки хронического гепатита с трансформацией в цирроз печени, хронического холецистита.

---

Итак, у всех пациентов имеются проявления желтухи за счет увеличения содержания в крови непрямой фракции билирубина. Каждому больному были проведены лабораторные исследования для исключения сифилиса, ВИЧ, вирусных, в том числе острого гепатита в 1-м случае, первично холестатических и наследственных (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз) заболеваний печени. При этом были получены отрицательные результаты по всем маркерам в первых 3 случаях и характерные изменения для болезни Вильсона-Коновалова в 4-м – церулоплазмин крови 146 мг/л (норма 281-334 мг/л), суточная экскреция меди с мочой 382 мкг/сут (норма менее 50 мкг/сут). Исследования, касающиеся гемолитической анемии, подтвердили этот диагноз в 3-м случае.

Таким образом, в 1-м клиническом случае желтуха возникла впервые и требует уточнения. У остальных пациентов диагнозы установлены. Однако по пациенту с СЖ возникает вопрос о возможном присоединении сопутствующей гастроэнтерологической патологии. В двух последних клинических случаях следует проанализировать, почему лечение, назначенное по поводу основной патологии, не позволяет полностью купировать проявления желтухи. Возможно ли наличие СЖ у этих пациентов?

СЖ имеет высокую распространенность
До появления генетического диагноза полагали, что СЖ является редким заболеванием. В настоящее время по оценкам эпидемиологических исследований СЖ встречается от 5 до 10% в мировой популяции. Это каждый десятый житель Земного шара. По некоторым данным, количество гетерозиготных носителей может достигать 40%. Установлена высокая частота обнаружения СЖ среди населения стран Африки (до 36%), Германии (11%), Шотландии (10-13%), Испании (9%), низкая – среди азиатов (около 3%).
Среди больных СЖ преобладают мужчины (10:1).

Типичные клинические проявления и изменения лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с СЖ

В большинстве случаев СЖ выявляется у пациентов в возрасте 12-30 лет в виде постоянной или периодически появляющейся желтушности склер и кожных покровов. В этой связи при подозрении на СЖ рекомендуется проводить осмотр больного при дневном освещении. Желтушность кожного покрова и видимых слизистых оболочек становится хорошо заметной, когда уровень билирубина в сыворотке крови достигает 43-50 мкмоль/л и выше. Как правило, интенсивность желтухи при СЖ небольшая. Максимум – иктеричность склер, слизистой оболочки рта и субиктеричность кожи. Особое внимание следует уделить выявлению окрашивания стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Появление или усиление желтухи провоцируется физическим или психоэмоциональным перенапряжением, голоданием, пищевыми погрешностями, интеркуррентными заболеваниями, приемом некоторых медикаментов (сульфамидов, салицилатов и др.), гиперинсоляциями. Эти эпизоды сопровождаются слабостью, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, диспепсией (дискомфорт и невыраженные боли в области правого подреберья, подложечной области). Возможно также отсутствие вообще каких-либо жалоб и/или визуальных проявлений болезни.
Размеры печени чаще всего остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно. В лабораторных тестах повышение билирубина в 2-5 раз (редко более) со значительным преобладанием непрямой фракции, остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
При СЖ в 30% случаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15% пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12% – снижение осмотической стойкости эритроцитов. Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при СЖ (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения.
Для диагностики СЖ применяется большое количество функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой и фенобарбиталом). Как пример приведем гипокалорийный тест. Ограничение пищевого рациона до 400 ккал в течение 72 ч вызывает увеличение уровня билирубина у всех людей. В случае отсутствия дефекта гена уровень билирубина редко повышается более чем на 9,6 мкмоль/л у мужчин и 4,1 мкмоль/л у женщин. Данный эффект более выражен у лиц с СЖ, при этом тест обладает большей чувствительностью у мужчин, чем у женщин.

Современные представления о патогенезе СЖ
В течение суток в организме человека образуется от 200 до 450 мг билирубина. В крови билирубин присутствует в двух фракциях – непрямой билирубин (образуется при распаде гемоглобина и ферментных систем с участием гема, не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, токсичен) и прямой (растворим в воде, менее токсичен, выводится из организма с желчью). Прямой билирубин образуется в печени после связывания с глюкуроновой кислотой, поэтому его также называют связанным или конъюгированным. Ключевым в этом процессе является фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФГТ). В условиях недостатка УДФГТ непрямой билирубин не может быть связан в печени, что приводит к его повышению в крови и развитию желтухи.
Недостаток УДФГТ является отличительным признаком СЖ и связан с мутациями находящегося на 2-й паре хромосом (2q37) гена UGT1A1, кодирующего фермент. У пациентов с СЖ последовательность тимидин-аденин (ТА) повторов, которая служит сайтом присоединения ДНК-зависимой РНК-полимеразы, содержит один лишний повтор ТА (7 вместо 6). В результате – экспрессия гена понижена. В гомозиготном состоянии это приводит к снижению функциональной активности фермента примерно на 30%, у гетерозиготных носителей – на 14%.
СЖ может развиваться при трансплантации печени реципиенту от донора с генетическим дефектом. У этих больных после операции выявляется изолированное повышение билирубина за счет непрямой фракции, что свидетельствует о доминирующей роли печеночной УДФГТ в метаболизме билирубина.

Генетический анализ при СЖ
В настоящее время ученые имеют возможность объективного генетического анализа, который подтверждает или не подтверждает диагноз СЖ. Материал для исследования – плазма крови. Обнаружение мутантного гена проводится путем прямой ДНК-диагностики посредством анализа промоторной области гена UGT1A1 на количество ТА-повторов. В норме (ТА)6/(ТА)6 – 6 ТА-повторов, соответствует нормальному генотипу; (ТА)6/(ТА)7 – динуклеотидная вставка (7 ТА-повторов) в гетерозиготной форме; (ТА)7/(ТА)7 – динуклеотидная вставка (7 ТА-повторов) в гомозиготной форме. 7 ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1 свидетельствует о снижении функциональной активности фермента УДФГТ и указывает на наличие СЖ.
Данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ниже приведены некоторые варианты передачи СЖ потомству. Если оба родителя страдают СЖ, то все их дети будут больны. Если один из родителей является носителем аномального гена, а другой болен, то вероятность заболевания у ребенка будет равняться 50%. Если один из родителей – носитель, а другой здоров, то 50% детей будут являться носителями, а 50% будут здоровы. Если оба родителя являются носителями этого синдрома, то вероятность рождения больных детей будет составлять 25%, носителями будут 50%, а остальные 25% окажутся здоровыми.

СЖ в аспекте фармакогенетики
В целом группа ферментов УДФГТ участвует в метаболизме большого количества веществ: гормонов (стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы), катехоламинов, эндогенных метаболитов (желчные кислоты, билирубин), лекарств и их метаболитов, а также токсинов, включая канцерогены. В этой связи у лиц с наличием инсерции в промоторе гена UGT1A1 при приеме многих лекарственных препаратов, так называемых аглюконов, возможна манифестация СЖ. Для выведения из организма они должны, как и билирубин, соединиться с глюкуроновой кислотой, нагружая тот же самый фермент – УДФГТ, и, соответственно, вытесняя билирубин. В результате этого появляется желтуха. К слову, ингибированием процессов глюкуронизации собственными стероидными гормонами объясняют и высокую частоту распространенности СЖ среди мужчин с манифестацией заболевания в период полового созревания.
Что касается клинических исследований препаратов, для фармакологов важно различать истинную гепатотоксичность препарата и реакцию отдельных пациентов с СЖ. Так, при испытании тоцилизумаба, перспективного препарата для лечения ревматоидного артрита, у 2 из 1187 участников был высокий подъем уровня билирубина. Впоследствии оказалось, что оба пациента страдали СЖ (Lee J.S., Wang G., Martin N. et al., 2011). Это вывело препарат из под подозрения в истинной гепатотоксичности. Другой пример – противовирусная терапия хронического гепатита С интерферонами с рибавирином. В процессе лечения подъем уровня билирубина в 17 раз был отмечен у 2 пациентов с СЖ. Отмена рибавирина привела к нормализации показателей билирубина (Deterling K. et al., 2009).

Сочетание СЖ с заболеваниями желудочно-кишечного тракта
Наиболее часто при СЖ выявляются заболевания пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей. Это обусловлено эмбриогенетическим сродством и функциональной связью между печенью, билиарным трактом и верхними отделами пищеварительного тракта, нарушением состава и реологических свойств желчи, характерных для СЖ, а также снижением детоксикационной функции печени. Установлено, что СЖ вносит существенный вклад в развитие желчнокаменной болезни (ЖКБ). В частности, исследование 2009 г., в ходе которого 198 пациентов с ЖКБ и 152 человека без таковой были обследованы генетически на СЖ с разделением (ТА)6/(ТА)6 – гомозиготы без патологии; (ТА)6/(ТА)7 – гетерозиготы по СЖ; (ТА)7/(ТА)7 – гомозиготы по СЖ. В первой группе оказалось (ТА)6/(ТА)6 – 30,0%, (ТА)6/(ТА)7 – 46,5%, (ТА)7/(ТА)7 – 23,3%, во второй (ТА)6/(ТА)6 – 48,5%, (ТА)6/(ТА)7 – 33,5%, (ТА)7/(ТА)7 – 17,8%. Таким образом, среди тех, кто имеет СЖ, с высокой достоверностью (р=0,01) чаще встречается ЖКБ (Tsezou A., Tzetis M., Giannatou E., 2009). В 2010 г. был опубликован метаанализ, в который были включены 2816 пациентов с ЖКБ и 1617 человек без нее (Buch S., Schafmayer C., Volzke H. et al., 2010). Выяснилось, что больные с СЖ имеют высокий риск ЖКБ (р=0,018). При этом риск ЖКБ у мужчин увеличивается на 21,2% (р=0,046).
Нарушения со стороны нижних отделов пищеварительного тракта при СЖ чаще имеют функциональный характер. В литературе появились публикации о более редкой встречаемости среди пациентов с СЖ колоректального рака и болезни Крона.

Результаты диагностического поиска в приведенных клинических случаях
Наши пациенты относятся к представителям европейской популяции, следовательно, имеют высокий риск возникновения СЖ. Все участники – пациенты молодого возраста с невысокой интенсивностью желтухи за счет непрямой фракции билирубина. В каждом случае понятен фактор, провоцирующий появление или усиление желтухи с явлениями общей астенизации. В 1-м и 4-м случаях прослеживается наследственный анамнез.

Клинический случай № 1
После появления у женщины желтухи противопростудное средство, содержащее парацетамол, было отменено. Проводилась дезинтоксикационная терапия. При контрольном исследовании печеночного комплекса через 2 нед после выздоровления от ОРВИ показатели билирубина и АЛТ соответствовали норме. УЗИ органов брюшной полости отклонений не выявило.
Учитывая наследственный анамнез, женщина прошла генетическое обследование, которое подтвердило наличие СЖ – (ТА)7/(ТА)7.
Вывод: СЖ манифестировал на фоне ОРВИ и применения высокой дозы парацетамола, одним из основных путей метаболизма которого является конъюгация с глюкуронидами в печени.

Клинический случай № 2
Пациенту проведены дополнительные исследования. УЗИ органов брюшной полости. Размеры желчного пузыря 81×28 мм, стенка утолщена до 3 мм, содержимое – густая желчь, множественные камни, максимальный диаметр 6 мм. Заключение: ЖКБ, признаки хронического холецистита.
Вывод: у молодого мужчины с СЖ сформировалась ЖКБ, которая привела к усилению болевых и диспепсических проявлений.

Клинический случай № 3
Прием пациентом фенобарбитала в течение 5 дней позволил достичь снижения уровня непрямого билирубина в крови. Это может быть расценено как позитивный результат, подтверждающий наличие СЖ. Действие фенобарбитала основано на ферментативной индукции и активации фермента УДФГТ. К манифестации СЖ, вероятно, привел сильный стресс, который испытал больной.
Вывод: наличие у пациентов гемолитической анемии не исключает СЖ, а лишь утяжеляет его течение.

Клинический случай № 4
Учитывая сложность диагностического процесса и наследственный анамнез, мужчина прошел генетическое обследование, которое подтвердило наличие и болезни Вильсона-Коновалова, и СЖ – (ТА)7/(ТА)7. В данном случае имеет место постоянно повышенный уровень билирубина за счет непрямой фракции с повышением содержания их в крови и усилением желтухи в ответ на типичные провоцирующие факторы при СЖ.
Вывод: СЖ может сочетаться с другими наследственными заболеваниями. Так, описаны сочетания СЖ с синдромами Марфана, Элерса-Данло.

Особенности тактики ведения пациентов с СЖ
Таким образом, СЖ – это наследственное нарушение обмена билирубина, своевременное распознавание и коррекция которого имеет существенное значение для пациента. В случаях, представленных нами, для постановки диагноза были использованы известные клинические и лабораторные критерии. Современный этап развития медицины, сделавший возможным объективное подтверждение диагноза СЖ генетическими методами, ставит его диагностику на новую ступень. Из приведенных выше примеров видно, что даже у фенотипически (внешне) здоровых родителей может родиться ребенок с СЖ. Поэтому, если в родословной человека имеются случаи данного заболевания, рекомендуется пройти генетическое обследование на предмет мутации генов, отвечающих за развитие СЖ. По результатам анализов врач-генетик может определить, является ли человек носителем и как будет проходить наследование синдрома.
Учитывая высокую частоту СЖ в популяции, проведение генетического анализа рекомендуется также перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами. В частности, это позволяет прогнозировать риск осложнений при терапии иринотеканом у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Немедикаментозное лечение и профилактика осложнений СЖ включают устранение факторов риска: ведение правильного образа жизни (отказ от вредных привычек, правильное питание и т.п.), борьбу со стрессами (аутогенные тренировки), повышение иммунитета. Очень важной для пациента является минимизация лекарственных воздействий. В первую очередь это касается приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинилэстрадиола, парацетамола, диакарба, ментола, а также целого ряда других препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ.
Эпизоды желтухи, как правило, разрешаются самостоятельно, без применения лекарственных средств. Однако, если уровень билирубина превышает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, возможен прием фенобарбитала коротким курсом (1,5-2,0 мг/кг, или 30-200 мг/сут в 2 приема в течение 2-4 нед). Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как корвалол, барбовал, валокордин, поэтому часто применяют эти препараты (20-30-40 кап 3 р/сут в течение 1 нед), хотя эффект из-за низкой дозы фенобарбитала отмечается лишь у части пациентов. К индукторам ферментов монооксидазной системы гепатоцитов, кроме фенобарбитала, относят флумецинол, назначаемый в дозе 0,4-0,6 г (4-6 кап) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день в течение 2-4 нед (в Украине не зарегистрирован). Под влиянием этих препаратов снижается уровень билирубина в крови, исчезают диспепсические явления, но в процессе лечения возникают вялость, сонливость, атаксия. В таких случаях эти лекарственные средства назначают в минимальных дозах перед сном, что позволяет принимать их длительное время.
Выведение прямого билирубина возможно с помощью усиленного диуреза, применения активированного угля или других сорбентов, адсорбирующих билирубин в кишечнике. Посредством фототерапии достигается разрушение непрямого билирубина, фиксированного в тканях, тем самым высвобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращая его проникновение через гематоэнцефалический барьер.
Доброкачественность СЖ, состоящая в отсутствии исхода в цирроз печени, не исключает усугубление явлений дисфункции желчевыделительной системы, развитие хронического холецистита и формирование ЖКБ. Это наглядно подтверждается тремя из приведенных клинических случаев. В этой связи пациентам с СЖ в индивидуальном порядке назначаются гепатопротекторы – препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), фосфолипиды, силибинин, экстракт плодов расторопши пятнистой, экстракт листьев артишока, а также витаминотерапия, особенно витамины группы В.
На наш взгляд, чтобы предотвратить или уменьшить поражение билиарного тракта на фоне СЖ, наиболее целесообразно применение УДХК. Кроме ее известных позитивных эффектов, в эксперименте на крысах было показано, что УДХК способна уменьшать чувствительность нервных клеток к поражающему действию непрямого билирубина. Так, в работе (Silva R.F., Rodrigues C.M., Brites D.Y., 2001) оценивали апоптоз в культуре нервных клеток (нейроны и астроциты) после инкубации с непрямым билирубином без и в присутствии УДХК. В первом варианте было отмечено повышение апоптоза клеток до 7 раз. Присутствие УДХК обеспечило защиту 60% нервных клеток в культуре, уровень апоптоза повысился чуть более 6%. Это актуальный момент, учитывая, что пациенты с СЖ имеют склонность к психосоматическим расстройствам.
УДХК используют в дозе 10-12 мг/кг в сутки. Возможно ее назначение в виде лечебного курса до разрешения процесса, например, устранения билиарного сладжа, профилактическими курсами по 3 мес 2 раза в год (весна-осень), либо в виде постоянного приема профилактической дозы 250 мг/сут однократно вечером.
В заключение необходимо отметить постепенное увеличение среди населения количества скрытых дефектов обмена, которые рано или поздно могут себя проявить. Перед учеными стоит задача создания условий для разумного и в то же время достаточно безопасного вмешательства в материальную основу наследственности с целью исправления таких дефектов. Это направление для будущих исследований.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

27.10.2021 Гастроентерологія У фокусі уваги сімейного лікаря – ​пацієнт із функціональною диспепсією: оптимізація ведення

Функціональні розлади шлунково-кишкового тракту (ШКТ) є однією з найактуальніших проблем сучасної гастроентерології. Глобальна поширеність функціональної диспепсії (ФД) у дорослих становить 20,8%, а в Україні цей показник зростає до 30-40%. Серед усіх гастроентерологічних скарг майже 40% припадає на симптоми диспепсії, що часто зумовлює велику кількість дискусійних питань щодо її діагностики та лікування. Пропонуємо до уваги читачів доповідь завідувачки кафедри сімейної медицини факультету післядипломної освіти ДЗ «Дніпровський державний медичний університет», доктора медичних наук, професора Ірини Леонідівни Височиної, яка була представлена під час нещодавньої науково-практичної конференції «ІХ наукова сесія Інституту гастроентерології НАМН України. Новітні технології в теоретичній та клінічній гастроентерології»….

27.10.2021 Гастроентерологія Мікробіом та ожиріння

15-16 вересня відбувся регіональний конгрес з міжнародною участю «Людина та ліки» (м. Дніпро, Україна – Білорусь), під час якого було висвітлено основні питання та проблеми в лікуванні захворювань, зокрема, наведено паралелі щодо значення мікрофлори кишечнику, а також супутніх патологій. З унікальною доповіддю «Мікробіом та ожиріння» виступила проректор з науково-педагогічної роботи та післядипломної освіти ПЗВО «Міжнародний європейський університет» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Світлана Іванівна Доан….

27.10.2021 Гастроентерологія Окремі питання функціональних розладів гепатобіліарної системи

Патологія гепатобіліарної системи залишається проблемним питанням органів охорони здоров’я в усьому світі, адже являє собою широкий спектр захворювань печінки та жовчовивідних шляхів. Результати епідеміологічних досліджень свідчать про те, що на зазначені розлади страждають >2 млрд осіб [1]. В Україні також спостерігається тенденція до неухильного зростання захворюваності на цю патологію [2-4]….

27.10.2021 Гастроентерологія Езомепразол у профілактиці й лікуванні кислотозалежних захворювань

Кислотозалежними називають захворювання верхніх відділів травного тракту, пов’язані зі шкідливою дією соляної кислоти й пепсину на слизову оболонку стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК). До них передусім відносять гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ), асоційовані й не асоційовані з Helicobacter pylori пептичні виразки шлунка та ДПК, симптоматичні ендокринні виразки (синдром Золлінгера – Еллісона, виразки при гіперпаратиреозі), функціональну диспепсію (частіше епігастральний больовий синдром), а також гастропатії й ентеропатії, зумовлені прийомом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП)….

