Детское противовирусное средство: Арбидол капсулы 100мг №10 цена от 206 руб. купить в аптеках Апрель, инструкция по применению

Содержание

Противовирусное лекарство сделало вирус гриппа устойчивее

NIAID / Flickr

Японские ученые обнаружили, что под действием недавно появившегося противовирусного препарата балоксавира вирус гриппа приобретает новую мутацию. Она делает его устойчивым к лекарству, но не влияет на способность размножаться и инфекционность. Это свойство балоксавира едва ли приведет к его исчезновению с рынка, но, возможно, его перестанут использовать так широко (он популярен в японских семьях). Исследование опубликовано в журнале Nature Microbiology

Препарат Ксофлюза (балоксавира марбоксил) был официально одобрен для применения в Японии в конце февраля 2018 года. Это первое в своем роде противовирусное средство: балоксавир блокирует работу полимеразы — фермента, который копирует генетическую информацию вируса гриппа, и эффективен против штаммов h2N1 и h4N2. В сезоне 2018–2019 года на долю балоксавира пришлось около 40 процентов продаж противовирусных средств в Японии, и вскоре он должен быть одобрен еще в 20 странах.

Еще в ходе клинических испытаний этого препарата появились сведения о том, что у некоторых пациентов развивается устойчивость. У 10 процентов взрослых людей и 23,4 процентов детей, которые участвовали в третьей фазе испытаний, обнаружили вирусные частицы с мутацией в одном и том же участке гена полимеразы. В то же время появились данные о том, что мутантные штаммы хуже размножаются, поэтому развитие устойчивости не помешало одобрить препарат для клиники.

Масаки Имаи (Masaki Imai) и его коллеги из Токийского Университета подвели итоги первого сезона применения балоксавира — зимы 2018–2019 года. Для начала они изучили, насколько искомая мутация в позиции PA-I38 распространена среди исходных представителей вирусов гриппа. Ученые собрали образцы вируса у 253 пациентов, но мутацию обнаружили только у двоих.

Один из этих случаев особенно заинтересовал исследователей. Это была трехлетняя девочка, которая, судя по всему, подхватила инфекцию от старшего брата. Брат заболел раньше и успел получить дозу балоксавира, который поначалу смягчил симптомы его болезни, но потом вирус начал размножаться снова. И у брата, и у сестры врачи обнаружили одну и ту же мутантную разновидность вируса — что говорит о том, что мутация не помешала вирусу размножиться и заразить нового хозяина.

Всего исследователи проанализировали 38 образцов вирусов у людей, которые прошли лечение балоксавиром. Из них 22 были заражены штаммом h2N1 и 16 — h4N2, и среди них у 5 и 4 соответственно нашлась мутация в той же области генома. Из этих 9 человек все, кроме одного, были детьми — что, вероятно, указывает на то, что вирус более склонен мутировать в детском организме или легче выживает в нем после мутации.

Тогда ученые решили проверить, как изменяются свойства вируса после мутации. Сначала они заразили мутантными вирусами культуру клеток собачьей почки. Все типы мутации, которые могут возникнуть в позиции PA-I38, позволили вирусам размножиться в клетках, хотя несколько слабее, чем исходным штаммам (p = 0,0001–0,0065).

Затем исследователи заразили теми же вирусами сирийских хомячков. Все типы мутантных вирусов вызвали инфекцию — что можно было отследить по тому, как животные теряли вес. В некоторых случаях мутантные вирусы действовали на хомячков слабее, чем контрольные, но одна разновидность оказалась неотличима от контроля. Это означает, что свою способность вызывать заболевание и размножаться в клетках хозяина вирусы сохраняют и после мутации.

Наконец, авторы работы проверили способность вирусов передаваться между животными. Они заразили мутантными штаммами несколько хорьков и поселили их в клетки со здоровыми хорьками. Все здоровые животные оказались успешно заражены.

Таким образом, ученые подтвердили, что под действием балоксавира количество устойчивых штаммов вируса в популяции растет, а сами эти штаммы не становятся безопаснее для людей. Это не означает, что балоксавир представляет серьезную угрозу — частота возникновения мутаций все же не очень велика, и на вирус могут потом подействовать другие препараты. Однако это ограничивает возможности для его применения, например, в семьях, где вероятность распространения мутантных форм довольно высока.

Ранее ученые выяснили, что эффективность прививки от гриппа можно повысить с помощью хорошего настроения и кетогенной диеты. Кроме того, оказалось, что ежегодные вспышки сезонного гриппа защищают от более серьезных пандемий. А о том, почему эти вспышки неизбежны, читайте в нашем материале «Передай другому».

Полина Лосева

Время начать профилактику простуды и гриппа!

О том, как снизить риск заражения
респираторными вирусными инфекциями, рассказывает
врач-оториноларинголог Мосейкина Лилия Алексеевна

Время начать профилактику простуды и гриппа!

— На улице ощутимо похолодало, бабье лето сменилось ночными заморозками и нулевой температурой днем, а это значит, что пора готовить свой организм к зиме.

Ведь осенняя пора всегда приносит с собой увеличение заболеваемости ОРВИ и гриппом. Именно потому в конце октября так актуален вопрос своевременной профилактики этих заболеваний.

— Верхние дыхательные пути — нос, носовая полость, глотка — представляют собой фильтр, обеспечивающий очищение вдыхаемого воздуха от значительной части взвешенных в нем частиц. В период эпидемии респираторной вирусной инфекции и гриппа концентрация вирусов в воздухе в местах большого скопления людей резко возрастает, и биологическая защита слизистой оболочки не справляется с инфекцией.
Первыми страдают клетки реснитчатого эпителия, что ведет к ослаблению местной защиты и еще большему скоплению вирусов на слизистой оболочке. Вирусная инфекция проникает далее в кровоток и в другие органы, что приводит к развитию симптомов заболевания, известных даже детям.

Поэтому мы призываем всех москвичей начать профилактику сезонных вирусных инфекций прямо сейчас. Даже незначительных изменений в образе жизни будет достаточно, чтобы ваши нос, горло и иммунная система ответили благодарностью.

С чего начать?

Мы ЗА прививки от гриппа (это так называемая специфическая профилактика гриппа), особенно у групп населения с ослабленным иммунитетом. Вакцинация остается наиболее эффективным методом борьбы с эпидемией гриппа при соблюдении ряда условий:
- Конец октября – начало ноября — самое время сделать прививку, так как организму требуется время для выработки иммунитета — не менее 2х недель до ориентировочного срока начала эпидемии;
- Следует помнить, что вакцина содержит ослабленные вирусы гриппа и только, а ваш организм в осенне-зимний период будут атаковать более 200 видов респираторных вирусов, поэтому не следует пренебрегать другими профилактическими мероприятиями;
- Прививку от гриппа следует делать в лечебно-профилактическом учреждении, предварительно получив консультацию врача. Вакцинация имеет ряд противопоказаний и должна проводиться только здоровому человеку.
Отличное местное профилактическое и лечебное средство — противовирусные и иммуностимулирующие мази. Вифероновая, оксолиновая мазь наносится на слизистую оболочку в области преддверия носа 1-2 раза в день профилактически перед выходом на улицу и при контакте с заболевшим. Для предсезонной и экстренной профилактики и лечения ОРЗ могут применяться препараты, обладающие одновременно противовирусным и иммуномодулирующим действием.
Утром и вечером промывайте нос и полощите горло морской водой. Сейчас в аптеках продается множество препаратов с морской водой в виде спрея, но можно использовать и самостоятельно приготовленный раствор морской соли или обычной поваренной.

Температура на улице теперь все чаще ниже нуля, но не следует одеваться слишком жарко. Если вы пользуетесь метро, следует расстегивать верхнюю одежду в вагоне поезда, а на улице, напротив, надо закрывать шарфом горло и обязательно ходить в шапке, защищая уши от ветра.
В период подъема заболеваемости избегайте скопления народа, в течение дня по возможности замените передвижение на общественном транспорте пешей прогулкой. В общественных местах (метро, поликлиники, офисы, магазины и т.д.) стоит носить маску. Сейчас в метро часто можно встретить людей в маске — либо заболевающий человек сознательно защищает окружающих от заражения, либо хочет обезопасить себя от циркулирующей в обществе инфекции. Это пример уважительного отношения к окружающим и бережного — к себе.

Дома и на работе необходимо чаще проветривать — кратковременно открывать окно настежь. Особенно важно ложиться спать в хорошо проветренном помещении. С началом отопительного сезона батареи в наших домах создают неблагоприятный для слизистых оболочек органов дыхания микроклимат — очень сухой воздух заставляет клетки слизистой оболочки верхних дыхательных путей интенсивно вырабатывать влагу, истощая их ресурсы и снижая сопротивляемость инфекции.

Если вы уже заболели:

Ограничьте контакты с окружающими, не бойтесь показаться невежливыми по отношению к желающим навестить больного, этим вы сузите круг лиц — потенциальных распространителей инфекции;
Вызовите врача и возьмите «больничный» — перенесенная на ногах простуда может закончиться осложнениями, которые еще больше задержат вас дома;
Лечитесь согласно рекомендациям врача, ибо своевременное и правильное лечение помогает организму бороться с инфекцией и предупреждает осложнения.

Помните, ни один врач не убережет вас от простуды и гриппа, если вы сами не приложите к этому усилий. Поэтому начните с профилактики прямо сегодня!

Интерфероны — противовирусное средство №1 » Фармвестник

Так началась «эра интерферона». Человечество обрело мощное естественное средство для борьбы с вирусными инфекциями. Сегодня интерфероны — это большой класс белковых веществ, объединенных общим названием и имеющих сходные свойства. Наиболее изученным свойством данной группы белков является их способность препятствовать размножению вирусов, а также активизировать иммунную систему. В настоящее время в качестве лекарственных средств широко применяются интерфероны первого типа — альфа и бета. Рекомбинантные ИФН сегодня по праву считаются наиболее перспективными. Полученные методами генной инженерии без использования крови человека, эти ИФН отличаются чистым и однородным составом, высоким профилем безопасности и относительно низкой себестоимостью.

В записную книжку

Для лечения и экстренной профилактики гриппа и ОРВИ врачи рекомендуют оригинальный отечественный препарат Гриппферон^®.

Состав: активный компонент — интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный не менее 10 000 ME, полимерная основа.

Показания к применению: Профилактика и лечение гриппа и ОРВИ у детей с рождения и взрослых.

Гриппферон®:

выпускается в двух удобных лекарственных формах — капли назальные и спрей назальный дозированный;
препарат топического действия, т.е. оказывает прямое противовирусное воздействие непосредственно в месте проникновения вируса в организм человека — в слизистой оболочке носовой полости;
блокирует механизм воспроизведения респираторных вирусов;
вирусы не способны приобрести устойчивость к действию препарата;
разрешен пациентам всех категорий, в т.ч. детям с рождения, беременным и кормящим женщинам;
на 60—70% снижает количество осложнений у больных с острой респираторной инфекцией;
совместим с другими противовирусными препаратами, а также с вакцинопрофилактикой;
не требует совместного назначения сосудосуживающих средств, так как сам уменьшает отек слизистой оболочки носа.

Способ применения и дозы:

При первых признаках заболевания Гриппферон® применяют в течение 5 дней в возрастной дозировке, по 1—3 капли/дозы в каждый носовой ход, от 3 до 5—6 раз в день (в соответствии с возрастом заболевшего). Так, у самых маленьких пациентов (в возрасте от 0 до 1 года) препарат применяют по схеме: 1 капля/доза Гриппферона в каждый носовой ход 5 раз в день (разовая доза — 1000 ME, суточная доза — 5000 ME). Взрослым (старше 14 лет) рекомендуется применять препарат по 3 капли/дозы 5—6 раз в день (разовая доза — 3000 ME, суточная доза — 15 000—18 000 ME).

Для профилактики Гриппферон® закапывают в разовой возрастной дозировке 2 раза в день на протяжении контакта с больным. При необходимости профилактические курсы повторяют.

Гриппферон^® с лоратадином, мазь назальная — оригинальный безрецептурный комбинированный препарат, содержащий в своем составе рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b и антигистаминную субстанцию второго поколения — лоратадин. Препарат предназначен для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых, включая пациентов с аллергическим ринитом.

Как рекомендовать

Клиент: Здравствуйте! Похоже, я простудился. А у меня дочка маленькая и жена на четвертом месяце, болеть им совсем нельзя. Что лучше взять, чтобы и себе помочь, и близких защитить?

Первостольник: Возьмите Гриппферон^® — он подходит и для лечения, и для профилактики гриппа и ОРВИ для всех членов семьи. Гриппферон^® действует на причину заболевания — подавляет распространение вирусов в слизистой оболочке носа, помогает быстро снять основные симптомы болезни и снизить риск осложнений гриппа и ОРВИ¹.

Клиент: А беременным Гриппферон^® можно?

Первостольник: Да, в течение всего срока. Препарат успешно прошел клинические испытания² и подтвердил свою безопасность, в т.ч. у беременных и у детей с рождения. А если болезнь протекает в легкой или средней форме, прием Гриппферона поможет избежать назначения антибиотиков — сами понимаете, как это важно для беременных.

Клиент: Хорошо, что безопасен для детей. А то у нас дочка часто болеет… Кстати, это таблетки? Мы ребенка никак не можем к таблеткам приучить.

Первостольник: Тогда точно Гриппферон^® — то, что вам нужно! Это спрей или капли назальные. Такая форма помогает препарату сразу же начать работать на слизистой носа —именно там, где вирусы и проникают в организм.

Клиент: Хорошо, а как часто необходимо его закапывать?

Первостольник: Взрослому для лечения — по 3 капли/дозы спрея в каждую ноздрю 5—6 раз в сутки, 5 дней. Для профилактики Гриппферон^® достаточно использовать всего дважды в сутки в возрастной дозе. Если же заболевание сопровождается аллергическими проявлениями, могу еще посоветовать мазь назальную Гриппферон^® с лоратадином для взрослых. Препарат поможет избавиться от насморка, чиханья и других аллергических симптомов.

Клиент: Спасибо. Я возьму Гриппферон^® для жены и дочки, а себе — Гриппферон^® с лоратадином.

¹Краснов В.В. Эффективность рекомбинантного интерферона альфа в лечении и профилактике ОРВИ. Вопросы практической педиатрии, 2016, т. 11, №4. — С. 44–52.

²Клинические и экспериментальные исследования Гриппферона проведены на 4450 испытуемых в 14 научно-исследовательских и клинических центрах России и Украины.

➤ Противовирусные препараты для грудничков: рекомендации по уходу

Опубликовано: 20 октября 2018

ОРВИ у маленьких детей заставляет волноваться даже опытных родителей. Ведь иммунитет у крохи еще не сформирован, и обычная простуда может обернуться серьезными осложнениями. Согласно статистике, груднички простужаются в четыре раза чаще, чем взрослые. Неокрепший организм не может стойко противостоять болезнетворным агентам, поэтому легко подхватывает респираторную инфекцию. Что делать маме, если ребенок заболел? Как подобрать безопасные лекарства? Разбираемся вместе.

Содержание статьи

Признаки простуды у грудничка

Все мамы знают, что приступать к лечению болезни нужно на раннем этапе ее развития. Тогда выздороветь получится быстрее, а риск осложнений будет ниже. Но маленькие дети не могут пожаловаться на боль в горле или заложенность носа. Поэтому родителям нужно быть чуткими и внимательными. Любое отклонение в поведении ребенка должно настораживать.

К основным симптомам простуды у грудничков относят:

капризность,
беспокойный сон,
отказ от груди,
чихание,
покраснение глаз,
выделения из носа,
кашель,
«рыхлое горло»,
повышение температуры.

При обнаружении одного или нескольких вышеперечисленных симптомов необходимо обращаться за помощью к врачу. Специалист выпишет противовирусные препараты для грудничков, которые не только помогут скорее поправиться, но и не навредят растущему организму.

Помощь специалиста

ОРВИ у маленьких детей развивается внезапно. Если утром малыш был бодр и весел, то к вечеру может начаться насморк, подняться температура. Важно не пропустить начало простуды и вовремя вызвать врача. Нельзя заниматься самолечением и подвергать здоровье крохи опасности.

Доктор приедет, осмотрит ребенка, поставит диагноз и выпишет подходящие средства. Для лечения ОРВИ специалист может назначить назальные капли Деринат. Данный препарат разрешен к применению у грудничков уже с первых дней жизни. Благодаря удобной лекарственной форме активный компонент средства действует непосредственно в «воротах инфекции». Препарат обладает тремя полезными свойствами:

противовирусным — борется с главным возбудителем ОРВИ, гриппа и простуды;
иммуномодулирующим — улучшает клеточный и гуморальный иммунитет, укрепляет собственные защитные силы организма;
репаративным — восстанавливает слизистую оболочку носоглотки — первый естественный барьер на пути респираторных инфекций, препятствует повторному заражению и развитию осложнений.

Деринат показывает хорошие результаты при лечении и профилактике простудных заболеваний, поэтому его рекомендуют многие врачи. Оптимальная дозировка препарата указана в инструкции. Найти ее можно на сайте или в упаковке.

Грипп и ОРВИ у детей-аллергиков. Как помочь ребенку? — ЗдоровьеИнфо

Знакома ли вам ситуация, когда ребенок ходит несколько дней в садик, а потом по 2-3 недели болеет дома? Все обстоит еще хуже, если ребенок страдает от аллергии, так как любая простуда оборачивается родительским кошмаром. Как помочь ребенку-аллергику быстрее выздороветь?

С приходом осени количество ОРВИ, значительно увеличивается. Это связано с тем, что большую часть времени летом ребенок проводит на улице, а с наступлением дождей и холодов он все чаще оказывается в помещении, где вирусам проще распространяться. Во время отопительного сезона в сухом воздухе в садике «летает» множество вирусов: от банального респираторно-синцитиального до тяжелых штаммов гриппа. Этой осенью по прогнозам ВОЗ, к примеру, ожидается повышенная активность сразу трех штаммов гриппа:

разновидности вируса A/Калифорния/7/2009 (h2N1) – «свиной» грипп;
разновидности вируса B/Брисбен/60/2008;
разновидности вируса гриппа A/Гонконг/4801/2014 (h4N2).

В этой ситуации нужно точно знать, как защитить малыша от болезни и как помочь ему, если он все же «схватил» вирус. Особенно эта информация полезна родителям, чьи дети подвержены аллергиям. Ведь ребенок-аллергик (атопик) и болеет гораздо чаще, и переносит даже простую простуду тяжелее обычного.

Особенности ОРВИ и гриппа у детей-аллергиков (атопиков)
Сейчас можно встретить такое понятие как синдром «часто болеющий ребенок». О том, что ребенок болеет действительно часто можно говорить:

если ребенок в возрасте от 3 до 4 лет болеет чаще 6 раз в год
если ребенок в возрасте от 4 до 5 лет болеет чаще 5 раз в год
если ребенок старше 5 лет болеет чаще 4 раз в год

На самом деле, любая респираторная инфекция у детей с хроническими заболеваниями и функциональными нарушениями возникает чаще, протекает сложнее и с большей вероятностью приводит к нежелательным осложнениям. Почему так происходит?

Дело в том, что связь аллергии и вируса формирует замкнутый круг. Аллергия значительно увеличивает восприимчивость ребенка к вирусам, а также повышает риск развития осложнений. В свою очередь, вирус способствует возникновению атопического процесса, обостряя тем самым основное заболевание – грипп или простуду. К этому чаще всего добавляются аллергические реакции на продукты распада микроорганизмов и на применяемые медикаменты. В итоге формируется порочная зависимость, когда одно заболевание провоцирует и усиливает другое.

Ситуацию не улучшает и тот факт, что грипп или ОРВИ может спровоцировать негативную реакцию организма на, казалось бы, привычные ребенку продукты или факторы окружающей среды. Именно поэтому для детей с аллергией жизненно важно изначально подобрать правильное лечение.

Как помочь и не навредить ребенку с аллергией?
К сожалению, противовирусных препаратов, которые идеально подходят детям-аллергикам, очень мало. К таким лекарствам предъявляются повышенные требования: помимо эффективности в лечении гриппа и ОРВИ, отсутствия побочных эффектов и безопасности применения в детском возрасте, эти препараты должны обладать еще одним важным качеством – быть гипоаллергенными, т. е. не провоцировать аллергических реакций. Порошок «Цитовир-3» – практически единственное эффективное противовирусное средство на российском рынке специально разработанное с учетом особенностей этой группы малышей.

Основным достоинством порошковой формы препарата «Цитовир-3» является отсутствие сахара. В нем содержится только не вызывающая аллергии фруктоза. Также в составе препарата нет никаких искусственных добавок, красителей и консервантов. Все это дает возможность использовать его для детей с ограничениями в потреблении сахара и с повышенными аллергическими реакциями.

В ассортименте «Цитовир-3» есть порошки с различными вкусами: клюква, клубника и апельсин. Но деткам, подверженным аллергиям, лучше выбрать нейтральный порошок без вкусовых добавок. По инструкции, перед применением препарат нужно растворить в кипяченной воде. Получается легкий, чуть сладковатый напиток, который очень нравится детям. Это облегчает прием лекарства малышами от 1 до 3 лет, у которых часто возникает рвотный рефлекс при приеме таблеток, капсул или сиропов.

Помимо высокой безопасности и гипоаллергенности, важными преимуществами порошка «Цитовир-3» являются короткий курс лечения (4 суток) и совместимость со всеми симптоматическими средствами и даже антибиотиками. Своевременная и рациональная терапия этим препаратом способна разорвать «порочный круг» аллергии и ОРВИ, т.к. обеспечивает более быстрое выздоровление, предупреждает развитие осложнений и обострение аллергии.

Семь бед – один ответ
Порошок «Цитовир-3» эффективен против большинства возбудителей острых респираторных вирусных инфекций, в том числе различных штаммов вируса гриппа. Педиатры назначают этот препарат для профилактики, лечения и предупреждения развития осложнений этих заболеваний детям, начиная с 1 года.

Уникальная формула «Цитовир-3» включает бендазол (дибазол), тимоген натрий и аскорбиновую кислоту. Сочетание в определённых пропорциях этих компонентов обеспечивает эффективное комплексное терапевтическое действие препарата. «Цитовир-3» избирательно атакует вирусы-возбудители гриппа и ОРВИ и мобилизует на борьбу с ними все звенья детского иммунитета. Лечение лучше начать, как только появляются первые симптомы заболевания: недомогание, кашель, насморк и т.д. В максимально короткие сроки «Цитовир-3» остановит развитие болезни, подавив способность вирусов к размножению, и нейтрализует токсичные продукты их жизнедеятельности, облегчая состояние ребенка.

Положительные заключения об эффективности и безопасности препарата для детей дали НИИ ГРИППА РАМН, НИИ детских инфекций Минздрава РФ, НИИ экспериментальной медицины РАМН и многие другие.

Поддержка иммунитета в сезон эпидемий
«Цитовир-3» – эффективное противовирусное средство, которое прекрасно подходит не только для лечения гриппа А и В, ОРВИ у детей, но и для профилактики и укрепления иммунитета.
С целью профилактики препарат стоит принимать при возникновении непосредственной угрозы заражения возбудителями ОРЗ. Например, если заболел кто-то в семье, а также во время сезонного нарастания заболеваемости. Профилактический курс рекомендуется проводить 1 раз в 1-1,5 месяца. Обычно двух профилактических приемов во время холодного осенне-зимнего периода бывает достаточно, чтобы малыш не заболел. Профилактический курс приема ничем не отличается от лечебного: порошок «Цитовир-3» принимают согласно возрастной дозировке 3 раза в день в течение 4-х дней.

случаев инфицирования детей вирусами гриппа A и B | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Чтобы получить данные о клинических проявлениях инфекции, возрастном распределении и основных состояниях у детей с гриппом, достаточно серьезным для направления в больницу, мы провели ретроспективное исследование детей, пролеченных в университетской больнице Турку (Турку, Финляндия) в 1980 году. –1999. Антиген гриппа A или B был обнаружен в носоглоточных аспиратах 683 из 15 420 исследованных детей.Средний возраст детей с гриппом A составлял 2,0 года ( n = 544), а детей с гриппом B составлял 4,2 года ( n = 139) ( P <0,001). У четверти детей было какое-либо заболевание. Наиболее частыми симптомами были высокая температура, кашель и ринорея. Острый средний отит развился у 24% детей, пневмония — у 9% детей. Исследование показывает, что в большинстве случаев госпитализация пациентов с детским гриппом связана с ранее здоровыми младенцами и маленькими детьми.Лабораторное подтверждение гриппа особенно важно для детей, поскольку клинические проявления инфекции менее характерны, чем у взрослых.

