Фраксипарин или клексан при беременности что лучше: ФРАКСИПАРИН или КЛЕКСАН-что ЛУЧШЕ? Расшифровка анализов и назначения при планировании беременности.

В случае, если в месте введения препарата образовалось болезненное уплотнение и покраснение кожи, требуется немедленно остановить применение и обратиться к лечащему врачу.

Передозировка

В случаях передозировки Фраксипарином при введении повышенных доз инъекций может возникнуть кровотечение.

В этом случае следующие применение лекарства необходимо перенести, но это касается только незначительного выделения крови.

Если же передозировка произошла после приёма внутрь, то даже большое количество лекарства не может вызвать серьёзных осложнений, потому что оно обладает очень низкой абсорбацией.

Случайная передозировка Клексаном при введении инъекции может привести к геморрагическим осложнениям. При приёме внутрь маловероятны какие-либо осложнения, потому что препарат не абсорбируется.

Отзывы

Однако таких пациенток смущает то, что укол происходит в живот.

Достоинством также отмечают то, что препарат предотвращает появление тромбов, улучшает кровообращение, действует достаточно быстро и удобен в применении.

Из минусов отмечают слишком высокую стоимость, гематомы после уколов, присутствие серьёзных побочных эффектов, но при этом проявляются они достаточно редко. В отзывах о Клексан указывается о том, что он допустим при беременности, и для многих это является плюсом. Отмечается хорошая эффективность, удобство и простота в использовании.

Из минусов наиболее часто выделяется то, что инъекции необходимо делать в живот, и в целом они являются крайне неприятными. Также отмечается слишком дорогая стоимость, и наличие большого количества тяжёлых побочных действий и противопоказаний.

Что лучше?

Определить, что лучше, Фраксипарин или Клексан достаточно сложно. К каждому пациенту необходим индивидуальный подход и назначение наиболее подходящего препарата.

Препарат Фраксипарин 0,3 мл

Фраксипарин имеет меньшее количество побочных действий и противопоказаний, а Клексан, в свою очередь, обладает множеством эффектов, несущих тяжёлые последствия, вплоть до летального исхода.

Если рассматривать ценовой сегмент, то Фраксипарин немного дешевле. Что касается эффективности в плане лечения, то оба препарата одинаково отлично зарекомендовали себя среди больных.

Вывод

Акушер-гинеколог о тромбофилии во сремя беременности:

Выбирая, какой препарат назначить пациенту, Фраксипарин или Клексан, врач должен в первую очередь ориентироваться на противопоказания, которыми они обладают. Рекомендуется даже при наличии тех показаний, которые дают возможность применять препарат под наблюдением и с крайней осторожностью, сделать выбор на то лекарство, которое не имеет такого противопоказания.

Памятка для пациенток при проведении эпидуральной аналгезии в родах

Для того, чтобы процедура постановки эпидурального катетера была безопасной и эффективной, Вам необходимо сконцентрироваться, ответить на вопросы анестезиолога:

1. Согласны ли Вы на проведение процедуры эпидуральной аналгезии
2. Есть ли у Вас аллергия на лекарства (особенно на местные анестетики)
3. Есть ли у Вас хронические заболевания (особенно болезни, связанные с низкой свёртываемостью крови, заболевания сердечно- сосудистой системы, позвоночника и нервной системы), травмы
4. Принимали ли Вы во время беременности лекарства, уменьшающие свёртываемость крови (чаще всего это клексан, фрагмин, фраксипарин — применяется в виде инъекций в переднюю брюшную стенку). Если да, то когда был последний приём лекарства, какая доза. Какие лекакрства Вы принимаете в настоящее время
5. Если у Вас уже была эпидуральная или спинальная пункция, сообщите об этом

Далее необходимо подписать бланк согласия на проведение данной процедуры, после чего Вам наденут манжетку для измерения артериального давления и датчик пульсоксиметра. Снимать их не нужно, они необходимы для контроля за Вашим состоянием во время и после манипуляции

Для проведения процедуры Вам необходимо занять правильное положение.