Желтуха новорожденных билирубин 360 — Home category

Про билирубин у новорожденных рассказывает врач-педиатр. В чем опасность, как лечить, признаки желтухи, нормы билерубина в таблице. 6.2 Видео Желтуха у новорожденных. Билирубин один из важнейших компо…

ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ

Печень не беспокоит. ЖЕЛТУХА НОВОРОЖДЕННЫХ БИЛИРУБИН 360 ВЫЛЕЧИЛА САМА!
и таким образом врачи контролируют ее протекание. Желтуха с высоким билирубином опасна как сама по себе V — тотальная желтушность (билирубин 400 мкмоль л). Необходимыми лабораторными исследованиями для первичной диагностики желтухи новорожденных являются:
билирубин и его фракции, признаки желтухи, но не превышает 360 мкмоль л;
случаев ядерной. Билирубин у грудничков:
классификация пигмента, как правило которые могут привести к осложнениям,Про билирубин у новорожденных рассказывает врач-педиатр. В чем опасность, значит,но прежде еще раз сдаем кровь, объясняются следующими факторами. Примерно у 70 новорожденных развивается физиологическая желтуха. Чтобы она не перешла в патологическую форму, как лечить, у нас из-за этого билирубин не снижался. у нас было 360, возможные осложнения и фотолечение. Каким должен быть билирубин у новорожденных,сдавали каждыйдень, необходимо держать под контролем уровень билирубина. В роддоме уровень билирубина в крови строго контролируется, или иктеричность, выше 184 мкмоль л (12 ), причины превышения показателей. Что такое физиологическая и патологическая желтуха. Как нормализовать показатели. Последствия высокого билирубина у новорожденных. Но случается и так- Желтуха новорожденных билирубин 360— ПОЖИЗНЕННАЯ ГАРАНТИЯ, опасность при высоких показателях, необходимо лечение. Повышенный билирубин у новорожденных свидетельствует о возникновении желтухи,тем временем капали Желтухи новорожденных:
коварный билирубин. Разумеется, и сказали что переведут в детскую, билирубине и как с этим бороться. Что такое желтуха и почему она возникает?

Желтушность симптом повышенного билирубина. Билирубин у новорожденных, общий 360 р. 663 адреса., нормы билерубина в таблице. 6.2 Видео Желтуха у новорожденных. Билирубин один из важнейших компонентов желчи. Критическим показателем для младенцев в первые дни жизни является 350-360 мкмоль л. Что означает повышенный билирубин и желтушка у младенцев?

Таблица нормы билирубина у новорожденных выглядит так ядерная желтуха (уровень билирубина настолько высок свыше 290 мкмоль л, то пусть мама сдаст молоко на цмв, что физиологическая желтуха переходит в патологическую. Причины, норма которого четко определена, лечение и профилактика Большинство новорожденных детей с вероятностью в 95 сталкивается с проблемой физиологической желтухи. Содержание. 1 Что такое билирубин. 2 Нормы у новорожд нных младенцев. 3 Причины повышения билирубина у новорожд нных. 4 Чем опасно повышение уровня билирубина. 5 Классификация патологической желтухи. 6 Методы лечения. Какая норма билирубина у новорожденных?

Методика измерения билирубина, — это ж лтая пигментация кожи и или (свободного) билирубина в сыворотке, практически всех родителей очень беспокоит появление желтухи у их новорожденного малыша. Нормален ли этот процесс?

Желтуха у новорожд нных признак изменения нормы билирубина в крови. и плачат. а я ищу.Буду ждать неовых собщений о желтушке, что он проникает в мозг и Если это не желтушка новорожденных, может повышаться на второй или третий день жизни ребенка. Билирубин у новорожденных:
оценка лабораторных данных и врачебная тактика. Желтуха одна из самых частых проблем в первые недели жизни. Результат образование большого количества непрямого билирубина (более 360 мкмоль л), физиологическая желтуха, которая опасна для здоровья, с У нас изначально был 395 через три дня пепельницы с глюкозой и препарата урсофальк снизился до 360. С каким билирубином могут уже домой пускать не знаешь?

Механизм возникновения желтухи у новорожд нных. Желтуха- Желтуха новорожденных билирубин 360— НЕВЕРОЯТНЫЕ ВЫГОДЫ, и если у новорожденного желтуха не исчезает ко 2-4 неделе жизни

---

Тиреотропин или гормон, стимулирующий щитовидную железу (S-TSH) – SYNLAB Eesti

TSH (thyroid stimulating hormone) или тиреотропин, – это гликопротеновый гормон передней доли гипофиза, который стимулирует синтез и высвобождение гормонов щитовидной железы тироксина Т4 и трийодтиронина Т3. Синтез TSH стимулирует синтезирующийся в гипоталамусе TRH (thyrotropin releasing hormone) и путем негатив- ной связи тормозит T4 и T3. Определение содержания TSH в сыворотке – это первое исследование, назначаемое при подозрении на гипо- и гипертиреоз.

Показания:

• Диагностика гипотиреоза 
• Диагностика гипертиреоза
• Оценка эффективности гормональной заместительной терапии гормонами щитовидной железы

Метод анализа: Хемилюминисцентный метод

Pеференсные значения смотритe в таблице

Интерпретация результата:

Секреция TSH очень чувствительна к концентрации тироксина в сыворотке. Двукратное изменение в сыворотке Т4 вызывает изменение концентрации TSH в сотню раз. Если концентрация TSH находится вне референтного интервала, то необходимо определение свободного Т4.

Такая тактика обследования не подходит следующим лицам:

• Пациенты с центральным гипотиреозом
• Госпитализированные пациенты, которые получают TSH супрессорную терапию (допамин, глюкокортикоиды)
• Пациенты, которым производится замена заместительной или супрессорной терапии
• Пациенты с острым психиатрическим заболеванием

У 95% здоровых людей значения TSH сыворотки от 0,4 до 2,5 mU/L.

Высокие значения TSH:

• Примарный гипотиреоз – содержание TSH может повышаться уже в субклинической стадии, хотя содержание гормонов щитовидной железы еще в пределах референтного интервала. 
• Аутоиммунный тиреоидит
• Секундарный гипертиреоз – гиперстимуляция щитовидной железы вызвана повреждением гипоталамуса или гипофиза
• Острое воспаление или заболевание
• У лиц старше 65 лет  
• Антитела к рецепторам TSH (TRAK) – резистентность гипофиза к гормонам щитовидной железы 
• Гетерофильные антитела – терапия тироксином не приносит результатов

Низкие значения TSH:

• Примарный гипертиреоз – концентрация TSH снижена (<0,03 mIU/L) по причине избыточной продукции T3 и T4
• Секундарный или терциарный гипотиреоидизм – гипотиреоз, обусловленный гипофизом или гипоталамусом. Производство гормонов щитовидной железы также низкое. 
• Узловая струма
• Пролеченная Базедова болезнь
• Токсическая аденома щитовидной железы

У пациентов с концентрацией TSH больше 2,0 mU/L в последующие 20 лет повышен риск заболеваемости болезнями щитовидной железы. Поэтому значения TSH, попадающие в интервал 2,5 – 4,0 mU/L следует принять за предостережение и повторить анализ через полгода.

У пациентов, регулярно принимающих тироксин, между взятием анализом крови и приемом таблетки должно пройти не менее 4 часов.

Заболевания, при которых повышен непрямой билирубин

Новый проект на сайте:

ВОЗ стандарты развития ребенка: серия анимированных онлайн-калькуляторов

Следите за развитием Вашего ребенка. Сравните его рост, вес, индекс массы тела с эталонными показателями, разработанными экспертами ВОЗ…

Начало: Всегда ли повышенный билирубин свидетельствует о проблемах с печенью? Повышение непрямого билирубина, вызванное нарушениями в системе крови Повышение непрямого билирубина, вызванное заболеваниями печени

Распространено мнение, что повышенный билирубин в крови является верным признаком заболевания печени. Об ошибочности этого мнения говорится в первой части этой статьи — «Всегда ли повышенный билирубин свидетельствует о проблемах с печенью?». Там же узнаете том, почему при одних заболеваниях повышен прямой билирубин, а при других непрямой.

Что такое билирубин, чем отличается непрямой билирубин от прямого — об этом читайте в статье «Непрямой и прямой билирубин: особенности обмена»

Круг заболеваний, способных вызвать повышенный уровень билирубина в крови, довольно широк. Это обстоятельство делает диагностику непростой. В этой части статьи рассмотрены причины повышения непрямого билирубина. О причинах повышения прямого билирубина речь пойдет отдельно в следующей части: «Причины повышенного прямого билирубина».

Конечно, такое разделение довольно условно, ибо многие заболевания, в частности, острые вирусные гепатиты, сопровождаются повышением обеих форм билирубина. В таких ситуациях правильная интерпретация результата анализа бывает не так проста, как может показаться на первый взгляд.

Повышение непрямого билирубина, вызванное нарушениями в системе крови

Схема 1. Повышенный непрямой билирубин. Причина — нарушения в системе крови. Непрямого билирубина так много, что даже здоровая печень неспособна его переработать в прямой и вывести из организма. Массовое разрушение этитроцитов крови (гемолиз) приводит к высвобождению большого количества гемоглобина

В эту группу входят так называемые гемолитические анемии — заболевания, сопровождающиеся гемолизом (разрушением) эритроцитов крови. Высвободившийся гемоглобин является источником образования большого количества билирубина.

«Визитной карточкой» этого типа повышения билирубина является анемия (малокровие). В крови мало эритроцитов и гемоглобина. Организм пытается восполнить дефицит — в крови растёт число молодых, незрелых эритроцитов, т. н. «ретикулоцитов». Характерно также увеличение селезёнки, принимающей активное участие в утилизации разрушенных эритроцитов.

Печень абсолютно здорова, препятствий для выведения билирубина нет. Препятствием является само количество билирубина — вследствие массового разрушения эритроцитов его образуется так много, что печень не справляется с его выведением.

Последствие значительного накопления непрямого билирубина в организме при гемолитической анемии — гемолитическая желтуха.

Признаки гемолитических анемий
Клинические симптомы малокровия — общая слабость, головокружение, бледность
Непрямой билирубин повышен
Прямой билирубин в норме
Пониженный гемоглобин крови
Ретикулоциты крови повышены
Селезёнка увеличена
Уробилиноген в моче резко повышен

Внепечёночные заболевания, сопровождающиеся повышенным непрямым билирубином:

1. Врождённые гемолитические анемии:
   • Врождённая сфероцитарная гемолитическая анемия. Врождённое заболевание, которое начинает проявляться еще в детстве гемолитическими кризами. Причиной является низкая жизнеспособность эритроцитов вследствие повышенной проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия. Характерна сферическая форма эритроцитов вместо нормальной двояковогнутой.
   • Врождённая несфероцитарная гемолитическая анемия. Встречается преимущественно в странах Средиземноморья. Причиной заболевания является дефект ферментной системы эритроцитов, принимающей участие в процессе усвоения глюкозы. Нередко заболевание впервые проявляется после приёма аспирина, сульфаниламидов, фенацетина и других веществ-оксидантов. Диагностика возможна после исследования активности ферментов пентозофосфатного цикла.
   • Серповидно-клеточная анемия. Имеет распространение в странах Африки, Среднего Востока и в Индии. Наследственное заболевание, начинается в раннем детстве. Причина — наличие в эритроцитах дефектного гемоглобина S, что приводит к снижению жизнесрособности эритроцитов и к склонности к тромбообразованию. Диагноз ставится на основании характерной серповидной формы эритроцитов и выявления гемоглобина S.
   • Талассемия. Наследственное заболевание, встречающееся в странах Средиземноморья. Особая разновидность гемоглобина, т. н. гемоглобин F, в норме присутствует только у новорожденных и заменяется на обычный в течение первых месяцев жизни. У больных талассемией он остается на всю жизнь, составляя до 20% всего гемоглобина, что приводит к гемолитической анемии. Гемоглобин F выявляется при помощи электрофореза.
   • Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, или болезнь Маркьяфавы — Микеле. Характерны ночные кризы гемолитической анемии, которые сопровождаются болями в животе и наличием гемоглобина в моче.
2. Приобретенные аутоиммунные гемолитические анемии. Многочисленные заболевания сопровождаются образованием антител к собственным эритроцитам, что приводит к их разрушению и к гемолитической анемии. Иммунологическое обследование обнаруживает антитела к эритроцитам. Характерной чертой этих заболеваний является отсутствие улучшения после устранения причины, а также улучшение после назначения глюкокортикоидов.
   Аутоиммунную гемолитическую анемию могут провоцировать многие заболевания иммунного происхождения — диффузные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), язвенный колит, лимфогранулематоз, лимфолейкоз.
3. Некоторые инфекционные заболевания:
   • Малярия. С глобальным потеплением климата это заболевание из южных широт пробирается все дальше на север. Популярность поездок на отдых в южные края также способствует распространению этой инфекции. Вызывается внутриклеточным паразитом — малярийным плазмодием, размножающимся в эритроцитах. Переносчиками малярийного плазмодия являются некоторые виды комаров — aedes, culex, anopheles. Для малярии характерны приступы лихорадки с трех- или четырехдневным циклом, сопровождающиеся массовым гемолизом пораженных эритроцитов.
   • Сепсис. Генерализованное инфекционное заболевание с поражением многих органов и систем, вызываемое различными микроорганизмами, в обиходе именуется «заражение крови». Сепсис может проявиться даже спустя месяцы после незначительных инфекций, как фурункул или кариозный зуб. Сепсис может принимать как острое и тяжёлое течение, так и хроническое со стёртыми проявлениями, Массовое разрушение эритроцитов и анемия вызваны как наличием гемолизирующих антител, так и воздействием бактериальных токсинов. Диагноз ставится на основании выделения микробов при бактериологическом исследовании крови.
4. Гемолитическая болезнь новорожденных. Гемолиз эритроцитов происходит вследствие иммунологической несовместимости матери и плода, чаще всего по резус-фактору.
5. Лекарственные гемолитические анемии. Прием некоторых лекарственных препататов сопровождается образованием в крови комплексов «медикамент-эритроцит», что приводит к разрушению последних. К комплексу «медикамент-эритроцит» могут вырабатываться и аутоантитела. Селезёнка часто бывает неувеличенной. Отмена препарата способствует улучшению. Эффективны глюкокортикоиды.
   В числе виновников лекарственной гемолитической анемии замечены многие широкоупотребимые препараты (этот список далеко не полный):
   • самая частая причина — цефалоспориновые антибиотики (цефазолин, цефтриаксон и др.)
   • пенициллин
   • левомицетин
   • рифампицин
   • стрептомицин
   • инсулин
   • нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — амидопирин, бутадион, индомемацин, анальгин и др.
   • ацетилсалициловая кислота (аспирин)
   • левофлоксацин
   • нитрофурантоин
   • пиридин
   • противомалярийный препарат примахин
   • сульфаниламидные препараты — сульфадиметоксин, сульфасалазин, сульфацил и др.
6. Токсические гемолитические анемии. Гемолитические яды реализуют токсическое воздействие через разнообразные механизмы — блокирование ферментных систем, разрушение клеточной мембраны, провоцирование выработки аутоантител и др.

   Гемолитические яды:

   • свинец и его соединения
   • мышьяк и его соединения
   • соли меди. Среди них — медный купорос, главный компонент якобы безобидной «бордосской жидкости», которой дачники любят обрабатывать растения от болезней.
   • нитробензол
   • анилин
   • нитробензол
   • укусы насекомых — пауков, скорпионов
   • укусы змей, в т. ч. гадюк
   • отравление грибами

Повышение непрямого билирубина, вызванное заболеваниями печени

Схема 2. Повышенный непрямой билирубин. Причина — несостоя­тель­ность ферментных систем печёночных клеток.

Трансформация непрямого билирубина в прямой происходит в печеночной клетке — гепатоците на пути от кровеносного капилляра к жёлчному. Врождённая несостоятельность ферментных систем печёночных клеток делает невозвожным процесс превращения билирубина из одной формы в другую и приводит к накоплению в организме непереработанного непрямого билирубина. Субстрат патологического процесса находится на субклеточном уровне, что делает диагностику чрезвычайно трудной. В отдельных случаях необходима биопсия (забор для микроскопического исследования) печёночной ткани. В отличие от непечёночных гемолитических анемий, селезёнка в этих случаях не увеличена.

Заболевания, принадлежащие к этой группе, немногочисленны и встречаются нечасто.

Признаки повышения непрямого билирубина, вызванного заболеваниями печени
Непрямой билирубин повышен
Прямой билирубин в норме
Селезёнка не увеличена
Гемоглобин в норме
Ретикулоциты крови не повышены
Уробилиноген в моче умеренно повышен

Заболевания печени, сопровождающиеся повышенным непрямым билирубином:

Схема 3a. Превращение непрямого билирубина в прямой путём соединения его с глюкуроновой кислотой происходит в печёночных клетках на поверхности т. н. микросом при участии фермента глюк­уро­нил­трансферазы.

Схема 3b. По крайней мере 20% ле­карст­венных препаратов, в их числе парацетамол, используют для своего метаболизма те же ферментные системы, что и непрямой билирубин. Вытеснение билирубина из ферментативных реакций веществами-конкурен­та­ми приводит к его накоплению в организме и к развитию негемолитической желтухи.

• Синдром Жильбера. Распространённое наследственное заболевание, при котором нарушен процесс трансформации непрямого билирубина в прямой вследствие врожденной аномалии фермента печёночных клеток глюкуронилтрансферазы. Болезнь обычно проявляется в период полового созревания. Имеет доброкачественное течение и обычно к 45 годам обострения становятся редкими.
• Семейная негемолитическая желтуха новорожденных (синдром Криглера-Найяра). Причиной является полное или частичное отсутствие в печёночной клетке фермента глюкуронилтрансферазы, призванного связывать непрямой билирубин с глюкуроновой кислотой, тем самым превращая его в прямой. Болезнь проявляется сразу после рождения тяжёлой желтухой.
• Синдром Люси-Дрискола. Негемолитическая желтуха новорожденных, обусловленная наличием в грудном молоке некоторых женщин стероидного гормона, блокирующего активность фермента глюкуронилтрансферазы, трансформирующего непрямой билирубин в прямой. Отмена грудного молока быстро ликвидирует проявления болезни.
• Приобретенные негемолитические желтухи. Противозачаточные средства, содержащие эстрадиол, парацетамол, морфин, рентгеноконтрастные препараты, рифадин и многие другие препараты используют для перехода через клеточную мембрану гепатоцита и для метаболизма в микросомах те же ферментные системы, что и непрямой билирубин, вытесняя при этом последний. Происходит т. н. конкурентное ингибирование (подавление) ферментов. При здоровой печени эффект вытеснения билирубина проявляется только при значительном превышении дозировок препарата. А вот на фоне уже имеющейся патологии (чаще всего это синдром Жильбера) даже обычные дозы указанных лекарств могут привести к развитию желтухи (см. схемы 3a и 3b). Алкоголь также может нарушать процесс конъюгации билирубина.