Грипп у детей варьируется от субклинического заболевания до сложного заболевания, поражающего несколько органов. Помимо типичных проявлений в виде респираторных и системных признаков и симптомов, грипп может проявляться в виде крупа, бронхиолита, пневмонии, лихорадочного заболевания, напоминающего бактериальный сепсис, или, в некоторых случаях, осложнений со стороны ЦНС, сердца, мышц или почек [1–6] .Грипп предрасполагает инфицированного пациента к бактериальным суперинфекциям, наиболее распространенными из которых являются средний отит [7, 8] и пневмония [9, 10]. Трудно диагностировать грипп у детей раннего возраста на основании клинических данных, потому что не существует никаких специфических признаков или симптомов, а также потому, что другие вирусные респираторные инфекции, сопровождающиеся лихорадкой, также часто возникают во время сезона гриппа [11]. Следовательно, заболеваемость младенцами и детьми младшего возраста, связанная с гриппом, могла быть недооценена.

Недавно разработанные вакцины и противовирусные препараты предлагают новые подходы к профилактике и лечению гриппа. Живая аттенуированная вакцина для интраназального введения безопасна и эффективна для детей [12]. Ингибиторы нейраминидазы занамивир [13] и осельтамивир [14] показали свою эффективность при лечении гриппа. Поскольку использование широкой вакцинации против гриппа среди детей является предметом обсуждения [15], необходимы дополнительные данные о факторах риска тяжелого заболевания и госпитализации по поводу гриппа.Осведомленность о различных клинических проявлениях гриппа у детей особенно необходима, когда доступны эффективные противовирусные препараты. Мы сообщаем о клинических проявлениях лабораторно подтвержденной вирусной инфекции гриппа A или B у 683 детей, проходящих лечение в специализированной больнице.

Пациенты и методы

Пациенты 900 22. В этом ретроспективном исследовании участвовали дети, находившиеся на стационарном или амбулаторном лечении в педиатрическом отделении университетской больницы Турку (Турку, Финляндия) в течение 20-летнего периода с 1980 по 1999 год.Больница Университета Турку, единственная больница третичного уровня на юго-западе Финляндии, обслуживает население 750 000 человек, в том числе около 150 000 детей и подростков в возрасте до 17 лет. Большинство детей направляются в больницу лицами, оказывающими первичную медицинскую помощь. Детей, у которых в носоглоточных аспиратах был обнаружен антиген гриппа A или B, были выявлены путем анализа файлов Департамента вирусологии Университета Турку (Турку, Финляндия). Медицинские карты этих детей были просмотрены для сбора клинических данных. Были зарегистрированы следующие основные состояния: астма, серьезные неврологические дефекты, злокачественные новообразования, по поводу которых проводилось лечение, другие иммунодепрессивные состояния, преждевременные роды (т. Е. Роды на сроке менее 37 недель), сердечно-сосудистые заболевания и другие серьезные хронические заболевания. Были зарегистрированы только рентгенологически подтвержденные пневмонии. Статус вакцинации против гриппа у исследуемых детей не мог быть распознан, но в течение периода исследования вакцины против гриппа редко использовались для детей в Финляндии.

Вирусологический анализ . Обнаружение антигенов в носоглоточных аспиратах использовалось для быстрой диагностики респираторных вирусных инфекций. Вирусные антигены были обнаружены с помощью непрямой иммунофлуоресценции в 1980–1981 гг., С помощью непрямого ИФА в 1982–1986 гг. И с помощью флуоресцентного иммуноанализа с временным разрешением с 1987 по 1999 г. [16]. В нашей лаборатории было обнаружено, что эти методы обнаружения антигенов обладают хорошей чувствительностью и специфичностью для диагностики гриппа по сравнению с серологическим анализом [17] и иммунопероксидазным окрашиванием культур клеток [18]. Всего за период исследования было протестировано 15420 носоглоточных аспиратов. Грипп А выявлен у 544 детей, грипп В — у 139 детей.

Статистический анализ . Для непрерывных данных сравнения групп выполнялись с использованием теста t или теста Манна-Уитни в случае неудачных тестов на нормальность, а для категориальных данных сравнения проводились с использованием критерия χ ². после исправления Ята.

Результаты

Диагностика и характеристики пациента . Диагноз гриппа А был поставлен во время вспышек различной интенсивности, произошедших зимой. Месяц максимальной активности варьировался с декабря по май. Когда были собраны данные о полных периодах вспышек в 1980–1999 гг., Можно было подсчитать, что 90% диагнозов гриппа А были поставлены в течение 60-дневного периода, близкого к пику ежегодной вспышки (рис. 1). Вспышки гриппа B происходили более нерегулярно, чем вспышки гриппа A. Хотя общее количество детей, заболевших гриппом B, составляло только 20% от всех детей, инфицированных гриппом, диагнозы гриппа B преобладали в 5 из 20 сезонов гриппа в течение периода исследования.

Рисунок 1

Распределение диагнозов гриппа А по отношению к годовой пиковой активности. Собраны данные по 20 сезонам гриппа в 1980–1999 гг.

Рисунок 1

Распределение диагнозов гриппа A по отношению к годовой пиковой активности. Собраны данные по 20 сезонам гриппа в 1980–1999 гг.

Средний возраст детей с гриппом А составлял 2,0 года, а детей с гриппом В — 4,2 года ( P <0,001; таблица 1). На рисунке 2 показано возрастное распределение детей. Младенцы младше 1 года составляли 27% детей с гриппом A и 24% детей с гриппом B. Грипп A явно чаще встречался среди детей младше 7 лет и, особенно, среди детей младше 4 лет. , чем у детей старшего возраста. Частота гриппа B также была высокой у младенцев.Однако у детей старше 1 года возрастное снижение частоты гриппа B не было таким значительным, как снижение частоты гриппа A. Мальчики были перепредставлены в обеих группах детей (с гриппом A и с гриппом A). с гриппом B). У четверти детей было хроническое заболевание или другое основное заболевание (таблица 1). Когда госпитализированные пациенты были проанализированы отдельно (312 из них были госпитализированы с гриппом A и 77 из них были госпитализированы), основные состояния были выявлены у 26% детей с гриппом A и у 34% детей с гриппом B.Дети с гриппом A или B, поступившие в педиатрическое отделение после лихорадки в среднем 1 или 2 дня, соответственно ( P = 0,048).

Таблица 1

Демографические характеристики и история 683 детей с гриппом у детей до направления в педиатрическое отделение больницы Университета Турку (Турку, Финляндия).

Таблица 1

Демографические характеристики и анамнез 683 детей с гриппом у детей до направления в педиатрическое отделение больницы Университета Турку (Турку, Финляндия).

Рисунок 2

Возрастное распределение детей, инфицированных гриппом A (вверху) или инфекцией гриппа B (внизу).

Рисунок 2

Возрастное распределение детей с инфекцией гриппа A (вверху) или инфекцией гриппа B (внизу).

Клинические данные . В таблице 2 показаны признаки и симптомы гриппа у детей при поступлении. У большинства детей была высокая температура, и фебрильные судороги возникали у 12% детей с гриппом A и у 9% детей с гриппом B.Ринорея возникала так же часто, как и кашель, и чаще она возникала среди детей с гриппом A, чем среди детей с гриппом B ( P = 0,04). Рвота или диарея были зарегистрированы у 24% детей. У детей с гриппом A случаи заболевания регистрировались чаще, чем у детей с гриппом B ( P = 0,02). Наличие локализованной боли оценивали у детей старше 3 лет: цефалгия присутствовала у каждого четвертого ребенка в обеих группах, тогда как миалгия присутствовала у 6% детей с гриппом A и у 15% детей с гриппом B ( Р =.02).

Таблица 2

Клинические данные при поступлении для 683 детей с гриппом.

Таблица 2

Клинические данные при поступлении у 683 детей с гриппом.

Госпитализированные пациенты составили 57% всех детей, участвовавших в исследовании, и еще большую долю детей младшего возраста в исследовании. Частота госпитализаций была аналогичной для детей с инфекцией гриппа A или B. Средняя продолжительность госпитализации составила 2 года.0 дней для детей с гриппом A и 3,0 дня для детей с гриппом B (разница не является статистически значимой). Средняя продолжительность лихорадки (температура ≥38 ° C) во время госпитализации составила 1,0 день (нет разницы между пациентами с гриппом A и пациентами с гриппом B). Частота фебрильных судорог составила 16% у стационарных больных гриппом А по сравнению с 6% у амбулаторных пациентов.

Острый средний отит возник у 26% исследуемых детей с гриппом A и у 19% детей с гриппом B (различие статистически недостоверно).Пневмония была диагностирована у 9% и 8% детей с гриппом A или гриппом B соответственно, а круп диагностирован у 5% и 4% детей с гриппом A или гриппом B соответственно. Частота этих диагнозов, связанных с гриппом, была выше среди госпитализированных детей, чем среди негоспитализированных детей; например, острый средний отит возник у 30% и 22%, пневмония — у 12% и 10%, а круп — у 7% и 5% стационарных пациентов с инфекцией гриппа A или инфекцией гриппа B, соответственно.

Проявления ЦНС . Энцефалит был диагностирован у 5 детей, из которых 3 ребенка с инфекцией гриппа A и 1 ребенок с инфекцией гриппа B выздоровели без осложнений. Мультивирусный энцефалит (парагрипп 3, грипп B и грипп A) с последующей полирадикулопатией типа Гийена-Барре привел к серьезным неврологическим дефектам у 6-летнего мальчика. Грипп А, возможно, вызвал инфекцию ЦНС как у мальчика с диагнозом вирусный менингит, так и у девочки с судорогами, спутанностью сознания и аномальными результатами электроэнцефалографии.Четверо детей, заболевших гриппом А, имели эпилептический статус. Из этих 4 детей у двоих было легкое выздоровление после кратковременного лечения с помощью аппарата ИВЛ, 2-летнему ранее здоровому мальчику потребовалось лечение с помощью аппарата ИВЛ в течение 7 дней, а затем он выздоровел с легкими неврологическими дефектами, и трехлетний ребенок девочка с туберозным склерозом умерла от эпилептического статуса, не ответив на лечение.

Другие тяжелые или необычные проявления . 3-летней девочке с синдромом Дауна и миелолейкозом поставили диагноз: миокардит и сердечная недостаточность, связанная с инфекцией гриппа А.Двум другим младенцам женского пола с синдромом Дауна в возрасте 5 месяцев и 1 года потребовалось лечение на ИВЛ от тяжелой пневмонии, вызванной гриппом А, так же, как и двухнедельный младенец женского пола, родившийся с множественными аномалиями. У девочки 6 лет было золотистого стафилококка ларинготрахеит как осложнение инфекции гриппа А. Миозит был диагностирован у 3 мальчиков с гриппом В в возрасте 6, 8 и 11 лет. Девочка 3 лет с острым лимфобластным лейкозом умерла от прогрессирующей пневмонии полимикробной этиологии через 5 недель после выявления вируса гриппа А.Младенец мужского пола с тяжелым неврологическим дефектом, вызванным асфиксией при рождении, умер от бронхиолита из-за сопутствующего гриппа А и респираторно-синцитиальных вирусных инфекций.

Лабораторные данные . Уменьшение количества лейкоцитов (<4,0 × 10 ⁹ клеток / л) наблюдалось у 8% детей с гриппом A по сравнению с 19% детей с гриппом B ( P = 0,001), за исключением детей со злокачественными новообразованиями. или другая иммуносупрессия (таблица 3). Количество лейкоцитов увеличилось до> 15.0 × 10 ⁹ клеток / л у 8% всех детей, участвовавших в исследовании. Концентрации С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови у большинства детей были нормальными или лишь незначительно повышенными (таблица 3). Значения CRP> 20 мг / л чаще обнаруживались среди детей с инфекцией гриппа A, чем среди детей с инфекцией гриппа B ( P = 0,004). Однако значения CRP> 40 мг / л были измерены только у 12% детей с гриппом A и у 8% детей с гриппом A без острого среднего отита или пневмонии.Кровь для посева была взята от 160 детей. В одной культуре было обнаружено Stenotrophomonas maltophilia , интерпретируемых как патоген. Результаты посева проб спинномозговой жидкости, взятой у 45 детей, оказались отрицательными.

Таблица 3

Количество лейкоцитов и уровни С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке у детей с гриппом.

Таблица 3

Количество лейкоцитов и уровни С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке у детей с гриппом.

Противомикробная терапия .Каждый пятый ребенок перед направлением в педиатрическое отделение получил лечение антибиотиками или профилактику. Во время госпитализации или при выписке 50% детей, госпитализированных с гриппом A, и 45% детей, госпитализированных с инфекцией гриппа B, получали антибиотики, обычно для лечения среднего отита или пневмонии. Во время исследования противовирусные препараты для лечения гриппа не применялись.

Обсуждение

В настоящем исследовании 78% детей, госпитализированных с инфекцией гриппа А, были моложе 4 лет.Этот результат согласуется с результатами других исследований, которые показали, что младенцы и маленькие дети имеют повышенный риск госпитализации по поводу гриппа [19–26]. Neuzil et al. [22] подсчитали, что частота госпитализаций, связанных с гриппом, среди здоровых детей младше 1 года так же высока, как и среди взрослых с состояниями высокого риска. Как и в случае с гриппом A, самая высокая частота инфекций гриппа B наблюдалась у детей младше 1 года; однако впоследствии возрастное распределение гриппа B стало более равномерным.Было установлено, что дети школьного возраста являются основными распространителями гриппа B на уровне сообщества [27], хотя младенцы составляют большинство госпитализированных пациентов [28, 29]. Во всех исследованиях возрастного распределения возможна систематическая ошибка обнаружения в пользу младенцев, поскольку младенцы выделяют вирус в больших количествах и в течение более длительных периодов, чем дети старшего возраста или взрослые. Однако мы не считаем, что систематическая ошибка обнаружения играет какую-либо важную роль в 10–20-кратном снижении заболеваемости гриппом, отмеченном при сравнении младенцев и детей школьного возраста в этом исследовании.

Основные заболевания — обычно астма, неврологический дефицит или злокачественные новообразования — были зарегистрированы у четверти детей с гриппом A или B. Этот результат согласуется с зарегистрированным избыточным числом госпитализаций детей с хроническими заболеваниями во время гриппа. сезоны [19, 30]. В Финляндии вакцина против гриппа предлагается бесплатно детям с хроническим заболеванием легких, сердца или почек, сахарным диабетом или иммуносупрессией, а также тем, кто длительно лечится салицилатом.Однако охват вакцинацией в стране, вероятно, аналогичен охвату в Соединенных Штатах, где большинство детей из группы риска с такими состояниями, как астма, не получают вакцину ежегодно [31, 32]. Несмотря на важность достижения более высокого охвата вакцинацией детей из групп высокого риска, настоящее исследование показывает, что подавляющее большинство пациентов, направляемых к специалистам и поступающих в больницы, касаются ранее здоровых детей и не могут быть предотвращены с помощью программ вакцинации, нацеленных на детей с сопутствующими заболеваниями.

Преобладающие клинические признаки гриппа меняются с возрастом [1, 4]. Чем младше ребенок, тем сложнее отличить грипп от других лихорадочных заболеваний только на основании клинических данных. Наиболее частые признаки и симптомы гриппа, зарегистрированные в настоящем исследовании — лихорадка, кашель и ринорея — не помогают дифференцировать грипп от других вирусных инфекций. При сравнении симптомов и признаков гриппа A с симптомами гриппа B было обнаружено, что плохой внешний вид и ринорея чаще связаны с гриппом A.Однако следует отметить, что разница между средним возрастом детей с гриппом A и детей с гриппом B может помешать этому сравнению. Грипп обычно проявляется внезапным появлением высокой температуры, вызывающей у некоторых детей лихорадочные судороги. Было обнаружено, что грипп чаще вызывает фебрильные судороги, а также повторные припадки, чем аденовирусы или вирусы парагриппа [33]. Хотя мышечная боль и головная боль могут быть характерными для гриппа у взрослых, об этих симптомах сообщает небольшая часть детей, и дети младше 3 лет не могут достоверно передать их.

Ранее сообщалось о частых желудочно-кишечных проявлениях у детей с гриппом [34]. Рвота или диарея наблюдались у 24% детей в настоящем исследовании, но обычно они не были преобладающими симптомами. Неспецифическая клиническая картина гриппа у детей подчеркивает важность лабораторной диагностики. Было показано, что быстрое обнаружение гриппа А в отделении неотложной помощи снижает потребность в других диагностических исследованиях и применении антибиотиков [35, 36].Очевидно, что исследуемая популяция заметно влияет на проявление наблюдаемого гриппа. В исследовании на базе больницы, таком как настоящее исследование, типичны более тяжелые проявления гриппа. На уровне первичной медико-санитарной помощи возрастное распределение и проявления детей с гриппом, вероятно, различаются, а тяжелые проявления редки.

Острый средний отит был диагностирован у 26% детей с гриппом А, что немного меньше, чем 35% частота диагноза острого среднего отита, о которой сообщалось в предыдущем исследовании госпитализированных детей [37]. Тем не менее, результаты подтверждают концепцию вирусов гриппа, часто предрасполагающих к развитию острого среднего отита [7, 8, 26]. Неизвестно, развился ли у некоторых из детей, проходивших лечение в амбулаторных условиях, средний отит позже в ходе болезни. Было показано, что инактивированные [11, 38], живые аттенуированные [12] и виросомные [39] вакцины защищают от среднего отита, связанного с гриппом. Лечение детей с гриппом осельтамивиром также снижает риск острого среднего отита [14].

Круп был основным диагнозом у 5% детей, больных гриппом.Вирусы гриппа вызывают меньше случаев крупа, чем вирусы парагриппа [28]. Однако круп может быть клинически более тяжелым у детей с гриппозной инфекцией, чем у детей с вирусной инфекцией парагриппа [40]. Вирус гриппа A также был признан важным агентом, предрасполагающим к бактериальному трахеиту [41]. Пневмония возникла у 9% наших пациентов; Невозможно установить, относятся ли эти случаи к первичным вирусным или вторичным бактериальным инфекциям. Juven et al.[10] выявили вирусы гриппа у 4% из 254 детей с внебольничной пневмонией. Они продемонстрировали смешанную инфекцию гриппом и Streptococcus pneumoniae у половины этих пациентов. В исследовании случай-контроль O’Brien et al. [42], тяжелая пневмококковая пневмония была связана с предшествующей инфекцией гриппа А у детей. Следует отметить, что в нашем анализе детей, инфицированных гриппом, более поздние бактериальные осложнения, возникающие, когда вирус больше не секретируется, остаются невыявленными.Определение количества лейкоцитов и уровня СРБ в сыворотке может быть полезным при обнаружении бактериальных коинфекций, поскольку эти значения низкие у пациентов с неосложненным гриппом. Лейкопения, наблюдаемая в связи с инфекцией гриппа, не требует дальнейшего обследования, поскольку известно, что грипп вызывает лимфопению. В нашем исследовании грипп B был более четко связан с лейкопенией, чем грипп A.

ПЦР-анализ спинномозговой жидкости предполагает, что грипп A [43] и грипп B [44, 45] могут напрямую вызывать инфекции ЦНС. Недавно Morishima et al. [46] сообщили о высокой заболеваемости гриппозным энцефалитом и энцефалопатией в Японии. Однако они считают, что прямое проникновение вируса гриппа в ЦНС в большинстве их случаев маловероятно. Мы идентифицировали 11 детей с энцефалитом, энцефалопатией или эпилептическим статусом, связанным с инфекцией гриппа. Для дальнейшего выяснения патогенеза заболевания ЦНС во время гриппа следует более широко использовать прямые методы обнаружения вируса в спинномозговой жидкости.

Основными преимуществами ингибиторов нейраминидазы по сравнению с амантадином и римантадином являются меньшее количество побочных эффектов, активность против гриппа A и B и редкая резистентность [47]. Уменьшение продолжительности симптомов лабораторно подтвержденного гриппа было продемонстрировано у детей в возрасте 5–12 лет, получавших ингаляционный занамивир [13], и у детей в возрасте 1–12 лет, получавших осельтамивир перорально [14]. В полевых испытаниях наибольший эффект от противогриппозных препаратов достигается, если терапию начинают раньше, в течение 48 часов после появления симптомов [48]. Исследования использования ингибиторов нейраминидазы для лечения детей, госпитализированных с гриппом, или младенцев в возрасте до 1 года пока отсутствуют. Антиген-положительные дети, госпитализированные по поводу тяжелого гриппа, вероятно, выиграют от противовирусной терапии, независимо от продолжительности симптомов, которые, однако, в настоящем исследовании были короткими у большинства детей.

По нашему мнению, использование противовирусной терапии гриппа в целом должно основываться на обнаружении вируса.Хотя мы поддерживаем использование специфической противовирусной терапии для детей, находящихся на лечении в больнице, решения о лечении гриппа на уровне первичной медико-санитарной помощи не могут основываться на данных госпитализированных пациентов. Помимо лечения, противовирусные препараты можно использовать с профилактической целью в конкретных ситуациях, когда вакцинация невозможна или неэффективна [48]. В нашем исследовании продолжительность вспышки гриппа А обычно составляла 8 недель. Из-за ежегодных колебаний эпидемий гриппа время и продолжительность химиопрофилактики должны основываться на результатах местного эпиднадзора.

Недавно Консультативный комитет США по практике иммунизации рекомендовал вакцинацию против гриппа здоровых детей в возрасте 6–23 месяцев, когда это возможно, в дополнение к настоятельной рекомендации вакцинации детей с определенными заболеваниями [48]. Эта рекомендация соответствует результатам настоящего исследования и предыдущих исследований, показывающих, что ранее здоровые маленькие дети составляют большинство пациентов, госпитализированных по поводу детского гриппа [20, 21, 23, 25]. Расчеты показывают, что для здоровых детей вакцинация против гриппа будет рентабельной [49, 50].Примечательно, что иммунизация детей может также снизить связанные с гриппом заболеваемость и смертность среди взрослого населения из-за важной роли детей в распространении гриппа [51].

Благодарности

Благодарим Кирси-Майю Суомела за техническую помощь.