Внимательно слушайте врача, следуйте его инструкциям. Вас могут попросить сесть в кровати с широко разведёнными ногами, положив руки на колени, опустив плечи и подбородок и максимально скруглив спину, особенно в области поясницы. Или Вас могут попросить лечь на бок, обнять колени руками, «свернуться в клубок» также максимально скруглив спину в области поясницы. Цель данного положения: максимально расширить промежутки между остистыми отростками позвонков. Ваша задача сохранять данное положение тела неподвижным во время всей процедуры. «А как же схватка?»,- спросите Вы. Во время схватки Ваше положение не должно меняться, Вы можете сообщить доктору словами о том, что началась схватка и дышите с коротким вдохом и длинным-длинным выдохом.

Обо всех изменениях в самочувствии сообщайте врачу словами, не производя никаких движений. Процедура проводится после небольшой подготовки, врач предупредит Вас о том, что будет делать.

После установки эпидурального катетера, он плотно фиксируется к коже пластырем. Далее Вам предложат лечь и подключат к катетеру специальный насос, который будет вводить Вам в эпидуральное пространство обезболивающее лекарство. Лекарство будет вводиться до тех пор, пока это будет необходимо, до полного открытия шейки матки.

Поначалу Вы заметите, что схватки станут короче и чуть менее болезненными, далее они станут безболезненными, но ощущать Вы их будете. Эффект набирает силу в течение 30 минут. За всё время проведения эпидуральной аналгезии Вы можете отдохнуть и даже поспать.

Поворачиваться в кровати можно.

Эпидуральное обезболивание продолжится в раннем послеродовом периоде для проведения осмотра и необходимых хирургических манипуляций.

Перед переводом из родильного блока эпидуральный катетер будет удалён, на место пункции наложат стерильную наклейку, снять которую можно будет при первом гигиеническом душе в послеродовом отделении.

Отделение анестезиологии и реанимации

Препараты для лечения очень высокого кровяного давления во время беременности

Беременным женщинам с высоким артериальным давлением (гипертонией) можно снизить артериальное давление с помощью антигипертензивных препаратов, но самый эффективный во время беременности антигипертензивный препарат неизвестен. Цель антигипертензивной терапии заключается в том, чтобы быстро снизить кровяное давление, но безопасно как для матери, так и для ее ребенка, избегая внезапного понижения артериального давления, которое может вызвать головокружение или дистресс-синдром плода.

Во время беременности артериальное давление женщины падает в первые несколько недель, затем снова медленно повышается в середине беременности, достигая уровня давления, наблюдавшегося до беременности. Беременные женщины с очень высоким артериальным давлением (систолическое более 160 мм рт.ст., диастолическое 110 мм рт.ст. или более) подвержены риску развития преэклампсии ассоциированной с почечной недостаточностью и преждевременными родами или инсультом. Обзор 35 рандомизированных контролируемых исследований, включающих 3573 женщин (на средней и поздней стадиях беременности, где было указано), показал, что в то время как применение антигипертензивных препаратов эффективно для снижения артериального давления, доказательств того, какой препарат является наиболее эффективным недостаточно. Пятнадцать различных сравнений антигипертензивных препаратов было включено в эти 35 клинических испытаний, что означает, что некоторые сравнения были проведены в одном испытании. Лишь в одном испытании принимали участие большое число людей. Клиническое исследование, в котором проводили сравнение нимодипина и сульфата магния, было показало, что высокое кровяное давление сохраняется у 47% и 65% женщин соответственно. Блокаторы кальциевых каналов ассоциировались с менее стойкой гипертонией, чем гидралазин и, возможно, с меньшим числом побочных эффектов по сравнению с лабеталолом. Существует ряд доказательств того, что диазоксид может привести к чрезмерно быстрому снижению кровяного давления у женщин и, что кетансерин может быть не таким эффективным, как гидралазин. Необходимы дальнейшие исследования влияния антигипертензивных препаратов во время беременности.

Тромбофилия как причина акушерских осложнений.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы заканчиваем временно нашу гастроэнтерологическую секцию и предоставляем слово нашему уважаемому гостю профессору Александру Давидовичу Макацария. Александр Давидович сделает сообщение на тему «Тромбофилия как причина акушерских осложнений».