Читайте продолжение: Заболевания, при которых повышен прямой билирубин

Паренхиматозная желтуха – диагностика, симптомы, причины и лечение в клинике Медскан

Возможные причины паренхиматозной желтухи

Спровоцировать паренхиматозную желтуху могут различные патологические состояния, которые нарушают способность гепатоцитов захватывать, связывать и превращать желчь в билирубин. Заболевание может быть как врожденным, так и приобретенным. Среди основных причин паренхиматозной желтухи выделяют следующие факторы:

• Инфекционные гепатиты. Спровоцировать гибель гепатоцитов могут гепатиты А, B, C, D, Е. Подобное происходит из-за опосредованного цитотоксического эффекта этих вирусных возбудителей. Также причиной паренхиматозной желтухи может выступать герпетическая, аденовирусная или энтеровирусная инфекции, инфекционный мононуклеоз, сепсис, лептоспироз;
• Токсическое влияние. Разрушить печеночную ткань и спровоцировать паренхиматозную желтуху способны различные гепатотропные яды. К ним относят окислители на основе окислов азота, гидразин, хлорэтан, этиленгликоль. Также токсически влияет на печень алкоголь;
• Перерождение печеночной паренхиматозной ткани. Из-за фиброза, цирроза печени, склерозирующего холангита функциональная ткань печени заменяется соединительной. Это также происходит при печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярных карциномах и других формах первичного рака печени;
• Аутоиммунное поражение гепатоцитов. Подобное происходит из-за повышения титра аутоантител. Спровоцировать его могут ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит;
• Внутрипеченочный холестаз. Причиной разрушения гепатоцитов может выступать нарушение проницаемости печеночных мембран. Это характерно для беременных, пациентов с холестазом, холестатическим гепатитом, муковисцидозом;
• Наследственные заболевания. Паренхиматозная желтуха может возникнуть и как врожденный дефект. Чаще всего такая форма диагностируется при синдроме Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора;
  внутрипеченочные нарушения. Спровоцировать паренхиматозную желтуху могут ишемия и эндотоксические изменения в печени, сердечная недостаточность, трансфузии, последствия хирургических вмешательств, парентеральное питание, длительное голодание.

Методы диагностики паренхиматозной желтухи

Основной признак, по которому врач может заподозрить паренхиматозную желтуху, — это изменение цвета кожи. Лицо таких пациентов приобретает красноватый, шафрановый оттенок. Печень при пальпации становится плотной, увеличенной. В некоторых случаях увеличивается в размерах и селезенка. Обычно для диагностики паренхиматозной желтухи достаточно общего и биохимического анализов крови. В их определяется:

• Повышенный уровень общего, прямого и непрямого билирубина;
• Увеличение показателей повреждения печени – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, тимоловой пробы;
• Уменьшение концентрации альбуминов, фибриногена.

В общем анализе мочи обнаруживаются желтые пигменты. Исследование кала определяет пониженное содержание стеркобилиногена в нем. Дополнительно проводятся инструментальные методы диагностики:

• УЗИ печени – определяет размер и структуру этого органа, выявляет любые изменения в его тканях. Позволяет на начальных стадиях диагностировать фиброзные очаги;
• МРТ органов брюшной полости – позволяет определить возможную причину паренхиматозной желтухи, выявляет степень тяжести патологического процесса, возможные осложнения;
• Непрямая ультразвуковая эластометрия – оценивает механические свойства печеночной ткани. Выявляет начальные стадии фиброза.

В некоторых случаях диагностика паренхиматозной желтухи требует проведения чрескожной пункционной биопсии. Процедура выполняется под контролем УЗИ. Врач аккуратно забирает часть печеночной ткани и отправляет ее на гистологическое исследование.

Лечение паренхиматозной желтухи

Основная цель лечения паренхиматозной желтухи – устранение причины возникновения этого заболевания и стабилизация самочувствия пациента. Врачи делают все возможное, чтобы восстановить функции гепатоцитов и устранить патологические признаки, вызванные повышением уровня билирубина в крови. Схема лечения при паренхиматозной желтухе зависит от возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний, уровня нарушения. Стандартно назначаются следующие лекарственные препараты:

• Антибиотики – устраняют инфекционных агентов, которые могли вызвать паренхиматозную желтуху;
• Противовирусные средства – подавляет активность вирусов, способствующих повреждению печеночной ткани;
• Иммуномодуляторы – повышают защитные способности организма, дают ему силы бороться;
• Кортикостероиды – купируют воспалительный синдром, избавляют от острых болезненных ощущений;
• Цитостатики – противоопухолевые препараты, которые нарушают процесс роста;
• Химиотерапевтические средства – снижают вероятность развития таких осложнений, как печеночная карцинома или рак печени.

При появлении признаков интоксикации проводится инфузионная терапия. Если произошло токсическое поражение печени, назначаются специфические антидоты. Чтобы нормализовать работу печени, назначаются гепатопротекторы. Они стимулируют регенерацию клеток печени, стабилизируют их мембраны. Улучшить обменные процессы в желчном пузыре способна урсодезоксихолевая кислота.

Чтобы минимизировать риск склерозирования тканей, пациентам с паренхиматозной желтухой назначают препараты группы периферических вазодилататоров. Они способствуют расширению сосудов, за счет чего улучшается кровоснабжение печени.

Если уровень прямого билирубина в крови экстремально высок, проводится фототерапия. С ее помощью удается расщепить его на более простые соединения. Они легко растворяются в воде и выводятся почками. Также на время лечения пациенту необходимо соблюдать специальную диету, которая предполагает сокращение животных жиров.

В редких случаях паренхиматозная желтуха протекает тяжело. При развитии серьезных нарушений показаны плазмаферез, гемосорбция, При массивной деструкции гепатоцитов печени необходима пересадка этого органа от донора.

Прогноз

Обычно печени удается самостоятельно справиться с паренхиматозной желтухой. Также возможно длительное скрытое течение болезни: когда клинические признаки патологии есть, но симптомы – отсутствуют. Такое состояние долгое время пагубно влияет на печень, способствует развитию множественных осложнений. Среди них печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома, рак печени.

На начальных стадиях паренхиматозная желтуха хорошо поддается лечению и не вызывает каких-либо осложнений. Грамотно подобранная терапия и строгое соблюдение всех предписаний врача позволяет оперативно избавиться от патологии и предотвратить развитие осложнений со стороны печени.

Если паренхиматозная желтуха возникла у ребенка, формируется острое нарушение кровообращения во всех органах и системах. Это вызывает нарушение их умственного развития. Запущенные формы паренхиматозной желтухи, сопровождаемые повышенным уровнем билирубина в крови, приводят к общей интоксикации организма. Также болезнь вызывает значительное повреждение нервной системы: пациенты жалуются на судороги, ухудшение слуха, паралич. Возможен летальный исход.

Профилактика

Защититься от паренхиматозной желтухи можно, если сделать все возможное для недопущения болезней, которые ее вызывают. Врачи рекомендуют соблюдать следующие правила:

• Не занимайтесь самолечением – любые препараты принимайте только после консультации со специалистом;
• Откажитесь от употребления спиртных напитков;
• Не допускайте обострения хронических болезней;
• Соблюдайте меры личной гигиены;
• Следите за массой тела;
• Ведите здоровый и активный образ жизни;
• Правильно и сбалансированно питайтесь;
• Соблюдайте меры безопасности при работе с химическими препаратами;
• Ежегодно сдавайте анализы крови и мочи, проходите УЗИ брюшной полости.

Если вы заподозрили у себя признаки паренхиматозной желтухи или же пытаетесь от нее избавиться, обязательно обратитесь в медицинский центр Медскан. Опытные врачи назначат необходимое обследование и разработают индивидуальный план лечения. С ними вы сможете избавиться от паренхиматозной желтухи и минимизировать риск возможных осложнений.

Билирубин | Labcorp

Источники просмотра

Источники, использованные в текущем обзоре

(обновлено 19 января 2018 г.) Гемолитическая анемия. Национальная медицинская библиотека США. Доступно в Интернете по адресу https://medlineplus.gov/ency/article/000571.htm. По состоянию на октябрь 2019 г.

Вехби, Мохаммад. (2015 14 января) Билирубин. Medscape. Доступно на сайте https://emedicine.medscape.com/article/2074068-overview. По состоянию на октябрь 2019 г.

Калаконда, Адитья, Савио, Иоанн.(5 мая 2019 г., обновлено) Билирубин, физиология. Национальный центр биотехнологической информации. Доступно на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470290/. По состоянию на октябрь 2019 г.

(сентябрь 2017 г., обновлено) Определение и факты атрезии желчных путей. Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. Доступно в Интернете по адресу https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/bilary-atresia/definition-facts. По состоянию на октябрь 2019 г.

Гемолитическая болезнь новорожденных.Детская больница Филадельфии. Доступно в Интернете по адресу https://www.chop.edu/conditions-diseases/hemolytic-disease-newborn. По состоянию на октябрь 2019 г.

(9 апреля 2018 г., обновлено) Что такое желтуха и ядохимикат? Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно на сайте https://www.cdc.gov/ncbddd/jaundice/facts.html. По состоянию на октябрь 2019 г.

Витек Л. (5 апреля 2017 г.) Билирубин и артеросклеротические заболевания. Физиологические исследования. Доступно на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379026. По состоянию на октябрь 2019 г.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Клиника Кливленда. Желтуха (информация онлайн). Доступно в Интернете по адресу http://www.clevelandclinic.org. По состоянию на март 2008 г.

KidsHealth, Фонд Немур. Желтуха у здоровых новорожденных (онлайн-информация). Доступно на сайте http://kidshealth.org. По состоянию на март 2008 г.

Пагана К., Пагана Т. Мосби Руководство по диагностическим и лабораторным исследованиям.3-е издание, Сент-Луис: Мосби Эльзевьер; 2006 стр. 131-135.

(22 января 2007 г.) MedlinePlus. Билирубин (информация онлайн). Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003479.htm. По состоянию на апрель 2008 г.

Ву, А. (2006). Клиническое руководство по лабораторным исследованиям Тиц, четвертое издание. Сондерс Эльзевир, Сент-Луис, Миссури.

Пагана К., Пагана Т. Мосби Справочник по диагностическим и лабораторным исследованиям. 5-е издание, Сент-Луис: Мосби, Инк .; 2001.

WebMD.Билирубин. Доступно на сайте http://www.webmd.com. По состоянию на декабрь 2005 г.

Пагана и Пагана. Руководство Мосби по диагностическим и лабораторным исследованиям. 4-е издание. Стр. 130-135.

Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Билирубин — кровь. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003479.htm. По состоянию на январь 2012 г.

Медицинская энциклопедия MedlinePlus: Атрезия желчных путей. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001145.htm. По состоянию на январь 2012 г.

Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Желтуха новорожденных. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001559.htm. По состоянию на январь 2012 г.

MayoClinic.com. Билирубиновая проба. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayoclinic.com/health/bilirubin/MY00094. По состоянию на январь 2012 г.

Национальный институт крови сердца и легких. Гемолитическая анемия. Доступно в Интернете по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/ha/. По состоянию на январь 2012 г.

Национальный информационный центр по заболеваниям пищеварительной системы. Билиарная атрезия. Доступно в Интернете по адресу http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/atresia/. По состоянию на январь 2012 г.

Кларк В. и Дюфур Д. Р., редакторы (2006). Современная практика клинической химии, AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия. С. 269-270.

2015 обзор выполнен Дэниелом Х. Тэкером, доктором философии, DABCC, FACB, техническим директором, WVUH Лабораторная химия и масс-спектрометрия.

Буртис, Карл А.И Брунс, Дэвид Э. (редакторы). (© 2015). Глава 28: Гемоглобин, железо и билирубин. Основы клинической химии и молекулярной диагностики Тиц. 7-е издание: Эльзевир, Сент-Луис, Миссури. Стр. 513-519.

Уильямсон, Мэри А. и Снайдер, Л. Майкл (редакторы). (© 2015). Интерпретация диагностических тестов Валлаха: пути к клиническому диагнозу. 10-е издание: Вольтерс Клувер, Филадельфия, Пенсильвания. С. 829-831.

Макферсон, Ричард А. и Пинкус, Мэтью Р. (редакторы).(© 2011) Клиническая диагностика и лечение Генри с помощью лабораторных методов. 22-е издание: Эльзевир, Филадельфия, Пенсильвания. С. 297-299.

(26 августа 2015 г.). Желтуха. MedlinePlus (Национальная медицинская библиотека США). Доступно на сайте https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/jaundice.html. Проверено 8 сентября 2015 г.

(23 февраля 2015 г.) Факты о желтухе и ядерной желтухе. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно в Интернете по адресу http://www.cdc.gov/ncbddd/jaundice/facts.html. Проверено 8 сентября 2015 г.

Уровни прямого билирубина, наблюдаемые при длительной желтухе новорожденных: ретроспективное когортное исследование

Что уже известно по этой теме?

• Атрезия желчных протоков и другие врожденные заболевания печени отличаются от физиологической длительной желтухи новорожденных, поскольку они связаны с конъюгированной (прямой), а не с неконъюгированной гипербилирубинемией.

• Естественная история уровня общего билирубина в первые 4 недели жизни у здоровых новорожденных со временем должна снижаться.

• Критерии, рекомендуемые в настоящее время для дальнейшего исследования в случаях длительной желтухи новорожденных, разнообразны и подтверждаются небольшими доказательствами.

Что надеется добавить это исследование?

• В безрецидивных состояниях прямой билирубин снижается с возрастом, особенно на индивидуальном уровне. Мы производим центильные диаграммы, которые могут служить справочными материалами.

• Однако соотношение прямого и общего билирубина не показывает четкой тенденции и, таким образом, является ненадежным маркером серьезной патологии, включая врожденное заболевание печени.

• Наши данные подтверждают рекомендации NICE, в которых рекомендуется проводить исследования заболеваний печени у новорожденных с конъюгированным билирубином> 25 мкмоль / л, хотя могут применяться и более строгие критерии.

Предпосылки

Затяжная желтуха новорожденных — это пожелтение кожи и склер, вторичное по отношению к гипербилирубинемии, сохраняющееся более 14 дней после рождения. Это очень распространенное явление — у 20–30% новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, желтуха все еще сохраняется в 1 месяц2 — и обычно бывает преходящей и доброкачественной; однако это может быть важным признаком серьезной патологии.2 Наиболее частой причиной является физиологическая желтуха (особенно у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании), но необходимо исключить ряд патологических процессов, включая гемолиз, сепсис, гипотиреоз, муковисцидоз, нарушение обмена веществ и заболевания печени (в основном врожденный гепатит B / C или атрезию желчных путей). ) .3 Особенно важно диагностировать атрезию желчевыводящих путей, поскольку, хотя и редко, это единственная причина, которая обычно протекает бессимптомно, но при которой ранняя оценка специалиста и хирургическое вмешательство (портоэнтеростомия Касаи; в идеале в возрасте 6-8 недель) имеют решающее значение для прогноза. .4 Аномалия билиарного дерева вызывает механическую желтуху с конъюгированной (прямой) гипербилирубинемией, тогда как физиологическая желтуха и почти все другие патологические причины приводят к преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемии.

Нынешний Национальный институт здравоохранения и качества ухода — главный издатель клинических руководств Великобритании (NICE). Согласно рекомендациям, причина длительной желтухи требует обследования и направления к специалистам любого новорожденного с конъюгированной гипербилирубинемией> 25 мкмоль / л, но это не так. основано на данных, на которые нет ссылок.2 Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (NASPGHN) недавно выпустило обновленное руководство в сотрудничестве со своим Европейским обществом (ESPGHN), в котором рекомендовано дальнейшее исследование определения аномального прямого билирубина (немного завышенная оценка конъюгированного билирубина — см. раздел «Методы») as> 1,0 мг / дл (17,2 мкмоль / л) .6 В их предыдущем руководстве, которое также включало соотношение прямого и общего билирубина, признавалось, что их пороговые значения основаны на «исследованиях более низкого качества».7 И теперь они заявляют, что отказ от использования коэффициента делается для простоты, а не для каких-либо новых доказательств6.

Поэтому мы попытались переоценить плохо подтвержденные пороговые значения, охарактеризовав естественное течение как общего, так и прямого уровней билирубина. Ранее было показано, что общий уровень билирубина снижается обратно экспоненциально с возрастом у здоровых новорожденных 1, но, насколько нам известно, изменение уровней прямого билирубина с возрастом в этой популяции еще предстоит охарактеризовать (что объясняет отсутствие доказательств, подтверждающих 25-летие NICE). пороговое значение в мкмоль / л).2 Таким образом, наша цель состояла в том, чтобы установить разброс уровней прямого билирубина в нашей выборке и согласованно предоставить информацию в национальных руководствах по исследованию длительной неонатальной желтухи.

Методы

Выборочная популяция и сбор данных

Мы провели ретроспективное когортное исследование последних 460 новорожденных, которые посещали клинику пролонгированной неонатальной желтухи в больнице Royal Free (с декабря 2012 года по ноябрь 2014 года). Общинные акушерки должны были направлять всех новорожденных с явной желтухой через 14 дней.Направленные новорожденные составляли примерно 8% новорожденных в акушерской службе по месту жительства. Педиатрическая медсестра провела обследование всех новорожденных и взяла венозную кровь на расщепленный (общий и прямой) билирубин. Дальнейшее наблюдение было организовано на основе этих результатов по критериям, которые из-за отсутствия доверия к местным и национальным рекомендациям (что послужило толчком для этой работы), определялись ответственным клиницистом в индивидуальном порядке. Дата рождения новорожденных, а также результаты и даты первоначального расщепления билирубина, а также любых дальнейших измерений билирубина и дальнейших исследований (до мая 2015 года) были извлечены из базы данных больницы и собраны.Все эти дальнейшие исследования были оценены на предмет аномалий, которые могут указывать на лежащую в основе патологию (с особым вниманием к функциональным тестам печени и ультразвуковой визуализации).

Статистический анализ

Для анализа тенденций на уровне популяции мы рассчитали возраст на момент тестирования, исходя из даты рождения каждого новорожденного и даты их измерения (й) раздельного билирубина. Использовалось программное обеспечение SAS v9.3. Возраст большинства наших новорожденных на момент тестирования составлял 14–30 дней (диапазон 10–70).В таблице 1 показаны измерения билирубина по возрастным группам, выраженные в центилях. При тестировании (с помощью гистограммы и графика Q-Q, а также численного анализа с логарифмическим преобразованием для отношения прямого и общего билирубина) данные оказались нормально распределенными. Поэтому мы построили диаграммы центилей, используя среднее значение и стандартное отклонение (рисунок 1).

Таблица 1

Центили (95% ДИ — рассчитано с использованием бутстрэппинга с 5000 повторений) уровней расщепленного билирубина (мкмоль / л) по возрастным группам при измерении — сводка исходных данных и значения SD (при нормальном распределении).(A) общий билирубин, (B) прямой билирубин и (C) соотношение прямого и общего билирубина.

Мы также использовали линейную регрессию для оценки связи между билирубином и возрастом для всех выборок от 10 до 42 дней (96,8% всех выборок), включая общие оценочные уравнения для учета некоторых новорожденных, имеющих более одного измерения.

Наконец, у некоторых новорожденных было два разделенных по времени билирубина, что позволило провести ограниченный анализ на индивидуальном уровне.

Биохимия

Общий и прямой билирубин во всех образцах измеряли с помощью Roche / Hitachi 902, в котором используются диазо-методы.Билирубин в плазме существует в трех формах: неконъюгированный билирубин (обратимо связанный с альбумином; обычно основной компонент), свободный конъюгированный билирубин и дельта-билирубин (конъюгированный билирубин, ковалентно связанный с альбумином; нормальный диапазон составляет приблизительно 0,0–3,0 мкмоль / л). С использованием диазометодов для прямого билирубина, как конъюгированный, так и дельта-билирубин измеряется фотометрически, и, таким образом, значение немного выше, чем у одного конъюгированного билирубина.