Список литературы

1,.
Грипп
,
Ланцет
,
1999
, т.
354
(стр.
1277
—
82
) 2,.
Вирус гриппа A, имитирующий бактериальный сепсис в раннем детстве
,
Pediatr Infect Dis
,
1984
, vol.
3
(стр.
218
—
21
) 3,,,,.
Инфекции вируса гриппа у младенцев
,
Pediatr Infect Dis J
,
1997
, vol.
16
(стр.
1065
—
8
) 4. ,,.
Грипп человека
,
Учебник по гриппу
,
1998
Оксфорд, Соединенное Королевство
Blackwell Science
(стр.
219
—
64
) 5.
Инфекция вирусом гриппа у детей
,
Adv Pediatr Infect Dis
,
1995
, vol.
10
(стр.
125
—
56
) 6,,,.
Инфекции гриппа А у детей раннего возраста: первичная естественная инфекция и защитная эффективность индуцированного живой вакциной или естественного иммунитета
,
N Engl J Med
,
1977
, vol.
296
(стр.
829
—
34
) 7,,, et al.
Продольное исследование респираторных вирусов и бактерий в этиологии острого среднего отита с выпотом
,
N Engl J Med
,
1982
, vol.
306
(стр.
1377
—
83
) 8,,.
Распространенность различных респираторных вирусов в среднем ухе во время острого среднего отита
,
N Engl J Med
,
1999
, vol.
340
(стр.
260
—
4
) 9,,,,.
Исследования гриппа во время пандемии 1957–58 гг.II. Легочные осложнения гриппа
,
J Clin Invest
,
1959
, vol.
38
(стр.
213
—
65
) 10,,, et al.
Этиология внебольничной пневмонии у 254 госпитализированных детей
,
Pediatr Infect Dis J
,
2000
, vol.
19
(стр.
293
—
8
) 11,,,,,.
Вакцинация против гриппа в профилактике острого среднего отита у детей
,
Am J Dis Child
,
1991
, vol.
145
(стр.
445
—
8
) 12,,, et al.
Эффективность живой аттенуированной, адаптированной к холоду, трехвалентной интраназальной вакцины против гриппа у детей
,
N Engl J Med
,
1998
, vol.
338
(стр.
1405
—
12
) 13,,, et al.
Занамивир для лечения симптоматической инфекции гриппа A и B у детей в возрасте от пяти до двенадцати лет: рандомизированное контролируемое исследование
,
Pediatr Infect Dis J
,
2000
, vol.
19
(стр.
410
—
7
) 14,,, et al.
Пероральное лечение гриппа осельтамивиром у детей
,
Pediatr Infect Dis J
,
2001
, vol.
20
(стр.
127
—
33
) 15,.
Не пора ли делать вакцину против гриппа здоровым младенцам?
,
N Engl J Med
,
2000
, vol.
342
(стр.
275
—
6
) 16,. ,,.
Прямое обнаружение антигенов
,
Лабораторная диагностика инфекционных заболеваний: принцип и практика
,
1988
Нью-Йорк
Springer-Verlag
(стр.
60
—
75
) 17,,.
Серология IgG и IgM вируса гриппа A и B с помощью иммуноферментного анализа
,
Epidemiol Infect
,
1987
, vol.
99
(стр.
55
—
64
) 18,,,.
Быстрое обнаружение респираторно-синцитиального вируса и вируса гриппа А в культурах клеток путем окрашивания иммунопероксидазой моноклональными антителами
,
J Clin Microbiol
,
1990
, vol.
28
(стр.
1159
—
62
) 19« и др.
Грипп и частота госпитализаций по поводу респираторных заболеваний среди детей грудного и раннего возраста
,
N Engl J Med
,
2000
, vol.
342
(стр.
232
—
9
) 20,,.
Грипп у детей: связь с другими респираторными агентами
,
JAMA
,
1980
, vol.
243
(стр.
1345
—
9
) 21« и др.
Влияние вирусной инфекции гриппа как причины детской госпитализации
,
J Infect Dis
,
1992
, vol.
165
(стр.
373
—
5
) 22,,,,.
Влияние гриппа на госпитализации, амбулаторные посещения и курсы антибиотиков у детей
,
N Engl J Med
,
2000
, vol.
342
(стр.
225
—
31
) 23,.
Воздействие гриппа типа А на детей: ретроспективное исследование
,
Am J Public Health
,
1982
, vol.
72
(стр.
1008
—
16
) 24,,.
Госпитализации при острых респираторных заболеваниях как мера воздействия эпидемии гриппа
,
Am J Epidemiol
,
1985
, vol.
122
(стр.
468
—
76
) 25,,,.
Влияние зимних эпидемий гриппа и респираторно-синцитиального вируса на госпитализацию детей в городскую больницу общего профиля
,
J Med Virol
,
2000
, vol.
60
(стр.
102
—
6
) 26« и др.
Бремя межпандемического гриппа у детей младше 5 лет: 25-летнее проспективное исследование
,
J Infect Dis
,
2002
, vol.
185
(стр.
147
—
52
) 27,,, et al.
Эпидемиологические наблюдения за инфекциями вируса гриппа B в Хьюстоне, Техас, 1976–1977 гг.
,
Am J Epidemiol
,
1980
, vol.
111
(стр.
13
—
22
) 28,,,,,.
Инфекция вирусов гриппа A и B у младенцев и детей раннего возраста в 1957–1976 гг.
,
Am J Epidemiol
,
1979
, vol.
109
(стр.
464
—
79
) 29,,,.
Дети, госпитализированные с инфекцией гриппа B
,
Pediatr Infect Dis J
,
1987
, vol.
6
(стр.
541
—
3
) 30,,,.
Бремя гриппа у детей с астмой и другими хроническими заболеваниями
,
J Pediatr
,
2000
, vol.
137
(стр.
856
—
64
) 31,,, et al.
Вакцинация детей с астмой против гриппа в организациях здравоохранения
,
Вакцина
,
2000
, т.
18
(стр.
2288
—
94
) 32,,,,,.
Предикторы вакцинации против вируса гриппа у госпитализированных детей
,
Педиатрия
,
2001
, т.
108
стр.
e99
33,,,.
Инфекция гриппа A является важной причиной фебрильных припадков
,
Pediatrics
,
2001
, vol.
108
стр.
e63
34,,.
Инфекции, вызванные вирусом гриппа A2, проявляющиеся фебрильными судорогами и желудочно-кишечными симптомами у детей раннего возраста
,
Clin Pediatr (Phila)
,
1976
, vol.
15
(стр.
361
—
7
) 35,.
Влияние быстрой диагностики на лечение инфекций гриппа A
,
Pediatr Infect Dis J
,
2000
, vol.
19
(стр.
303
—
7
) 36,,,.
Влияние быстрой диагностики вируса гриппа типа А на ведение неотложной помощи младенцев и детей ясельного возраста в отделениях неотложной помощи
,
Arch Pediatr Adolesc Med
,
2002
, vol.
156
(стр.
41
—
3
) 37,,, et al.
Острый средний отит и респираторные вирусные инфекции
,
Pediatr Infect Dis J
,
1989
, vol.
8
(стр.
94
—
9
) 38,,,.
Вакцина против гриппа А снижает заболеваемость средним отитом у детей в возрасте от 6 до 30 месяцев в дневных стационарах
,
Arch Pediatr Adolesc Med
,
1995
, vol.
149
(стр.
1113
—
7
) 39« и др.
Эффективность интраназальной виросомальной вакцины против гриппа в профилактике рецидивов острого среднего отита у детей
,
Clin Infect Dis
,
2002
, vol.
35
(стр.
168
—
74
) 40,,.
Клиническое течение крупа, вызванного вирусами гриппа и парагриппа
,
Pediatr Infect Dis J
,
2002
, vol.
21
(стр.
76
—
8
) 41,,.
Меняется ли бактериальный трахеит ?. 14 месяцев в педиатрическом отделении интенсивной терапии
,
Clin Infect Dis
,
1998
, vol.
27
(стр.
458
—
62
) 42,,, et al.
Тяжелая пневмококковая пневмония у ранее здоровых детей: роль предшествующей гриппозной инфекции
,
Clin Infect Dis
,
2000
, vol.
30
(стр.
784
—
9
) 43,,, et al.
ПЦР спинномозговой жидкости для выявления острой энцефалопатии или энцефалита, ассоциированной с гриппом
,
Lancet
,
1998
, vol.
352
(стр.
873
—
5
) 44,,,.
Вирусный энцефалит, вызванный гриппом B
,
Clin Infect Dis
,
1999
, vol.
28
(стр.
898
—
900
) 45,,.
Инфекция гриппа B, связанная с энцефалитом: лечение осельтамивиром
,
Pediatr Infect Dis J
,
2002
, vol.
21
(стр.
173
—
5
) 46,,, et al.
Энцефалит и энцефалопатия, связанные с эпидемией гриппа в Японии
,
Clin Infect Dis
,
2002
, vol.
35
(стр.
512
—
7
) 47,,.
Ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа
,
Ланцет
,
2000
, т.
355
(стр.
827
—
35
) 48,,,,.
Профилактика гриппа и борьба с ним: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP)
,
MMWR Morb Mortal Wkly Rep
,
2002
, vol.
51
(стр.
1
—
31
) 49,,.
Возможная экономия средств за счет вакцинации детей школьного возраста от гриппа
,
Педиатрия
,
1999
, vol.
103
стр.
e73
50« и др.
Анализ экономической эффективности интраназальной противогриппозной вакцины для профилактики гриппа у здоровых детей
,
Педиатрия
,
2001
, vol.
108
стр.
e24
51,,,,,.
Опыт Японии в вакцинации школьников от гриппа
,
N Engl J Med
,
2001
, vol.
344
(стр.
889
—
96
)
Заметки автора
© 2003 Американского общества инфекционистов.
Гонка за противовирусными препаратами, чтобы победить COVID — и следующая пандемия
2003 год был зловещим для новых инфекционных заболеваний.Пара смертельных штаммов гриппа перешла от птиц к людям в Гонконге и Нидерландах. И новый коронавирус распространялся по миру, вызывая загадочную болезнь, которая стала известна как тяжелый острый респираторный синдром или SARS. Многие эксперты опасались, что наблюдают за началом глобальной пандемии.
К счастью, худший сценарий так и не осуществился. Но для Роберта Вебстера, ведущего специалиста по птичьему гриппу, это был достаточно близкий призыв начать призывать ученых и политиков подготовиться к следующей вспышке.Одна из его главных рекомендаций: разработать и создать запасы лекарств, нацеленных на широкий спектр вирусных патогенов ¹.
Исследователи наркотиков не прислушались к его призыву. После того, как угроза атипичной пневмонии утихла, интерес испарился — и мир заплатил за это цену. «Научному сообществу действительно следовало разработать универсальные противовирусные препараты против атипичной пневмонии», — говорит Вебстер, ныне почетный член Детской исследовательской больницы Святого Джуда в Мемфисе, штат Теннесси. «Тогда у нас было бы что-то в запасе для появления COVID», который вызван SARS-CoV-2, близким родственником вируса, ответственного за SARS.
Еще один предупредительный выстрел был сделан в 2012 году, когда ближневосточный респираторный синдром (MERS), вызванный другим родственником SARS-CoV-2, начал распространяться в нескольких странах. Тем не менее, полки с лекарствами оставались в основном пустыми — факт, который Джей Брэднер, президент Института биомедицинских исследований Novartis в Кембридже, Массачусетс, считает «прискорбным».
«Позор нам», — говорит он о фармацевтической промышленности. «Мы можем быть лучше подготовлены».
Помимо одного квалифицированного успеха ремдесивира, терапии, первоначально разработанной для лечения гепатита С и лихорадки Эбола, практически не было сильных противовирусных препаратов, которые можно было бы быстро протестировать и применить против SARS-CoV-2.Исследователи сетуют на то, что вариантов больше не было. «Нам нужен арсенал», — говорит Кара Картер, руководитель отдела биологических открытий биотехнологической компании Dewpoint Therapeutics из Бостона, Массачусетс, и президент Международного общества антивирусных исследований.
Новые инициативы по созданию этого арсенала не за горами. Например, Национальный институт здравоохранения США (NIH) планирует крупную программу по разработке терапевтических средств против вариантов SARS-CoV-2 и других вирусов с пандемическим потенциалом.Новая поддерживаемая отраслью коалиция нацелена на вирусы гриппа и коронавирусы. И несколько групп надеются создать противовирусные препараты для более отдаленных патогенов, представляющих риск пандемии.
Эти проекты не будут начинаться с нуля. В прошлом году было предпринято множество усилий по поиску лекарств, ориентированных на SARS-CoV-2. Но с учетом того, что фармацевтическая промышленность исторически ориентировалась только на несколько конкретных вирусов — в основном ВИЧ и гепатит С, — поиск агентов для борьбы с известными и воображаемыми угрозами остается сложной задачей.
«Предстоит проделать большую работу», — говорит Нат Мурман, вирусолог из Университета Северной Каролины (UNC) в Чапел-Хилл. Но какой выбор есть у научного сообщества? «Мы не хотим, чтобы еще один год был, как 2020, — говорит Мурман, — и в этом нет необходимости, если мы сделаем работу заранее».
Готов к работе
Ремдесивир появился благодаря предусмотрительной предусмотрительности исследователей, участвующих в Центре открытия и разработки противовирусных препаратов (AD3C), проекте, запущенном семь лет назад при поддержке Национального института здравоохранения.Его цель — проверить существующие библиотеки лекарств на наличие ингибиторов гриппа, коронавирусов, альфавирусов (например, вызывающих чикунгунью) и флавивирусов (среди прочих возбудителей денге и вируса Зика). В 2017 году члены AD3C продемонстрировали антикоронавирусный потенциал ремдесивира на животных моделях ². Примерно в то же время испытания, которые проводились во время двух вспышек лихорадки Эбола в Африке, показали, что препарат безопасен для людей.
Лаборанты работают над ремдесивиром на заводе Eva Pharma в Каире.Предоставлено: Амр Абдалла Далш / Reuters
.
Итак, когда разразился COVID-19, ремдесивир был практически готов к употреблению. Он может быстро перейти к тестированию на людях на новый коронавирус. В ходе большого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в течение трех месяцев в начале 2020 года, врачи продемонстрировали, что препарат ускоряет выздоровление среди людей, госпитализированных с COVID-19 ³. Но полезность ремдесивира ограничивается этим. Некоторые клинические исследования не подтвердили, что он приносит пациентам какую-либо пользу. ⁴.А препарат дорогой, его сложно производить, и его нужно вводить внутривенно в больнице — все это нежелательные признаки в разгар пандемии.
Другой противовирусный препарат, сейчас приближающийся к утверждению, может решить некоторые из этих проблем. Молнупиравир — это более простой в синтезе пероральный препарат, который, как было установлено, сокращает продолжительность заразности среди людей с симптоматическим COVID-19. Клинические испытания на поздних стадиях продолжаются.
Этот препарат тоже был впервые изучен ⁵ — до пандемии — учеными AD3C, которые также выявили многообещающие возможности против альфавирусов и флавивирусов.По словам руководителя AD3C Ричарда Уитли, специалиста по педиатрическим инфекционным заболеваниям из Университета Алабамы в Бирмингеме, все эти кандидаты в лекарства действуют как поддельные генетические строительные блоки, которые усиливают способность вирусов точно копировать их геномы. Вместо того, чтобы вставлять правильные основания РНК во время репликации, вирусный фермент, называемый полимеразой, обманом вводят в состав производных лекарств. Однако человеческие полимеразы не охлаждают, поэтому поражаются только вирусы. (Подобные препараты используются для лечения гепатита B, ВИЧ и ряда других вирусов.)
Поскольку вирусы в целом плохо обнаруживают генетические ошибки, эти виды терапии, называемые аналогами нуклеозидов, часто работают с вирусными семействами. Противовирусные препараты, которые напрямую связывают ферменты и блокируют их функцию, то есть подавляющее большинство противовирусных препаратов, обычно не обладают такой широкой активностью. По словам Джаспера Фук-Ву Чана, нового исследователя инфекционных заболеваний из Университета Гонконга, в принципе, ученые могут создавать лекарства, которые работают со многими вирусами, следуя наиболее консервативным областям целевых белков.Но, добавляет он, «традиционно всегда использовался подход« одна ошибка, одно лекарство »».
Эта философия хорошо послужила отрасли, когда дело дошло до создания новых лекарств от ВИЧ или гепатита С. «Но она оказалась неэффективной с точки зрения быстрого реагирования на эпидемии или пандемии, — говорит Чан.
Хитрые цели
Во многом ограниченная активность существующих антивирусных препаратов сводится к природе самих вирусов. Другие типы патогенов — бактерии, грибы, паразиты — легче сдерживать, потому что их клеточные свойства предлагают множество мишеней для активности лекарств.Подумайте о пенициллине, который блокирует синтез клеточной стенки. Или азольные противогрибковые средства, которые разрушают клеточную мембрану.
Вирусы с их компактными геномами и отсутствием клеточной анатомии предлагают гораздо меньше мишеней, поддающихся лекарству. Добавьте к этому высокую скорость репликации — например, типичная инфекция SARS-CoV-2, как считается, производит более одного миллиона вирионов на человека в день ⁶ — в сочетании с присущей генетической изменчивостью, и неудивительно, что большинство существующие противовирусные препараты оказались бесполезными для COVID-19.
Пластичность вирусов означает, что лекарство с активностью, скажем, против герпеса, вряд ли сможет побороть коронавирус. Алехандро Чавес, биоинженер и исследователь антивирусных препаратов из Медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета в Нью-Йорке, поэтому сомневается, что кто-то найдет «божественный ингибитор, который по сути будет блокировать все».
«Надеюсь, мы найдем, — говорит он, — ингибиторы, которые действуют, если вам действительно повезет, на всю семью». В лучшем случае это сделает ингибитор панкоронавируса.Но более разумной целью может быть разработка лекарства для подгруппы коронавирусов, таких как альфакоронавирусы, которые в настоящее время вызывают нелетальные инфекции у людей, и создание другого лекарства для бета-коронавирусов, группы, ответственной за SARS, MERS и COVID-19. .
Как только вирусное происхождение идентифицировано, «применяются те же принципы открытия лекарств», — говорит Марникс Ван Лук, руководитель отдела новых патогенов в глобальном отделении общественного здравоохранения Johnson & Johnson в Берсе, Бельгия. Как он объясняет, исследователям необходимо найти «лекарственные карманы» на поверхности основных ферментов, которые сохраняются между родственными вирусами и могут использоваться для создания активных молекул.
По крайней мере, если лекарство направлено против самого вируса. Некоторые исследователи лекарств вместо этого стремятся вмешаться в человеческие пути, которые использует широкий спектр вирусов для своих собственных целей. Джеффри Гленн, например, разрабатывает лекарство, которое блокирует регулирующий жир фермент, используемый многими вирусами для содействия проникновению в клетки и их репликации. Ингибируя этот фермент, «вы лишаете вирус доступа к функции хозяина, от которой он зависит», — говорит Гленн, гастроэнтеролог и молекулярный вирусолог из Медицинской школы Стэнфордского университета в Калифорнии.
Другая антивирусная стратегия, управляемая хостом, исходит от двух бывших стажеров Гленна — Нам-Джун Чо, ученого-материаловеда из Технологического университета Наньян в Сингапуре, и Джошуа Джекмана, инженера-химика из Университета Сунгюнкван в Сеуле. Они разработали небольшие пептидные препараты, которые пробивают дыры в липидной оболочке вирусов ⁷. Эти липиды поступают с мембранной поверхности клеток человека. Но пептиды проникают только в липиды, которые окружают вирусы, а не в клетки, из-за различий в размере мембранной структуры и степени ее изгиба (см. «Многочисленные способы противодействия вирусам»).
Кредит: Ник Спенсер / Природа
Чо описывает липидную оболочку как «общий знаменатель» всех вирусов в оболочке — группу, которая включает флавивирусы, альфавирусы, коронавирусы, филовирусы, ретровирусы и другие. Никакой другой общей функции не существует для всех этих разнообразных вирусов, поэтому он считает, что антивирусные препараты, нацеленные на хост, могут иметь больший потенциал в качестве инструментов обеспечения готовности к пандемии.
Биология человека также предлагает гораздо больше потенциально поддающихся воздействию наркотиков мишеней, чем вирусы.Кроме того, вирусы менее способны развивать устойчивость к антивирусным препаратам, нацеленным на хозяина. Например, вирусному белку может потребоваться одна или две мутации, чтобы предотвратить связывание лекарства, тогда как терапия, нацеленная на хозяина, может заставить вирус использовать совершенно другие клеточные процессы.
Некоторые ученые опасаются, что вмешательство в молекулярные пути человека может вызвать нежелательные побочные эффекты, но Ширит Эйнав, вирусолог и специалист по инфекционным заболеваниям из Стэнфордского университета, считает, что эти опасения по поводу токсичности преувеличены.«Мы лечим любое другое заболевание, воздействуя на функцию хозяина», — говорит она, и фармацевтическим компаниям удается находить молекулы и режимы дозирования, которые люди могут переносить. Итак, почему антивирусные препараты должны отличаться? Более того, добавляет она, «для лечения острых инфекций требуется всего несколько дней терапии» — а не месяцы или годы, как при хронических заболеваниях, — «что также помогает снизить токсичность».
Подготовительные работы
Комбинация препаратов, нацеленных на хост, и препаратов прямого действия может предложить лучшую страховку от будущих вирусных угроз.Но какой бы стратегии ни придерживались ученые, эксперты согласны с тем, что любой препарат, предназначенный для обеспечения готовности к пандемии, должен, как минимум, быть полностью протестирован на животных моделях и пройти некоторые испытания на здоровых людях-добровольцах. «Затем, когда наступит пандемия, мы сможем быстро применить их в лучшем диапазоне доз для людей», — говорит химик Келли Чибале, руководитель Центра открытия и разработки лекарств при Кейптаунском университете, Южная Африка.
Цель состоит в том, чтобы одобрить и распространить такое лекарство в критическом окне, когда другие виды лекарств быстрого реагирования, такие как вакцины или лечение антителами, еще недоступны.
Разработчики лекарств взяли на себя часть этой передовой работы после SARS. В лабораториях фармацевтической компании Pfizer La Jolla в Калифорнии, например, ученые отреагировали на вспышку 2003 года, разработав молекулу ⁸, которая ингибирует белок, являющийся неотъемлемой частью репликации коронавируса, фермент, известный как основная протеаза (M ^pro), который расщепляет длинные цепочки вирусных белков на их функциональные части.
Примерно шесть месяцев «это были очень интенсивные усилия», — говорит химик Роб Каниа, возглавлявший проект SARS компании Pfizer.Но вскоре инфекции прекратились. А после того, как в 2004 году было сообщено о последних случаях атипичной пневмонии, Pfizer и другие компании, работающие над лекарствами от атипичной пневмонии, отложили свои программы. Для терапии будущего рынка просто не существовало. Как отмечает вирусолог UNC Тимоти Шихан, ранее работавший в фармацевтике: «Трудно убедить компанию создать лекарство против чего-то, чего не существует».
У команды Кании никогда не было возможности полностью оптимизировать своего главного кандидата для клинического использования, не говоря уже о том, чтобы протестировать терапию на мышах или людях.Итак, когда появился SARS-CoV-2 и геномный анализ показал, что вирусный белок M ^pro был почти идентичен белку исходного патогена SARS, оставалось еще много тонкой химической настройки. К тому времени, когда препарат в несколько иной форме был готов для испытаний на людях ⁹, первая волна пандемии уже утихла, и почти один миллион человек умер от инфекции во всем мире.
Этот препарат, получивший название PF-07304814, начал испытания в сентябре прошлого года как средство для внутривенного введения.Хотя исследования можно было бы продолжить, по крайней мере, Pfizer не начинала с нуля, — говорит Шарлотта Аллертон, глава компании по разработке лекарств. Хотя другие работают над блокированием той же цели, Pfizer — единственный производитель лекарств, у которого сегодня тестируется экспериментальный ингибитор M ^pro на людях — фактически два из них. Помимо своего измененного препарата против SARS, Pfizer в прошлом месяце начала испытания другого орального кандидата, PF-07321332.
«Рада ли я, что мы смогли действовать быстро и что мы сделали предварительную работу? Да, — говорит Аллертон.«Хотел бы я, чтобы мы пошли еще дальше и смогли предложить варианты лечения раньше? Абсолютно.»
Тревожный звонок
Компании, которые раньше не делали такой же беготни, теперь обещают больше не быть пойманными с пустыми руками. Пандемия стала «тревожным сигналом», — говорит Джон Янг, глава отдела инфекционных заболеваний фармацевтической компании Roche в Базеле, Швейцария. «Это лишь вопрос времени, — говорит он, — и нам нужно подготовиться как отрасль.
С этой целью лидеры COVID R&D Alliance, коалиции из более чем 20 медико-биологических компаний и фирм венчурного капитала, объединившихся в прошлом году для совместной борьбы с SARS-CoV-2, теперь запускают дополнительный проект, ориентированный на на противовирусные препараты широкого спектра действия от коронавирусов и вирусов гриппа. По словам Эллиотта Леви, главы отдела исследований и разработок и операций компании Amgen в Таузенд-Оукс, Калифорния, который возглавляет эти усилия, группа планирует выдвинуть около 25 противовирусных препаратов-кандидатов в начальные исследования на людях и создать инфраструктуру клинических испытаний, необходимую для параллельное тестирование при поражении следующего смертельного вируса.
Правительство США имеет аналогичные амбиции. По словам директора Национального института здравоохранения Фрэнсиса Коллинза, противовирусные препараты от коронавирусов — это «задача номер один». Но, как он сказал Nature , инициатива «определенно предназначалась для распространения на другие вирусные семейства, если будут доступны средства».
Дополнительные усилия были предприняты в рамках проекта Corona Accelerated R&D в Европе — пятилетнего проекта стоимостью 75,8 млн евро (90,1 млн долларов США). Он направлен на поиск лекарств как от текущей пандемии COVID-19, так и от будущих вспышек коронавируса.Мурман и другие исследователи UNC в рамках своей Инициативы по быстроразвивающимся противовирусным препаратам также надеются привлечь 500 миллионов долларов от правительств, отраслевых спонсоров и фондов для разработки противовирусных препаратов прямого действия широкого спектра действия.
Тем временем некоторые крупные фармацевтические компании наращивают свои внутренние усилия. Например, Novartis сейчас оптимизирует панкоронавирусный ингибитор фермента M ^pro. По словам Джона Талларико, главы отдела химической биологии и терапии Novartis, компании еще не менее года до клинических испытаний на людях, после чего COVID-19 может быть под контролем.Тем не менее, по его словам, Novartis стремится продвигать эту программу вперед.