Александр Давидович Макацария, профессор:

– Уважаемые коллеги, термин тромбофилия в медицинской и в клинической практике стал широко применяться, начиная с начала 90 годов, всего лишь 20-25 лет тому назад. О тромбофилии было известно и раньше, но в основном это было известно только узкому кругу специалистов, которые знали о том, что в 68 году был открыт наследственный дефект гемостаза, который повреждает важнейшее антикоагулянтное звено свертывания крови и, собственно, является следствием врожденной или наследственной недостаточности естественного антикоагулянта антитромбина III. В 70 годы был открыт другой дефект – дефект протеина С – второго по важности естественного антикоагулянта, дефицит которого также предрасполагает к тромбозам и к тромботическим осложнениям. Но с начала 90 годов с момента открытия мутации Лейдена, а далее мутации протромбина, а чуть раньше – с момента открытия антифосфолипидного синдрома, и чуть позже – с момента открытия роли гипергомоцистеинемии в патогенезе осложнений в клинической практике чаще стали говорить о тромбофилии.

Говоря простым языком, тромбофилия – это наследственная или приобретенная предрасположенность к внутрисосудистому свертыванию крови, к макро, микротромбозам и, как следствие этого, нарушению микроциркуляции.

К настоящему времени стало известно, что тромбофилия стала важнейшим этиопатогенетическим фактором не только тромбозов и тромбоэмболии, но и абсолютного большинства осложнений беременности. Сюда входят ранние преэмбрионические потери, неудачи экстракорпорального оплодотворения, ранние и поздние выкидыши, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, неразвивающаяся беременность, мертворождение. Все эти заболевания, все эти осложнения беременности получили наименование синдрома потери плода, клиническая картина которого самая разнообразная. Выяснилось, что наиболее тяжелые формы гестозов – преэклампсия и эклампсия могут быть следствием тромбофилии, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Акушеры называют это заболевание подобным образом, но если объяснить, в чем суть заболевания кардиологу или неврологу, то эти специалисты назовут это заболевание инсультом ишемическим или инфарктом. Выяснилось, что преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты возникает очень часто у пациенток с тромбофилией, примерно в 80-90% случаев отслойка плаценты является следствием генетической или приобретенной тромбофилии. Естественно тромбозы и тромбоэмболии дали осложнения гормональной заместительной терапии, осложнения гормональной контрацепции, как правило, являются следствием вот скрытого наследственного или приобретенного дефекта гемостазы предрасполагающего к повышенному свертыванию крови.

Тромбофилия влияет на возникновение целого ряда других системных синдромов, таких синдромов как синдром системного воспалительного ответа, метаболический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, оксидативный стресс, эндотелиопатия. Одним из проявлений тромбофилии является антифосфолипидный синдром.

Следует отметить, что во время беременности происходят изменения функционирования гемостаза, поэтому создается очень благоприятный фон для реализации скрытой генетической или приобретенной тромбофилии. Но суть этих физиологических изменений гемостаза заключается в том, что повышается уровень прокоагулянтов – плазменных факторов свертывания крови, снижается уровень естественных антикоагулянтов и несколько ингибируется второй защитный механизм против тромбоза – это фибринолитическое звено, немного уменьшается фибринолиз. Эти изменения очень благоприятствуют, как я уже говорил, реализации различных форм тромбофилии.

Вообще следует иметь в виду, что на течение беременности огромное влияние оказывает и генетическая тромбофилия, и циркуляция антифосфолипидных антител, и гипергомоцистеинемия. И вот все эти три фактора оказывают влияние и на возникновение синдрома системного воспалительного ответа. Вкупе, все вместе может быть основой целого ряда серьезных осложнений беременности, представляющих угрозу жизни матери.