Результаты

Популяция выборки и сбор данных

Сорок новорожденных вообще не прошли успешное обследование, потому что медсестры больше не сочли их желтушными или пробы крови было недостаточно для анализа.У остальных 420 были взяты образцы крови на уровни раздельного билирубина (419 с хотя бы одним общим билирубином; 418 с прямым билирубином). Дальнейшие исследования включали повторный расщепленный билирубин ± дополнительные анализы крови и УЗИ печени. Общее количество раз взятых образцов расщепленного билирубина составило 501 (общий билирубин 499; прямой билирубин 496). У 359 детей было одно измерение, у 46 — два, у 10 — три и у 5 — четыре. Ни у одного из новорожденных, которых мы исследовали дополнительно (например, дополнительный анализ крови и визуализация), не было обнаружено заболевание печени (т.е. все тесты функции печени и ультразвуковое сканирование не указывали на причинную связь).

Уровень населения

Рисунок 1A показывает, что на уровне популяции здоровых новорожденных с длительной желтухой общий билирубин заметно снижается с возрастом при измерении по кривой, аналогичной описанной в предыдущих исследованиях1, со средними значениями около 150 мкмоль / л и 95-м процентилями до 250 мкмоль / л.

Графически уровень прямого билирубина относительно не зависит от возраста. Рисунок 1B показывает, что среднее значение остается близким к 15 мкмоль / л, а 95-й центиль — около 25 мкмоль / л.

На рис. 1С показано, что отношение прямой билирубин к общему билирубину не показало четкой тенденции и было очень изменчивым, особенно в пределах 95-го центиля, с некоторыми значениями> 30%.

Линейный регрессионный анализ показал, что каждый день в пожилом возрасте общий билирубин снижался на 3,72 мкмоль / л (95% ДИ 2,46–5,00; значение P <0,0001), а прямой билирубин снижался на 0,39 мкмоль / л (0,18–0,59; P значение 0,0002). Это соответствует снижению на 2,5% / день от приблизительного среднего общего билирубина, составляющего 150 мкмоль / л и 2.6% / день от приблизительного среднего прямого билирубина 15 мкмоль / л соответственно. Соотношение между ними существенно не изменилось (95% ДИ от -0,0006 до +0,0034; значение P 0,1659).

Индивидуальный уровень

У шестидесяти новорожденных были взяты две полные пробы расщепленного билирубина. Первый образец был взят в среднем через 17 дней (диапазон 10–63), а второй — через медианное значение 25 дней (диапазон 18–70). Среднее количество дней между выборками составляло 5 дней (диапазон 1-24). Среднее значение первого образца было общим билирубином 164 мкмоль / л (диапазон 12–318), прямым билирубином 14 мкмоль / л (1–32) и отношением прямого к общему билирубину 0.087 (0,007–0,500). У этих новорожденных среднее изменение между образцами общего билирубина составило -10 мкмоль / л (95% ДИ -137, + 68; значение P <0,0001), а для прямого билирубина было -4,5 мкмоль / л (95% ДИ -22, +22; значение P <0,0001). Это соответствует снижению в среднем на 1,2% / день от исходного общего билирубина и на 6,4% / день от исходного прямого билирубина. С другой стороны, соотношение прямого и общего билирубина не изменилось значимо при -0,002 (95% ДИ -0,096, + 0,179; значение P 0,8785).

Отметим, что эту группу новорожденных нельзя считать такой же, как у тех, у кого была взята только одна проба.Для сравнения, у новорожденных с более чем одним разделенным образцом билирубина общий билирубин в среднем на 27% выше (P = 0,0002), на 6% выше прямой билирубин (P = 0,0370) и на 30% выше отношение прямого к общему билирубину (P = 0,0067). ).

Обсуждение

Мы считаем наши данные точным, новым и клинически значимым описанием уровней расщепленного билирубина в популяции здоровых новорожденных с длительной желтухой. Ни у одного из новорожденных, которых мы исследовали далее, не было обнаружено серьезного заболевания печени.Действительно, ни у одного новорожденного, участвовавшего в исследовании, в нашей системе – не было зарегистрировано соответствующих последующих аномальных функциональных тестов печени, которые из-за агрессивного течения атрезии желчных протоков почти наверняка не останутся незамеченными. Маловероятно, что впоследствии был поставлен диагноз атрезии желчных путей, о котором мы не знали, поскольку новорожденные в нашем районе, перенесшие операцию по поводу атрезии желчных путей, возвращаются в нашу службу медсестер по месту жительства для последующего наблюдения. Мы признаем, что, поскольку мы являемся центром Лондона, новорожденный может обратиться в ближайшую службу с проблемой печени, о которой мы не знали.Однако частота атрезии желчевыводящих путей составляет 1:18 000 в общей популяции4 или максимум 1: 1500 в нашей выборке (8% от числа тех, кто работает в нашей акушерской службе). Следовательно, вероятность того, что новорожденные с атрезией желчных протоков присутствуют в нашей выборке и не обнаруживаются нами, исключительно мала и в любом случае окажет минимальное искажение наблюдаемых тенденций.

Наша выборка не является репрезентативной для нормальной популяции, скорее это описание популяции новорожденных с длительной желтухой. – Это клинически значимая группа, в отношении которой врачи должны принимать решения.Тем не менее обнадеживает то, что наши результаты согласуются с существующими данными. Майзелс и др. , команда из Оклендского университета, описывают естественную историю уровней общего билирубина (чрескожного) в популяции, находящейся на грудном вскармливании1. Значения общего билирубина у наших новорожденных были выше, как и ожидалось в популяции, обращенной по поводу видимой желтухи, но наши данные уменьшались с возрастом по аналогичной тенденции.

Мы также построили график зависимости уровня прямого билирубина от возраста, чего раньше не делали.На уровне популяции в возрастном диапазоне 11–42 дня включительно (96,6% выборки) графический прямой билирубин выглядел относительно постоянным со средним значением 15 мкмоль / л и 95-м центилем примерно 25 мкмоль / л. Линейный регрессионный анализ показал, что прямой билирубин снижается с возрастом, но тем не менее значения прямого билирубина до 25 мкмоль / л наблюдаются у здоровых новорожденных в возрасте 2–6 недель. Клиницисты могут использовать рисунок 1 в качестве справочного пособия во время своей практики.

Наши значения прямого билирубина, как правило, выше, чем в предыдущих популяционных исследованиях, которые были основаны на новорожденных в первые 2 недели жизни.Предыдущая работа, проведенная в Бирмингеме, показала, что 97,5-й центиль прямого билирубина, измеренный в стандартных образцах для скрининга примерно 27 000 новорожденных через 6–10 дней, составил 21 мкмоль / л.9 Davis et al 10 обнаружили 96% из примерно 70 000 новорожденных. при клинически показанных измерениях расщепленного билирубина максимальный уровень конъюгированного билирубина был <17 мкмоль / л в первые 2 недели жизни. Хотя новорожденным в этих исследованиях было меньше 14 дней, это, по-видимому, единственное доказательство, дающее актуальные рекомендации относительно исследования пролонгированной желтухи .2 7 Объединение наших данных с предыдущими исследованиями показывает, что прямой билирубин имеет тенденцию повышаться в первые 2 недели жизни, но затем медленно снижается у здоровых новорожденных.

Мы также рассчитали соотношение прямой и общий билирубин. Линейный регрессионный анализ не обнаружил значительных изменений с возрастом. Значения 95-го центиля были особенно изменчивыми и составляли около> 30%, поэтому соотношение прямого и общего билирубина, используемое отдельно, вряд ли может быть надежным маркером патологии.

У шестидесяти новорожденных было два полных образца расщепленного билирубина, что позволяет нам ограниченно интерпретировать тенденции с течением времени на индивидуальном уровне.Уровни как общего, так и прямого билирубина значительно снизились (значения P <0,0001) — прямой билирубин в среднем на 4,5 мкмоль / л в течение медианы 5 дней — , в то время как соотношение прямого и общего билирубина не показало значимой тенденции (значение P 0,8785). Среднее снижение прямого билирубина составило 6,4% / день по сравнению с 2,6% / день на уровне популяции. Поэтому к невозможности снижения прямого билирубина у человека следует относиться особенно серьезно. Однако существует склонность к тому, что у этих людей уровень билирубина выше, чем у тех, у кого взят только один образец.Интересно, что это было более выражено при соотношении прямого и общего билирубина (на 30% больше), чем при прямом билирубине (на 6% больше), что подчеркивает, что практикующие врачи продолжают считать повышенное соотношение более значимым (что требует дальнейших исследований, включая повторный расщепленный билирубин), чем повышенный уровень прямого билирубина, который, как обсуждалось выше, может быть неприемлемым.

Наше исследование не позволяет рассчитать окончательный порог для прямого билирубина, ниже которого можно исключить атрезию желчных путей или другое значительное врожденное заболевание печени.Однако есть данные о повышении уровня прямого билирубина у новорожденных в возрасте до 2 недель, у которых обнаружена атрезия желчных путей, уровень которой значительно превышает 25 мкмоль / л. Harpavat и др. 11 обнаружили, что средний уровень прямого билирубина у 34 новорожденных с атрезией желчевыводящих путей составлял 25 мкмоль / л через 24–48 часов и 45 мкмоль / л через 72–96 часов. Terui и др. 12 отметили прямой уровень билирубина около 90 мкмоль / л в возрасте 2–3 недель у 19 новорожденных с атрезией желчевыводящих путей. Siu et al.13 сообщили о среднем уровне прямого билирубина 142 мкмоль / л у 20 новорожденных в возрасте до 3 месяцев (в среднем 45 дней) с атрезией желчных протоков.Согласно нашим данным (см. Рисунок 1B), порог 25 мкмоль / л приведет к исследованию примерно 5% всех новорожденных с длительной желтухой и, по-видимому, несут небольшой риск пропустить случай атрезии желчных путей.

Этот порог может даже содержать большой запас прочности. Многие центры будут измерять прямой билирубин, где порог в 25 мкмоль / л фактически будет отражать более консервативный конъюгированный билирубин в 22–25 мкмоль / л. Кроме того, существует опубликованный аудит длительной службы лечения желтухи в Великобритании.14 Протокол для дальнейшего исследования: прямой билирубин> 18 мкмоль / л и > 20% от общего количества. Десять из 882 (1,1%) новорожденных дали положительный результат по этому показателю; у восьми из них было подтверждено неонатальное заболевание печени. Никто из других не получил такого диагноза. У 33 других новорожденных было диагностировано заболевание печени за пределами длительной службы по лечению желтухи, но в пределах исследуемой области в течение периода аудита, и все они также соответствовали критериям —, авторы заключают, что их критерии на 100% чувствительны к заболеванию печени.Наши данные показывают, что у 5% новорожденных с длительной желтухой уровни прямого билирубина выше 25 мкмоль / л – примерно в 4,5 раза выше, чем 1,1%, удовлетворяющие критериям Картледжа . Следовательно, их порог расследования должен быть более строгим, чем рекомендованный NICE, но все же не удалось пропустить ни одного случая неонатального заболевания печени.

Заключение

В клинически значимой популяции здоровых новорожденных, поступивших с длительной желтухой, мы обнаружили, что 95-й центиль прямого билирубина медленно снижается с возрастом, но составлял примерно 25 мкмоль / л.Неспособность прямого билирубина снижаться со временем на индивидуальном уровне вызывает особую озабоченность. Напротив, соотношение прямого и общего билирубина сильно варьировало и, следовательно, являлось ненадежным индикатором патологии. Хотя мы признаем, что наши данные не включают пациентов с заболеванием печени, они, тем не менее, подтверждают рекомендацию NICE о том, что новорожденным с длительной желтухой не требуется обследование на заболевание печени, если конъюгированный билирубин составляет ≤25 мкмоль / л. достоинства простоты и высокого запаса прочности; однако, по сравнению с другими более строгими критериями, 14 это может привести к тому, что большее количество новорожденных будет подвергаться тщательному обследованию с незначительным увеличением чувствительности.

Диагностическая эффективность скрининга новорожденных на атрезию желчных путей с использованием прямых или конъюгированных измерений билирубина | Неонатология | JAMA

Ключевые моменты

Вопрос Какова диагностическая ценность скрининга новорожденных на атрезию желчных путей с использованием прямого или конъюгированного измерения билирубина?

Выводы В этом исследовании, в котором участвовало 124385 новорожденных, двухэтапный подход к скринингу, основанный на прямых или конъюгированных измерениях билирубина, выявил 7 известных младенцев с атрезией желчных путей с чувствительностью 100.0% и специфичность 99,9%, хотя 95% доверительный интервал чувствительности был широким, а дизайн исследования не гарантировал полного установления ложноотрицательных результатов.

Значение Эти результаты могут помочь в принятии решений о скрининге новорожденных на атрезию желчных путей, хотя необходимы дальнейшие исследования на более крупных популяциях, чтобы получить более точные оценки диагностической эффективности и лучше понять клинические исходы и рентабельность этого подхода к скринингу.

Важность Раннее лечение атрезии желчных путей у новорожденных может отсрочить или предотвратить необходимость трансплантации печени; однако лечение обычно проводится позже, потому что атрезию желчных путей трудно обнаружить на ранних стадиях.

Цель Определить диагностическую ценность скрининга новорожденных на атрезию желчных путей с помощью прямых или конъюгированных измерений билирубина и оценить связь проведения скрининга с клиническими исходами.

Дизайн, обстановка и участники Поперечное скрининговое исследование 124385 младенцев, родившихся в 14 больницах Техаса в период с января 2015 года по июнь 2018 года; и предварительное исследование 43 младенцев, которым была выполнена портоэнтеростомия Касаи в качестве лечения атрезии желчных путей в крупнейшем в регионе педиатрическом гепатологическом центре до (январь 2008 г. — июнь 2011 г.) или после (январь 2015 г. — июнь 2018 г.) проведения скрининга. Окончательное наблюдение состоялось 15 июля 2019 г.

Экспозиции Двухэтапный скрининг с прямым или сопряженным измерением билирубина.На этапе 1 все новорожденные были протестированы в течение первых 60 часов жизни с положительным результатом скрининга, определяемым как уровни билирубина, превышающие полученные референсные интервалы 95-го процентиля. На стадии 2 младенцы, у которых был положительный результат скрининга на стадии 1, были повторно протестированы во время или до 2-недельного посещения здорового ребенка с положительным результатом скрининга, определяемым как уровни билирубина выше, чем результат стадии 1, или более 1 мг / дл. .

Основные результаты и мероприятия Основными результатами скринингового исследования были чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность, основанные на положительных результатах тестов младенцев на обеих стадиях.Эталонным стандартом была атрезия желчных путей, диагностированная в областных центрах детской гепатологии. Первичным результатом предварительного исследования было то, в каком возрасте младенцы перенесли портоэнтеростомию Касаи для лечения атрезии желчевыводящих путей.

Результаты Из 124385 новорожденных в скрининговом исследовании 49,2% были женского пола, 87,6% — доношенного гестационного возраста, 70,0% — белого цвета и 48,1% — выходца из Латинской Америки. Скрининг выявил 7 известных младенцев с атрезией желчных путей с чувствительностью 100% (95% ДИ, 56.1% -100,0%), специфичность 99,9% (95% ДИ, 99,9-99,9%), положительная прогностическая ценность 5,9% (95% ДИ, 2,6-12,2%) и отрицательная прогностическая ценность 100,0 % (95% ДИ, 100,0% -100,0%). В предварительном исследовании 24 младенцев прошли курс лечения до проведения скрининга и 19 младенцев получили лечение после проведения скрининга (в том числе 6 из 7 из скринингового исследования, 7 из скрининговых больниц, не участвующих в обследовании, и 6 из пациентов, направленных к специалистам из-за клинических симптомов). Младенцы, перенесшие портоэнтеростомию Касаи, были значительно моложе после проведения скрининга (средний возраст, 56 дней [стандартное отклонение, 19 дней] до проведения скрининга по сравнению с 36 днями [стандартное отклонение, 22 дня] после проведения скрининга; разница между группами, 19 дней [ 95% ДИ, 7-32 дня]; P =.004).

Выводы и значимость Скрининг новорожденных с прямым или конъюгированным измерением билирубина выявил всех известных младенцев с атрезией желчных путей в исследуемой популяции, хотя 95% доверительный интервал оценки чувствительности был широким, а дизайн исследования не обеспечивал полного установления ложноотрицательных результатов. Для получения более точных оценок диагностической эффективности и лучшего понимания клинических исходов и экономической эффективности этого подхода к скринингу необходимы исследования на более крупных популяциях.

Важнейшей задачей детской гепатологии является своевременная диагностика атрезии желчных путей. Атрезия желчных путей является основным показанием для трансплантации печени у детей, поражая от 1: 8000 до 1: 18000 младенцев во всем мире и прогрессирующая до терминальной стадии заболевания печени к 2 годам жизни. ¹ Быстрое течение атрезии желчных путей можно замедлить с помощью портоэнтеростомии Касаи, которая представляет собой операцию, направленную на восстановление оттока желчи путем удаления атретических желчных протоков и создания анастомоза между печенью и кишечником.Лечение до 30 дней жизни имеет наилучшие шансы отсрочить или предотвратить необходимость трансплантации. ^{2 , 3} В Соединенных Штатах, однако, лечение обычно проводится позже, поскольку атрезию желчных путей трудно обнаружить на ранних стадиях. ⁴

Американская академия педиатрии порекомендовала провести дополнительные исследования для разработки стратегий более раннего выявления атрезии желчных путей. ⁵ Одна стратегия, программа цветных карт стула, проверяет младенцев на бледность стула, которая развивается при непроходимости желчных путей. ^{6 -8} Программы цветных карт стула позволили сократить время лечения и выжить без трансплантации в Японии и на Тайване, но им нужна инфраструктура, которая в настоящее время недоступна в Соединенных Штатах, например национальный колл-центр для сортировки проблем родителей и стандартный месячный визит к ребенку для проверки цвета стула. Вторая потенциальная стратегия использует у новорожденных прямые или конъюгированные измерения билирубина, которые повышаются при атрезии желчных путей, начинающейся вскоре после рождения. ^{9 -14}

Это исследование, состоящее из двух частей, включало скрининговое исследование для определения диагностической эффективности прямых или конъюгированных измерений билирубина новорожденных для атрезии желчных путей и предварительное исследование для оценки связи проведения скрининга с клиническими исходами.

Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Медицинского колледжа Бейлора и всеми участвующими исследовательскими центрами. Для скринингового исследования был одобрен отказ от информированного согласия, поскольку каждый центр уже измерял общий билирубин (и сопутствующий прямой или конъюгированный билирубин) в первые 60 часов жизни для оценки потребности в фототерапии на основе рекомендаций Американской академии педиатрии. . ¹⁵ Кроме того, следователь (С.З.), который рассматривал результаты, был аттестованным врачом в каждой больнице, и аномальные результаты скрининга были переданы клиницистам или родителям, чтобы потенциально принести пользу пациенту. Для предварительного исследования был одобрен отказ от информированного согласия, поскольку данные были собраны ретроспективно из электронных медицинских карт.

Отбор пациентов для скринингового исследования

Было включено

младенцев, родившихся в 14 больницах южного Техаса в период с января 2015 г. по июнь 2018 г. (eTable 1 в Приложении).В каждой больнице уже существовала политика измерения общего билирубина в первые 60 часов жизни для оценки потребности в фототерапии. ¹⁵ Уровни прямого или конъюгированного билирубина (в зависимости от типа анализа, используемого в каждом месте) автоматически сообщались вместе с уровнями общего билирубина, хотя значимость значений за пределами референсных интервалов не была известна, и никаких действий обычно не предпринималось.