Но, по словам Леви, «уровень инвестиций отрасли сегодня не пропорционален угрозе» — вот почему он надеется получить около 1 миллиарда долларов только от фармацевтических компаний для дополнительного предприятия COVID R&D Alliance по обеспечению готовности к пандемии. . По его словам, дополнительные средства также могут поступать от некоммерческих организаций и других заинтересованных сторон.
Энди Пламп, президент по исследованиям и разработкам компании Takeda Pharmaceutical в Кембридже, Массачусетс, и один из лидеров альянса, оптимистично оценивает шансы программы на успех.«Прямо сейчас у вас за этим стоит много энергии, потому что есть непосредственность SARS-CoV-2», — говорит Пламп. Но он не хочет, чтобы снова воцарилась апатия, как это было после SARS и MERS. «Нам нужно заблокироваться прямо сейчас».
Потребность в педиатрических препаратах для лечения детей с ВИЧ
Более 3,2 миллиона детей во всем мире инфицированы ВИЧ, но только 24% из этих детей получают антиретровирусную терапию (АРТ). Приверженность детей АРТ является важнейшим элементом борьбы с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и продления жизни и здоровья инфицированных детей.Важными причинами плохого соблюдения режима лечения являются особенности препарата и режима, в том числе плохой вкус, большое количество таблеток, короткие интервалы дозирования, а также сложное хранение и транспортировка лекарств. Этот обзор призван обобщить различные препятствия, основанные на режимах и лекарственных формах, на пути к приверженности детей АРТ, чтобы поддержать потребность в новых и инновационных педиатрических препаратах для антиретровирусной терапии (АРТ). Подробное описание аргументов как за, так и против инвестирования в разработку педиатрических препаратов против ВИЧ, а также выделение последних достижений в исследованиях педиатрических рецептур АРТ дает синопсис текущих данных, касающихся педиатрических рецептур АРТ и приверженности лечению.
1. Общие сведения
Более 3,2 миллиона детей во всем мире инфицированы ВИЧ, но только 24% этих детей получают антиретровирусную терапию (АРТ), в которой они нуждаются [1]. Девяносто процентов детей, живущих с ВИЧ, проживают в Африке к югу от Сахары, и ВИЧ / СПИД является наиболее частой причиной смерти подростков в Африке и второй по частоте причиной смерти подростков во всем мире [2]. На саммите Организации Объединенных Наций 2015 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сняла возрастные и медицинские ограничения для начала АРТ [3].В настоящее время ВОЗ рекомендует, чтобы все люди, инфицированные ВИЧ, немедленно начали АРТ, чтобы все группы населения и возрасты имели право на лечение. Все младенцы, контактировавшие с ВИЧ, также должны получать схему АРТ, предназначенную для профилактики. По мере реализации этих рекомендаций и расширения доступа к АРТ для детей во всем мире гораздо больше младенцев, детей и подростков будут принимать антиретровирусные препараты.
Приверженность к АРТ имеет решающее значение для ведения ВИЧ-инфекции. Правильное соблюдение АРТ приводит к снижению вирусной нагрузки, уменьшению симптомов у пациентов и снижению вирусной резистентности [4].Устойчивость вирусов к АРТ первого ряда требует от пациентов перехода на более дорогие и менее доступные препараты второго и третьего ряда. По мере того, как АРТ становится все более мощной, она улучшает иммунологический ответ у ВИЧ-инфицированных детей, тем самым увеличивая их продолжительность жизни. При хорошем соблюдении режима АРТ ВИЧ-инфицированные дети могут прожить долгую и здоровую жизнь; поэтому приоритетной задачей становится изучение и устранение причин плохой приверженности с целью поддержания успешной терапии как можно дольше в течение всей жизни ребенка.
Многие препятствия мешают детям с ВИЧ сохранять хорошее соблюдение режима лечения. К ним относятся стоимость лекарств, доступ к лекарствам, стигма, связанная с ВИЧ, и раскрытие информации о ВИЧ детям [5, 6]. Однако основной темой, препятствующей исследованиям приверженности АРТ, является отсутствие удобных для детей препаратов. Современные педиатрические АРТ часто неприятны для детей любого возраста [7]. Все эти факторы влияют на приверженность и, следовательно, на выживаемость детей с ВИЧ.
Разработка удобных для детей рецептур АРТ упростит для лиц, осуществляющих уход, введение лекарств детям и облегчит детям прием лекарств.Обе стратегии повысят приверженность, что имеет решающее значение для успешной долгосрочной терапии ВИЧ. В этом документе будут рассмотрены существующие препятствия, препятствующие приверженности к педиатрической АРТ, препятствия на пути к созданию более приемлемых педиатрических форм и доказательства, подтверждающие необходимость в соответствующих педиатрических формах АРТ.
2. Четыре основных препятствия, препятствующих приверженности к современной педиатрической антиретровирусной терапии
2.1. Вкусовые качества
Плохие вкусовые качества напрямую связаны с плохим соблюдением режима лечения у детей с ВИЧ [8–10].Исследования показывают, что лицам, осуществляющим уход, трудно давать детям лекарства из-за горького вкуса лекарств [11, 12]. Плохой аппетит создает борьбу между детьми и их опекунами, часто заставляя опекунов брать на себя роль убедительных дипломатов во время приема лекарств [13]. Эта борьба усугубляет бремя, которое испытывают лица, осуществляющие уход, при оказании помощи своим ВИЧ-инфицированным детям. Одно исследование показало, что 81% лиц, осуществляющих уход, назвали препараты с лучшим вкусом наиболее важным нововведением, необходимым для повышения приверженности [14].
Всемирная организация здравоохранения рекомендует лопинавир / ритонавир (LVP / r) в качестве АРТ первого ряда для лечения детей в возрасте трех лет и младше и рекомендует его в качестве лечения второго ряда для детей в возрасте трех лет и старше [15 ]. Ингибиторы протеазы (ИП), такие как лопинавир и ритонавир, клинически эффективны у детей младшего возраста, и многие из них доступны в жидких формах, что упрощает дозирование у детей, которые не могут глотать таблетки [16]. Однако плохая вкусовая привлекательность не позволяет ИП иметь оптимальную пользу у ВИЧ-инфицированных детей.Многие исследования описывают горький вкус, связанный с ингибиторами протеазы, такими как LVP / r [17–19]. Было обнаружено, что этот горький вкус влияет на приверженность к лечению у маленьких детей, что побудило многих авторов призывать к новым и инновационным способам введения ИП [20–22]. Разработка более удобных для детей составов ингибиторов протеазы, особенно составов с приемлемым вкусом, является критически важной потребностью для детей, живущих с ВИЧ.
2.2. Сложность схемы
Было обнаружено, что помимо плохой вкусовой привлекательности большое количество таблеток снижает приверженность к АРТ [23, 24].Многим детям приходится принимать три или более таблеток или комбинацию таблеток и жидкости каждый день два раза в день. Было показано, что появление комбинаций с фиксированной дозой (КПД), которые объединяют два или три антиретровирусных препарата в одну таблетку, увеличивает приверженность к лечению у детей старшего возраста, которые могут глотать таблетки [25, 26]. Немногие FDC существуют в непилюльной форме, поэтому их применение ограничивается детьми старшего возраста, которые способны глотать большие таблетки [27].
В дополнение к FDC, другие способы упрощения режимов дозирования, такие как препараты для приема один раз в день, также положительно влияют на соблюдение режима приема лекарств.Исследование АРТ на основе невирапина с пролонгированным высвобождением, которую можно назначать один раз в день, показало хороший иммунологический ответ и улучшение приверженности у детей [28]. Эти составы значительно увеличивают интервалы между дозами, одновременно уменьшая трудности с приемом лекарств для лиц, осуществляющих уход. Было обнаружено, что препараты для приема один раз в день предпочтительнее, чем FDC и жидкости [24]. Поэтому важно стремиться к тому, чтобы КПФД можно было безопасно вводить детям один раз в день, чтобы упростить прием АРТ и уменьшить количество таблеток.
Жидкие составы АРТ изначально были созданы для младенцев и детей с ВИЧ, чтобы облегчить их применение лицами, осуществляющими уход. Маленькие дети, как правило, физически не способны безопасно глотать пилюли или таблетки. Тем не менее жидкие составы имеют много собственных недостатков. Помимо плохого вкуса жидких АРТ, они часто требуют, чтобы лица, осуществляющие уход, отмеряли и вводили точное количество жидкости. Это может быть проблемой: одно исследование показало, что 80% лиц, осуществляющих уход, предпочитают таблетки жидкости из-за невозможности отмерить точные дозы, легкого проливания во время приема и больших количеств, которые необходимо вводить [9].Многие жидкие составы также требуют охлаждения, что может стать огромной проблемой в условиях ограниченных ресурсов, когда в домах пациентов не всегда есть электричество. В соответствии с действующими требованиями ВОЗ для детей в возрасте до трех лет необходимо ежедневно измерять и принимать три отдельных жидких лекарства в зависимости от веса, что представляет немалую проблему для тех, кто за ними ухаживает [15].
2.3. Проглатывание
Из-за вышеупомянутой сложности жидкостей лица, осуществляющие уход, часто переходят на таблетки как можно раньше.Однако во многих исследованиях было обнаружено, что проглатывание таблеток препятствует соблюдению режима лечения у детей [10, 29, 30]. Исследования зафиксировали, как лица, осуществляющие уход, сами принимают меры для преодоления этих проблем, документируя, что они открывают капсулы, измельчают таблетки и высыпают содержимое в пищу [31, 32]. Измельчение таблеток или открытие капсул могут снизить биодоступность АРТ, поскольку нельзя вводить все содержимое, что значительно снижает целевое терапевтическое воздействие [30]. Это может снизить вирусную супрессию и повысить устойчивость к вирусам.
Во многих исследованиях изучались альтернативы проглатыванию больших таблеток детям с ВИЧ. Потенциальные инновации для уменьшения борьбы между опекунами и их детьми включают следующее: рекомендации открывать капсулы, сочетать лекарства с пищей и знать, какие таблетки диспергируются в воде [33].
При другом подходе к решению этой проблемы было показано, что обучение детей с ВИЧ-инфекцией глотанию таблеток увеличивает приверженность к АРТ [19]. Введение гастростомической трубки для доставки лекарств — более радикальное и инвазивное решение для назначения АРТ детям, которые не могут глотать таблетки или жидкости [34].Все эти примеры подтверждают необходимость в легких для проглатывания вариантах лекарств, таких как брызги или более вкусные ароматизированные жидкости для маленьких детей, для повышения приверженности к АРТ.
2.4. Хранение и транспортировка
Существенным препятствием для соблюдения требований ART является сложное хранение и транспортировка. Многие жидкие ингибиторы протеаз требуют хранения в холодовой цепи. Для этого и в клинике, и у пациента должен быть холодильник для хранения лекарств. В условиях ограниченных ресурсов, таких как страны Африки к югу от Сахары, где ВИЧ наиболее распространен среди детей, это может быть невыполнимым требованием [35].По оценкам Всемирного банка, только 23% кенийцев, 18,2% угандийцев и 15,3% танзанийцев имеют доступ к электричеству в своих домах [36]. Часто лица, осуществляющие уход, выбирают лекарства в таблетках, которые они могут раздавить, или неправильно хранят жидкие составы, что снижает биодоступность лекарств. В исследовании сообщается, что 63% лиц, ухаживающих за больными, одобряют новые лекарства, не требующие охлаждения [14].
Кроме того, лицам, осуществляющим уход, часто приходится перевозить большие объемы жидкой АРТ, чтобы их дети могли иметь ежемесячный запас.Это может стать серьезным препятствием для медперсонала, проживающего в сельской местности, который может пройти много километров, чтобы добраться до клиники. Например, малыш весом 10 кг, получающий АРТ первого ряда (ABC + 3TC + LVP / r), будет принимать 28 мл АРТ в день, что равно примерно двум с половиной литрам каждые три месяца. Это требует, чтобы лица, осуществляющие уход, приносили домой семнадцать бутылочек объемом 160 мл каждые три месяца. Из-за стигмы, связанной с ВИЧ, лица, осуществляющие уход, стремятся скрыть лекарства от своего сообщества, что сложно, когда лицам, осуществляющим уход, приходится носить с собой столько бутылочек.Исследование, проведенное в Уганде, показало, что 63% опекунов жаловались на вес бутылочек как на серьезное препятствие [37]. Большое количество бутылочек или бутылочек трудно спрятать и унести домой из клиники, что является еще одной причиной, по которой многие воспитатели предпочитают переходить на таблетки для своих детей как можно раньше [38]. Поэтому важно разрабатывать лекарственные формы против ВИЧ, которые легко транспортировать и хранить.
3. Препятствия на пути к новым педиатрическим препаратам
3.1. Снижение вертикальной передачи снизит число новых случаев заражения ВИЧ среди детей
Мир стремится искоренить передачу ВИЧ от матери ребенку, тем самым исключив случаи заражения ВИЧ среди детей и, следовательно, потребность в педиатрических препаратах. Можно увидеть, что это значительно снижает импульс к разработке новых педиатрических форм АРТ. Хотя искоренение педиатрического ВИЧ-инфекции является общей целью поставщиков медицинских услуг, фармацевтических компаний и НПО по всему миру, прежде чем вертикальная передача будет предотвращена, потребуется много лет.На данный момент миллионы детей все еще живут с этим заболеванием. До тех пор, пока эта цель не будет достигнута, детям нужен доступ к удобным для детей составам АРТ [39]. Более того, значительное число детей по-прежнему не могут получить доступ к этим лекарствам [40].
Многие факторы продолжают стимулировать потребность в педиатрической АРТ, в том числе проблемы успешного внедрения ППМР и расширения широкого доступа к педиатрической АРТ. Риск перинатальной передачи остается на уровне 2%, даже если женщина получает АРТ, имеет низкую или неопределяемую вирусную нагрузку, соблюдает рекомендованный режим лечения и не кормит грудью [41, 42].В странах с ограниченными ресурсами, где есть ограниченный доступ к медицинскому обслуживанию и детским смесям, возможно, не удастся даже снизить уровень перинатальной передачи до 2%, если они не смогут решить другие проблемы в системах оказания медицинской помощи. Эти проблемы включают острую нехватку медицинских работников, плохое выполнение соответствующих рекомендаций по уходу и профилактике ВИЧ, а также недостаточность средств, выделяемых на нужды здравоохранения в национальном бюджете [43, 44]. Кроме того, ВОЗ рекомендует кормить грудью всех матерей, независимо от их ВИЧ-статуса, при этом матери получают АРТ в течение всего периода грудного вскармливания, а младенцы, контактировавшие с ВИЧ, получают АРТ в течение некоторого времени [41].Таким образом, как усилия по профилактике младенцев, контактировавших с ВИЧ, так и лечение ВИЧ-инфицированных детей по-прежнему требуют педиатрических препаратов, чтобы помочь в искоренении педиатрического ВИЧ.
3.2. Несоответствия в цепочке поставок и системах предоставления медицинских услуг
Обзоры рынка педиатрической АРТ показывают, что устаревшие методы закупок и пробелы в цепочках поставок часто являются причиной низкого потребления инновационных или новых лекарственных форм для педиатрии [40, 45, 46]. Хотя некоторые из этих пробелов в доступе к препаратам объясняются высокой стоимостью новых лекарств, к другим значимым препятствиям относятся устаревшие методы закупок и застойная государственная политика перед лицом изменения руководящих принципов лечения [47, 48].Внедрение эффективных инноваций в области педиатрической АРТ не окажет никакого влияния на здоровье детей, если не будут решены эти проблемы цепочки поставок и не будут предприняты шаги для оценки национальных барьеров, препятствующих внедрению определенных форм АРТ, уровня образования или принятия новых схем АРТ, а также если в стране уровень политики и практики, которые повлияют на доступ и реализацию. Включение инновационных педиатрических препаратов в международные и национальные руководящие принципы и политику лечения, такие как Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, может помочь в расширении масштабов и стабильности этих режимов лечения [48].На национальном уровне министерствам здравоохранения, возможно, потребуется работать над формированием перспективных, устойчивых инфраструктур цепочек поставок, которые могут адаптироваться как к изменениям в доступной терапии, так и в системе предоставления медицинских услуг [48].
3.3. Слабые стимулы для разработки детских лекарственных форм
В своем отчете «Разработка оптимизированного списка детских АРВ-препаратов» ВОЗ приводит аргумент о том, что, поскольку дети составляют лишь 7% случаев ВИЧ-инфекции во всем мире, увеличение количества вариантов лекарственных препаратов приведет к уменьшению спрос на доступные в настоящее время составы.Это может привести к нестабильности рынка и, следовательно, к отсутствию стимулов для инвестиций в рынок педиатрической АРТ [46]. Вершиной этой проблемы является ранее обсуждавшийся (и критически важный) глобальный толчок к снижению числа детских ВИЧ-инфекций и, следовательно, к уменьшению числа детей, нуждающихся в АРТ, что также лишает фармацевтические компании стимула искать новые возможности для детей. Тем не менее, более 3 миллионов детей должны будут продолжать принимать АРТ даже после того, как будут достигнуты цели поколения, свободного от СПИДа.
Стимулы необходимы для стимулирования дальнейших инвестиций в исследования и разработки педиатрических составов и инноваций, которые, как было показано, повышают приверженность лечению. Признавая потенциальное отсутствие стимулов для этой работы, были поддержаны недавние инициативы, такие как Инициатива по лекарствам для забытых болезней (DNDi), разработка Национальных институтов здравоохранения соответствующих педиатрических составов и систем доставки педиатрических лекарств RO1, а также инициатива «Ускорение лечения детей от ВИЧ / СПИДа» (ACT). Чрезвычайный план президента по борьбе со СПИДом (PEPFAR) и Детский инвестиционный фонд (CIFF) создали стимулы для инвестиций в разработку педиатрических рецептур АРТ [49–51].Эти усилия необходимо поддерживать и создавать аналогичные стимулы для финансирования исследований и разработки необходимых педиатрических лекарств.
3.4. Фармакокинетика и проблемы разработки при разработке инновационных составов
Фармакокинетика, токсичность и предпочтения в отношении доставки педиатрических лекарств могут сильно отличаться от лекарств для взрослых, что требует специальных исследований для оценки безопасности и эффективности педиатрических лекарств [52, 53]. Это исследование часто не проводится, поскольку разработка удобных для детей лекарств — сложный и длительный процесс, требующий обеспечения качества, безопасности и эффективности.Фармакокинетические свойства могут варьироваться в зависимости от возраста и веса, что требует, чтобы новые лекарственные формы имели гибкие дозировки [52, 54]. Вкусовые качества — очень важный фактор при разработке инновационных лекарств, но добавки могут вызывать токсичность или изменять фармакокинетику некоторых лекарств [55–57]. Разработка критических инноваций для определенных групп населения, таких как жидкие составы FDC, может быть ограничена для определенных соединений, которые представляют собой большие или нерастворимые молекулы, или могут столкнуться с проблемами дозирования, когда соединения не имеют аналогичного масштабирования, когда ребенок перемещается по диапазонам веса.Комбинации могут также привести к дальнейшим проблемам с фармакокинетикой, вызванным их собственными взаимодействиями. Обширные исследования, необходимые для обеспечения безопасности новых лекарств, могут удерживать исследователей и исследователей от изучения новых и инновационных педиатрических антиретровирусных препаратов; однако многие из изучаемых в настоящее время инноваций показывают многообещающие результаты [58–61].
3.5. Психосоциальные факторы, влияющие на приверженность к АРТ
Помимо отсутствия педиатрических препаратов, существует множество других факторов, влияющих на приверженность АРТ.Свойства лекарства, которые влияют на приверженность, включают плохой вкус, большой размер таблеток, сложность режима и короткие интервалы дозирования, но эти свойства встречаются только в том случае, если ребенку предоставляется возможность принимать лекарство. Стигма, недостаточная медицинская грамотность, статус раскрытия информации о ребенке, отношения ребенка с опекуном и высокая стоимость лекарств от ВИЧ также мешают детям получать лечение или соблюдать правила [5]. Эти причины плохой приверженности сохранятся даже после разработки новых педиатрических препаратов.Несмотря на эти дополнительные препятствия, важно увеличить количество удобных для детей антиретровирусных препаратов. Увеличение числа доступных вариантов АРТ уменьшит один из факторов, влияющих на плохую приверженность.
4. Преимущества программы ART
4.1. Повышенная приверженность
Связь между соблюдением режима лечения и характеристиками препарата — наиболее веский аргумент в пользу развития АРТ, доброжелательной к ребенку. Многие исследования показывают значительную связь между соблюдением режима лечения и такими характеристиками АРТ, как вкусовые качества, размер таблеток, количество таблеток, короткие интервалы между приемами и сложность режима.Более 21% лиц, осуществляющих уход, в южноафриканском исследовании сообщили о трудностях с приемом лекарств из-за плохого вкуса [12]. В Италии аналогичное исследование показало, что 38% лиц, осуществляющих уход, сообщали о проблемах с назначением АРТ из-за вкусовых качеств и размера таблеток [62]. Исследование 119 детей с ВИЧ в Канаде показало, что 1/3 участников не соблюдали режим приема лекарств из-за вкусовых качеств [63]. Многочисленные исследования, подобные этим, сообщают, что нынешние рецептуры АРТ ухудшают приверженность [64–67].
Значительное влияние лекарств против ВИЧ на приверженность к лечению привело к изучению альтернатив и новых формулировок, помогающих назначать лекарства детям.Исследования изучали, как уменьшить плохой вкус, добавляя ароматизаторы и создавая чувствительные к pH микрочастицы, чтобы скрыть горький вкус многих АРТ. В исследовании, проведенном в Таиланде, изучалось добавление ароматизатора к дженерику ART с использованием FLAVORx®, ингредиенты которого включают ароматизатор, пропиленгликоль, этиловый спирт, воду и триацетин, с десятью различными вкусами: клубника, апельсин, банан, виноград и т. Д. жевательная резинка, арбуз, лимон, вишня, ваниль и шоколад [31]. Они обнаружили, что 80% лиц, осуществляющих уход, сообщали, что с добавлением ароматизаторов детям легче дозировать лекарства, а самыми популярными ароматизаторами в этом исследовании были клубника, апельсин и виноград [31].В другом исследовании индинавир загружался в pH-чувствительные микрочастицы, не давая детям почувствовать горький вкус ингибитора протеазы [59]. В другом исследовании ученые смешали ароматизатор с жидким эфавирензом с целью уменьшить синдром жжения во рту, которым страдают многие дети, употребляющие это лекарство в жидкой форме. Исследование показало, что эти новые ароматизированные составы уменьшали синдром жжения во рту у здоровых взрослых добровольцев [60]. В отдельном исследовании оценивалась эффективность порошкового состава ритонавира на основе молока для облегчения приема младенцев и детей.Было обнаружено, что мицеллы казеина, молочный белок, являются эффективной системой-носителем ритонавира и служат для уменьшения горького вкуса [68].
Помимо манипулирования вкусом, другие новаторы изучали влияние различных способов администрирования. Эти режимы включают в себя саше, которые доставляют жидкую или гелевую АРТ одновременно, брызги и наночастицы, которые позволяют лицам, осуществляющим уход, смешивать лекарства с пищей или жидкостями, а также растворимые таблетки, которые можно добавлять в жидкости. Нанотехнологии использовались для введения нерастворимого LPV / r в виде спреев или саше и показали стабильность и хорошую биодоступность [58].В двух статьях изучалась эффективность новых лекарственных форм LPV / r и эфавиренца (EFV) для спринк-терапии [66, 69]. Одно исследование использования опрыскивания в Уганде показало, что более 70% участников в двух из трех когорт решили продолжить опрыскивание составами над жидкими составами после 8-недельного испытания [69]. Было обнаружено, что спринклеры улучшают переносимость АРТ первого ряда у детей и снижают стоимость лечения ВИЧ-положительных детей [16]. Было показано, что диспергируемые комбинированные таблетки ламивудина и ставудина с оценкой рентабельности и легче вводятся лицами, осуществляющими уход [70].Кроме того, Инициатива «Лекарства от забытых болезней» и Cipla объединились, чтобы разработать пакетик «4 в 1» для облегчения проведения АРТ у детей [49]. Недавняя разработка пакетиков для доставки АРТ, разработанная Инженерной школой Пратта при Университете Дьюка, позволила снизить количество перинатальных ВИЧ-инфекций среди младенцев в Эквадоре [71]. Подобные инновации можно использовать для предоставления АРТ младенцам с ВИЧ.