Что характерно в условиях тромбофилии? Характерны идиопатические тромбозы, характерны рецидивирующие тромбозы, особенно у лиц моложе 50 лет. Характерен отягощенный наследственный анамнез в отношении тромбоэмболических осложнений. Сюда входят, между прочим, и такие осложнения как инсульты, особенно ишемические, инфаркты у родителей. Тромбозы необычных локализаций: синдром Бадда-Киари, мезентериальный тромбоз, тромбоз церебральных вен. Тромбоз на фоне приема оральных контрацептивов или препаратов для заместительной гормональной терапии. Синдром гиперстимуляции яичников как осложнение экстракорпорального оплодотворения. За последние годы появилось еще одно понятие – новое понятие. Абсолютное большинство акушерских осложнений, то есть осложнений беременности, стали рассматриваться как осложнения, обусловленные тромбофилией, поэтому наличие таких осложнений как гестоз или преэклампсия, синдром задержки развития плода, синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, неудачи ЭКО – являются основанием для тестирования пациентки на наличие тромбофилии. Для тромбофилии характерно также наличие кожных некрозов на фоне приема оральных антикоагулянтов, а также массивных акушерских кровотечений, потому что тромбофилия может быть своеобразной предтечей для возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, прогрессирование которого может привести к тяжелому коагулопатическому кровотечению.

Каковы же критерии тромбофилии? Критериями тромбофилии являются наличие мутации Лейдена, мутации протромбина, наличие антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемии, дефицита антитромбина III, протеина С, протеина S. Могут существовать и комбинированные формы тромбофилии, что крайне неблагоприятно для лечения (00:09:16) любой болезни.

Согласно нашим данным, мы занимаемся этой проблемой длительное время, и мы были среди первых в мире, кто внедрял эти знания в клиническую практику. Согласно вот обобщенным данным мировой литературы и нашим данным тромбофилия является очень частой причиной осложненного течения беременности. Это примерно 75% случаев синдрома потери плода. Это 80% случаев преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Это практически в абсолютном большинстве случаев венозной тромбоэмболии. Конечно, все эти данные оказали очень большое влияние на изменение тактики ведения беременности, особенно тактики ведения повторной беременности, если предыдущие сопровождались серьезными осложнениями.

Следует отметить, что тромбофилия – это не только тромбозы. Тромботическими осложнениями тромбофилии нельзя объяснить все осложнения беременности. Существует понятие и нетромботических форм тромбофилии. Таким ярким примером этого являются эффекты антифосфолипидных антител и эффекты гипергомоцистеинемии.

Следует отметить также, что для беременности и для состояния тромбофилии свойствен провоспалительный статус. Вообще гиперкоагуляция, тромбозы и воспаления – эти понятия взаимозависимы. Таким образом там, где есть тромбоз, там всегда есть воспаление. Там, где есть воспаление, всегда имеет место гиперкоагуляция и тромбозы.

Наличие гипергомоцистеинемии является таким ярким примером нетромботических эффектов тромбофилии. Гипергомоцистеинемия может быть причиной и тромбозов, но и вызывает целый ряд нетромботических эффектов тромбофилии. Сюда относится риск рождения детей с уродствами развития плода, врожденные пороки развития, самопроизвольные аборты, мертворождение, преэклампсия, отслойка плаценты, синдром задержки развития плода и прочее.

В диагностике тромбофилии очень важная роль принадлежит и определению микрочастиц в кровотоке. Как правило, в повышенном количестве эти микрочастицы, которые принимают участие в формировании тромбозов, воспаления, и являются проявлением эндотелиальной дисфункции и нарушенного ангиогенеза. Как правило, это имеет место при преэклампсии, гестозах, особенно HELLP-синдроме, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, синдроме задержки развития плода, синдроме потери плода.

Особо я хочу остановиться на антифосфолипидном синдроме. Взаимосвязь между антифосфолипидным синдромом, венозными тромбоэмболиями, артериальными тромбоэмболиями, синдромом потери плода, преэклампсией и синдромом задержки развития плода хорошо доказана в многочисленных исследованиях.