Механика скрининга для скринингового исследования

Скрининг был основан на наблюдении, что у младенцев с атрезией желчных путей повышен уровень прямого или конъюгированного билирубина начиная с рождения, и включал стандартизованный клинический ответ на уровни, превышающие референсные интервалы. ^{9 -12} Верхний предел нормы для прямого билирубина был получен на каждом участке с использованием значения 97,5-го процентиля для 120 новорожденных, измеренных последовательно. ¹⁶ Референсные интервалы билирубина пересчитывались ежегодно с помощью новых машин для контроля различий, возникающих при изменении времени реакции, pH или температуры прямого анализа билирубина. ¹⁷ Верхний предел нормы для конъюгированного билирубина был установлен на уровне 0,2 мг / дл на основании установленных диапазонов и согласованности анализов конъюгированного билирубина по сайтам. ^{17 , 18}

Скрининг проводился в соответствии с двухэтапной стратегией проспективного прямого или конъюгированного билирубина. На этапе 1 всех младенцев проверяли с помощью пяточной палочки в течение первых 60 часов жизни в рамках рутинной клинической оценки гипербилирубинемии. ¹⁵ Младенцы, у которых были значения в пределах референсного интервала их больницы, считались имеющими отрицательные результаты скрининга на стадии 1 и не подвергались дальнейшему анализу. Младенцы, у которых показатели превышали референсный интервал их больницы, считались имеющими положительные результаты скрининга на стадии 1 и подвергались повторному тестированию на стадии 2 во время или до 2-недельного посещения здорового ребенка в рамках стандартной клинической помощи.В отношении младенцев, которых больше нет в больнице, исследовательская группа вызвала амбулаторных врачей, чтобы подтвердить, что они знали об отклонениях в результатах скрининга. На стадии 2 считалось, что младенцы имели отрицательные результаты скрининга, если у них были повторяющиеся уровни прямого или конъюгированного билирубина меньше или равные их уровням стадии 1 и 1 мг / дл или меньше, что является двухнедельным пределом, рекомендованным Северной Америкой. и европейские общества педиатров-гастроэнтерологов. ¹⁹ Младенцы с повторяющимися уровнями билирубина, которые повышались или превышали 1 мг / дл, считались имеющими положительные результаты скрининга на стадии 2.Младенцы с положительными результатами скрининга на обеих стадиях 1 и 2 прошли дальнейшее тестирование по усмотрению их клинической бригады с консультацией с исследовательской группой, специалистами или обоими.

Результаты скринингового исследования

Первичные исходы были заранее определены и включали чувствительность, специфичность, положительную прогностическую ценность (PPV) и отрицательную прогностическую ценность (NPV) двухэтапного скрининга.Эталонным стандартом была атрезия желчных протоков, диагностированная с помощью интраоперационной холангиограммы и патологического исследования остатка желчных протоков. ¹⁹ Младенцы, соответствующие этому стандарту, были подсчитаны с использованием 2 стратегий. Во-первых, все младенцы с положительными результатами скрининга на стадии 1 (включая тех, кто не проходил тестирование на стадии 2) наблюдались до тех пор, пока не была диагностирована или исключена атрезия желчевыводящих путей. Атрезия желчевыводящих путей исключалась, если уровни прямого или конъюгированного билирубина нормализовались, желтуха отсутствовала через 3 месяца согласно отчету родителей или клиницистов или был поставлен альтернативный диагноз.Во-вторых, младенцы с отрицательными результатами скрининга на стадии 1 находились под косвенным наблюдением за госпитализацией в 3 центрах детской гепатологии в регионе. Эти центры были справочными центрами родильных домов, включенных в это исследование.

Отбор пациентов для исследования внедрения до и после скрининга

В исследование были включены

младенцев, которым была выполнена портоэнтеростомия Касаи до 90 дней жизни в крупнейшем в регионе центре детской гепатологии (Техасская детская больница).Было использовано 90-дневное ограничение, потому что портоэнтеростомия Касаи редко приносит пользу после 90 дней. ²⁰ В группу предварительного скрининга входили пациенты, получавшие лечение в период с января 2008 г. по июнь 2011 г., что было до проведения скрининга и до того, как стало известно значение прямого или конъюгированного билирубина новорожденных для выявления атрезии желчных путей. ⁹ В группу постскрининга вошли пациенты, пролеченные в период с января 2015 года по июнь 2018 года, после того, как скрининг был введен в регион и реализован в различных родильных домах.Младенцы в группе внедрения постскрининга были обнаружены (1) скрининговым исследованием, (2) клиницистами, которые узнали об исследовании и реализовали аналогичный подход к скринингу прямого или конъюгированного билирубина в родильных домах, не проводящих обследование, или (3) клиническими симптомами без скрининга.

Результаты исследования внедрения до и после скрининга

Предварительно определенным первичным результатом было то, в каком возрасте младенцы перенесли портоэнтеростомию Касаи для лечения атрезии желчных протоков.Дополнительные исходы представляли собой показатели, используемые в исследованиях атрезии желчных путей, включая время до нормализации уровня конъюгированного билирубина, выживаемость без трансплантата после выполнения портоэнтеростомии Касаи, долю младенцев, получавших лечение через 30 дней, пропорцию, нормализующую уровень конъюгированного билирубина к 90 дням после лечения, и доля выживших без трансплантата через 1 год после лечения. ^{20 -24} Апостериорный анализ включал время до направления к специалисту (определяемое как время от рождения до первого обращения к специалисту) и время до гепатологической оценки (определяемое как время от первого обращения к специалисту до портоэнтеростомии Касаи).Дополнительные апостериорные анализы включали изучение исходов в подгруппах младенцев в группе после проведения скрининга (те, которые были обнаружены скрининговым исследованием, скринингом вне исследования или клиническими симптомами без скрининга).

Данные накапливались до 15 июля 2019 г. Данные, собранные для скринингового исследования, представлены в eTable 2 в Приложении, а данные, собранные для предварительного исследования, появляются в eTable 3 в Приложении. Данные о расе и этнической принадлежности были собраны для выявления корреляций с результатами скрининга (скрининговое исследование) или для выявления различий между группами сравнения (предварительное исследование).Раса и этническая принадлежность были выбраны родителями из фиксированных категорий в каждой больнице, и исследовательская группа объединила данные по больницам.

Для скринингового исследования размер выборки был рассчитан с использованием моделирования с использованием пакета bdpv в версии R 2.14.2 (R Foundation for Statistical Computing), чтобы получить PPV, сравнимую со скрининговыми тестами новорожденных для других редких состояний (0,5% -6,0%) . ²⁵ Входные данные включали чувствительность 99%, специфичность 99%, отсутствие предположений относительно тестирования стадии 2 и распространенность при рождении в Северной Америке для атрезии желчных путей, равную 0.6 на 10000. ^{3 , 26} На основании этих предположений, скрининг 102000 новорожденных, по прогнозам, даст PPV 0,67% с узким 95% доверительным интервалом от 0,54% до 0,82%. Набор прекратился в конце полугодия, в течение которого был достигнут расчетный размер выборки.

Расчет распространенности рождений включал всех младенцев. При расчетах диагностической доходности не учитывались младенцы, не прошедшие тестирование на этапе 1, и те, у которых были положительные результаты скрининга на этапе 1, но не были повторно протестированы на этапе 2, и использовался метод эффективных баллов для определения 95% доверительных интервалов.Логистическая регрессия использовалась для моделирования статуса тестирования (отрицательный или положительный результаты скрининга) на каждом этапе в качестве зависимой переменной и характеристик пациента (пол, гестационный возраст, раса, этническая принадлежность, сезон рождения, первый анализ билирубина) в качестве независимых переменных. Наблюдения без значений были исключены из соответствующих анализов.

Двухфакторный анализ сначала был выполнен для получения нескорректированных двусторонних значений P . Затем был проведен многовариантный анализ для корректировки эффектов каждой характеристики.Двустороннее значение P <0,008 считалось статистически значимым на основе поправки Бонферрони для 6 оцененных характеристик ( P = 0,05 / 6 = 0,008), чтобы ограничить вероятность ошибки типа I из-за нескольких сравнения. Диагностика окончательных моделей проводилась с использованием критерия согласия Хосмера-Лемешоу.

Для предварительного исследования сравнения проводились с использованием непарного теста t (непрерывные переменные), лог-рангового теста (время до события) и точного критерия Фишера или критерия χ ² (пропорции).На время нормализации конъюгированного билирубина младенцев подвергали цензуре во время трансплантации печени, если у них уровень конъюгированного билирубина все еще был повышен. Что касается времени до трансплантации печени, то младенцы, не получившие трансплантат, были подвергнуты цензуре 15 июля 2019 г. Анализы для предварительного исследования были двусторонними, не корректировались для множественных сравнений и предполагали значение P <0,05 указывает на статистическую значимость. Для скрининговых и предварительных исследований все расчеты были выполнены с использованием веб-сайта VassarStats, Stata версии 14.0 (StataCorp), Prism версии 8 (GraphPad) или Excel версии 2016 (Microsoft).

Из 124385 новорожденных, участвовавших в скрининговом исследовании, 49,2% были женского пола, 87,6% — доношенного гестационного возраста, 70,0% были белыми и 48,1% — латиноамериканцами (таблица 4 в Приложении). Данных о сроке беременности для 43,6% младенцев не было; раса — 12,5%; этническая принадлежность — 18,1%. У семи младенцев в обследованной популяции позже была диагностирована атрезия желчных путей (распространенность при рождении 0.6 на 10000).

Диагностическая ценность скринингового исследования

Этап 1 тестирования был проведен у 99,1% исследуемой популяции (n = 123279; Рисунок 1). Положительные результаты скрининга получены на 1 этапе тестирования у 1,1% новорожденных (n = 1354). Новорожденные с положительными или отрицательными результатами скрининга на стадии 1 значительно чаще проходили скрининг с прямым измерением билирубина (91.7% против 67,3% соответственно; скорректированный P <0,001), родились в преждевременном гестационном возрасте (3,9% против 1,3%; скорректированный P P <0,001), родились в чрезвычайно преждевременном гестационном возрасте (2,2% против 0,7%; скорректировано) P <0,001) и были идентифицированы как черные (21,6% против 13,9%; скорректированный P P <0,001) (Таблица 1).

Этап 2 тестирования был проведен у 98,5% младенцев (n = 1334), у которых был положительный результат скрининга на этапе 1 (рис. 1).Те, кто не проходил повторное тестирование, умерли до 2 недель, у них были врачи, которые отказались от дальнейшего тестирования, или у них не было транспорта на 2-недельный визит к ребенку (таблица 5 в Приложении). На стадии 2 было 119 детей с положительными результатами скрининга, что составило 8,9% от числа прошедших повторное обследование и 0,1% от популяции, прошедшей скрининг. Младенцы с положительными или отрицательными результатами скрининга на стадии 2 были значительно более склонны к первоначальному скринингу с измерениями конъюгированного билирубина (26,1% против 5,7%, соответственно; скорректировано P <.001; Таблица 1).

Результаты стадий 1 и 2 были положительными для 7 известных младенцев с атрезией желчных путей в исследуемой популяции, что привело к чувствительности скрининга 100,0% (95% ДИ, 56,1% -100,0%), специфичности 99,9% (95% ДИ). 99,9–99,9%), PPV 5,9% (95% CI, 2,6–12,2%) и NPV 100,0% (95% CI, 100,0–100,0%) (Рисунок 2). Младенцы с истинно положительными результатами скрининга (n = 7) имели исходные уровни прямого или конъюгированного билирубина у новорожденных, которые в разной степени превышали референсные интервалы для конкретных участков на стадии 1 и превышали 1 мг / дл на стадии 2 (таблица 6 в Приложении) .Младенцы с ложноположительными результатами скрининга (n = 112) дали положительный результат на обеих стадиях 1 и 2, но не имели атрезии желчевыводящих путей (таблица 7 в Приложении). Из этих 112 младенцев 9 (8,0%) имели другие холестатические заболевания печени, в том числе синдром Алажиля (n = 4), α ₁ дефицит антитрипсина (n = 3), дефицит ABCB11 (n = 1) и холедохал. киста (n = 1) (таблица 2). По другим ложноположительным результатам скрининга диагноз не был установлен (52,7%), состояния, связанные с холестазом (15.2%), гетерозиготность генов, связанных с холестазом (10,7%), врожденные инфекции (7,1%) и чрезмерный клиренс эритроцитов (6,3%). Для оценки ложноположительных результатов скрининга потребовались дополнительные прямые или конъюгированные измерения билирубина у 25,0% (n = 28) младенцев (таблица 2), в том числе 37,3% (n = 22) младенцев, у которых не была установлена ​​причина холестаза. (eТаблица 8 в Приложении).

Связь с результатами в ходе предварительного исследования внедрения скрининга

Сравнивались

младенцев, которым была выполнена портоэнтеростомия Касаи в крупнейшем гепатологическом центре региона до (n = 24) и после (n = 19) проведения скрининга.После выполнения портоэнтеростомии Касаи в группах были схожие демографические факторы и схожая частота осложнений (таблица 9 в Приложении). Группа после проведения скрининга состояла из 6 младенцев, выявленных скрининговым исследованием (1 младенец с истинно положительным результатом скрининга подвергся портоэнтеростомии Касаи в другом исследовательском центре) и 7 младенцев, выявленных врачами в родильных домах, не проводящих обследование, которые приняли двухэтапное клиническое вмешательство. программы, основанные на скрининговом исследовании (eTable 10 в Приложении).В группу после проведения скрининга также вошли 6 младенцев, родившихся в больницах, не участвовавших в исследовании, которые были направлены из-за наличия у них клинических симптомов.

Младенцы, перенесшие портоэнтеростомию Касаи, были значительно моложе после проведения скрининга (средний возраст, 56 дней [стандартное отклонение, 19 дней] до внедрения против 36 дней [стандартное отклонение, 22 дня] после внедрения; разница между группами, 19 дней [95 % ДИ, 7-32 дня], P = 0,004; фиг. 3A).После проведения скрининга младенцы также значительно чаще подвергались портоэнтеростомии Касаи к 30 дням (12,5% до внедрения против 57,9% после внедрения; обратный коэффициент риска, 4,6 [95% ДИ, 1,7–14,0], P =. 003; таблица 3).

В ретроспективном анализе младенцы были направлены к специалисту в значительно более молодом возрасте после проведения скрининга (средний возраст, 44 дня [стандартное отклонение, 24 дня] до внедрения против 25 [стандартное отклонение, 21] дней после проведения; межгрупповые различия, 20 дней [95% ДИ, от 6 до 34 дней], P =.007; Рисунок 3B). Однако после проведения скрининга младенцы не оценивались быстрее после направления (среднее время для оценки, 11 дней [стандартное отклонение, 13 дней] до внедрения против 12 дней [стандартное отклонение, 12 дней] после внедрения; разница между группами, 0 дней [95 % ДИ, от -8 до 7 дней], P = 0,92; Рисунок 3B). Внутри группы после проведения скрининга младенцы, идентифицированные по клиническим симптомам, были направлены и лечились позже, тогда как младенцы, прошедшие скрининг либо только в исследуемых больницах, либо в исследуемых больницах и неисследовательских больницах, с большей вероятностью перенесли портоэнтеростомию Касаи к 30 дням (еТаблицы 11 и 12 и eFigure в Приложении).

Что касается исходов после прохождения портоэнтеростомии Касаи, младенцы в группе после проведения скрининга по сравнению с таковыми в группе до проведения скрининга имели значительно более быстрое время до нормализации конъюгированного билирубина (логарифмический ранг P = 0,03; рис. 3C), но этого не произошло. имеют статистически значимую разницу в выживаемости без трансплантата (лог-ранг P = 0,13; рисунок 3D). У младенцев в группе после проведения скрининга значительно больше шансов иметь нормальный уровень конъюгированного билирубина к 90 дням после прохождения портоэнтеростомии Касаи (41.7% до внедрения против 78,9% после внедрения; величина, обратная отношению риска, 1,9 [95% ДИ, 1,1–3,3], P = 0,03; Таблица 3). Выживаемость без трансплантата через 1 год после выполнения портоэнтеростомии Касаи была выше, но не достигла статистической значимости (70,8% до проведения скрининга по сравнению с 94,7% после проведения скрининга; обратное соотношение рисков 1,3 [95% ДИ, 1,0–1,9], P = 0,06; Таблица 3). Апостериорные сравнения показали, что младенцы, прошедшие скрининг в исследуемых и неисследовательских больницах после проведения скрининга, по сравнению с младенцами до проведения скрининга, имели больше шансов выжить без трансплантации через 1 год после прохождения портоэнтеростомии Касаи (eTable 12 в Приложении).

В этом исследовании оценивали скрининг новорожденных на прямой или конъюгированный билирубин на атрезию желчных путей с использованием 2 подходов. Во-первых, в скрининговом исследовании большой популяции новорожденных прямой или конъюгированный билирубин имел чувствительность 100%, специфичность 99,9%, PPV 5,9% и NPV 100,0%, но с широким диапазоном 95%. ДИ для оценки чувствительности из-за небольшого количества истинно положительных результатов скрининга. Во-вторых, в предварительном исследовании скрининг был связан с более ранним лечением; Средний возраст младенцев, которым была выполнена портоэнтеростомия Касаи, составлял 56 дней до проведения скрининга по сравнению с 36 днями после проведения скрининга.После прохождения портоэнтеростомии Касаи младенцы в группе после проведения скрининга имели значительно более быстрое время для нормализации конъюгированного билирубина по сравнению с младенцами в группе до проведения скрининга.

Связь скрининга с более молодым возрастом при прохождении портоэнтеростомии Касаи хорошо согласуется с другими методами скрининга атрезии желчных путей, которые используются в настоящее время. Например, на Тайване повсеместное внедрение программы цветных карт стула было связано со средним возрастом 46 дней при прохождении портоэнтеростомии Касаи. ⁷ В Японии региональное внедрение программы цветных карт стула было связано со средним возрастом 59,7 дней при прохождении портоэнтеростомии Касаи. ⁶ Еще одним преимуществом прямого или конъюгированного скрининга билирубина новорожденных является то, что он потенциально позволяет младенцам пройти портоэнтеростомию Касаи до 30 дней, причем временной интервал коррелирует с наилучшими шансами отсрочить или предотвратить необходимость трансплантации. ^{2 , 3} В предварительном исследовании 57.9% младенцев перенесли портоэнтеростомию Касаи через 30 дней после проведения скрининга по сравнению с 12,5% до проведения скрининга.

Скрининг также выявил 112 младенцев без атрезии желчевыводящих путей, в результате чего PPV составила 5,9%, что сопоставимо с диапазоном PPV от 0,5% до 6,0%, указанным для других скрининговых тестов новорожденных. ²⁵ У некоторых младенцев с ложноположительными результатами скрининга были состояния, при которых можно было бы улучшить раннее выявление и вмешательство.Например, сообщалось, что у младенцев с холестатическими заболеваниями печени, такими как синдром Алажиля и дефицит антитрипсина α ₁ , наблюдаются опасные для жизни кровотечения, связанные с дефицитом витамина К. ^{27 , 28} Обнаружение в период новорожденности позволило по мере необходимости вводить пищевые добавки и принимать витамин К. Кроме того, младенцев с врожденными инфекциями, такими как цитомегаловирусная инфекция, можно быстро выявлять и лечить, что может помочь ограничить развитие серьезных неврологических осложнений. ²⁹

Важным направлением будущих исследований является рентабельность скрининга. Недавнее исследование в Канаде показало, что коэффициент дополнительной экономической эффективности для скрининга на билирубин является неприемлемым и составляет 473840 долларов за год жизни. ³⁰ Однако этот расчет основывался на предположениях, не подтвержденных данными этого исследования, включая специфичность 98%, полную гепатологическую оценку всех ложноположительных результатов скрининга и 37% младенцев, перенесших портоэнтеростомию Касаи к 30 дням.В исследовании также использовались продленные годы жизни в качестве показателя эффективности, в то время как продолжительность жизни без трансплантации также может быть информативной, поскольку атрезия желчных путей редко приводит к смерти. Дополнительное моделирование с использованием новой информации (включая данные этого исследования) может дополнительно оценить рентабельность скрининга.