Поскольку комбинации фиксированных доз и составы для приема один раз в день связаны с лучшим соблюдением режима лечения, новаторы также стремились создать инновационные решения для детей, которые помогут уменьшить количество таблеток.LPV / r, рекомендованный ВОЗ в качестве терапии первой линии, был объединен с абакавиром / ламивудином или зидовудином / ламивудином в исследовании для создания более переносимой комбинации фиксированных доз первого ряда для детей [72] . В другом исследовании оценивалась возможность комбинирования ритонавира и дарунавира в виде сухого порошка в качестве терапии второй линии для детей [73]. В исследовании, целью которого было выявить эффективность КПФД у младенцев младше 6 месяцев, были разработаны суппозитории КПФ со ставудином, ламивудином и невирапином, которые могут облегчить применение у капризных младенцев [74].Тем не менее, несколько вариантов без таблеток доступны в комбинациях с фиксированными дозами для младенцев и детей младшего возраста [27], вероятно, из-за ранее обсуждавшихся проблем, связанных со стоимостью разработки, фармакокинетикой и проблемами дозирования.
В дополнение к комбинированным препаратам и препаратам для приема один раз в день, на горизонте появляются препараты длительного действия АРТ, такие как инъекционные антиретровирусные препараты один раз в месяц и еженедельные инфузии АРТ, которые могут помочь детям и взрослым, которые борются с соблюдением режима лечения. ежедневная терапия [75–77].Хотя инъекции могут уменьшить нагрузку на таблетки для детей, требования к хранению в холодовой цепи инъекционных лекарств могут создавать такие же препятствия, как и для жидких лекарств в условиях ограниченных ресурсов. С другой стороны, потенциал не только для улучшения приверженности к АРТ, но и для изучения попыток синхронизировать инъекционные антиретровирусные препараты с инъекциями длительного действия для контрацепции может быть особенно интересным для девочек-подростков.
Повышенная приверженность детей с ВИЧ имеет преимущества как для ребенка, так и для более широкого ВИЧ-инфицированного сообщества.Правильное соблюдение режима лечения приводит к достаточному подавлению вируса, что ведет к более продолжительной и здоровой жизни детей, живущих с ВИЧ. Кроме того, правильное соблюдение режима снижает вирусную резистентность [78]. Устойчивость к вирусам может иметь разрушительные последствия в сообществе, требуя от людей перехода на другую АРТ, что приводит к исчерпанию имеющихся лекарств. Поэтому совершенно необходимо внедрять новые и инновационные терапевтические возможности для детей, чтобы повысить приверженность к лечению и снизить вирусную резистентность.
4.2. Упрощение дозирования для лиц, осуществляющих уход
Помимо лучшего соблюдения режима лечения у детей, педиатрические составы АРТ позволяют сократить затраты времени и энергии, необходимые лицам, осуществляющим уход, для введения лекарств своим детям.Во многих исследованиях сообщается, что серьезной причиной несоблюдения режима лечения является отказ ребенка [18, 79]. Борьба между ребенком и опекуном может быть утомительной для пожилых опекунов, а также для одиноких матерей и отцов. Такие инновации, как маскировка вкуса, брызги или инъекционные агенты длительного действия, могут помочь облегчить борьбу между опекунами и детьми, о которых они заботятся.
Утаивание и сокрытие лекарств на ходу важно как для лиц, осуществляющих уход, так и для детей, поскольку это способ снизить стигму и издевательства.Пакеты-саше, такие как Pratt Pack, созданные Университетом Дьюка, могут облегчить транспортировку лекарств и помочь лицам, ухаживающим за больными, скрыть лекарства [71]. Как обсуждалось ранее, жидкие лекарства могут легко пролиться, и медработникам потребуется время, чтобы отмерить их для дозировки; Такие инновации, как посыпки, растворимые таблетки и пакетики, могут уменьшить беспорядок и время, необходимое для приготовления лекарств. Следовательно, разработка удобных для детей составов будет полезна для детей и их опекунов.
5. Будущее детской антиретровирусной терапии
Несмотря на множество нововведений, педиатрические препараты все еще очень ограничены по сравнению с количеством препаратов для взрослых [80, 81]. Без адекватных или удобных педиатрических препаратов лица, назначающие лекарства, и лица, обеспечивающие уход, прибегают к резке, измельчению или замене лекарств для взрослых, чтобы удовлетворить потребность в более легком введении лекарств для детей [26, 32, 38, 61]. Это может иметь серьезные негативные последствия для детей, приводя к передозировке или недостаточной дозировке [82].
Педиатрический рынок АРТ — это не маленькая версия рынка взрослых, а, скорее, уникальная ниша, которая требует от разработчиков учитывать различные пути и методы введения, разные сильные стороны и разнообразие вкусов [40, 83]. Комбинации с фиксированными дозами и лекарства для приема один раз в день решили многие проблемы соблюдения режима лечения у детей старшего возраста и подростков, которые могут глотать таблетки. Для младенцев и детей младшего возраста по-прежнему не хватает доступных составов. Это приводит к плохому соблюдению режима лечения, вирусной резистентности и снижению выживаемости ВИЧ-положительных детей.
Многие организации, в том числе ЮНИТЭЙД, Инициатива по лекарствам для забытых болезней (DNDi), Патентный фонд лекарственных средств (MPP), Инициатива Клинтона по доступу к здравоохранению, Чрезвычайный план президента по борьбе со СПИДом и Фонд Элизабет Глейзер по борьбе со СПИДом для детей, призвали сделать фармацевтическую компаниям для удовлетворения потребности в новых инновационных формулировках [84–87]. Поскольку ВОЗ стремится искоренить передачу ВИЧ в педиатрии, важно не игнорировать 3,2 миллиона детей с ВИЧ во всем мире и бесчисленное количество детей, которым требуется лечение АРТ во время грудного вскармливания для достижения целей ВОЗ и предотвращения новых детских инфекций.
Чтобы уменьшить нехватку педиатрических препаратов, Всемирная организация здравоохранения запустила глобальную кампанию «Сделайте лекарства детского размера». Это еще более критично в случае болезней, связанных с бедностью, которые в основном поражают детей в бедных странах, таких как ВИЧ [88]. В связи с большим количеством детей с ВИЧ во всем мире, хроническим течением заболевания и критически важной ролью приверженности к терапии, крайне важно обеспечить удобные для детей лекарства для улучшения приверженности и, следовательно, увеличения продолжительности жизни и успеха лечения ВИЧ-инфицированных. позитивные дети.
6. Заключение
Более 3,2 миллиона детей во всем мире ждут педиатрических рецептур антиретровирусных препаратов. Чтобы удовлетворить эту потребность, инновации в педиатрических формах должны быть направлены на (1) безопасную и эффективную АРТ для детей, (2) приемлемые и легкие для проглатывания лекарства, (3) комбинации с фиксированными дозами для уменьшения количества таблеток, (4) однократно — ежедневные составы для увеличения интервалов дозирования, (5) лекарства, которые легко транспортировать и хранить, (6) составы, которые легко вводить лицам, осуществляющим уход, и (6) обеспечение стимулов для привлечения инвестиций в разработку этих важнейших составов .Необходимо вкладывать средства в составы, удобные для педиатрии, особенно для младенцев, малышей и маленьких детей, чтобы позволить этому поколению выжить и процветать.
Конкурирующие интересы
Доктор Рэйчел К. Вриман работала в научно-консультативном комитете по ВИЧ компании Teva Pharmaceuticals.
Благодарности
Авторы выражают признательность Кэрол МакАтир и Меган МакГенри за их помощь в редактировании и рецензировании этой статьи. Это исследование было частично поддержано грантом (1K23MH087225), предоставленным Dr.Рэйчел К. Вриман из Национального института психического здоровья.
Более пристальный взгляд на Ремдесивир, экспериментальное лекарство от коронавируса
Биотехнологическая компания Gilead Sciences объявила на выходных, что расширит доступ к своему экспериментальному лечению от коронавируса — ремдесивиру — после того, как прекратит доступ к экстренной помощи.
Ремдесивир был протестирован против множества различных вирусов и показал «хорошую лабораторную активность» против коронавирусов, говорит контр-адмирал Ричард Чайлдс.По его словам, противовирусное средство не ново, но никогда не было одобрено для использования.
«Это влияет на способность РНК-вируса к самовоспроизводству, влияя на общее количество вирусных частиц, которые могут проникать в различные органы, особенно в легкие», — говорит помощник главного хирурга и специалист по легким в Национальном институте здравоохранения.
Чайлдс возглавил команду, отправленную в Японию, чтобы проверить американцев на круизном лайнере Diamond Princess и доставить их домой. По его словам, некоторым из самых тяжелых пациентов давали ремдесивир.
Из 51 американца, госпитализированного по всей Японии с COVID-19, 14 были в критическом состоянии. По его словам, со средним возрастом 75 лет у этих пациентов была тяжелая пневмония, и они были помещены на аппараты искусственной вентиляции легких или ЭКМО, которые являются аппаратами искусственного кровообращения в отделениях интенсивной терапии.
«Глядя на те первые рентгеновские снимки, вы сразу же понимаете, что это что-то другое», — говорит он. «Это очень, очень опасный вирус, который может вызвать невероятную заболеваемость и смертность».
Семь тяжелых больных, которым было назначено лечение, вводили ремдесивир внутривенно один раз в день в течение 10 дней — и все они выжили.Но Чайлдс говорит, что это не доказывает, что ремдесивир помогает от коронавируса.
Цель антивирусных и других методов лечения — «выиграть время, чтобы иммунная система сработала» и бороться с вирусом, — говорит он.
«Невозможно с уверенностью сказать, какую роль этот препарат сыграл в их выздоровлении», — говорит он. «Мы узнали, что нужно быть невероятно агрессивным, оказывая поддерживающую терапию, направленную на легкие».
Если вы можете поддерживать жизнь пациентов с тяжелой пневмонией с помощью аппаратов ИВЛ или ЭКМО, их иммунная система в конечном итоге выяснит, как искоренить вирус, говорит он.
В Японии врачи будут переводить пациентов с тяжелыми заболеваниями легких в более современные больницы, которые могут обеспечить медицинскую вентиляцию легких, говорит он. Если бы их легкие выглядели так, как будто они умрут на аппарате ИВЛ, врачи переводили пациента в специализированный медицинский центр с аппаратами ЭКМО на случай, если им понадобится жизнеобеспечение.
Чайлдс говорит, что существует чувство отчаяния в отношении эффективного лечения COVID-19, и некоторые люди делают поспешные выводы. Ученые Gilead говорят, что компания перегружена заказами ремдесивира, и некоторые люди занимаются самолечением с помощью противомалярийного препарата хлорохина.
Чайлдс предостерегает от предположения, что определенные методы лечения эффективны, потому что они подействовали на некоторых людей. По его словам, лучше дождаться рандомизированных испытаний, которые покажут, что конкретный препарат повышает шансы на выживание.
«Если мы сделаем это предположение неправильно, то мы дадим человеку нечто такое, что может не помогать ему, потенциально может нанести ему вред и может быть вредным в том смысле, что мешает ему получить действительно эффективную терапию», — говорит он. . «Если мы будем основывать все наши методы лечения на неподтвержденных данных, существует реальная вероятность того, что через несколько месяцев мы будем лечить пациентов неправильно.”
Джилл Райан подготовила и отредактировала это интервью для трансляции с Питером О’Даудом. Эллисон Хейган адаптировала его для Интернета.
Границы | Эпидемиологические и клинические характеристики COVID-19 у детей: систематический обзор и метаанализ
Введение
Группа пациентов с тяжелой пневмонией неизвестной этиологии появилась в Китае в декабре 2019 года, что привело к открытию нового инфекционного вируса (1). Возбудитель был выделен и назван новым коронавирусом 2019 года (2019-nCoV), а затем официально назван коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2).Коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), вызванное SARS-CoV-2, прокатилось по материковому Китаю и распространилось по всему миру, со смертельным исходом 5,9% (2).
Все возрасты восприимчивы к SARS-CoV-2. Однако доля подтвержденных случаев у детей относительно невелика. Крупнейшее эпидемиологическое исследование в Китае показало, что заболеванием страдают 2,2% детей (3), а в США — 1,7% (4). По этой причине большинство опубликованных руководств больше подходят для взрослых, чем для детей.Сообщалось о нескольких систематических обзорах с простым метаанализом, но они в основном были сосредоточены на клинических характеристиках COVID-19 у детей (5–7), а также на данных о трансмиссивности, частоте вирусных коинфекций и методах лечения COVID-19 у детей. все еще не хватает. Бессимптомная передача — это ахиллесова пята контроля над пандемией COVID-19, как сообщает Gandhi et al. (8), но количество бессимптомных инфекций у детей неизвестно. Кроме того, дети часто не могут четко описать свое состояние здоровья или историю воздействия, что создает серьезные проблемы для защиты, диагностики и лечения этой группы населения.Таким образом, мы провели систематический обзор и метаанализ опубликованной литературы, чтобы обобщить текущие знания о COVID-19 у детей в отношении эпидемиологии, клинических характеристик, частоты вирусных коинфекций и исходов.
Методы
Протокол и регистрация
Этот систематический обзор и метаанализ были проведены в соответствии с рекомендациями PRISMA (9) и зарегистрированы в проспективном реестре систематических обзоров (регистрационный номер CRD42020180126).
Стратегия поиска
Мы провели комплексный систематический поиск литературы в ключевых электронных базах данных, включая PubMed / Medline, Web of Science, OVID, medRxiv, Wan Fang Data и China National Knowledge Infrastructure (CNKI), с 1 января 2020 года по 7 мая 2020 года. для определения всех тематических исследований. Следующие поисковые запросы использовались во всех возможных комбинациях: «новый коронавирус или COVID-19, или 2019-nCoV, или SARS-CoV-2, или новая коронавирусная пневмония» и «педиатрия или педиатрия, или новорожденный, или новорожденный, или младенец, или ребенок, или подростки, или подростки». ”(См. Дополнительную таблицу 1 для стратегии поиска).Кроме того, списки литературы всех известных первичных и обзорных статей были тщательно изучены для выявления процитированных статей, не обнаруженных в ходе электронного поиска. Google Scholar также искал вручную на предмет возможных пропавших без вести статей. Кроме того, были оценены порталы CDC и ВОЗ Национального института общественного здравоохранения.
Критерии включения и отбор исследований
исследований считались подходящими для включения, если они (1) были описаниями случаев, сериями случаев (не менее трех пациентов) или обсервационными исследованиями; (2) были случаи лабораторно подтвержденных пациентов с COVID-19 моложе 18 лет; и (3) представленные четкие, извлекаемые данные по эпидемиологическим, клиническим, лабораторным и радиологическим характеристикам, лечению и исходам.Также были включены корреспонденции или письма, удовлетворяющие вышеупомянутым критериям. Тяжесть COVID-19 была определена в соответствии с крупнейшей когортой из> 44000 человек с COVID-19, полученной от китайского CDC (3), которая показала, что тяжесть заболевания может варьироваться от легкой до критической, включая бессимптомную инфекцию.
Критерии исключения были следующими: (1) повторные вычисления или дублирующие исследования; (2) сообщения о случаях с неполной информацией; (3) исследования, включающие как взрослых, так и детей, но не представляющие достаточных данных для детей; (4) только для взрослых или только для рефератов; (5) обзор статей, метаанализов, точек зрения, комментариев, согласованных документов, авторских статей и писем, не содержащих исходных данных; (6) публикации с подозреваемыми, но не подтвержденными лабораторно случаями; (7) статьи, написанные на языках, отличных от английского или китайского.
Выбор исследования и оценка риска систематической ошибки
Названия и аннотации каждой статьи, выявленной в ходе поиска, оценивались на соответствие критериям включения двумя независимыми рецензентами (R.Z. и X.C.). Для оценки были получены полнотекстовые статьи. Любые расхождения во время оценки отбора разрешались путем обсуждения и консенсуса. Все статьи, опубликованные на китайском языке, оценивались медицинским работником, свободно владеющим китайским и английским языками.Если пациенты поступали из одной больницы с совпадающими случаями, мы выбирали только ту публикацию, которая содержит наибольшее количество случаев. Процесс отбора исследований полностью описан здесь в заключительном отчете с блок-схемой PRISMA.
Риск систематической ошибки в подходящих исследованиях случай – контроль и когортных исследованиях оценивался по шкале Ньюкасла – Оттавы, и оценка> 4 считалась высоким качеством. Для перекрестных исследований мы использовали инструмент Appraisal для перекрестных исследований (10).Для наблюдательных исследований серии случаев мы использовали Контрольный список для оценки качества исследований серии случаев от IHE (11). Оба оценивают смещение согласно 20 критериям, соответственно, и для каждого пункта «Да» оценка составляет 1, а для каждого элемента «частично или нет» оценка составляет 0. Чем выше общий балл, тем ниже риск смещения.
Извлечение данных
Два рецензента (BL и SZ) независимо друг от друга извлекли данные с помощью стандартной формы сбора данных, включая (1) основную информацию, (2) демографическую информацию (возраст и пол), (3) клинические симптомы, (4) лабораторные анализы крови, (5) результаты КТ грудной клетки и (6) методы лечения и прогнозы.
Для дихотомических результатов мы извлекли количество событий и общее количество участников в группе. Для непрерывных результатов мы извлекли средние значения, СО и общее количество участников в каждой группе. Если средние и стандартные отклонения не были представлены, мы рассчитывали их на основе отчетных показателей (12). Если данные отсутствовали или были представлены в непригодном для использования виде, мы исключили исследование из метаанализа и описали результаты.
Анализ данных
Наблюдательные исследования по крайней мере с тремя пациентами с доступными данными были включены в метаанализ.Отчеты о случаях не были включены в метаанализ, но мы представляем данные с описательной статистикой. Для дихотомических данных мы выполнили односторонний мета-анализ пропорций (и 95% доверительных интервалов) с использованием STATA 12.0. Мета-анализ был выполнен с использованием программы «metaprop», в которой все исходные данные, включенные в литературу, были сначала преобразованы методом двойной арксинус, чтобы они соответствовали нормальному распределению. Для непрерывных данных мы выполнили метаанализ непрерывных переменных, рассчитав величину эффекта с 95% доверительными интервалами.Неоднородность исследований оценивалась с помощью теста Кокрана Q и статистики Хиггинса I ², выраженных в процентах. Для критерия χ ² значительная неоднородность исследований была отмечена значением Q p <0,10. Значения 25, 50 и 75% для I ² считались низким, средним и высоким уровнями неоднородности соответственно. Данные были объединены с использованием моделей со случайными эффектами из-за клинической и методологической неоднородности в дизайне исследования и особенностях участников.
Результаты
Результат электронного поиска
Всего было извлечено 1150 статей. После удаления дубликатов и исключения нерелевантных статей было оценено 226 полнотекстовых статей. Восемнадцать записей были идентифицированы посредством ручного поиска в Google Scholar. В конечном итоге 96 были включены для качественного анализа, в том числе 54 для количественного метаанализа и 42 отчета о случаях для описательного анализа (рис. 1).
Рисунок 1 .Блок-схема, изображающая стратегию поиска и отбора литературы. После применения критериев включения и исключения в окончательный метаанализ было включено 54 статьи.
Характеристики включенных исследований и демографические характеристики
Было включено 54 соответствующих критериям исследования с участием 6 951 педиатрического пациента с COVID-19. Исследования были опубликованы в период с 1 января 2020 г. по 7 мая 2020 г., из них 36 (66,7%) были написаны на английском языке и 18 — на китайском.В большинстве исследований сообщалось о случаях COVID-19 из Китая, за исключением пяти исследований из США, Испании, Малайзии и многих стран. Общее количество педиатрических случаев из Китая составило 4280 (61,6%). Оценки качества включенных исследований показали низкий риск систематической ошибки (дополнительная таблица 2). Большинство включенных исследований были ретроспективными сериями случаев, за исключением пяти поперечных и одного когортного исследования (дополнительные таблицы 3–7). В этот анализ было включено 95 переменных. Количество пациентов, включенных в каждое исследование, варьировалось от четырех до 2572, а возраст — от 1 дня до 18 лет.Средний возраст пациентов в 49 исследованиях составлял 6,48 года (95% ДИ 5,20–7,75). В частности, 19% (95% ДИ 15–22%) детей были младше 1 года, 34% (95% ДИ 21–48%) были в возрасте 1–5 лет и 57% (95% ДИ 52–62%) ) были старше 5 лет. Соотношение мальчиков и девочек составило 1,31 (95% ДИ 55–59%).
Эпидемиологические характеристики
Кластерное воздействие на семью сообщалось в 39 исследованиях, в которых участвовали 90% (95% ДИ 85–94%) детей. В 34 исследованиях 65% (95% ДИ 49–80%) случаев были связаны с поездками в провинцию Хубэй или являлись ее жителями.В 24 исследованиях 82% (95% ДИ 74–89%) случаев имели контакт с подтвержденными или подозреваемыми взрослыми пациентами с COVID-19. В одиннадцати исследованиях сообщалось, что в 23% (95% ДИ 5–47%) случаев имелась неясная история воздействия. Наблюдалась значительная гетерогенность от средней до высокой (Cochran’s Q ) в оценках клинических симптомов среди изученных исследований ( p <0,001) с индексом I ² 72,23–97,95%.
Средний инкубационный период составил 9,57 дня (95% ДИ 7,70–11,44) на основе восьми исследований.Объединенное среднее время от появления симптомов до постановки диагноза составило 3,07 дня (95% ДИ 2,54–3,60) по данным 15 исследований. Объединенное среднее время от тесного контакта до диагностики COVID-19 составило 10,8 дня (95% ДИ 8,34–13,25) в восьми исследованиях. Высокая и значимая неоднородность была обнаружена по индексу I ² в диапазоне от 81,6 до 92,3% ( p <0,001).
В девятнадцати исследованиях сообщалось, что объединенная средняя продолжительность госпитализации составила 12,97 дней (95% ДИ 11.69–14,26) со значительно высокой неоднородностью ( I ² = 97,5%, p <0,001). Среднее время, в течение которого РНК SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки и горла становилась неопределяемой, составляло 11,43 дня (95% ДИ 10,1–12,77) в 13 исследованиях. Положительные образцы кала на SARS-CoV-2 были зарегистрированы в 75% (95% ДИ 52–93%) случаев в пяти исследованиях с умеренной гетерогенностью ( I ² = 51,56%, p = 0,08).
В одиннадцати исследованиях сообщалось о коморбидности педиатрических пациентов с COVID-19.В общей сложности 170 случаев (27%, 95% ДИ 13–44%) имели по крайней мере одну сопутствующую патологию, включая желудочно-кишечное заболевание (12%, 95% ДИ 0–35%), сердечно-сосудистые заболевания (6%, 95% ДИ 4– 9%), иммуносупрессия / злокачественные новообразования (4%, 95% ДИ 1–0%) и неврологические заболевания (3%, 95% ДИ 1–7%). Более подробная информация представлена в таблице 1.
Таблица 1 . Демографические и эпидемиологические характеристики детей с COVID-19 проанализированы с помощью метаанализа.
Клинические характеристики