Тромботические эффекты антифосфолипидных антител складываются из очень большого количества разнообразных воздействий антифосфолипидных антител на организм. Тромботические эффекты обусловлены клеточными повреждениями, индукцией апоптоза, ингибированием пролиферации, подавлением хорионического гонадотропина, нарушением инвазии трофобласта, отложением комплемента, активацией нейтрофилов, моноцитов, гиперпродукцией туморнекротизирующего фактора, нарушением деградации хемокинов.

Нетромботические эффекты антифосфолипидных антител проявляются изменениями адгезивных характеристик предимплантационного эмбриона, повреждением трофобласта, снижением глубины инвазии трофобласта, аномальным формированием трофобласта в результате непосредственного связывания с антифосфолипидными антителами, нарушением слияния синцития и прочее.

Тромботические эффекты также обусловлены влиянием на систему протеина С. Вот из этих эффектов и складываются повреждающие эффекты антифосфолипидных антител на организм женщины.

Особо хочу отметить также, что антифосфолипидные антитела могут быть причиной прогестероновой недостаточности, которая сама по себе может вызывать невынашивание беременности и далее синдром потери плода. Оказывается, антифосфолипидные антитела обладают антихориогониновым (00:14:26) эффектом. И антихориогониновый эффект, естественно, вызывает нарушение продукции прогестерона. Вот почему при циркуляции антифосфолипидных антител крайне важно назначать заместительную терапию препаратами прогестерона (наиболее приемлемым их этих препаратов является утрожестан) с одновременным назначением низкомолекулярного гепарина, наилучшим из которых является клексан.

Наверное, следует сказать и об особой форме антифосфолипидного синдрома, катастрофической его форме – это редкая, наиболее тяжелая форма. Развивается примерно у 1% пациентов с антифосфолипидным синдромом, проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности, является состоянием, угрожающим жизни пациентки, может лежать в основе целого ряда неотложных состояний и эклампсии, и HELLP-синдрома, и гемолитико-уремического синдрома, и септического шока. Циркуляция антифосфолипидных антител при критических состояниях является отягощающим фактором для пациентки. Чаще развивается у женщин. Смертность, несмотря на терапию, достигает почти 50%. И следует отметить, что оптимальная терапия все еще не разработана.

Патологические состояния, в основе которых может лежать катастрофический антифосфолипидный синдром, – это септический шок, это HELLP-синдром, это преэклампсия и эклампсия, это гемолитико-уремический синдром, это синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, синдром системного воспалительного ответа, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Хотелось бы внимание коллег обратить и на тот фактор, что чрезмерная гиперкоагуляция с самого начала беременности, которая является следствием всегда гипертромбинемии, это не только угроза тромбоза, но это и фактор, который оказывает существенное влияние на ангиогенез. Без нормального ангиогенеза немыслимо нормальное формирование плаценты, поэтому антикоагулянтная терапия является терапией, которая направлена и на профилактику тромбозов, и на профилактику ангиогенеза.

Мне хотелось бы особо прокомментировать данный рисунок. Согласно современной точке зрения на патогенез осложнений беременности обусловленных тромбофилией следует отметить, что такие осложнения как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки развития плода, синдром потери плода – формируются длительное время. Появилось такое понятие как молчаливая фаза болезни. И эта молчаливая фаза в случае с тромбофилией протекает длительное время, не менее месяца, двух месяцев. Она закладывается в момент инвазии трофобласта, в момент патологической инвазии трофобласта. Исходная генетическая или приобретенная тромбофилия матери или плода влияет на ремоделирование сосудов плаценты, является причиной нарушения инвазии трофобласта, при этом усиливается свертывающий потенциал, возникает эндотелиопатия, имеет место усугубление вазоконстрикции и активации системного воспалительного ответа, формируется аномальная плацента, следствием чего является неадекватный в дальнейшем плодово-плацентарный и маточно-плацентарный кровоток. Следствием этого могут быть самые разнообразные заболевания.

Эта схема нам демонстрирует неэффективность терапии в момент клинической диагностики основных акушерских осложнений. Как правило, терапия этих состояний неэффективна, но профилактика чрезвычайно эффективна. И профилактику следует назначать в группах риска желательно до периода, когда происходит инвазия трофобласта. Идеальным временем является фертильный цикл.