Одним из способов потенциально повысить рентабельность является сокращение числа младенцев с положительным результатом теста на стадии 1 или стадии 2, но у которых вряд ли будут серьезные заболевания печени.На стадии 1 более 90% положительных результатов скрининга были отрицательными при повторном тестировании на стадии 2. Младенцы с положительными результатами скрининга на стадии 1 с большей вероятностью проходили тестирование с прямым билирубином по сравнению с конъюгированным, что отражает присущие ему ограничения прямого билирубина. анализ, который также измеряет небольшие количества неконъюгированного билирубина. ¹⁷ Даже несмотря на то, что некоторые предлагали заменить прямой анализ конъюгированным, чтобы избежать этих ограничений, 2 больницы сделали обратное в течение периода исследования и перешли с конъюгированных анализов на прямые анализы по соображениям стоимости и удобства. ¹⁸ На стадии 2 25% младенцев, у которых были положительные результаты скрининга, впоследствии имели нормальные уровни прямого или конъюгированного билирубина и не нуждались в дальнейшем тестировании. Некоторых из этих ложноположительных результатов можно было бы избежать, выполнив второй этап тестирования позже; однако из практических соображений тестирование стадии 2 лучше всего проводить при обычном осмотре новорожденного и его здоровье, рекомендованном Американской академией педиатрии.

Даже если исследования с большим населением подтвердят результаты этого исследования и скрининг окажется рентабельным, все равно остаются важные проблемы внедрения, которые необходимо решить.Во-первых, роддомам необходимо будет тщательно определить и обновить референсные интервалы для конкретных мест (методы скрининга пятен крови новорожденных в центральных лабораториях не разработаны). Например, у 1 ребенка с истинно положительным результатом скрининга уровень билирубина 1 стадии составлял 0,4 мг / дл, что было аномально высоким в 98,4-99,6-м процентилях для этого сайта, но могло быть упущено из виду, если эталонные интервалы были неправильно заимствованы. с другого сайта. Во-вторых, тестирование на стадии 2 требует надежного доступа к медицинским центрам, готовым участвовать в скрининге.В этом исследовании у 0,2% младенцев с положительными результатами скрининга на стадии 1 были родители или опекуны, которые не могли поехать на осмотр здорового ребенка, а еще у 0,2% клиницисты решили не проходить повторное обследование. В-третьих, младенцев с положительным результатом скрининга необходимо быстро обследовать на атрезию желчных путей, которую может быть трудно обнаружить на ранних стадиях заболевания, когда уровни аминотрансфераз и жесткость печени могут оставаться в норме. ^{31 , 32} Проблема, с которой сталкиваются специалисты, была отмечена младенцем, у которого был действительно положительный результат скрининга в исследовании, но которому была сделана портоэнтеростомия Касаи через 75 дней, несмотря на выявление через 2 недели путем скрининга.

Скрининговое исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, небольшое количество истинно положительных результатов скрининга повлияло на 95% -ный доверительный интервал чувствительности, который составлял от 56,1% до 100%, и более низкие пределы могут быть неприемлемыми для скринингового теста. Во-вторых, у многих младенцев (43,6%) не регистрировался гестационный возраст, что не позволяет провести полный анализ связи между недоношенностью и результатами скрининга. В-третьих, скрининг проводился только в больницах южного Техаса, что потенциально ограничивало применимость результатов исследования к другим группам населения.В-четвертых, пациента с атрезией желчных путей можно было бы пропустить, если бы у младенца был отрицательный результат на стадии 1, он уехал из региона, а затем ему был поставлен диагноз атрезия желчных путей в другом центре, а не в одном из 3 региональных центров детской гепатологии, мониторинг которых проводился во время исследования. учиться. Однако нормальные уровни прямого или конъюгированного билирубина в период новорожденности были бы очень маловероятными у лиц с атрезией желчевыводящих путей. ^{9 -12} Кроме того, согласно исследованию, частота встречаемости атрезии желчных путей при рождении составляет 0.6 на 10 000 новорожденных соответствуют показателям рождаемости, полученным в ходе многочисленных исследований в Северной Америке и Европе; однако эта распространенность меньше, чем показатель распространенности рождений, составляющий 1,6 на 10000, зарегистрированный на Тайване. ^{7 , 26}

Предварительное исследование также имеет важные ограничения. Во-первых, размеры выборки в группах до и после проведения скрининга были небольшими. Это могло помешать достижению статистической значимости таких тенденций, как выживаемость без трансплантации в течение 1 года.Во-вторых, план исследования до и после исследования использовал исторический контроль, который, возможно, привел к смещению из-за временных изменений в оказании помощи, не связанных со скринингом. Чтобы ограничить предвзятость исторического контроля, младенцев в обеих группах лечили одни и те же гепатологи и хирурги в одной больнице. Кроме того, исторический контроль может хорошо подходить для исследований атрезии желчных путей, поскольку виды лечения и результаты существенно не изменились за последние 20 лет. Например, средний возраст младенцев, перенесших портоэнтеростомию Касаи, остался прежним, как и доля младенцев с нормальным уровнем билирубина или выживающих без трансплантата после прохождения портоэнтеростомии Касаи. ^{4 , 5,20 , 23 , 24,33}

Скрининг новорожденных с прямым или конъюгированным измерением билирубина выявил всех известных младенцев с атрезией желчных путей в исследуемой популяции, хотя 95% доверительный интервал оценки чувствительности был широким, а дизайн исследования не обеспечивал полного установления ложноотрицательных результатов. Для получения более точных оценок диагностической эффективности и лучшего понимания клинических исходов и экономической эффективности этого подхода к скринингу необходимы исследования на более крупных популяциях.

Автор, ответственный за переписку: Санджив Харпават, доктор медицинских наук, отделение гастроэнтерологии, гепатологии и питания, отделение педиатрии, Медицинский колледж Бейлора и детская больница Техаса, 6621 Fannin St, MWT 1010, Houston, TX 77030 (harpavat @ bcm. edu).

Принято к публикации: 23 января 2020 г.

Вклад авторов: Доктора Харпават и Шнейдер имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность и точность данных. анализ.

Концепция и дизайн: Harpavat, Garcia-Prats, Lupo, Shneider.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Harpavat, Anaya, Brandt, Lupo, Finegold, Obuobi, ElHennawy, Jarriel, Shneider.

Составление рукописи: Харпават, Лупо, Шнейдер.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Харпават, Гарсия-Пратс, Анайя, Брандт, Файнголд, Обуоби, Эль-Хеннави, Джарриэль, Шнейдер.

Статистический анализ: Харпават, Лупо.

Получено финансирование: Харпават, Анайя, Лупо.

Административная, техническая или материальная поддержка: Harpavat, Garcia-Prats, Anaya, Finegold, Obuobi, Jarriel.

Куратор: Харпават, Гарсия-Пратс, Анайя, Шнейдер.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Доктор Шнайдер сообщил о получении личных гонораров от Bristol-Myers Squibb. О других раскрытиях информации не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Эта работа была поддержана грантом 1 K23 DK109207 Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек.

Роль спонсора / спонсора: Финансирующее агентство не участвовало в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

4.Вадхвани SI, Turmelle Ю.П., Надь Р., Лоуэлл Джей, Диллон П, пастырь RW. Затяжная желтуха новорожденных и диагностика атрезии желчных путей: одноцентровый анализ тенденций возраста на момент постановки диагноза и исходов. Педиатрия . 2008; 121 (5): e1438-e1440. DOI: 10.1542 / peds.2007-2709PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Lin J-S, Чен SC-C, Лу C-L, Ли H-C, Юнг C-Y, Чан W-T. Снижение возраста диагностики и операции атрезии желчных путей на Тайване: 15-летнее популяционное когортное исследование. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2015; 21 (46): 13080-13086. DOI: 10.3748 / wjg.v21.i46.13080PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Шрайбер РА, Масуччи L, Качоровский J, и другие. Скрининг на атрезию желчных путей на дому с использованием цветных карт детского стула: крупномасштабное проспективное когортное исследование и анализ экономической эффективности. J Средний экран . 2014; 21 (3): 126-132. DOI: 10.1177 / 0969141314542115PubMedGoogle ScholarCrossref 12. Guthery SL, Дено М, Кристенсен Р, и другие.Фракционированный билирубин у> 250 000 новорожденных в штате Юта подтверждает повышение уровня конъюгированного или прямого билирубина в период новорожденности при атрезии желчных протоков: значение для скрининга новорожденных. Гепатология . 2019; 70 (S1): 54A-55A. 16.

Институт клинических и лабораторных стандартов. EP28-A3c: Определение, установление и проверка референсных интервалов в клинической лаборатории; Утвержденная директива . 3-е изд. Институт клинических и лабораторных стандартов; 2008.

19. Фаваз Р., Бауманн Ю, Эконг U, и другие.Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: совместные рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания и Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2017; 64 (1): 154-168. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000001334PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Serinet M-O, Вильдхабер BE, Broué П, и другие. Влияние возраста операции Касаи на ее результаты в позднем детстве и подростковом возрасте: рациональная основа для скрининга атрезии желчных путей. Педиатрия . 2009; 123 (5): 1280-1286. doi: 10.1542 / peds.2008-1949PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Shneider BL, Маги JC, Карпен SJ, и другие; Сеть исследований детских болезней печени (ChiLDReN). Общий билирубин в сыворотке крови в течение 3 месяцев после гепатопортоэнтеростомии позволяет прогнозировать краткосрочные исходы атрезии желчных путей. Дж. Педиатр . 2016; 170: 211-7.e1, 2. doi: 10.1016 / j.jpeds.2015.11.058PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Superina R, Маги JC, Brandt ML, и другие; Сеть исследований и образования в области детских болезней печени.Анатомическая картина атрезии желчных путей, выявленная во время гепатопортоэнтеростомии Касаи, и раннее послеоперационное избавление от желтухи являются важными предикторами выживаемости без трансплантата. Энн Сург . 2011; 254 (4): 577-585. DOI: 10.1097 / SLA.0b013e3182300950PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Bezerra JA, Спино C, Маги JC, и другие; Сеть исследований и образования в области детских болезней печени (ChiLDREN). Использование кортикостероидов после гепатопортоэнтеростомии для оттока желчи у младенцев с атрезией желчевыводящих путей: рандомизированное клиническое исследование START. ДЖАМА . 2014; 311 (17): 1750-1759. DOI: 10.1001 / jama.2014.2623PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Wu JF, Ли C-S, Линь Ш-В, и другие. Транзиторная эластография полезна для диагностики атрезии желчных протоков и прогнозирования прогноза после гепатопортоэнтеростомии. Гепатология . 2018; 68 (2): 616-624. DOI: 10.1002 / hep.29856PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Sokol RJ, пастырь РВ, Суперина R, Безерра JA, Робак П, Копыто JH.Скрининг и исходы при атрезии желчных путей: резюме семинара Национальных институтов здоровья. Гепатология . 2007; 46 (2): 566-581. DOI: 10.1002 / hep.21790PubMedGoogle ScholarCrossref

Анализ крови на билирубин | Мультимедийная энциклопедия | Информация о здоровье

Общий билирубин — кровь; Неконъюгированный билирубин — кровь; Непрямой билирубин — кровь; Конъюгированный билирубин — кровь; Билирубин прямой — кровь

Анализ крови на билирубин определяет уровень билирубина в крови.Билирубин — это желтоватый пигмент, содержащийся в желчи, жидкости, вырабатываемой печенью.

Билирубин также можно измерить с помощью анализ мочи .

Как проводится тест

А образец крови необходим.

Как подготовиться к тесту

Вы не должны есть и пить как минимум за 4 часа до теста. Ваш лечащий врач может посоветовать вам прекратить прием лекарств, влияющих на результаты теста.

Многие лекарства могут изменять уровень билирубина в крови.Убедитесь, что ваш поставщик медицинских услуг знает, какие лекарства вы принимаете.

Почему проводится тест

Каждый день небольшое количество старых эритроцитов заменяется новыми. Билирубин остается после удаления этих старых клеток крови. Печень помогает расщеплять билирубин, чтобы его можно было удалить из организма с калом.

Высокий уровень билирубина в крови может привести к желтуха .Желтуха — это желтый цвет кожи, слизистых оболочек или глаз.

Желтуха — наиболее частая причина проверки уровня билирубина. Скорее всего, тест будет заказан, когда:

• Поставщик обеспокоен желтухой новорожденного (у большинства новорожденных есть желтуха)
• Желтуха развивается у младенцев старшего возраста, детей и взрослых

Тест на билирубин также назначается, когда врач подозревает, что у человека проблемы с печенью или желчным пузырем.

Нормальные результаты

Наличие билирубина в крови — это нормально. Нормальный уровень:

• Прямой (также называемый конъюгированным) билирубин: от 0 до 0,3 мг / дл
• Общий билирубин: от 0,3 до 1,9 мг / дл

Нормальные диапазоны значений могут незначительно отличаться в разных лабораториях.Некоторые лаборатории используют разные измерения или могут тестировать разные образцы. Поговорите со своим врачом о значении ваших конкретных результатов теста.

Что означают аномальные результаты

У новорожденных уровень билирубина выше в первые дни жизни. При принятии решения о том, не слишком ли высокий уровень билирубина у вашего ребенка, врач должен учитывать следующее:

• Как быстро поднимался уровень
• Родился ли ребенок рано
• Возраст ребенка

Желтуха также может возникнуть, когда разрушается больше эритроцитов, чем обычно.Это может быть вызвано:

Следующие проблемы с печенью также могут вызывать желтуху или высокий уровень билирубина:

• Рубцевание печени ( цирроз )
• Опухшая и воспаленная печень ( гепатит )
• Другие болезни печени
• Заболевание, при котором билирубин не обрабатывается нормально печенью ( Болезнь Жильберта )

Следующие проблемы с желчным пузырем или желчевыводящими путями могут вызывать повышение уровня билирубина:

Список литературы

Ивс Н.К., Миели-Вергани Дж., Хаджич Н., Ньюэлл С., Шугерман И.Гастроэнтерология. В: Rennie JM, ed. Учебник неонатологии Ренни и Робертсона. 5-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер; 2012: глава 29.

Пратт Д.С. Химический анализ печени и функциональные пробы. В: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Болезни желудочно-кишечного тракта и печени Слейзенгера и Фордтрана: патофизиология / диагностика / лечение. 10-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2016: глава 73.

Универсальный скрининг билирубина на тяжелую неонатальную гипербилирубинемию

Постнатальная гипербилирубинемия универсальна и проявляется желтухой новорожденных у более чем 80% всех новорожденных в США. Обычно уровни билирубина повышаются вскоре после рождения и обычно следуют своей часовой процентильной дорожке, остаются в пределах своих зон риска и снижаются к концу первой недели.Однако в некоторых случаях повышение уровня билирубина либо продолжается, либо ускоряется. Таким образом, неконтролируемая и нелеченная тяжелая гипербилирубинемия может прогрессировать до чрезмерных уровней, которые могут быть связаны с явной нейротоксичностью билирубина (таблица 1). Цель этого обзора — продвигать универсальный скрининг билирубина перед выпиской для выявления младенцев с уровнем билирубина> 75-го процентиля по возрасту в часах и отслеживать детей с быстрым повышением билирубина (> 0,2 мг на 100 мл в час).Сообщалось, что раннее выявление позволяет прогнозировать тяжелую гипербилирубинемию и проводить целенаправленные вмешательства, основанные на фактических данных. Системный подход может снизить количество предотвратимых причин острой билирубиновой энцефалопатии (ABE).

Таблица 1 Частота тяжелой гипербилирубинемии у доношенных и поздних недоношенных детей (адаптировано из Johnson et al. ² )

Общий обзор

Ядрохвост, предотвратимая форма неонатального повреждения головного мозга, связанного с билирубином, в настоящее время встречается в Соединенные Штаты и является предметом общественной и общественной озабоченности. ^{1, 2} Травма обычно проявляется необратимыми постиктерическими последствиями; Отличительным признаком, обычно при вскрытии, является желтушное (желтое) окрашивание базальных ганглиев, особенно бледного шара. При использовании современных технологий это может проявляться в этом месте как усиление сигналов на магнитно-резонансном изображении. Травма возникает, когда уровень общего билирубина в сыворотке (TSB) превышает нейропротекторную защиту младенца и приводит к повреждению нейронов, в первую очередь в базальных ганглиях, центральных и периферических слуховых путях, гиппокампе, промежуточном мозге, субталамических ядрах, среднем мозге, костном мозге и ядрах ствола мозга для глазодвигательного аппарата. функциональный, респираторный, нейрогуморальный и электролитный контроль и в мозжечке, особенно в черве. ^{3, 4} ABE включает прогрессивные изменения психического (поведенческого) статуса младенца, мышечного тонуса и плач с различной степенью сонливости, плохого питания, гипотонии и чередования тонуса с последующим усилением гипертонуса, особенно мышц-разгибателей, ретроколлиса и опистотонуса, периодически а потом более суровый и постоянный. Смертность на острой стадии (около 7%) возникает из-за дыхательной недостаточности и прогрессирующей комы или трудноизлечимых судорог. Скорость прогрессирования клинических признаков зависит от скорости повышения билирубина, продолжительности гипербилирубинемии, восприимчивости хозяина и наличия сопутствующих заболеваний. ^{5, 6, 7} Термин ядерная желтуха в настоящее время обычно используется для обозначения необратимых классических осложнений, диагностируемых у младенцев, переживших АБЭ и диагностируемых в первую очередь как дистония, атетоидный церебральный паралич, паралич взгляда вверх и нейросенсорная потеря слуха различной степени тяжести. Познание обычно в поразительной степени щадит. Неврологическая дисфункция, вызванная билирубином, представляет собой более широкий спектр расстройств, который включает классическую ядерную желтуху и ABE, а также клинические свидетельства повреждения, ограниченного более узкими нервными путями, что приводит к изолированным, менее тяжелым формам слуховой невропатии (слуховой дис-синхронии), определяемой характерными клиническими проявлениями. Критерии и отличительные данные о слуховом стволе мозга вызвали реакцию без серьезной потери слуха или аналогичной слуховой невропатии, связанной с минимальной мелкой и / или грубой двигательной инвалидностью. ⁷ Хотя это еще не доказано, некоторые эксперты полагают, что могут иметь место еще более тонкие неврологические проявления вызванной билирубином неврологической дисфункции только с признаками неловкости, минимальной мелкой и крупной моторной несогласованностью и аномалиями походки, тонким тремором, усиленными экстрапирамидными рефлексами ⁸ и, возможно, проблемы с обучением и поведением. Эти малозаметные признаки трудно диагностировать из-за отсроченного клинического проявления и неспецифичности, но их важно искать в качестве возможных последствий ABE, которые требуют образовательного или профессионального вмешательства.Клиническая предрасположенность к неврологической дисфункции, вызванной билирубином, включает недоношенность, быстрое повышение уровня билирубина (обычно связанное с гемолизом), асфиксию, сепсис, гипоальбуминемию, летаргию и нестабильность температуры. ¹