Всего в 47 исследованиях сообщалось о симптомах у детей с COVID-19, которые были определены как бессимптомная инфекция, легкая, умеренная, тяжелая или критическая на основании клинических особенностей, лабораторных исследований и рентгенологического исследования грудной клетки.В общей сложности 43% (95% ДИ 36–51%) детей в 44 исследованиях были легкими, а 52% (95% ДИ 42–62%) в 29 исследованиях были умеренными. Почти 23% (95% ДИ 15–31%) детей в 31 исследовании изначально не проявляли специфических симптомов. В общей сложности 6% (95% ДИ 3–11%) в 10 исследованиях были тяжелыми случаями, а 4% (95% ДИ 1–8%) были критическими случаями. Доля тяжелых и / или критических случаев составляла 7% (95% ДИ 6–8%) и 3% (95% ДИ 3–4%) для возрастных групп <5 лет и более 5 лет, соответственно (Дополнительный Фигура 1).Наиболее распространенными клиническими симптомами были лихорадка (47%, 95% ДИ 41–53%), кашель (42%, 95% ДИ 36–48%), лихорадка и кашель (30%, 95% ДИ 17–44%), инфекции верхних дыхательных путей (28%, 95% ДИ 13–45%), повышенное выделение мокроты (17%, 95% ДИ 8–28%), одышка (14%, 95% ДИ 4–28%) и заложенность носа (14%, 95% ДИ 7–22%). Дальнейший анализ показал, что 8% (95% ДИ 6–11%) детей имели лихорадку выше 39 ° C, 22% (95% ДИ 15–29%) - 38,01–39 ° C и 20% ( 95% ДИ 12–30%) с лихорадкой ниже 38.01 ° С. Менее частыми симптомами были боль в горле (12%), чихание (9%), тошнота / рвота (9%), усталость (9%), хрипы (8%), одышка (7%), головная боль / головокружение (7%). %), ринорея (7%), диарея (7%), запор (6%), анорексия (5%) и боль в животе (4%) (таблица 2).
Таблица 2 . Клинические характеристики детей с COVID-19 проанализированы с помощью метаанализа.
Было проанализировано 23 лабораторных параметра у педиатрических пациентов с COVID-19. Наиболее частыми лабораторными отклонениями были повышение сывороточной креатининкиназы-MB (CK-MB) (44%, 95% ДИ 30-59%), прокальцитонина (36%, 95% ДИ 17-57%), лактатдегидрогеназы (ЛДГ). (35%, 95% ДИ 25–47%) и нейтропения (34%, 95% ДИ 18–52%) с последующим лимфоцитозом (26%), повышенным С-реактивным белком (23%), лейкопенией (20%) и повышенный противовоспалительный IL-10 (21%).В общей сложности 17 исследований сообщили о 255 детях с COVID-19, у которых были сопутствующие инфекции. В общей сложности 29% (95% ДИ 19–40%) педиатрических пациентов имели коинфекцию, и микоплазма была наиболее частой коинфекцией (17%, 95% ДИ 11–24%), за которой следовала грипп A (7%, 95%). ДИ 2–15%), гриппа B (4%, 95% ДИ 1–10%), респираторно-синцитиальный вирус (2%), аденовирус (2%) и вирус Эпштейна – Барра (3%) (таблица 3).
Таблица 3 . Лабораторные данные детей с COVID-19 проанализированы с помощью метаанализа.
Первоначальная рентгенологическая визуализация грудной клетки в 38 педиатрических исследованиях COVID-19 представлена в таблице 4. Помутнения матового стекла (33%, 95% ДИ 26–40%) отдельно или в сочетании с консолидацией (44%, 95% ДИ 20–69%) были наиболее частыми рентгенологическими признаками. Двусторонняя пневмония наблюдалась в 40% (95% ДИ 31–50%) случаев, 30% (95% ДИ 25–35%) имели одностороннюю пневмонию и 35% (95% ДИ 5–72%) имели субплевральные поражения. Чистая легочная консолидация произошла в 10% (95% ДИ 5–16%) случаев. Тяжелые изображения белого легкого и плеврального выпота были зарегистрированы в четырех и шести исследованиях с частотой 2% (95% ДИ 0–6%) и 1% (95% ДИ 0–6%), соответственно.Следует отметить, что в 26% (95% ДИ 18–35%) случаев не было выявлено явных рентгенологических отклонений при поступлении.
Таблица 4 . Полученные изображения, лечение и исходы детей с COVID-19 проанализированы с помощью метаанализа.
Лечение и результаты
Кислородная терапия требовалась у 22% (95% ДИ 10–38%) пациентов в 11 исследованиях, а 9% (95% ДИ 1-23%) в шести исследованиях требовалась ИВЛ. В 18 статьях сообщалось о применении противовирусных препаратов, таких как интерферон-альфа, 254 пациентам (81%, 95% ДИ 64–95%).Другие противовирусные препараты включали рибавирин (57%, 95% ДИ 26–86%), лопинавир / ритонавир (54%, 95% ДИ 31–76%) и осельтамивир (33%, 95% ДИ 7–67%). Кроме того, использовались как антибиотики (37%, 95% ДИ 21–53%), так и традиционная китайская медицина (31%, 95% ДИ 14–50%). Еще 15 и 13% получали иммуноглобулин и глюкокортикоиды соответственно. В семи исследованиях 34 пациента были переведены в ОИТ (7%, 95% ДИ 1–14%), а в трех исследованиях сообщалось об общей летальности 1% (95% ДИ 0–2%) (Таблица 4).Обзор представленных характеристик, лабораторных и радиологических характеристик, лечения и исходов у педиатрических пациентов с COVID-19 показан на Рисунке 2.
Рисунок 2 . Схематическая диаграмма, изображающая характеристики, методы лечения и исходы у педиатрических пациентов с COVID-19. СК, креатинкиназа; ЛДГ, лактатдегидрогеназа; АЛТ, аланинаминотрансфераза; AST, аспартатаминотрансфераза; ПКТ, прокальцитонин; CRP, C-реактивный белок; ИЛ-6, интерлейкин-6; ИЛ-10, интерлейкин-10; СОЭ, скорость оседания эритроцитов; ICU, отделение интенсивной терапии.
Отчеты о случаях
Были включены 42 отчета о 53 детях с COVID-19 (дополнительная таблица 8). Возраст пациентов составлял 0–13 лет, в среднем 3,7 года, а соотношение мужчин и женщин составляло 1,74: 1. Наиболее частыми клиническими признаками были лихорадка (70,9%), кашель (43,6%), назальные симптомы (29,1%), диарея (23,6%), миалгия или усталость (20,0%), тошнота или рвота (20,0%), одышка. / одышка (14,5%) и выделение мокроты (10,9%). Кроме того, в 10,9% случаев симптомы отсутствовали.Наиболее частыми лабораторными отклонениями были повышение уровня С-реактивного белка (34,0%), прокальцитонина (21,3%) и CK-MB (19,1%). В 76,6% случаев наблюдались аномальные рентгенологические признаки, включая двустороннюю пневмонию (40,4%), пятнистые тени (27,7%) и матовое стекло (25,5%). Большинство (65,2%) пациентов получали лечение интерфероном-альфа, 39,1% получали лечение антибиотиками, 17,4% получали кислородную терапию и 8,7% получали вспомогательную вентиляцию легких. Кроме того, 15.2% получали лечение иммуноглобулином и традиционной китайской медициной (Таблица 5).
Таблица 5 . Краткое изложение выводов отчета о болезни COVID-19, 2020 г.
Обсуждение
Нельзя игнорировать риск передачи SARS-CoV-2 через детей. Учитывая низкий уровень инфицирования детей, считается, что дети с меньшей вероятностью заразятся при контакте с вирусом по сравнению со взрослыми. Однако 90% всех педиатрических случаев в нашем анализе были инфицированы через тесный контакт с членами семьи с COVID-19, который был основным путем передачи, когда школы и детские сады были закрыты, что указывает на то, что дети так же уязвимы, как и взрослые, для SARS КоВ-2 инфекция.Кроме того, распространение SARS-CoV-2 в верхних дыхательных путях у педиатрических пациентов длилось 11,43 дня, что сопоставимо со взрослыми (13). Чикагское исследование показало, что дети с COVID-19 в возрасте до 5 лет имели вирусную нагрузку в 10–100 раз больше, чем дети старше 5 лет и взрослые с COVID-19 (14). Серия из 228 диагностированных инфекций SARS-CoV-2 во Франции показала, что заболеваемость COVID-19 увеличилась в 7,4 раза у детей в возрасте от 1 до 5 лет (15).По данным Dong et al. (16), тяжелое заболевание обычно наблюдается у пациентов младше 1 года. В нашем анализе мы обнаружили, что у детей младше 5 лет были более серьезные симптомы, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить наши наблюдения. Следовательно, их роль в передаче может быть недооценена. Недавние исследования показали, что живые вирусы и вирусные нуклеиновые кислоты могут быть обнаружены в стуле пациентов с COVID-19, а нагрузка РНК остается стабильно высокой, даже когда она снижается в образцах мазков из носоглотки (17–19).Это подтвердил наш анализ, свидетельствующий о потенциальной заразности кала у детей. Кроме того, у 23% детей в этом анализе не было симптомов, что было значительно выше, чем у китайского CDC (3), что затрудняет идентификацию детей в качестве основных пациентов. Кроме того, 26% педиатрических случаев показали нормальную рентгенологическую визуализацию грудной клетки при поступлении, что также затрудняет выявление подозреваемых случаев. В соответствии с выводами Guo et al.(20) наши результаты показали, что объединенный средний инкубационный период у детей составлял 9,57 дней, что дольше, чем у взрослых (4 дня) (21). Это может быть объяснено тем, что у детей меньше шансов пройти тестирование на коронавирусную инфекцию из-за косвенных сообщений о симптомах у детей младшего возраста, особенно в дошкольном возрасте. С другой стороны, в некоторых странах дети могут не пройти своевременное тестирование из-за отсутствия местных ресурсов и политики по тестированию и отслеживанию контактов. Это означает, что существует более высокий риск передачи SARS-CoV-2 через детей, и поэтому рекомендуется применять обширные профилактические стратегии для детей, чтобы контролировать распространение SARS-CoV-2 среди семейных контактов и в школах.
По сравнению со взрослыми, у большинства педиатрических пациентов наблюдались легкие или умеренные клинические синдромы, и лишь немногие были госпитализированы в отделение интенсивной терапии, что было намного меньше, чем у взрослых. Как сообщает Tang et al. (22), почти 26–32% взрослых пациентов были помещены в ОИТ. Лихорадка и кашель были доминирующими симптомами у педиатрических пациентов, частота которых была ниже по сравнению со взрослыми (55,49–78,49%). Продолжительность пребывания в стационаре также была короче, чем у взрослых (19 дней) (23).Подобно результатам Zhu et al. (24), нарушения спектра ферментов миокарда (повышение CK-MB и LDH в 44 и 35% случаев) чаще встречались у педиатрических пациентов, что могло быть вызвано различной степенью повреждения клеток миокарда, вызванного инфекцией. Однако биомаркеры, связанные с инфекцией (IL-6 и IL-10), наблюдались реже, что указывает на то, что системное воспаление было слабее у педиатрических пациентов, что может быть связано с легкими и умеренными случаями, которые чаще встречаются у детей.Однако мы должны проявлять осторожность при интерпретации этих результатов из-за значительной неоднородности, которая могла повлиять на общее качество доказательств. Неоднородность в основном была связана с различиями во включенных исследованиях с точки зрения размера выборки, дизайна и местоположения. Отчеты о случаях заболевания показали более высокую долю мужчин, а недавние исследования показали, что мужское начало также является фактором эпидемиологии COVID-19 из-за биологических различий в иммунных системах мужчин и женщин (25).Однако необходимы дальнейшие эпидемиологические исследования, чтобы доказать, что дети мужского пола более восприимчивы. Кроме того, маркеры воспалительного процесса в сыворотке крови, в частности С-реактивный белок, прокальцитонин и CK-MB, были отклонены от нормы у детей с COVID-19. Хотя Бикаш и др. (26) подчеркнули важность С-реактивного белка как возможного биомаркера смертности от инфекции COVID-19, его влияние на тяжесть заболевания в педиатрической популяции неизвестно. Расхождение между метаанализами и отчетами о случаях было связано с небольшими размерами выборки и систематической ошибкой отбора в отчетах о случаях.
Что касается диагноза COVID-19 у педиатрических пациентов, то он был подтвержден лабораторными исследованиями образцов, взятых из мазков из верхних отделов носоглотки. Хотя обнаружение нуклеиновых кислот является золотым стандартом, легко получить ложноотрицательный результат из-за влияния многих факторов на образец (27). Кроме того, эти клинические симптомы не имеют явной специфичности по сравнению с другими случаями пневмонии. Вероятно, что эти изменения биохимических показателей крови неспецифичны и могут просто указывать на воспалительное состояние, вызванное вирусом.Таким образом, мы можем всесторонне судить о случаях COVID-19 на основании истории болезни, клинических симптомов, спектра ферментов миокарда и рентгенологического исследования грудной клетки.
Коинфекция SARS-CoV-2 и другими респираторными патогенами у педиатрических пациентов была выше, чем у взрослых (28). Наиболее частой коинфекцией у детей была микоплазма. Исследование пациентов с микоплазменной пневмонией и пневмонией COVID-19 показало, что у них могут быть похожие клинические и рентгенологические характеристики (29).Таким образом, COVID-19 легко не заметить при наличии коинфекции микоплазмой. Кроме того, несколько исследований показывают, что коинфекция между SARS-CoV-2 и другими респираторными патогенами связана с более сильным воспалительным ответом, затяжными респираторными симптомами и повышенной тяжестью (30, 31). Однако необходимы дополнительные исследования для оценки влияния сочетанной инфекции SARS-CoV-2 и гриппа на клинические исходы. Учитывая более длительное время обнаружения вирусов SARS-CoV-2, важно регулярно тестировать на вирусы SARS-CoV-2 детей с микоплазменной пневмонией и лечить их соответствующим образом во время пандемии COVID-19.
В настоящее время единственными терапевтическими рекомендациями для педиатрических пациентов в Китае являются небулайзерный интерферон-альфа (IFN-α) и пероральные противовирусные препараты. Было показано, что IFN-α оказывает защитное действие против инфекции SARS-CoV (32). Лопинавир / ритонавир и терапия IFN-α использовались в качестве приоритетных препаратов в исследовании ВОЗ SOLIDARITY, и наши результаты показали, что большинство детей с COVID-19 получали лечение IFN-α. Антибиотики также часто использовались для защиты от вторичных бактериальных или микоплазменных инфекций.Одно согласованное исследование случай-контроль по оценке клинических эффектов лечения IFN-α у взрослых пациентов показало, что IFN-α улучшает частоту выписки, сокращает время госпитализации и уменьшает время выделения вируса (33). Однако необходимы хорошо спланированные рандомизированные исследования с большой выборкой для более окончательной оценки лечения IFN-α у педиатрических пациентов. Гидроксихлорохин широко используется для лечения COVID-19 в Индии (34), Турции (35) и Северной Америке (36), но сообщалось о удлинении интервала QTc у пациентов с COVID-19, получавших гидроксихлорохин, даже у тех, кто только с легким или средним заболеванием (37).Ремдесивир, глюкокортикоиды, тоцилизумаб и плазма выздоравливающих также использовались в качестве терапевтических вариантов у тяжелых педиатрических пациентов, но эти методы лечения следует применять с осторожностью из-за их побочных эффектов и отсутствия доказательств их эффективности (38–43). Кроме того, следует отметить, что отбор пациентов имеет решающее значение при использовании этих новых методов лечения, чтобы избежать вреда (40, 42).
Этот анализ показал четкие возрастные различия в клинических характеристиках COVID-19, которые могут быть связаны с разными иммунными ответами на SARS-CoV-2.Во-первых, старение связано с повышенной экспрессией фермента клеточной поверхности ACE2 в назальном эпителии (44), который, как было доказано, связывается с белком шипа SARS-CoV-2 и способствует интернализации вируса в клетки человека. Во-вторых, возрастное чрезмерное рекрутирование нейтрофилов вызывает повреждение тканей и усугубляет заболевание, и сообщалось, что старение увеличивает смертность от гриппа у мышей из-за повышенного накопления нейтрофилов (45). В-третьих, многочисленные исследования показали, что лимфопения является наиболее частой аномалией среди взрослых пациентов, в отличие от результатов у педиатрических пациентов, а восполнение количества лимфоцитов, убитых вирусом SARS-CoV-2, имеет решающее значение для контроля заболевания и прогноза. (46).
У нашего обзора есть несколько ограничений. Во-первых, все включенные исследования были ретроспективными исследованиями, а некоторые исследования представляли собой одноцентровые или заранее напечатанные статьи, не прошедшие рецензирование, поэтому мы не можем исключить влияние значительной неоднородности, наблюдаемой между исследованиями. Во-вторых, большинство исследований, включенных в наш анализ, проводились в Китае, поэтому мы не могли оценить данные о расе или этнической принадлежности. Таким образом, эти результаты могут не быть репрезентативными для групп высокого риска, таких как африканские дети, которые также имеют более высокую экспрессию ACE2 (47).В-третьих, пандемия все еще распространяется, и доступные данные были собраны за короткий период времени. Недавние сообщения из США (48), Италии (49) и Великобритании (50) предполагают новый связанный с COVID-19 клинический синдром, называемый мультисистемным воспалительным синдромом у детей (MIS-C), который характеризуется значительным воспалением и другими заболеваниями. сходство с болезнью Кавасаки. Тем не менее, педиатрические случаи с MIS-C редко регистрировались в исследованиях, проведенных в Китае. Срочно необходимы дальнейшие когортные исследования или исследования случай-контроль, чтобы установить причинно-следственную связь между COVID-19 и MIS-C.В-четвертых, поскольку у маленьких детей есть проблемы с описанием своего состояния здоровья, это неизбежно приведет к недооценке случаев заболевания в сообществе или к задержке обращения. Следовательно, частота инфицирования, предполагаемый инкубационный период и время постановки диагноза ограничиваются исследованиями, описывающими пациентов с симптомами, госпитализированных в больницу. Кроме того, учитывая политику одного ребенка, которая действует в Китае в течение долгого времени, нынешние китайские семейные единицы могут быть меньше, чем в западных странах.Это могло повлиять на частоту инфицирования детей и передачу инфекции среди членов семьи. Наконец, из-за ограниченности данных мы не смогли оценить более подробную клиническую информацию, анализ подгрупп и анализ чувствительности всех источников неоднородности, которые могли повлиять на точность результатов, не были предварительно подготовлены.
Выводы
Таким образом, имеющиеся характеристики, сопутствующие заболевания и тяжесть заболевания у педиатрических пациентов с COVID-19 были разными и более легкими по сравнению со взрослыми.Дети любого возраста потенциально могут передавать SARS-CoV-2, но дети реже, чем взрослые, проявляют симптомы и более восприимчивы к коинфекции, что затрудняет диагностику и контроль источника инфекции.
Заявление о доступности данных
Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью / дополнительные материалы.
Авторские взносы
CZ отвечал за дизайн исследования, наблюдение, анализ и интерпретацию данных.BL и SZ отвечали за сбор, анализ, интерпретацию данных, статистический анализ и составление статьи. RZ, XC и YW отвечали за поиск, извлечение и синтез данных. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Дополнительные материалы
Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2020.5/full#supplementary-material
Список литературы
3. Wu Z, McGoogan JM. Характеристики и важные уроки вспышки коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) в Китае: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72314 случаях. JAMA. (2020) 323: 1239–42.DOI: 10.1001 / jama.2020.2648
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
4. Группа реагирования CDC на COVID-19. Коронавирусная болезнь 2019 у детей — США, 12 февраля — 2 апреля 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . (2020) 69: 422–6. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6914e4
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
5. Ма X, Лю С., Чен Л., Чжуан Л., Чжан Дж., Синь Ю. Клинические характеристики детских стационарных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2: метаанализ и систематический обзор. J Med Virol. (2020). DOI: 10.1002 / jmv.26208. [Epub перед печатью].
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Ван З, Чжоу Ц., Ван Ц., Ши Ц., Лу С., Ма И и др. Клиническая характеристика детей с COVID-19: экспресс-обзор и метаанализ. Ann Transl Med. (2020) 8: 620. DOI: 10.21037 / атм-20-3302
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Ганди М., Йокэ Д.С., Хавлир Д.В. Бессимптомная передача, ахиллесова пята современных стратегий борьбы с Covid-19. N Engl J Med. (2020) 382: 2158–60. DOI: 10.1056 / NEJMe2009758
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
9. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Г.. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. PLoS Med. (2009) 6: e1000097. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000097
CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. Доунс М.Дж., Бреннан М.Л., Уильямс ХК, Дин Р.С. Разработка инструмента критической оценки для оценки качества перекрестных исследований (AXIS). BMJ Open. (2016) 6: e011458. DOI: 10.1136 / bmjopen-2016-011458
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
11. Институт экономики здравоохранения. Контрольный список для оценки качества тематических исследований . Эдмонтон: Институт экономики здравоохранения (2014).
12. Ван X, Ван В., Лю Дж., Тонг Т. Оценка выборочного среднего и стандартного отклонения от размера выборки, медианы, диапазона и / или межквартильного размаха. BMC Med Res Methodol. (2014) 14: 135. DOI: 10.1186 / 1471-2288-14-135
CrossRef Полный текст | Google Scholar
13. L’Huillier AG, Torriani G, Pigny F, Kaiser L, Eckerle I. Культурально-компетентный SARS-CoV-2 в носоглотке новорожденных, детей и подростков с симптомами. Emerg Infect Dis. (2020) 26: 2494–7. DOI: 10.3201 / eid2610.202403
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
14. Хилд-Сарджент Т., Мюллер В.Дж., Чжэн Х, Риппе Дж., Патель А.Б., Коциолек Л.К.Возрастные различия в уровнях тяжелого острого респираторного синдрома носоглотки по коронавирусу 2 (SARS-CoV-2) у пациентов с коронавирусной болезнью от легкой до умеренной степени тяжести (COVID-19). JAMA Pediatr. (2020) 174: 902–3. DOI: 10.1001 / jamapediatrics.2020.3651
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
15. Колсон П., Тиссо-Дюпон Х, Моран А, Боски С., Нинове Л., Эстевес-Виейра В. и др. На детей приходится небольшая часть диагнозов инфекции SARS-CoV-2, и у них не наблюдается большей вирусной нагрузки, чем у взрослых. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2020) 39: 1983–7. DOI: 10.1007 / s10096-020-03900-0
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17. Сяо Ф, Сунь Дж, Сюй И, Ли Ф, Хуанг Х, Ли Х и др. Инфекционный SARS-CoV-2 в кале больного тяжелой формой COVID-19. Emerg Infect Dis. (2020) 26: 1920–22. DOI: 10.3201 / eid2608.200681
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18. Ми Сон Х., Мун-Ву С., Намхи К., Сью С., Сон Им С., Хёнун П. и др.Нагрузка вирусной РНК у детей с легкими и бессимптомными симптомами COVID-19, сеул. Emerg Infect Dis. (2020) 26: 2497–9. DOI: 10.3201 / eid2610.202449
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Xu H, Liu E, Xie J, Smyth R, Zhou Q, Zhao R, et al. Последующее исследование детей, инфицированных SARS-CoV-2, из Западного Китая. Ann Transl Med. (2020) 8: 623. DOI: 10.21037 / атм-20-3192
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
21.Гуань В-Дж, Ни З-И, Ху И, Лян В-Х, Оу Си-Кью, Хе Дж-Х и др. Клиническая характеристика коронавирусной болезни 2019 в Китае. N Engl J Med. (2020) 382: 1708–20. DOI: 10.1056 / NEJMoa2002032
CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Тан Ц., Чжан К., Ван В., Пей З., Лю З., Юань П. и др. Клинические характеристики 20662 пациентов с COVID-19 в материковом Китае: системный обзор и метаанализ. medRxiv. (2020). DOI: 10.1101 / 2020.04.18.20070565
CrossRef Полный текст | Google Scholar
23.Ван З, Джи Дж. С., Лю И, Лю Р, Чжа И, Чанг Х и др. Анализ выживаемости и продолжительности пребывания в больнице пациентов с пневмонией, вызванной новым коронавирусом (COVID-19), в провинции Сычуань, Китай. medRxiv [Препринт] . (2020). DOI: 10.1101 / 2020.04.07.20057299
CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. Саху Б.Р., Кампа РК, Падхи А, Панда АК. С-реактивный белок: многообещающий биомаркер плохого прогноза инфекции COVID-19. Clin Chim Acta. (2020) 509: 91–4. DOI: 10.1016 / j.cca.2020.06.013
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
27. Yu F, Du L, Ojcius DM, Pan C, Jiang S. Меры по диагностике и лечению инфекций, вызванных новым коронавирусом, ответственным за вспышку пневмонии, возникшую в Ухане, Китай. Microbes Infect. (2020) 22: 74–79. DOI: 10.1016 / j.micinf.2020.01.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Гаям В., Конала В.М., Нарамала С. Представление характеристик, сопутствующих заболеваний и исходов у пациентов с коинфекцией COVID-19 и Mycoplasma pneumoniae в США. JAMA. (2020) 323: 2052–9. DOI: 10.1002 / jmv.26026
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
31. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z и др. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. (2020) 395: 1054–62. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3
CrossRef Полный текст | Google Scholar
32. Омрани А., Саад М., Баиг К., Бахлул А., Абдул М., Алайдарус А. и др.Рибавирин и интерферон альфа-2а для лечения тяжелой коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома: ретроспективное когортное исследование. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 1090–95. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70920-X
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Hao SR, Yan R, Zhang SY, Lian JS, Cai H, Zhang XL, et al. Ингаляция спрея интерферона-α2b не сократила время выделения вируса SARS-CoV-2 у госпитализированных пациентов: предварительное сопоставленное исследование случай-контроль. J Zhejiang Univ Sci B. (2020) 21: 628–36. DOI: 10.1631 / jzus.B2000211
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
34. Удвадиа Ц.Ф., Малу К.Н., Рана Д., Джоши С.Р. Гидроксихлорохин при COVID-19: каковы наши текущие знания? J Assoc Physitors India. (2020) 68: 48–52.
PubMed Аннотация | Google Scholar
35. Cura BC, Ozsurekci Y, Aykac K, Derin P, Lacinel S, Ilbay SG, et al. Характеристики и лечение детей с COVID-19 в Турции. Balkan Med J. (2020). DOI: 10.4274 / balkanmedj.galenos.2020.2020.7.52. [Epub перед печатью].
CrossRef Полный текст | Google Scholar
36. Шекердемиан Л.С., Махмуд Н.Р., Вулф К.К., Риггс Б.Дж., Росс К.Э., Маккирнан К.А. и др. Характеристики и исходы детей с инфекцией коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), поступивших в педиатрические отделения интенсивной терапии США и Канады. JAMA Pediatr. (2020) 174: 1–6. DOI: 10.1001 / jamapediatrics.2020.1948
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
37.Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A и др. Гидроксихлорохин с азитромицином или без него при Covid-19 легкой и средней степени тяжести. N Engl J Med. (2020). DOI: 10.1056 / NEJMoa2019014. [Epub перед печатью].
CrossRef Полный текст | Google Scholar
38. Ван И, Чжан Д., Ду Г, Ду Р, Чжао Дж, Джин И и др. Ремдесивир у взрослых с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Ланцет. (2020) 395: 1569–78.DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31022-9
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
39. Солинас С., Перра Л., Айелло М., Мильори Е., Петросилло Н. Критическая оценка глюкокортикоидов в лечении тяжелой формы COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev. (2020) 54: 8–23. DOI: 10.1016 / j.cytogfr.2020.06.012
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
40. Куартуччио Л., Сональя А., МакГонагл Д., Фабрис М., Пегин М., Пекори Д. и др.Профилирование пневмонии COVID-19, прогрессирующей в синдром цитокинового шторма: результаты единственного итальянского центра исследования тоцилизумаба по сравнению со стандартным лечением. J Clin Virol. (2020) 129: 104444. DOI: 10.1016 / j.jcv.2020.104444
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
41. Девасенапати Н., Йе З., Лоэб М., Фанг Ф., Наджафабади Б.Т., Сяо Ю. и др. Эффективность и безопасность плазмы выздоравливающих при тяжелой форме COVID-19 на основе данных о других тяжелых респираторных вирусных инфекциях: систематический обзор и метаанализ. CMAJ. (2020) 192: E745–55. DOI: 10.1503 / cmaj.200642
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
42. Хорби П., Лим В.С., Эмберсон Дж. Р., Мафхэм М., Белл Дж. Л., Линселл Л. и др. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19 — предварительное заключение. N Engl J Med . (2020). DOI: 10.1056 / NEJMoa2021436. [Epub перед печатью].
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст
43. Фанг X, Мэй Кью, Ян Т., Ли Л., Ван И, Тонг Ф и др.Терапия низкими дозами кортикостероидов не задерживает выведение вируса у пациентов с COVID-19. J Заражение. (2020) 81: 147–78. DOI: 10.1016 / j.jinf.2020.03.039
CrossRef Полный текст | Google Scholar
48. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, Rosenthal EM, Muse A, Rowlands J, et al. Мультисистемный воспалительный синдром у детей в штате Нью-Йорк. N Engl J Med. (2020) 383: 347–58. DOI: 10.1056 / NEJMoa2021756
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
49.Вердони Л., Мацца А., Гервасони А., Мартелли Л., Руджери М., Чуффреда М. и др. Вспышка тяжелой болезни Кавасаки в итальянском эпицентре эпидемии SARS-CoV-2: наблюдательное когортное исследование. Ланцет. (2020) 395: 1771–8. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31103-X
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
50. Уиттакер Э., Бамфорд А., Кенни Дж., Кафороу М., Джонс С.Э., Шах П. и др. Клиническая характеристика 58 детей с воспалительным мультисистемным синдромом у детей, временно ассоциированным с SARS-CoV-2. JAMA. (2020) 324: 259–69. DOI: 10.1001 / jama.2020.10369
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Stanford Medicine тестируют ремдесивир на COVID-19 | Центр новостей
В Стэнфорде группа ученых-инфекционистов, проводящих испытания Gilead, говорит, что, как и другие ученые, они выбрали ремдесивир в качестве первого выбора, основываясь на многообещающих результатах многолетних лабораторных исследований и исследований на животных. Ремдесивир, часто называемый лекарством от Эболы, также ранее был протестирован в клинических испытаниях для лечения этого заболевания.Он не смог показать, что он был эффективен при Эболе по сравнению с двумя другими препаратами, но на основании исследования известно, что он безопасен для людей, — сказал Филип Грант, доктор медицины, доцент кафедры инфекционных заболеваний в Школе медицины и др. -главный исследователь исследования Gilead.
В течение многих лет ремдесивир показал потенциал в культурах клеток и животных, инфицированных другими коронавирусами, такими как SARS и MERS, — сказал Роберт Шафер, доктор медицины, профессор медицины в Школе медицины, чья лаборатория недавно создала базу данных антивирусных исследований коронавируса. .«Ремдесивир очень хорошо выглядит в лаборатории. В культурах клеток он также более активен в борьбе с коронавирусом, чем другие лекарства. Вот почему я считаю это многообещающим. Я с нетерпением жду того, что покажут клинические испытания ».
Наука
Коронавирусная инфекция возникает, когда микроб попадает в дыхательные пути организма через нос, рот или глаза, затем оседает в клетках слизистой оболочки дыхательных путей легких, где быстро начинает создавать миллионы своих копий, нанося вред легким. — сказал Субраманян.
Вирус копирует себя, вставляя свои собственные гены в генетический аппарат клетки человека, в основном нарушая процесс репликации клетки человека. Ремдесивир, как и другие антивирусные препараты, предназначен для нацеливания на систему, которую вирус использует для репликации, действуя как крышка, которая не позволяет вирусу создавать новые копии самого себя или заражать другие клетки. Пока неизвестно, помогает ли это людям уменьшить симптомы COVID-19 или сократить продолжительность заболевания.
«Нам нужны данные, научная строгость проведения рандомизированных клинических испытаний», — сказал Роберт Харрингтон, доктор медицины, Артур Л.Блумфилд, профессор медицины и заведующий кафедрой медицины в Стэнфорде. «Так развиваются клиническая наука и уход за пациентами. Мы не можем полагаться на анекдотические истории, чтобы практиковать лучшую клиническую медицину. Нам нужно дождаться науки ».
Другие возможные методы лечения
Но ученые всего мира не стоят на месте, ожидая результатов испытаний ремдесивира. Все виды исследований продвигаются с головокружительной скоростью, чтобы найти следующее лучшее лечение или вакцину от этой болезни.
«Было предложено множество лекарств», — сказал Дерезински. «Уже 50 лет известно, что гидроксихлорохин обладает неспецифическими противовирусными свойствами. Но на данный момент мы предпочитаем ремдесивир ».
Противомалярийные препараты хлорохин и гидроксихлорохин также стали популярными среди потенциальных лекарств от COVID-19. В настоящее время в некоторых случаях для лечения заболевания препараты используются не по назначению. Но, учитывая лишь несколько анекдотических исследований, показывающих преимущества, они не получили одобрения FDA для COVID-19.Отчеты предупреждают об опасных побочных эффектах, которые необходимо изучить перед широким использованием. Недавно небольшое исследование хлорохина в Бразилии было остановлено по соображениям безопасности из-за того, что высокие дозы вызывают нарушения сердечного ритма. «Хлорохин используется слишком широко без надлежащих исследований», — сказал Субраманиан, добавив, что растет беспокойство по поводу того, что накопление и накопление лекарств ограничивает запасы для людей с волчанкой и ревматоидным артритом, которым прописано это лекарство.«Мы предпочитаем максимально ориентироваться на данные».
Следующий шаг для одобрения FDA этих противомалярийных препаратов для лечения или профилактики COVID-19 зависит от основанных на данных данных аналогичных крупномасштабных клинических испытаний, некоторые из которых в настоящее время находятся в процессе планирования. Однако вопрос о том, является ли хлорохин следующим лучшим предположением Стэнфорда для потенциального лечения, все еще обсуждается.
«Наше исследование является адаптивным, что означает, что, если ремдесивир не работает, мы можем быстро перейти к тестированию следующего, наиболее многообещающего препарата без каких-либо перерывов во времени», — сказала Нира Ахуджа, доктор медицины, главный исследователь NIH- спонсировал испытание ремдесивира в Стэнфорде и руководил отделением больничной медицины.Она работает с Кари Надо, доктором медицины, доктором медицины, профессором медицины и педиатрии, и другими участниками исследования, в которое входят участники, набранные в Stanford Health Care — ValleyCare.
«Мы надеемся на ремдесивир, но мы уже планируем, каким может быть следующий препарат», — сказал Ахуджа. «Мы хотим, чтобы пациенты как можно скорее получали любое возможное лечение, которое могло бы принести им пользу».
Лечение детей с болью в горле антибиотиками | Инфекционные болезни | JAMA
Контекст Среди детей, страдающих ангиной, от 15% до 36% страдают фарингитом, вызванным β-гемолитическими стрептококками группы A (GABHS).Детям с болью в горле рекомендуется пройти тест на БГСА перед назначением антибиотиков. Пенициллин, амоксициллин, эритромицин и цефалоспорины первого поколения — рекомендуемые антибиотики для лечения боли в горле, вызванной GABHS.
Цели Измерить частоту назначения антибиотиков и тестирования на БГСА, а также оценить связь между тестированием и лечением антибиотиками у детей с болью в горле.
Дизайн, условия и участники Анализ посещений детей в возрасте от 3 до 17 лет с болью в горле к врачам, амбулаторным больницам и отделениям неотложной помощи в Национальном обследовании амбулаторной медицинской помощи и Обследовании амбулаторной медицинской помощи в национальных больницах , 1995–2003 гг. (N = 4158) и подмножества посещений с данными тестирования GABHS (n = 2797).
Основные показатели результатов Национальные нормы назначения антибиотиков, назначение антибиотиков, рекомендуемых и не рекомендуемых для GABHS, и тестирования GABHS.
Результаты Врачи прописали антибиотики в 53% (95% доверительный интервал [ДИ], 49% -56%) из примерно 7,3 миллиона ежегодных посещений по поводу боли в горле и не рекомендованных антибиотиков до 27% (95% ДИ, 24% — 31%) детей, получавших антибиотик. Назначение антибиотиков снизилось с 66% посещений в 1995 г. до 54% посещений в 2003 г. ( P =.01 для тренда). Это снижение было связано с уменьшением назначения рекомендованных антибиотиков (с 49% до 38%; P = 0,002). Врачи проводили тест GABHS в 53% (95% ДИ, 48-57%) посещений и в 51% (95% ДИ, 45-57%) посещений, во время которых был прописан антибиотик. Тестирование GABHS не было связано с более низким показателем назначения антибиотиков в целом (48% протестированных против 51% непроверенных; P = 0,40), но тестирование было связано с более низким уровнем назначения антибиотиков детям с кодами диагноза фарингит, тонзиллит, и стрептококковая ангина (57% протестированных против 73% непроверенных; P <.001).
Выводы Врачи прописали антибиотики 53% детей с ангиной, что превышает максимально ожидаемую распространенность БГСА. Хотя в период с 1995 по 2003 год наблюдалось снижение доли детей, получающих антибиотики, это было связано с уменьшением назначения препаратов, рекомендованных для лечения БГСА. Хотя тестирование GABHS было связано с более низким показателем назначения антибиотиков детям с кодами диагноза фарингит, тонзиллит и стрептококковая ангина, тестирование GABHS использовалось недостаточно.
На фарингит приходится 6% обращений детей к врачам семейной медицины и педиатрам. ¹ Наиболее частым проявлением острого фарингита является ангина. ² Большинство болей в горле вызваны вирусами верхних дыхательных путей, такими как риновирус, коронавирус и аденовирус. ³ Основной бактериальной причиной боли в горле и единственной частой причиной боли в горле, требующей лечения антибиотиками, являются β-гемолитические стрептококки группы А (БГСА).⁴ ^{, 5} GABHS культивируют от 15% до 36% детей с ангиной. ⁶ ^-13
Американская академия педиатрии (AAP), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) рекомендуют пенициллин в качестве антибиотика выбора для детей с ангиной из-за GABHS ² ^{, 3,5}, но также определяют амоксициллин, эритромицин (для пациентов с аллергией на пенициллин) и цефалоспорины первого поколения в качестве приемлемых альтернатив.Кроме того, для повышения точности диагностики и сокращения ненужного лечения антибиотиками AAP, CDC и IDSA рекомендуют выполнение теста GABHS перед лечением детей антибиотиками.
Предыдущие исследования выявили высокий уровень назначения антибиотиков детям с диагнозом фарингит ¹⁴ ^-16, но не были сосредоточены на детях, обращающихся с основной жалобой на боль в горле, что является более клинически значимым подходом. Анализ детей с основной жалобой на боль в горле позволит сравнить частоту назначения антибиотиков и известную распространенность БГСА.Кроме того, в этих предшествующих исследованиях не измерялись изменения в частоте рекомендованных и нерекомендуемых назначений антибиотиков с течением времени и не оценивалась роль тестирования на БГСА. Чтобы измерить изменения в частоте и типе антибиотиков, назначаемых детям с основной жалобой на боль в горле, и их связи с тестированием GABHS, мы проанализировали данные Национального исследования амбулаторной медицинской помощи (NAMCS) и Национального исследования амбулаторной медицинской помощи больниц ( NHAMCS) с 1995 по 2003 год.
NAMCS и NHAMCS находятся в ведении Отдела статистики амбулаторной помощи Национального центра статистики здравоохранения CDC (NCHS).¹⁷ ^-19 NAMCS собирает информацию о посещениях пациентами не финансируемых из федерального бюджета, общественных, офисных практик по всей территории Соединенных Штатов. NHAMCS собирает информацию о визитах пациентов в амбулаторные отделения и отделения неотложной помощи больниц как отдельные компоненты.
Опросы имеют многоэтапный вероятностный план. NAMCS имеет трехэтапную схему выборки, в которой выборка основана на географическом местоположении, практике врача в пределах географического местоположения (с разбивкой по специальности врача) и посещениях в рамках отдельных практик врача.Врачи, выбранные для участия в NAMCS в течение определенного календарного года, не могут быть отобраны повторно как минимум еще на 3 года. NHAMCS имеет четырехступенчатую схему выборки, в которой выборка основана на географическом регионе, больницах в географической зоне, клиниках или отделениях неотложной помощи в больницах и посещениях пациентов в клиниках или отделениях неотложной помощи. В NHAMCS есть группа больниц, которая меняется так, что данная больница участвует каждые 15 месяцев.
Информация о врачах (только NAMCS), больницах (только NHAMCS), пациентах и клинических данных (оба исследования) собирается при каждом выбранном посещении и заносится в формы записей пациентов участвующими врачами, офисным персоналом, персоналом больницы или представителями Бюро переписей.Информация о пациенте включает демографические данные и страховой статус. ²⁰ ^{, 21} Раса и этническая принадлежность классифицируются человеком, заполнившим карточку пациента, в соответствии с обычной практикой сбора такой информации в офисе или больнице. Информация о врачах и больницах включает в себя указанную вами специальность (только в NAMCS), тип клиники (только в NHAMCS), географический регион и то, находится ли практика в сельской местности. Клинические характеристики включают до 3 причин посещения (1 «наиболее важная» и 2 «другие»; закодированы с использованием классификации причин посещения NCHS ), 3 диагноза (1 первичный и 2 вторичных диагноза; закодированы с использованием Международной классификации ). of Diseases, Девятая редакция, Клиническая модификация [ ICD-9-CM ]), до 8 лекарств и соответствующий номер класса National Drug Code Directory для каждого лекарства.²²
NAMCS включал переменную, указывающую на эффективность теста GABHS (посев или экспресс-тест) с 1997 по 2003 год. NHAMCS включал переменную, показывающую эффективность теста GABHS с 1997 по 2003 год в амбулаторных отделениях больниц и с 2001 по 2003 год в больницах неотложной помощи. отделы. Ни один из обзоров не включает результаты тестов GABHS.
В ходе опросов было собрано 768 553 истории болезни с 1995 по 2003 год. ²⁰ ^{, 21} Уровень участия практикующих врачей в NAMCS варьировался от 63% в 1999 году до 73% в 1995 году.Уровень участия больниц, с которыми контактировали в NHAMCS, варьировался от 92% в 2003 г. до 98% в 1998 г. Контроль качества проводился с использованием двусторонней процедуры независимой проверки для 10% записей выборки. В 2003 году ошибки кодирования для различных элементов составляли от 0,2% до 1,1% в NAMCS и от 0% до 0,7% в NHAMCS.
NCHS взвешивает каждое посещение, чтобы можно было экстраполировать национальные оценки по всем аспектам обследований. Вес посещения учитывает вероятность выбора, поправку на отсутствие ответа и другие поправки, отражающие совокупность амбулаторных посещений в Соединенных Штатах.²⁰ ^{, 21}
Наблюдательный совет NCHS утвердил протоколы для NAMCS и NHAMCS, включая отказ от требования информированного согласия участвующих пациентов. Конфиденциальность данных охраняется законом. ²³
Мы включили посещения детей в возрасте от 3 до 17 лет (поскольку дети младше 3 лет вряд ли заболеют GABHS-фарингитом) с основной причиной посещения «симптомов, относящихся к горлу» ( Причина посещения Классификация , код 1455 ; 96% сообщили о «болезненности» или «боли» в горле).В NAMCS мы включили посещения врачей по специальности педиатрия, семейная практика, общая практика, общая внутренняя медицина и неотложная медицина. В NHAMCS мы включили посещение детских клиник, клиник общей медицины и отделений неотложной помощи. Посещение педиатрических клиник мы рассматривали как посещения педиатров. Мы рассматривали посещение семейной практики, терапевтов общей практики и терапевтов, а также поликлиники общего профиля в качестве других посещений первичной медико-санитарной помощи.Посещение врачей неотложной медицинской помощи мы рассматривали как посещения отделений неотложной помощи. Мы исключили из анализа посещения детей с основной жалобой на боль в горле с диагнозом (первичным, вторичным или третичным), который мог быть причиной назначения антибиотиков, кроме фарингита GABHS (например, средний отит, синусит, пневмония, целлюлит [ n = 660]). Всего было 4158 записей об ангинах, которые отвечали всем критериям включения и исключения.
Мы определили антибиотики с помощью префикса класса 03 в Национальном справочнике кодов лекарственных средств («противомикробные препараты») и исключили полимиксины, аминогликозиды (которые обычно не назначаются для системного применения в амбулаторных условиях), а также антимикобактериальные, противогрибковые и противовирусные средства.Мы определили пенициллин, амоксициллин (включая ампициллин), эритромицин и цефалоспорины первого поколения как антибиотики, рекомендованные для лечения инфекции GABHS. ² ^{, 3,5} Мы считали все другие антибиотики, включая амоксициллин / клавуланат, нерекомендуемыми для лечения БГСА. Если за одно посещение использовалось более 1 антибиотика (1,3% записей выборки), мы учитывали каждый назначенный антибиотик в соответствующем подклассе, но мы засчитывали посещение только один раз как эпизод оказания помощи, в котором был прописан антибиотик.Если пациент получал как рекомендованный, так и нерекомендованный антибиотик, мы считали его или ее получавшим рекомендованный антибиотик.
Мы проанализировали подмножество записей, для которых информация тестирования GABHS была доступна с 1997 по 2003 год (n = 2797). Кроме того, чтобы приблизиться к показателю качества набора данных и информации о работодателях (HEDIS), который был введен в 2004 году, мы проанализировали посещения, для которых была доступна информация о тестировании GABHS и которые имели код первичного диагноза острого фарингита ( ICD-9- CM 462), острый тонзиллит ( ICD-9-CM 463 и 465) и стрептококковая ангина ( ICD-9-CM 034, 041.0, 041.00, 041.01 и 041.09). ²⁴ ^{, 25} Мы также изучили дополнительный набор посещений детей с сообщениями о боли в горле, диагнозы которых не подпадали под определение меры HEDIS.
Мы рассчитали SE для всех результатов в соответствии с рекомендациями NCHS с использованием программного обеспечения SUDAAN, которое учитывает сложную структуру выборки NAMCS / NHAMCS. ²⁰ ^{, 21} Все статистические тесты были основаны на оценках, которые имели относительную SE менее 30% (т. Е. SE, деленную на оценку, выраженную в процентах от оценки), и были основаны на 30 или более случаях в Пример данных.Согласно NCHS, оценки с относительной SE более 30% или основанные на менее чем 30 случаях выборки могут быть ненадежными. Из-за этого ограничения и из-за небольшого размера небелых расовых групп мы разделили расовую переменную на белые и небелые категории.
Мы оценивали категориальные переменные с помощью критерия χ ². Чтобы оценить изменения в назначении лекарств с течением времени, мы использовали тест линейной тенденции. Все статистические тесты тенденций учитывают данные за все 9 лет с 1995 по 2003 год.
Мы разработали 3 модели многовариантной логистической регрессии с учетом демографических данных пациентов, страхования, а также информации о врачах и больницах. Мы включили расовую и этническую принадлежность, потому что ранее мы обнаружили, что расовая и этническая принадлежность связаны с различной практикой назначения лекарств при острых респираторных инфекциях. ²⁶ ^{, 27} Первая модель логистической регрессии включала все посещения больного горлом и назначение антибиотиков в качестве зависимой переменной (n = 4158).Вторая модель логистической регрессии включала посещения, во время которых был прописан антибиотик, а в качестве зависимой переменной были прописаны нерекомендуемые антибиотики (n = 2313). Эти две модели отражают нашу гипотезу о том, что врачи сначала решают, назначать антибиотик или нет, а затем решают, какой антибиотик прописать. Третья модель включала посещения, для которых данные о тестировании GABHS были доступны с 1997 по 2003 год и тестировались GABHS в качестве зависимой переменной (n = 2797). Все анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.1 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина) и SUDAAN версии 9.0.1 с вызовом SAS (Research Triangle Institute, Research Triangle Park, NC). Все значения P двусторонние; P <0,05 считалось значимым.
Частота и характеристики посещений больного горлом
После исключения посещений с сопутствующим нефарингитом и назначением антибиотиков диагнозом, по оценкам, 66 миллионов (95% доверительный интервал [ДИ], 59–73 миллиона) посещений в США детьми в возрасте от 3 до 17 лет с болью в горле. педиатрам, другим врачам первичного звена, клиникам и отделениям неотложной помощи в период с 1995 по 2003 год.Ежегодные посещения по поводу боли в горле в среднем составляли 7,3 миллиона посещений в год, в диапазоне от 6,2 миллиона посещений в 1997 году до 9,7 миллиона посещений в 2002 году. Однако не произошло значительного изменения доли всех посещений, которые были связаны с болью в горле, с течением времени, снизившись с 6,4. % посещений в 1995 г. до 5,9% в 2001 г. и увеличение до 8,1% в 2003 г. ( P = 0,19 для тенденции).
Наиболее частыми первичными диагнозами врачей при посещениях с основной жалобой на боль в горле были острый фарингит (34% посещений), стрептококковая ангина (17%) и инфекция верхних дыхательных путей (17%) (Таблица 1).Дети с болью в горле составляли 47% мальчиков и 85% белых (Таблица 2). 56% посещений приходилось на педиатров или педиатрических клиник, 36% посещений приходилось на других терапевтов или клиник первичного звена и 9% посещений приходилось на отделения неотложной помощи.
За 9-летний период исследования врачи прописывали антибиотики в 53% посещений (95% ДИ, 49% -56%; Таблица 3). Антибиотики, рекомендованные для лечения БГСА, назначались в 38% посещений (95% ДИ, 36–41%), а нерекомендуемые антибиотики назначались в 14% (95% ДИ, 12–17%).Врачи прописали нерекомендуемые антибиотики 27% (95% ДИ, 24–31%) детей, получавших антибиотики.
Назначение антибиотиков пациентам с ангиной снизилось с течением времени с 66% посещений в 1995 г. до 44% посещений в 2002 г., затем увеличилось до 54% посещений в 2003 г. ( P = 0,01 для линейной тенденции с 1995 по 2003 г.) (Фигура). Назначение рекомендованных антибиотиков снизилось с 49% посещений в 1995 г. до 38% посещений в 2003 г. ( P = 0,002 для тенденции), но не произошло значительных изменений в назначении нерекомендуемых антибиотиков с течением времени (с 18% в 1995 г. до 16 % в 2003 г .; P =.82 для тренда).