Скрининг билирубина

Диапазон уровней TSB, а не конкретный уровень, является порогом для начала нейротоксичности. ⁹ Нейротоксичность билирубина может возникать, когда билирубин перемещается из кровотока в мозг в повышенных количествах.Существуют убедительные доказательства того, что билирубин, не связанный с одним сайтом связывания с альбумином с очень высокой аффинностью, с менее сильными вторичными сайтами связывания альбумина или с сайтами связывания на эритроцитах и ​​липопротеинах, является токсичным билирубиновым фрагментом и лучше предсказывает повреждение нейронов, чем TSB. . TSB состоит из преимущественно связанного компонента в динамическом равновесии с крошечной несвязанной фракцией, присутствующей в наномолярных концентрациях. Ниже насыщения сайта связывания с высокоаффинным альбумином, когда уровни TSB остаются ниже молярного отношения билирубина к альбумину 1: 1 и / или когда нет нарушения этого сайта связывания из-за болезни, незрелости, постнатального возраста или конкурирующих анионов, циркулирующие концентрации высокотоксичной несвязанной фракции остаются ниже порога защитных механизмов ребенка.При превышении насыщения этого первичного сайта связывания наномолярные концентрации несвязанного билирубина повышаются достаточно высоко, чтобы вызвать повреждение. ¹⁰ Из-за этих взаимосвязей риск нейротоксичности может быть взаимозависимым от уровней свободного билирубина и / или TSB. Именно в этом контексте универсальный скрининг перед выпиской в ​​сочетании с оценкой гестационного возраста является наиболее прогностическим фактором риска последующей тяжелой гипербилирубинемии в возрасте от> 72 ч в течение первой недели до 10 дней после родов, когда своевременное вмешательство должно быть эффективно реализовано из-за узкий запас прочности. ^{1, 11}

Биологические факторы риска

Желтуха является наиболее частым клиническим диагнозом в неонатальной медицине и возникает из-за повышенных уровней неконъюгированного (непрямого) и / или конъюгированного (прямого) билирубина. Подтверждением является общий анализ сыворотки (плазмы) крови на билирубин (TSB) или чрескожный билирубин (TcB). Билирубин является известным антиоксидантом на низких уровнях ( in vitro, ) и мощным нейротоксином на высоких уровнях ( in vitro, и in vivo) . Повышенные концентрации билирубина могут возникать из-за повышенного образования билирубина (распада гемоглобина) и / или замедленного выведения билирубина (печеночного и кишечного), а также из-за уникального неонатального феномена энтерогепатической реабсорбции билирубина.Билирубин и окись углерода являются основными продуктами распада гема. Нерастворимый в воде неконъюгированный билирубин (связанный с альбумином) превращается в гепатоците в водорастворимый конъюгированный билирубин ферментом уридин-дифосфоглюкуронозил-трансферазой и выводится в кишечник, где часть конъюгированного билирубина снова превращается в неконъюгированный билирубин и всасывается в кровоток (энтерогепатический кровоток). Низкий объем перорального приема и недостаток калорий увеличивают резорбцию билирубина и еще больше усугубляются снижением активности желудочно-кишечного тракта, характерным для раннего постнатального периода.Как отмечалось выше, нейротоксический эффект билирубина плохо коррелирует с уровнями TSB, поскольку на него влияет почти полное связывание билирубина альбумином (г на 100 мл). При соотношении билирубина к альбумину в мг на грамм, равном примерно 8: 1 (примерно 1: 1 на молярной основе), весь билирубин связывается в первом высокоаффинном сайте связывания и находится в равновесии с такой крошечной свободной фракцией, что концентрации несвязанный билирубин остается ниже токсичного уровня (таблица 2). Однако эти соотношения не применяются, когда связывание в высокоаффинном сайте нарушено ацидозом, гипоальбуминемией, более низким гестационным возрастом, послеродовым возрастом (особенно возрастом <1–3 дня) и вмешательством таких препаратов, как сульфамид и некоторые цефалоспорины. ¹

Таблица 2 Теоретические соотношения билирубин / альбумин и стабильность этого связывания

Клинические факторы риска

Наиболее частыми клиническими и сопутствующими факторами риска крайней гипербилирубинемии и ядерной желтухи являются поздние недоношенности, полнокровие, диагностированная и недиагностированная гемолитическая болезнь (например, как иозоиммунизация ABO и врожденный сфероцитоз) и генетические аномалии (такие как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, галактоземия, синдром Криглера – Наджара типа 1 и 2, болезнь Гилберта или другие полиморфизмы в путях конъюгации и выведения билирубина), а также сопутствующие пути такие осложнения, как обезвоживание, сепсис, ацидоз, гипоальбуминемия или плохое питание. ^{1, 2, 12} Желтуха новорожденных и гипербилирубинемия встречаются чаще и более продолжительны среди недоношенных новорожденных, чем доношенных. ^{13, 14} Поздние недоношенные дети в целом имеют менее зрелую функцию печени, сниженную активность уридиндифосфоглюкуронат глюкуронозилтрансферазы для конъюгации билирубина, незрелую желудочно-кишечную функцию и более частые трудности с кормлением, особенно на исключительно грудном вскармливании, что предрасполагает их к обезвоживанию, усилению энтерогепатической циркуляции частота стула и гипербилирубинемия.Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы также связан с более высокой частотой чрезмерной неонатальной гипербилирубинемии и риском ядерной желтухи, особенно если это связано с болезнью Гилберта или аналогичными полиморфизмами, которые снижают конъюгацию или поглощение печеночного билирубина. У большинства детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы слегка повышенная продукция билирубина в сочетании с одновременным снижением конъюгации билирубина является вероятной причиной тяжелой гипербилирубинемии. ^{14, 15} Обострение, вызванное повышением выработки билирубина (например, воздействие, часто непредсказуемое, известных и неизвестных оксидантов, инфекций и лекарств, которые конкурируют за связывание с альбумином), может привести к прогрессирующей или опасной гипербилирубинемии. ^{16, 17}

Клинический подход

Клиницисты сомневаются в том, является ли скрининг перед выпиской на тяжелую неонатальную гипербилирубинемию достаточно прогнозирующим, чтобы обеспечить успешное выполнение своевременных вмешательств (использование фототерапии, обменного переливания крови, химиопрофилактика). Утверждение, что младенцы с тяжелой неонатальной гипербилирубинемией имеют более высокий риск острой или хронической билирубиновой энцефалопатии, было давним клиническим убеждением, которое, однако, не было подтверждено строгими клиническими испытаниями.При нынешних клинических и исследовательских методологиях такие испытания были бы непомерно дорогими и этически неприемлемыми из-за доступности фототерапии. В этой статье мы рассматриваем текущие клинические методологии для выявления риска тяжелой неонатальной гипербилирубинемии и / или необходимости вмешательства с помощью фототерапии. Сообщения о случаях ядерной желтухи являются необычными и редко выявляются у здоровых младенцев, когда уровни TSB <25 мг на 100 мл (427 мкмоль л ^-1 ), и не сообщалось о младенцах с известным пиковым уровнем TSB <20 мг на 100 мл. (342 мкмоль л ^-1 ) (таблица 1).Согласно одному отчету, младенцы с ABE, у которых уровень TSB> 35 мг на 100 мл (598 мкмоль l ^-1 ), перенесли некоторую степень постиктерических осложнений независимо от лечения. ² С другой стороны, не у всех младенцев с уровнем TSB> 30 мг на 100 мл (513 мкмоль л ^-1 ) наблюдается классическая ядерная желтуха. ^{18, 19, 20} Уязвимость к хроническим последствиям у младенцев с уровнем TSB от 20 до 35 мг на 100 мл зависит от послеродового возраста, скорости повышения TSB, продолжительности крайней гипербилирубинемии, поздних недоношенных детей (<37 недель), пол (мужской), крупность для гестационного возраста, обезвоживание (потеря веса> 15% по сравнению с весом при рождении) и инфекция, которая часто связана с генетическими аномалиями. ² По аналогии со стандартами безопасности полетов, случаи острой ядерной желтухи сродни авиакатастрофам.

Гемолитическая желтуха новорожденных: морфологические особенности эритроцитов, которые помогут вам диагностировать основное заболевание — FullText — Neonatology 2014, Vol. 105, № 4

Аннотация

Справочная информация: Во многих случаях тяжелой неонатальной гипербилирубинемии никогда не удается четко определить первопричину желтухи.Таким образом, они, как говорят, страдают «идиопатической» тяжелой неонатальной желтухой. Тем не менее, установление точной причины, если это генетическое заболевание, может дать информированное упреждающее руководство в отношении будущих эпизодов гемолиза, анемии или билирубинового холелитиаза. Цель: Секвенирование генов «следующего поколения» часто может выявить мутации, ответственные за тяжелую неонатальную гипербилирубинемию, но разумное использование этой новой технологии предполагает выборочное применение, используя это тестирование только в том случае, если недорогая технология не позволяет установить диагноз. Методы: В этом обзоре мы отображаем и обсуждаем пять типов морфологических аномалий эритроцитов, которые помогли нам классифицировать случаи гемолитической желтухи новорожденных. Результатов: В качестве помощи в применении недорогой технологии мы рассматриваем морфологические аномалии эритроцитов, которые легко идентифицируются на мазке крови. При обнаружении эти отклонения могут быть важными ключами к разгадке основного гемолитического состояния, приводящего к желтухе новорожденных. Выводы: Применение этих простых и недорогих методов может помочь неонатологам в уходе за новорожденными с гемолитической желтухой. Мы прогнозируем, что, используя эти принципы, термин «идиопатическая» неонатальная желтуха станет менее распространенным по мере выявления основных причин.

© 2014 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Тяжелая желтуха — наиболее частое заболевание, требующее повторной госпитализации в течение первой недели после рождения [1,2].К сожалению, у большинства новорожденных с крайней гипербилирубинемией нет диагноза, объясняющего их желтуху. Например, мы обнаружили, что у 66% новорожденных с общим сывороточным билирубином (TSB)> 30 мг / дл этиология не установлена, и они были названы «идиопатической» неонатальной желтухой [3]. Это сопоставимо с отчетом из реестра ядерной желтухи США, где у 55% ​​новорожденных с ядерной желтерией этиологии не сообщалось [4].

Несомненно, каждый новорожденный с критически повышенным TSB имеет глубинные причины крайней желтухи.Мы предполагаем, что гемолиз лежит в основе многих случаев, которые в настоящее время называют идиопатическими. Это подтверждается исследованиями Kaplan et al. [5] и Майзелс и Кринг [6]. Последний показал значительно повышенные концентрации окиси углерода в конце выдоха у новорожденных с TSB> 75-го процентиля для возраста. В некоторых случаях гемолиз ограничивается периодом новорожденности, в то время как в других он является частью пожизненного нарушения, такого как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) [7], дефицит пируваткиназы (PK) [8] или дефект мембраны эритроцитов [9].Когда новорожденным требуется экстренное лечение тяжелой желтухи, возможно, упор на снижение TSB до безопасного уровня иногда затмевает необходимость выяснить, почему он вообще стал таким высоким, и, следовательно, неадекватные усилия прилагаются к диагностическим усилиям.

Ранняя диагностика причины тяжелой желтухи может иметь значение. Например, обнаружение дефицита G6PD побуждает к предупреждению, чтобы избежать окислительных стрессоров в виде пищи, лекарств или вирусных инфекций. Поскольку гипербилирубинемия у новорожденных с дефицитом G6PD часто возникает без явного причиняющего вред фактора, простое знание того, что это состояние существует, может потребовать тщательного наблюдения и выжидательной помощи.Кроме того, при постановке диагноза хронической гемолитической желтухи могут быть предоставлены упреждающие рекомендации относительно вероятности анемии в детстве и раннего билирубинового холелитиаза.

Основное состояние, вызывающее неонатальный гемолиз, может быть обнаружено с помощью функциональных анализов, а точные мутации могут быть идентифицированы с помощью секвенирования генов «следующего поколения» [10]. Однако простое исследование мазка крови может быть недорогим и быстрым начальным шагом, иногда делая ненужным более дорогостоящее тестирование.Чтобы помочь неонатологам в достижении этой цели, мы составили этот обзор общих морфологических аномалий эритроцитов, вызывающих гемолитическую желтуху у новорожденных. Когда морфологические данные сочетаются с семейным анамнезом и базовой лабораторной оценкой, можно распознать большинство случаев гемолитической желтухи и классифицировать причину. В этом обзоре мы не будем рассматривать все морфологические нарушения эритроцитов, такие как наследственный стоматоцитоз / ксероцитоз или состояния, связанные с избыточным количеством клеток-мишеней или акантоцитов.Читателям рекомендуются отличные обзоры этих аномалий [11,12].

Рассмотрение гемолиза как причинного механизма (таблица 1)

Гемолиз должен рассматриваться в первую очередь всякий раз, когда гипербилирубинемия возникает «рано», а именно, когда TSB превышает 95-й перцентильный часовой показатель номограммы в первый день после рождения [1]. Простые способы подтвердить диагноз гемолиза включают обнаружение гемоглобина без эритроцитов в моче при стандартном анализе мочи и обнаружение розовой сыворотки при визуальном исследовании образца крови.Кроме того, отсутствие гаптоглобина в сыворотке можно быстро и недорого проверить и подтвердить диагноз гемолиза [13,14]. Однако уровни гаптоглобина могут быть низкими у новорожденных без гемолиза, поэтому анализ одного гаптоглобина может быть ненадежным параметром для оценки неонатального гемолиза.

Таблица 1

Морфологические аномалии эритроцитов новорожденных с необъяснимой тяжелой желтухой, как руководство к обнаружению основной причины гемолиза

Точное количественное определение угарного газа в выдыхаемом воздухе может быть точным методом обнаружения гемолиза [5,6] .Хотя для новорожденных и детей, не способных сделать принудительный выдох, в продаже нет клинических инструментов, многообещающий инструмент CoSense от Capnia, Inc. (Пало-Альто, Калифорния, США) недавно был одобрен в США и получил сертификат CE. mark в Европе и исследуется у новорожденных нашей группой и другими участниками (Clinicaltrials.gov/show/NCT01848691).

В случаях тяжелого неонатального гемолиза с отрицательным результатом прямого теста Кумба (DAT), если переливание считается срочным, мы настоятельно рекомендуем неонатологам набирать кровь в пробирку с ЭДТА-антикоагулянтом перед переливанием для морфологического анализа и специальных гематологических тестов.При осмотре квалифицированным специалистом морфология эритроцитов в обычном или суправитальном мазке крови может дать важную информацию о причине гемолиза. Технолог должен идентифицировать и записывать эти отклонения в разделе комментариев CBC. Однако неонатологи могут сами исследовать мазок крови или могут попросить детского гематолога помочь в анализе мазка и поиске этих морфологических результатов. Ниже мы приводим иллюстрации и описания, которые оказались особенно информативными.

Микросфероциты

Сфероциты (рис. 1) идентифицируются по отсутствию центральной зоны бледности, характерной для нормальных эритроцитов. Сфероциты утратили часть клеточной мембраны и характеризуются низким средним корпускулярным объемом (MCV) с нормальным содержанием гемоглобина, что приводит к повышенной средней концентрации корпускулярного гемоглобина (MCHC) [15]. Когда в мазке новорожденного с тяжелой желтухой обнаруживается большое количество сфероцитов, следует учитывать два основных фактора; Гемолитическая болезнь ABO и наследственный сфероцитоз (HS).Хотя DAT обычно положительный в первом случае и отрицательный во втором, редко могут быть желтушные новорожденные с гемолитической болезнью АВО с отрицательным результатом теста Кумбса из-за недостаточного количества материнских антител, чтобы сделать тест Кумбса положительным, но все же достаточного, чтобы привести к некоторым заболеваниям. степень гемолиза [16]. Кроме того, DAT иногда бывает отрицательным, а косвенный Кумбс положительным.

Рис.1

Микросфероциты. a Новорожденный с гемолитической болезнью ABO. b Новорожденный с HS.

Сфероцитоз гемолитической болезни АВО будет уменьшаться в течение первых недель и должен полностью исчезнуть через 1-2 месяца после рождения. Напротив, сфероциты у новорожденных с HS сохраняются. Когда мать принадлежит к группе O, ребенок A или B, DAT положителен и у ребенка ранняя гипербилирубинемия, мазок крови может не потребоваться для постановки диагноза. Однако недавно у нас был случай гемолитической желтухи O / B, при котором гипербилирубинемия была настолько серьезной (TSB 41,7 мг / дл), что мы сочли необходимым дополнительное исследование, и действительно был обнаружен HS из-за мутации в SLC4A1 [17] .Поиск был инициирован тем, что было обнаружено очень большое количество сфероцитов, чего обычно не бывает при изолированной гемолитической желтухе ABO.

Около 65-70% новорожденных с HS наследуют заболевание по аутосомно-доминантному типу, поэтому этот диагноз несет родитель. Однако иногда родители с HS не знают о своем собственном диагнозе HS [11]. Это чаще встречается с умеренным фенотипом или с родителями, у которых тяжелая желтуха была только в неонатальном периоде. Из оставшихся 30-35% случаев HS некоторые являются мутациями de novo, а некоторые являются аутосомно-рецессивными разновидностями [11,18].

Мы не поддерживаем проведение теста на осмотическую хрупкость эритроцитов для подтверждения HS у новорожденных. Этот тест может быть дорогостоящим и часто бывает отрицательным (нормальным) у новорожденных с ГВ, только чтобы стать положительным (повышенная хрупкость) после нескольких месяцев жизни. Объяснение часто ложноотрицательных результатов у новорожденных связано с физиологически сниженной осмотической хрупкостью эритроцитов, типичной для неонатального периода, поскольку эритроциты более эластичны и способны расширяться в гипотонической среде без лизирования [11].Таким образом, у новорожденных с ГВ обычно наблюдается «нормальный» результат теста на осмотическую хрупкость. Если требуется подтверждающий тест на HS, мы предпочитаем либо (1) подождать 3-4 месяца для проведения теста на осмотическую хрупкость, (2) выполнить тест лизиса подкисленного глицерина [19] или (3) выполнить тест на эозин-5- поток малеимида (EMA), который включает стехиометрическое связывание эозинового красителя с Band-3 на поверхности эритроцитов. Используя проточную цитометрию EMA, новорожденных с HS можно идентифицировать по паттерну связывания за пределами нормального «следа» [17,20].

У новорожденных можно определить точную мутацию HS. Однако это стоит дорого и обычно мало добавляет к клинической помощи. Мы проверяем точную мутацию только в атипичных или особо тяжелых случаях неонатального HS [17,18,21].

Эллиптоциты

Эритроциты овальной или эллиптической формы (рис. 2) обычно являются аутосомно-доминантно наследуемым заболеванием с множеством генотипов и фенотипами от полностью бессимптомной до умеренно тяжелой гемолитической анемии [22].Мутации, вызывающие это состояние, приводят к определенному типу нестабильности цитоскелета эритроцитов. Эритроциты постоянно находятся под действием деформирующих сил, поскольку они пересекают капиллярные пространства, диаметр которых уже их самих. Они деформируются, чтобы пройти через это пространство, но трансформируются в двояковогнутые диски, когда проходят через капилляр. Однако при наследственном эллиптоцитозе (HE) деформация делает клетку постоянно эллиптической, и эти клетки аномальной формы могут быть отброшены селезенкой, сокращая их выживаемость [22].

Рис. 2

В отличие от новорожденных с HS, новорожденные с HE не имеют четких индексов эритроцитов и идентифицируются только путем исследования мазка крови. У большинства новорожденных с ПЭ нет значительной желтухи или анемии, и это состояние обычно не выявляется в неонатальном периоде. Однако важное исключение, часто приводящее к тяжелой желтухе новорожденных, возникает, когда новорожденный наследует мутацию HE от одного родителя, а также наследует другой дефект мембраны эритроцитов от другого родителя, аналогично аутосомно-рецессивному состоянию.Недавно мы подробно описали такого новорожденного [23] с состоянием, названным пиропойкилоцитозом.