Врачи прописали амоксициллин (26% посещений), пенициллин (7%), цефалоспорины первого поколения (3%) и эритромицин (2%) (таблица 3). Наиболее часто назначаемыми нерекомендуемыми антибиотиками были другие цефалоспорины (6% посещений), макролиды расширенного спектра действия (5%) и амоксициллин / клавуланат (3%).
В моделировании многомерной логистической регрессии независимыми предикторами назначения любого антибиотика был календарный год (отношение шансов [OR], 0.93 в год; 95% ДИ 0,88-0,97), возраст от 6 до 11 лет (по сравнению с 3-5 лет: ОШ, 1,52; 95% ДИ, 1,10-2,11), небелая раса (против белой расы: ОШ, 0,67; 95% ДИ, 0,47 -0,94), другие посещения первичной медико-санитарной помощи (по сравнению с посещениями педиатра: OR, 1,58; 95% ДИ, 1,13-2,21), посещения отделения неотложной помощи (по сравнению с посещениями педиатра: OR, 1,60; 95% ДИ, 1,21-2,11) и южный регион (по сравнению с северо-востоком: OR, 1,61; 95% ДИ, 1,07–2,44) (таблица 2). Среди детей, получающих антибиотики, независимыми предикторами назначения нерекомендуемых антибиотиков были «другие» страховки (по сравнению с частным страхованием: OR, 0.37; 95% ДИ 0,18–0,75) и посещения отделения неотложной помощи (по сравнению с посещениями педиатра: ОШ 0,61; 95% ДИ 0,39–0,95) (Таблица 2).
Тестирование GABHS и связь с назначением антибиотиков
С 1997 по 2003 год, когда были зарегистрированы результаты теста GABHS, врачи выполняли тест GABHS в 53% (95% ДИ, 48-57%) посещений (n = 2797).В модели многомерной логистической регрессии тестирования GABHS не было изменений в тестировании с течением времени (OR, 1,01 в год; 95% ДИ, 0,93-1,11), но независимыми предикторами тестирования GABHS были другие посещения первичной медико-санитарной помощи (по сравнению с посещениями педиатра: OR, 0,46; 95% ДИ, 0,32-0,66), посещение отделения неотложной помощи (по сравнению с посещениями педиатра: OR, 0,45; 95% ДИ, 0,29-0,70) и западный регион (по сравнению с северо-востоком: OR, 0,55; 95% ДИ, 0,34 -0,92).
Врачи прописывали антибиотики в 48% посещений, во время которых они выполняли тест GABHS, и 51% посещений, в которых они не выполняли тест GABHS ( P =.40) (таблица 4). Не было никакой связи между тестированием GABHS и назначением антибиотиков после корректировки на год исследования ( P = 0,40). Среди детей с кодом первичного диагноза острый фарингит, тонзиллит и стрептококковая ангина (n = 1799) 63% (95% ДИ, 57–69%) прошли тест на БГСА. Существовала значительная разница в назначении антибиотиков между теми, кто прошел тест GABHS (57%), и теми, кто его не сделал (73%) ( P <0,001). Детям с кодом диагноза инфекция верхних дыхательных путей, неуточненная вирусная инфекция, острый бронхит и другие диагнозы тем, у кого был проведен тест GABHS, назначали антибиотик при 21% посещений по сравнению с 30% для тех, кто этого не делал (n = 998; P =.11).
В целом, врачи выполнили тест GABHS в 51% (95% ДИ, 45-57%) посещений по поводу боли в горле, во время которых они прописали антибиотики. Среди детей с кодом диагноза фарингит, тонзиллит и стрептококковая ангина, получавших антибиотики (т.е. подгруппа, на которую нацелена оценка HEDIS), 57% (95% ДИ, 50% -63%) прошли тест GABHS.
Хотя от 15% до 36% детей с болью в горле страдают БГСА, ⁷ ^{, 8,11} ^{, 12} мы обнаружили, что врачи прописывали антибиотики 53% детей с основной жалобой на боль в горле в период с 1995 по 2003 год. .Обнадеживает то, что мы обнаружили значительное снижение доли пациентов, получающих антибиотики за период исследования. Однако даже в конце периода исследования доля детей, которым прописали антибиотик, по-прежнему превышала максимально ожидаемую распространенность БГСА среди детей с ангиной.
Следует отметить, что снижение количества выписываемых препаратов произошло из-за сокращения использования препаратов, рекомендованных для лечения БГСА; Доля детей, которым назначались нерекомендуемые препараты, не изменилась.Действительно, со временем мы обнаружили тенденцию к увеличению использования нерекомендуемых антибиотиков среди детей, получающих антибиотики (OR 1,05 в год; 95% ДИ 0,97–1,12). Это согласуется с другими исследованиями, предполагающими увеличение использования препаратов широкого спектра действия (особенно кларитромицина и азитромицина среди детей) в течение периода исследования, даже несмотря на то, что общие показатели назначения антибиотиков были стабильными или снижались. ¹⁶ ^{, 28} ^{, 29} Это представляет особый интерес, учитывая растущую распространенность устойчивости к макролидам, обнаруживаемую у GABHS и других распространенных педиатрических патогенов, таких как Streptococcus pneumoniae .³⁰ ^-32
Врачи чаще назначают антибиотики детям в возрасте от 6 до 11 лет, что соответствует более высокой распространенности БГСА в этой возрастной группе. ² ^{, 4} Другие врачи первичного звена и отделения неотложной помощи примерно на 50% реже использовали тестирование GABHS и примерно на 60% чаще выписывали антибиотики, чем педиатры. Другие врачи первичной медико-санитарной помощи и клиницисты отделений неотложной помощи, поскольку они заботятся как о взрослых, так и о детях, могли столкнуться с противоречивыми сообщениями о роли клинических критериев и тестирования GABHS у взрослых и экстраполировали этот конфликт на свое лечение детей.⁶ ^{, 9} ^{, 10,33} ^-36
Дети, находящиеся в отделениях неотложной помощи, реже получали нерекомендованные антибиотики, чем дети, проходящие лечение в педиатрической практике, несмотря на более высокий процент назначения антибиотиков в отделениях неотложной помощи. Врачи реже прописывали антибиотики цветным детям, что, по-видимому, отражает чрезмерное назначение антибиотиков белым детям. Врачи на юге чаще выписывали антибиотики, что согласуется с другими анализами, показывающими более высокий уровень назначения антибиотиков и антибиотиков широкого спектра действия на юге.¹⁴ ^{, 37} ^{, 38} Врачи с меньшей вероятностью прописали нерекомендованные антибиотики детям с «другой» страховкой, небольшой группе, для которой информация о страховке была пустой или неизвестной или которые получали благотворительную помощь.
В Соединенных Штатах, чтобы лучше направлять лечение антибиотиками детей с ангиной, AAP, CDC и IDSA рекомендуют лабораторное подтверждение БГСА перед назначением антибиотиков, ² ^{, 3,34} стратегия, которая была эмпирически проверена. подтверждено.³⁶ Поскольку большинство тестов на GABHS отрицательны, ⁴ ^{, 39} можно было бы ожидать связи между тестированием GABHS и более низкими показателями назначения антибиотиков. В нестратифицированном анализе детей с болью в горле мы не обнаружили связи между проведением теста на БГСА и назначением антибиотиков. В стратифицированном анализе среди детей с диагностическим кодом инфекции верхних дыхательных путей, неуточненных вирусных инфекций, острого бронхита и других диагнозов тестирование на БГСА не было связано со статистически более низкой частотой назначения антибиотиков, хотя это может частично отражать небольшую выборку. размер, «эффект пола» или назначение антибиотиков по показаниям, не связанным с фарингитом.Среди детей с кодом диагноза фарингит, тонзиллит и стрептококковая ангина — хотя частота назначения антибиотиков была выше, чем при других диагнозах, — тестирование на БГСА было связано с абсолютным снижением частоты назначения антибиотиков на 16%.
Эта подгруппа наилучшим образом приближается к популяции, используемой в новом измерении HEDIS, которое оценивает долю леченных антибиотиками случаев фарингита, прошедших тестирование GABHS. ²⁴ В предыдущих исследованиях сообщалось о различных показателях тестирования среди детей с фарингитом, получавших антибиотики, от 23% до 84%.⁴⁰ ^{, 41} Более свежий отчет, подтверждающий новую меру HEDIS в 5 планах здравоохранения, обнаружил, что уровень тестирования составляет от 59% до 83%, что немного выше, чем у 57%, более репрезентативных для страны, найденных здесь. ²⁵ Наш анализ показывает, что хорошие результаты по этому показателю качества, вероятно, будут связаны с более низким уровнем назначения антибиотиков.
В нашем анализе есть предостережения и ограничения, которые следует учитывать. Во-первых, наш анализ был ограничен детьми с основной жалобой на боль в горле.Клиницисты должны помнить, что дети могут заболеть фарингитом из-за БГСА без основной жалобы на боль в горле. В дополнительном анализе мы обнаружили, что среди детей с кодом первичного диагноза фарингит, тонзиллит и стрептококковая ангина, наиболее частыми причинами посещения были ангина (55%), лихорадка (19%), кашель (6%). и боль в ухе (2%). Во-вторых, у детей боль в горле может быть не главной жалобой, а второстепенной причиной их посещения. Наши результаты качественно не изменились при включении детей со вторым или третьим Причина посещения Код классификации «симптомы, относящиеся к горлу.”
В-третьих, NAMCS и NHAMCS зависят от полного и точного ввода клинической информации врачами, персоналом клиники, персоналом больницы и представителями Бюро переписи населения. В-четвертых, NAMCS и NHAMCS не имеют подробной клинической информации, такой как симптомы, результаты физикального обследования или аллергии пациента. Аналогичным образом, в NAMCS и NHAMCS отсутствуют данные о том, какой тип теста GABHS был проведен (например, экспресс-тест или посев), и отсутствуют результаты тестов GABHS. Из-за этого мы не могли оценить уместность проведения тестирования на БГСА, уместность диагноза или уместность назначения антибиотиков.Поскольку мы не знаем, сколько из этих тестов было посевом, у нас нет оценки частоты практики назначения антибиотиков в ожидании результата посева. Наконец, данные о тестировании GABHS были доступны только для подгруппы посещений, которые произошли во второй части периода исследования. Несмотря на эти ограничения, мы обнаружили, что врачи прописывали антибиотики в количестве, превышающем ожидаемую распространенность БГСА среди детей с ангиной, и что тестирование использовалось недостаточно, даже у детей с диагнозом фарингита, тонзиллита и стрептококковой ангины, леченных антибиотиками.
Внимание к назначению антибиотиков от боли в горле было частью всесторонних попыток содействия разумному назначению антибиотиков Центром контроля заболеваний и другими организациями. ⁵ Успешные вмешательства по продвижению разумного назначения антибиотиков включали академическую детализацию, ⁴² формулярные ограничения, ⁴³ и многомерные вмешательства с участием пациентов и клиницистов. ⁴⁴ ^-46 Другие программы оказались менее успешными. ⁴⁷ ^{, 48} Устойчивость наиболее успешных вмешательств неизвестна, поэтому необходимы более простые и менее дорогостоящие вмешательства.Расширение использования электронных медицинских карт с интегрированной поддержкой принятия клинических решений обещает улучшить лечение острых респираторных инфекций. ⁴⁹
Обследование и лечение большинства детей с болью в горле достаточно просты. Всем детям с ангиной следует предложить адекватную анальгезию парацетамолом или ибупрофеном. Врачи должны ограничить тестирование детей, которые могут иметь GABHS-фарингит: дети старше 3 лет с острым началом боли в горле, лихорадкой, головной болью, болью при глотании, болью в животе, тошнотой, рвотой или болезненной передней шейной лимфаденопатией.² Дети с симптомами, указывающими на вирусные инфекции, такими как насморк, конъюнктивит, охриплость голоса, кашель, передний стоматит или диарея, вряд ли болеют БГСА и, как правило, не должны проходить тестирование. Если ребенок изначально лечится антибиотиками в ожидании результатов теста, прием антибиотиков следует прекратить, если результат теста GABHS отрицательный. Антибиотиком выбора при фарингите, вызванном GABHS, является пенициллин, который является недорогим, узкоспектральным и универсально чувствительным к GABHS.²
В заключение мы обнаружили, что врачи со временем назначают антибиотики реже детям с болью в горле. Однако общая частота назначения антибиотиков по-прежнему превышает ожидаемую распространенность БГСА, и врачи продолжают без необходимости выбирать антибиотики широкого спектра действия. Ненужные назначения антибиотиков не являются доброкачественными: они увеличивают распространенность устойчивых к антибиотикам бактерий, ⁵⁰ подвергают пациентов побочным эффектам лекарств, ⁵¹ ^{, 52} и увеличивают затраты.Возможно, это уникальное явление среди инфекций верхних дыхательных путей, поскольку у клиницистов есть хорошие объективные критерии в виде тестирования на БГСА, которые помогут лечить детей с болью в горле антибиотиками. Ограничение назначения антибиотиков детям с положительным результатом теста на БГСА является достижимой целью для врачей первичного звена и важным шагом на пути к разумному использованию антибиотиков в целом.
Автор для переписки: Джеффри А. Линдер, доктор медицины, магистр здравоохранения, отделение общей медицины, Бригам и женская больница, 1620 Tremont St, BC-3-2X, Бостон, Массачусетс 02120 (jlinder @ partners.org).
Вклад авторов: Д-р Линдер имел полный доступ ко всем данным исследования, которые находятся в открытом доступе в Национальном центре статистики здравоохранения, и берет на себя ответственность за точность анализа данных.
Концепция и дизайн исследования; Кураторская работа : Линдер, Бейтс, Финкельштейн.
Сбор данных : Linder.
Анализ и интерпретация данных; критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Линдер, Бейтс, Ли, Финкельштейн.
Составление рукописи : Линдер, Бейтс.
Статистический анализ : Линдер, Бейтс, Ли.
Раскрытие финансовой информации: Не сообщалось.
Финансирование / поддержка: Это исследование было поддержано Агентством по исследованиям и качеству здравоохранения посредством присуждения премии за развитие карьеры доктору Линдеру (K08 HS014563). Д-р Ли поддержан премией Агентства медицинских исследований и развития качественной карьеры (K08 HS013908).
Роль спонсора: Агентство медицинских исследований и качества не принимало участия в разработке или проведении исследования; сбор, управление, анализ или интерпретация данных; или подготовка, рецензирование или утверждение рукописи.
1.Нэш Д.Р., Харман Дж., Уолд Е.Р., Келлехер К.Дж. Назначение антибиотиков врачами первичной медико-санитарной помощи детям с инфекциями верхних дыхательных путей. Arch Pediatr Adolesc Med . 2002; 156: 1114-111
3339Google ScholarCrossref 2.
Американская академия педиатрии. Стрептококковые инфекции группы А. В: Пикеринг Л.К., изд. Красная книга: Отчет Комитета по инфекционным болезням за 2003 год . 26-е изд. Деревня Элк-Гроув, штат Иллинойс: Американская академия педиатрии; 2003
3.Бисно А. Л., Гербер М. А., Гвалтни Дж. М. мл., Каплан Е. Л., Шварц Р. Х. Практическое руководство по диагностике и лечению стрептококкового фарингита группы А. Clin Infect Dis . 2002; 35: 113-12512087516Google ScholarCrossref 5.Schwartz B, Marcy SM, Phillips WR, Gerber MA, Dowell SF. Фарингит — принципы разумного использования противомикробных препаратов. Педиатрия . 1998; 101: 171-174Google ScholarCrossref 6. Центор Р.М., Уизерспун Дж. М., Далтон Х. П., Броуди К. Э., Линк К. Диагностика стрептококковой ангины у взрослых в отделении неотложной помощи. Принятие решений в медицине . 1981; 1: 239-2466763125Google ScholarCrossref 7. McIsaac WJ, White D, Tannenbaum D, Low DE. Клиническая оценка для снижения ненужного использования антибиотиков у пациентов с болью в горле. CMAJ . 1998; 158: 75-839475915Google Scholar8, McIsaac WJ, Goel V, To T, Low DE. Обоснованность оценки боли в горле в семейной практике. CMAJ . 2000; 163: 811-81511033707Google Scholar9.Komaroff AL, Pass TM, Aronson MD. и другие. Прогнозирование стрептококкового фарингита у взрослых. J Gen Intern Med . 1986; 1: 1-73534166Google ScholarCrossref 10. Уолш Б.Т., Букхейм В.В., Джонсон Р.К., Томпкинс Р.К. Распознавание стрептококкового фарингита у взрослых. Arch Intern Med . 1975; 135: 1493-14971103766Google ScholarCrossref 11. Клякович М. Представление и лечение боли в горле в общей практике. N Z Med J . 1993; 106: 381-3838367095Google Scholar, 12. Каплан Е.Л., Топ FH-младший, Даддинг Б.А., Ваннамакер Л.В. Диагностика стрептококкового фарингита: дифференциация активной инфекции от носительства у ребенка с симптомами. J Заразить Dis . 1971; 123: 490-5015115179Google ScholarCrossref 13. Poses RM, Cebul RD, Collins M, Fager SS. Точность оценок вероятности пациентов с болью в горле, сделанных опытными врачами: значение для принятия решений. JAMA . 1985; 254: 925-9293894705Google ScholarCrossref 14. Найквист А.С., Гонсалес Р., Штайнер Дж. Ф., Санде М. А.. Назначение антибиотиков детям при простуде, инфекциях верхних дыхательных путей и бронхите. JAMA . 1998; 279: 875-8779516004Google ScholarCrossref 15.Маккейг Л.Ф., Бессер Р.Э., Хьюз Дж. М.. Тенденции в частоте назначения противомикробных препаратов детям и подросткам. JAMA . 2002; 287: 3096-310212069672Google ScholarCrossref 16. Штайнман М.А., Гонсалес Р., Линдер Дж. А., Ландефельд К.С. Изменение использования антибиотиков в амбулаторной практике по месту жительства, 1991–1999 гг. Энн Интерн Мед. . 2003; 138: 525-53312667022Google ScholarCrossref 17.
Woodwell DA, Cherry DK. Национальное исследование амбулаторной медицинской помощи: Резюме 2002 г .: Предварительные данные статистики естественного движения населения и здоровья: No.346 . Хяттсвилл, Мэриленд: Национальный центр статистики здравоохранения; 2004
18.
Хинг Э., Миддлтон К. Обследование амбулаторной медицинской помощи национальной больницы: 2002 г. Резюме амбулаторного отделения: предварительные данные статистики естественного движения населения и здоровья: № 338 . Хяттсвилл, Мэриленд: Национальный центр статистики здравоохранения; 2004
19.
Маккейг Л.Ф., Берт К.В. Национальное обследование амбулаторной медицинской помощи: 2002 г. Резюме отделения неотложной помощи: предварительные данные статистики естественного движения населения и здоровья: No.335 . Хяттсвилл, Мэриленд: Национальный центр статистики здравоохранения; 2004
20.
Национальный центр статистики здравоохранения. Общедоступная документация по файлам микроданных, Национальное обследование амбулаторной медицинской помощи больниц, 2003 г. . Хяттсвилл, Мэриленд: Национальная служба технической информации; 2005
21.
Национальный центр статистики здравоохранения. Общедоступная документация по файлам микроданных, Национальное исследование амбулаторной медицинской помощи, 2003 г. . Хяттсвилл, Мэриленд: Национальная служба технической информации; 2005
22.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Национальный справочник кодов лекарств, издание 1995 г. . Вашингтон, округ Колумбия: Служба общественного здравоохранения; 1995
23.
42 USC §242m (2005).
25. Мангионе-Смит Р., Эллиотт М.Н., Вонг Л., Макдональд Л., Роски Дж. Измерение качества помощи при стрептококковом фарингите группы А в 5 планах здравоохранения США. Arch Pediatr Adolesc Med . 2005; 159: 491-49715867126Google ScholarCrossref 26. Линдер Дж. А., Бейтс Д. В., Платт Р. Противовирусные препараты и антибиотики от гриппа в США, 1995–2002 гг. Pharmacoepidemiol Drug Saf In pressGoogle Scholar27.Linder JA, Singer DE, Stafford RS. Связь между назначением антибиотиков и продолжительностью посещения у взрослых с инфекциями верхних дыхательных путей. Clin Ther . 2003; 25: 2419-243014604741Google ScholarCrossref 28.Stille CJ, Andrade SE, Huang SS. и другие. Более широкое использование макролидных антибиотиков второго поколения для детей в девяти планах здравоохранения в Соединенных Штатах. Педиатрия . 2004; 114: 1206-121115520097Google ScholarCrossref 29.Линдер Дж. А., Хуанг Э. С., Штейнман М. А., Гонсалес Р., Стаффорд Р. С.. Назначение фторхинолонов в США: с 1995 по 2002 год. Am J Med . 2005; 118: 259-26815745724Google ScholarCrossref 30. Хайд ТБ, Гей К., Стивенс Д.С. и другие. Устойчивость к макролидам среди инвазивных изолятов Streptococcus pneumoniae . JAMA . 2001; 286: 1857-186211597287Google ScholarCrossref 31.Martin JM, Green M, Barbadora KA, Wald ER. Устойчивые к эритромицину стрептококки группы А у школьников в Питтсбурге. N Engl J Med . 2002; 346: 1200-120611961148Google ScholarCrossref 32. Кричли И.А., Сам Д.Ф., Торнсберри С., Блоссер-Миддлтон Р.С., Джонс М.Э., Карловски Дж. Чувствительность к противомикробным препаратам Streptococcus pyogenes , выделенных при респираторных инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей: данные наблюдения США LIBRA за 1999 г. Diagn Microbiol Infect Dis . 2002; 42: 129-13511858909Google ScholarCrossref 33. Каплан С. Дело против использования посева из горла при лечении стрептококкового фарингита. J Fam Pract . 1979; 8: 485-490. 34 Сноу В., Моттур-Пилсон С., Купер Р. Дж., Хоффман Дж. Р. Принципы правильного применения антибиотиков при остром фарингите у взрослых. Энн Интерн Мед. . 2001; 134: 506-50811255529Google ScholarCrossref 35.Bisno AL. Диагностика ангины у взрослого пациента: действительно ли клинические критерии достаточны? Энн Интерн Мед. . 2003; 139: 150-15112859165Google ScholarCrossref 36. McIsaac WJ, Kellner JD, Aufricht P, Vanjaka A, Low DE. Эмпирическая проверка рекомендаций по лечению фарингита у детей и взрослых. JAMA . 2004; 291: 1587-159515069046Google ScholarCrossref 37.Steinman MA, Landefeld CS, Gonzales R. Предикторы назначения антибиотиков широкого спектра действия при острых респираторных инфекциях в первичной медико-санитарной помощи взрослых. JAMA . 2003; 289: 719-72512585950Google ScholarCrossref 38. Хуанг Э.С., Стаффорд Р.С. Национальные модели лечения инфекций мочевыводящих путей у женщин врачами амбулаторной помощи. Arch Intern Med . 2002; 162: 41-4711784218Google ScholarCrossref 39.Эбелл М. Х., Смит М. А., Барри Х. К., Айвз К., Кэри М. У этого пациента ангина? JAMA . 2000; 284: 2912-2
147989Google ScholarCrossref 40. Mainous AG III, Zoorob RJ, Kohrs FP, Hagen MD. Диагностические тесты на стрептококки и антибиотики, назначаемые при тонзиллофарингите у детей. Pediatr Infect Dis J . 1996; 15: 806-8108878226Google ScholarCrossref 41, Бенин А.Л., Виткаускас Г., Торнквист Э. и другие. Улучшение диагностического тестирования и сокращение чрезмерного использования антибиотиков у детей с фарингитом: полезная роль электронной медицинской карты. Pediatr Infect Dis J . 2003; 22: 1043-104714688562Google ScholarCrossref 42.Solomon DH, Houton LV, Glynn RJ, Baden L, Curtis K, Schrager H. Академические детали для улучшения использования антибиотиков широкого спектра действия в академическом медицинском центре. Arch Intern Med . 2001; 161: 1897-1
493132Google ScholarCrossref 43. Mather JL, Bayliff CD, Reider MJ, Hussain Z, Colby WD. Влияние оговорок к формулярам на использование лекарств: контролируемое испытание. Кан Дж Хосп Фарм . 1994; 47: 111-11610135645.Gonzales R, Steiner JF, Lum A, Barrett PH Jr. Снижение использования антибиотиков в амбулаторной практике: влияние многомерного вмешательства на лечение неосложненного острого бронхита у взрослых. JAMA . 1999; 281: 1512-151
7321Google ScholarCrossref 45. Финкельштейн Дж. А., Дэвис Р. Л., Доуэлл С. Ф. и другие. Снижение использования антибиотиков у детей: рандомизированное исследование с участием 12 практик. Педиатрия . 2001; 108: 1-711433046Google ScholarCrossref 46. Perz JF, Craig AS, Coffey CS. и другие.Изменения в назначении антибиотиков детям после кампании в масштабах всего сообщества. JAMA . 2002; 287: 3103-310
9673Google ScholarCrossref 47.McIsaac WJ, Goel V, To T, Permaul JA, Low DE. Влияние на назначение антибиотиков повторных клинических подсказок использовать шкалу оценки боли в горле: уроки неудавшегося исследования вмешательства в сообществе. J Fam Pract . 2002; 51: 339-34411978257Google Scholar48. Белонгиа Е.А., Салливан Б.Дж., Чиу PH, Мадагам Э., Рид К.Д., Шварц Б. Испытание вмешательства на уровне сообщества, направленное на продвижение разумного использования антибиотиков и снижение носительства у детей Streptococcus pneumoniae , устойчивых к пенициллину. Педиатрия . 2001; 108: 575-58311533321Google ScholarCrossref 49. Linder JA. Информационные технологии здравоохранения как инструмент улучшения лечения острых респираторных инфекций. Am J Manag Care . 2004; 10: 661-66215521156Google Scholar50.Cohen ML. Эпидемиология лекарственной устойчивости: последствия для пост-антимикробной эры. Наука . 1992; 257: 1050-10551509255Google ScholarCrossref 51. Ганди Т.К., Вайнгарт С.Н., Борус Дж. и другие. Нежелательные явления при приеме лекарств в амбулаторных условиях. N Engl J Med .

Противовирусное лекарство сделало вирус гриппа устойчивее

Время начать профилактику простуды и гриппа!

Время начать профилактику простуды и гриппа!

С чего начать?

Если вы уже заболели:

Интерфероны — противовирусное средство №1 » Фармвестник

➤ Противовирусные препараты для грудничков: рекомендации по уходу

Признаки простуды у грудничка

Помощь специалиста

Рекомендации по уходу за больным ребенком

Грипп и ОРВИ у детей-аллергиков. Как помочь ребенку? — ЗдоровьеИнфо

случаев инфицирования детей вирусами гриппа A и B | Клинические инфекционные болезни

Аннотация