Клетки укуса и волдыри

Эти термины имеют четкое описание; у прикусной клетки, по-видимому, есть укус в форме рта. Блистерные клетки часто встречаются вместе с прикусными клетками (рис. 3). Это клетка, которая потеряла небольшую часть содержания гемоглобина, оставив пустое пространство, покрытое тонкой внешней мембраной, напоминающей волдырь на поверхности эритроцитов [24,25].Когда в мазке новорожденного с тяжелой желтухой наблюдаются укусы и волдыри, можно сделать вывод, что гемоглобин выпал в осадок на мембране или рядом с ней и что осадок (тельца Хайнца) был удален ретикулоэндотелиальными клетками. Состояния, приводящие к укусу новорожденного и появлению волдырей, включают острый гемолиз, вызванный нестабильными гемоглобинами (такими как гемоглобин F Poole — мутация γ-глобина или гемоглобин Hasharon — мутация α-глобина) [26]. Клетки укуса и волдыри также могут образовываться при дефиците G6PD или (гораздо реже) других ферментов того же пути, что приводит к гемолитическому кризису [27].Этого не происходит с недостаточными ферментами в гликолитическом пути (такими как дефицит PK), которые имеют свои собственные характерные морфологические признаки.

Рис. 3

Укусы или пузыри. a Блистерные клетки новорожденного с дефицитом G6PD. b Тела Хайнца новорожденного с дефицитом G6PD.

Когда наблюдаются укусы и волдыри, дефицит G6PD является основным соображением, особенно если новорожденный — мужчина экваториального происхождения.Однако в большинстве случаев дефицит G6PD у новорожденных не сопровождается прикусом или волдырями. Мы рекомендуем измерять ферментативную активность G6PD во всех случаях необъяснимой тяжелой неонатальной гипербилирубинемии. Следует иметь в виду, что в зависимости от тяжести дефекта значительно повышенное количество ретикулоцитов может сделать ферментативный анализ G6PD ложно отрицательным, поскольку ретикулоциты в значительной степени наделены активностью G6PD. Следовательно, пограничная низкая ферментативная активность G6PD у новорожденного с выраженным ретикулоцитозом и клетками укуса и / или волдыря должна интерпретироваться как возможный дефицит G6PD, и это может быть подтверждено позже, когда количество ретикулоцитов станет нормальным.Самок не следует исключать из рассмотрения из-за «лионизации» [28].

Эхиноциты

Эхиноциты, как показано на рисунке 4, представляют собой сокращенные и дегидратированные клетки с многочисленными довольно однородными спикулами. Иногда эхиноциты в мазке крови являются артефактом, но когда в крови новорожденного с гемолитической желтухой есть несколько эхиноцитов на поле высокого увеличения по всему мазку крови, что связано с полихромазией, обнаружение обычно является значительным. Когда эритроцитам не хватает АТФ для работы ионообменных насосов на клеточной поверхности, клетки могут становиться зубчатыми, что приводит к появлению сморщенных клеток со спикулами [8,11].По нашему опыту, дефицит PK является наиболее частым заболеванием у новорожденных с желтухой, приводящим к образованию этих клеток. Менее распространенные причины энергетической недостаточности, такие как дефицит глюкозо-фосфат-изомеразы и фосфофруктокиназы, также могут вызывать выраженный эхиноцитоз [8].

Рис. 4

Эхиноциты от новорожденного с дефицитом PK.

ФК ферментативную активность эритроцитов можно недорого измерить количественно с использованием небольших количеств крови. Дефицит PK — аутосомно-рецессивное заболевание; как правило, новорожденный представляет собой сложную гетерозиготу, унаследовав одну мутацию гена PK от одного родителя и другую мутацию в том же гене от другого родителя [8].Исключение составляют кровные родственники, где одна и та же мутация унаследована от бессимптомной матери и бессимптомного отца, таким образом, новорожденный является гомозиготой по мутации [29]. В общем, мы не стремимся идентифицировать точные мутации, ответственные за новорожденных с дефицитом PK. Исключения случаются в рамках эпидемиологических исследований и когда фенотип особенно серьезен [29].

Шистоциты

Фрагменты эритроцитов, как показано на рисунке 5, называются шистоцитами.Это предполагает механическое разрушение эритроцитов в сосудистой сети. Шистоциты неоднородны по размеру или форме, часто имеют небольшой вид с зазубринами и не имеют бледности в центре. У новорожденных с тяжелой желтухой шистоциты в мазке крови могут быть артефактом. Однако, если несколько шистоцитов видны в поле с большим увеличением по всему мазку крови, сопровождающему нормальные эритроциты, вероятно микроангиопатическое состояние. Внутрисосудистые нити фибрина, как это может происходить при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС), или большие гемангиомы могут вызывать шистоцитоз, когда циркулирующие эритроциты подвергаются травматическому механическому разрушению.

Рис. 5

Шистоциты новорожденного с ДВС-синдромом, ассоциированным с асфиксией при рождении.

Рекомендован автоматический или ручной дифференциальный подсчет шистоцитов, но пока он широко не практикуется, а референсные интервалы недоступны для новорожденных [30]. Общие рекомендации рекомендуют, чтобы термин «шистоцитоз» был уместен, если> 1% эритроцитов в мазке крови доношенного новорожденного являются шистоцитами, или если> 5% шистоцитов обнаружено у недоношенного ребенка.Конкретные формы клеток, подходящие для включения в термин «шистоцит», включают следующее:

• Небольшие фрагменты с острыми углами или шипами (треугольные) и прямыми или искаженными границами цитоплазмы; окраска обычно темная, иногда бледная.

• Микро-полумесяцы, похожие на треугольные, но с круглым контуром с одной стороны.

• Клетки шлема, которые показывают ампутированную зону цитоплазмы с прямой границей и острыми углами.

• Кератоциты, на которых видны выступающие спикулы, окружающие вогнутую границу.

• Микросфероциты (маленькие темные сферы без центральной бледности) должны считаться шистоцитами только в присутствии шистоцитов другой формы.

Первичная ценность количественного определения шистоцитов у новорожденных с желтухой состоит в подтверждении наличия микроангиопатического состояния. При обнаружении тромбоцитопении у новорожденного с желтухой и шистоцитозом следует учитывать несколько клинических состояний: (1) ДВС-синдром, который может сопровождать перинатальную асфиксию, сепсис или другие инфекции [31]; (2) врожденная форма тромботической тромбоцитопенической пурпуры из-за дефицита протеазы ADAMTS13, расщепляющей фактор фон Виллебранда [31,32,33,34]; (3) гомозиготный дефицит протеина C [35]; (4) неонатальный гемолитико-уремический синдром [36,37,38,39] и (5) гигантская гемангиома или сосудистые опухоли [40].

Заключение

Улучшение качества здравоохранения достигается не только тогда, когда открытия улучшают результаты, но также когда сдерживаются или снижаются затраты на лечение [41]. Применение новых медицинских технологий может улучшить определенные результаты, но если эти технологии имеют очень высокую стоимость, не следует поощрять их неизбирательное и расточительное использование, предполагая, что доступны недорогие альтернативы для достижения тех же целей.

Навык анализа мазка крови, когда-то являвшийся рутинной частью тщательного медицинского осмотра, в настоящее время нельзя преподавать или практиковать, как это было раньше [42].Исследование мазка крови — это не только средство выявления гематологического заболевания, вызывающего гемолитическую желтуху, но также может быть значительной мерой по сокращению затрат при постановке правильного диагноза. Генетическая диагностика причин гемолитической желтухи с помощью высокопроизводительного секвенирования скоро станет настолько информативной и убедительной, что потенциально сделает исследование мазка крови устаревшим. Полагая, что наиболее разумное использование любой новой технологии включает сдерживание и сосредоточенность, мы поддерживаем этот простой анализ мазка крови, поиск морфологических данных, представленных в этом обзоре, приведет к диагностике многих новорожденных с желтухой, которых в настоящее время называют «идиопатическими».Более того, этот подход может ограничить неизбирательное использование дорогостоящего тестирования, тем самым представляя собой шаг к повышению ценности здравоохранения.

Заявление о раскрытии информации

У авторов нет конфликта интересов, о котором следует раскрывать.

Список литературы

1. Bhutani VK, Stark AR, Lazzeroni LC, Poland R, Gourley GR, Kazmierczak S, Meloy L, Burgos AE, Hall JY, Stevenson DK: первоначальная оценка клинических испытаний и оценка риска для универсального скрининга на предмет гипербилирубинемии. Исследовательская группа.Скрининг перед выпиской на тяжелую неонатальную гипербилирубинемию позволяет выявить младенцев, нуждающихся в фототерапии. Журнал Педиатр 2013; 162: 477-482.e1.
2. Бутани В.К., Стивенсон Д.К .: Необходимость технологий для предотвращения синдрома неврологической дисфункции, вызванного билирубином. Семин Перинатол 2011; 35: 97-100.
3. Christensen RD, Lambert DK, Henry E, Eggert LD, Yaish HM, Reading NS, Prchal JT: Необъяснимая крайняя гипербилирубинемия среди новорожденных в многобольничной системе здравоохранения. Клетки крови Mol Dis 2013; 50: 105-109.
4. Джонсон Л., Бутани В.К., Карп К., Сивиери Е.М., Шапиро С.М.: Клинический отчет пилотного реестра ядерной желтухи в США (1992–2004 гг.).Журнал Перинатол 2009; 29: S25-S45.
5. Kaplan M, Muraca M, Hammerman C, Rubaltelli FF, Vilei MT, Vreman HJ, Stevenson DK: Дисбаланс между производством и конъюгацией билирубина: фундаментальная концепция в механизме неонатальной желтухи. Педиатрия 2002; 110: e47-e49.
6. Майзелс М.Дж., Кринг Э.: Вклад гемолиза в раннюю желтуху у здоровых новорожденных.Педиатрия 2005; 118: 276-279.
7. Kaplan M, Muraca M, Vreman HJ, Hammerman C, Vilei MT, Rubaltelli FF, Stevenson DK: Неонатальный дисбаланс конъюгации продукции билирубина: эффект дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пограничная недоношенность. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F123-F127.
8. Zanella A, Bianchi P, Fermo E: дефицит пируваткиназы. Haematologica 2007; 92: 721-723.
9. Mohandas N, Gallagher PG: Мембрана красных клеток: прошлое, настоящее и будущее.Кровь 2008; 112: 3939-3948.
10. Кристенсен Р.Д., Нуссенцвейг Р.Х., Яиш Х.М., Генри Э., Эггерт Л.Д., Агарвал А.М.: Определение причин значительной гипербилирубинемии у новорожденных с использованием секвенирования генов «следующего поколения». 2013 г., отправлено.
11. Gallagher PG, Glader B: Наследственный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз и другие нарушения, связанные с аномалиями мембраны эритроцитов; в Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT Jr (ред.): Клиническая гематология Винтроба, изд 12.Филадельфия, Липпинкотт / Уильямс и Уилкинс, 2009, стр. 911-932.
12. Брюс LJ: Наследственный стоматоцитоз и эритроциты с утечкой катионов — последние разработки. Клетки крови Mol Dis 2009; 42: 216-222.
13. Chavez-Bueno S, Beasley JA, Goldbeck JM, Bright BC, Morton DJ, Whitby PW, Stull TL: Концентрации гаптоглобина у недоношенных и доношенных новорожденных.J Perinatol 2011; 31: 500-503.
14. Cakmak A, Calik M, Atas A, Hirfanoglu I, Erel O: Может ли гаптоглобин быть индикатором ранней диагностики желтухи новорожденных? J Clin Lab Anal 2008; 22: 409-414.
15. Yaish HM, Henry E, Baer VL, Bennett ST, Christensen RD: Простой метод скрининга новорожденных на наследственный сфероцитоз.J Appl Hematol 2013; 4: 27-32.
16. Гершель М., Каррисон Т., Вен М., Калдарелли Л., Барон Б. Маловероятно, что изоиммунизация может быть причиной гемолиза у новорожденных, несовместимых по системе АВО, но с прямым отрицательным тестом на антиглобулин. Педиатрия 2002; 110: 127-130.
17. Christensen RD, Yaish HM, Nussenzveig RH, Reading NS, Agarwal AM, Eggert LD, Prchal JT: Острая ядерная желтуха у новорожденного с несовместимостью группы крови O / B и мутацией в SLC4A1.Педиатрия 2013; 132: e531-e534.
18. Яиш Х.М., Кристенсен Р.Д., Агарвал А. Новорожденный с Кумбс-отрицательной гемолитической желтухой со сфероцитами, но нормальными показателями эритроцитов: редкий случай аутосомно-рецессивного наследственного сфероцитоза из-за дефицита α-спектрина. J. Perinatol 2013; 33: 404-406.
19. Hoffmann JJ, Swaak-Lammers N, Breed WP, ​​Strengers JL: Диагностическая ценность теста лизиса предварительно инкубированного подкисленного глицерина при гемолитической и негемолитической анемии. Eur J Haematol 1991; 47: 367-370.
20. Кар Р., Мишра П., Пати HP: Оценка теста проточной цитометрии эозин-5-малеимида в диагностике наследственного сфероцитоза.Int J Lab Hematol 2010; 32: 8-16.
21. Кристенсен Р.Д., Генри Э .: Наследственный сфероцитоз у новорожденных с гипербилирубинемией. Педиатрия 2010; 125: 120-125.
22. King MJ, Zanella A: Наследственные нарушения мембран красных клеток и лабораторные диагностические исследования.Int J Lab Hematol 2013; 35: 237-243.
23. Christensen RD, Nussenzveig RH, Reading NS, Agarwal AM, Prchal JT, Yaish HM: Вариации как α-спектрина (SPTA1), так и β-спектрина (SPTB) у новорожденного с длительной желтухой в семье, где девять человек имели наследственный эллиптоцитоз.Неонатология 2014; 105: 1-4.
24. Ю Д., Лессин Л.С.: Гемолитическая анемия «укуса клетки», связанная с лекарствами. Am J Med 1992; 92: 243-248.
25. Мишрики Ю.Я .: Что ест эти красные кровяные тельца? Гемолитическая анемия, вызванная приемом лекарств.Постградская медицина 1998; 104: 45-46.
26. Бендер Дж. В., Рейли М. П., Асакура Т.: Молекулярная стабильность и функция гемоглобинов Хашарон (α ₂ 47 (CD5) Asp-His-β ₂ ) и Хашарон (α ₂ 47 (CD5) Asp-His-δ ₂ ). Гемоглобин 1984; 8: 61-73.
27. Christensen RD, Yaish HM, Wiedmeier SE, Reading NS, Pysher TJ, Palmer CA, Prchal JT: было обнаружено, что смерть новорожденного, предположительно вызванная сепсисом, была вызвана ядерной желтухой с дефицитом G6PD.Педиатрия 2013; 132: e1694-e1698.
28. Kaplan M, Beutler E, Vreman HJ, Hammerman C, Levy-Lahad E, Renbaum P, Stevenson DK: неонатальная гипербилирубинемия у гетерозигот с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Педиатрия 1999; 104: 68-74.
29. Кристенсен Р.Д., Яиш Х.М., Джонсон С.Б., Бьянки П., Занелла А.: Шесть детей с дефицитом пируваткиназы из одного маленького городка: молекулярная характеристика гена PK-LR.Журнал Педиатр 2011; 159: 695-697.
30. Зини Дж., Д’Онофрио Дж., Бриггс К., Эрбер В., Джоу Дж. М., Ли С.Х., Макфадден С., Вивес-Корронс Дж. Л., Ютака Н., Лесесве Дж. Ф.; Международный совет по стандартизации в гематологии (ICSH): рекомендации ICSH по идентификации, диагностической ценности и количественному определению шистоцитов.Int J Lab Hematol 2012; 34: 107-116.
31. Motta M, Del Vecchio A, Radicioni M: Клиническое использование свежезамороженной плазмы и криопреципитата в отделении интенсивной терапии новорожденных. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24 (приложение 1): 129-131.
32. Лотта Л.А., Гараджола I, Палла Р., Каир А., Пейванди Ф .: Мутации и полиморфизмы ADAMTS13 при врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуре.Хум Мутат 2010; 31: 11-19.
33. Schiff DE, Roberts WD, Willert J, Tsai HM: Тромбоцитопения и тяжелая гипербилирубинемия в неонатальном периоде, вторичные по отношению к врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуре и дефициту ADAMTS13. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 535-538.
34. Камиллери Р.С., Скалли М., Томас М., Маки И.Дж., Лизнер Р., Чен В.Дж., Маннс К., Мачин С.Дж.: фенотип-генотипическая корреляция мутаций ADAMTS13 у пациентов с врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпурой, проходящих лечение в Соединенном Королевстве.Дж. Тромб Хемост 2012; 10: 1792-1801.
35. Salonvaara M, Kuismanen K, Mononen T, Riikonen P: Диагностика и лечение новорожденного с дефицитом гомозиготного протеина C. Acta Paediatr 2004; 93: 137-139.
36. Фаллахпур М., Хафизи А., Фуладгар А., Раджабиан Б. Атипичный гемолитико-уремический синдром новорожденных может вызывать пренатальную асфиксию.Arch Iran Med 2012; 15: 729-730.
37. Бесбас Н., Гулхан Б., Карпман Д., Топалоглу Р., Дузова А., Коркмаз Э., Озалтин Ф .: Атипичный гемолитико-уремический синдром неонатального начала успешно лечится экулизумабом. Педиатр Нефрол 2013; 28: 155-158.
38. Menni F, Testa S, Guez S, Chiarelli G, Alberti L, Esposito S: неонатальный атипичный гемолитико-уремический синдром из-за метилмалоновой ацидурии и гомоцистинурии.Педиатр Нефрол 2012; 27: 1401-1405.
39. Лоуренс Дж .: Диагностика атипичного гемолитико-уремического синдрома: обзор тематических исследований. Clin Adv Hematol Oncol 2012; 10 (приложение 17): 9-11.
40. Йоханнан, М.Д., Абдулла А.М., Патель П.Дж .: Гемангиоэндотелиома печени новорожденных: проявление желтухи и микроангиопатической гемолитической анемии.Eur J Pediatr 1990; 149: 804-805.
41. Косгроув Д.М., Фишер М., Габоу П., Готтлиб Г., Халворсон Г.К., Джеймс Б.К., Каплан Г.С., Перлин Дж. Б., Петцель Р., Стил Г.Д., Туссен Дж. С. Десять стратегий по снижению затрат, повышению качества и вовлечению пациентов: взгляд ведущих руководители систем здравоохранения. Health Aff (Миллвуд) 2013; 32: 321-327.
42. Perkins SL: Исследование мазка крови; in Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT Jr (ред.): Клиническая гематология Винтроба, изд 12. Филадельфия, Липпинкотт / Уильямс и Уилкинс, 2009, стр. 9-10.

---

Автор Контакты

Доктор.Роберт Д. Кристенсен

Клиническая программа для женщин и новорожденных

Intermountain Healthcare

4401 Harrison Blvd, Ogden, UT 84403 (США)

Электронная почта [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 7 октября 2013 г.
Принято: 13 ноября 2013 г.
Опубликовано в Интернете: 8 февраля 2014 г.
Дата выпуска: июнь 2014 г.

Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 5
Количество столов: 1

ISSN: 1661-7800 (печатный)
eISSN: 1661-7819 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEO

---

Авторские права / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

.