Общие принципы профилактики тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии складываются из установления природы тромбофилии, специфической дифференцированной профилактики, которая включает в обязательном порядке низкомолекулярный гепарин. Сегодня в клинической практике применяется клексан, гемапаксан, фрагмин, фраксипарин – это базовая терапия. Вторым препаратом для базовой терапии является натуральный прогестерон, а дальше применение фолиевой кислоты в случаях гипергомоцистеинемии, применение целого ряда препаратов, в числе которых основное место занимает магний (Магне-В6 форте).

Согласно данным, которые мы получили, в случае когда тромбофилия была идентифицирована на основании осложненного течения первой беременности, применение вот этой терапии, начиная с фертильного цикла, нам позволило в абсолютном большинстве случаев добиться положительных результатов в профилактике повторного синдрома потери плода, предотвратить практически все повторные преждевременные отслойки плаценты, предотвратить тяжелые течения гестоза, возникновения преэклампсии.

Учет тромбофилии и правильная ее профилактика оказывают чудодейственный эффект на профилактику повторных осложнений беременности.

Я хотел бы несколько слов сказать о применении препаратов магния, но прежде всего отметить группы риска по развитию дефицита магния во время беременности. Это беременные с метаболическим синдромом, с синдромом поликистозных яичников, с сахарным диабетом, с гестационным диабетом. Это юные первородящие, беременные, которые более трех месяцев получали оральные контрацептивы до наступления беременности, беременные с несбалансированным питанием, беременные с гипертонической болезнью, беременные, получающие диуретики, за исключением калийсберегающих. Это беременные, испытывающие хронический нервный или физический стресс, беременные с дефицитом витаминов группы В, беременные с синдромом потери плода, гестозом, гипотрофией плода, преждевременными родами в анамнезе, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты или тромбозами. Последнее свидетельствует о том, что магний показан практически во всех случаях, когда причиной осложнений в анамнезе была тромбофилия.

Признаки дефицита магния – это могут быть сердечно-сосудистые, церебральные, мышечно-тетанические, висцеральные и обменные причины. Довольно длительно существующий дефицит магния является условием для старта магний-зависимых заболеваний. В акушерской и гинекологической практике дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются. Хотелось бы отметить, что в нашей современной жизни основная причина дефицита магния – это несбалансированное питание, прием «фаст-фуда», прием целого ряда современных неалкогольных напитков, способствует выведению большого количества магния. Таким образом гипомагниемия в данном случае является вторичной, фактически ятрогенной на прием «фаст-фуда» и целого ряда алкогольных тоников. И во всех этих случаях требуется возмещение дефицита магния.

Хотелось бы отметить о том, что такое серьезное осложнение беременности как эклампсия – это состояние, которое соответствует пику гипомагниемии, максимальный уровень магния при этом может снижаться в 9 раз. 18% случаев смерти беременных в Соединенных Штатах связаны с гипертензивными расстройствами и эклампсией.

На этом я закончу свое выступление и оставлю время для вопросов.

Драпкина О.М.:

– Спасибо огромное, Александр Давидович, за вашу лекцию мастер-класса. Скажите, пожалуйста, а существует ли какая-либо ранняя диагностика тромбофилии? Если, например, супружеская пара планирует беременность, то как-то заранее можно предугадать, как это будет?

Макацария А.Д.:

– Уважаемая коллега, я говорил уже о том, что это понятие только внедряется в практику. Примерно 5-10 лет тому назад у нас в России были ограниченные возможности диагностики тромбофилии, естественно, не разработаны были критерии для того, у кого диагностировать тромбофилию. Сегодня этот путь уже пройден, пройден путь, который позволяет нам сегодня определить группы риска. К сожалению, диагностика тромбофилии, в случаях если нет анамнеза, указывающего на риск тромбофилии, в мире не производится. Поэтому, я говорил уже в моем докладе, что наличие акушерского осложнения в анамнезе является абсолютным показанием к тестированию на тромбофилию.

Драпкина О.М.:

– Спасибо большое. Мы получили сообщение из города Чебоксары. «Уважаемый Александр Давидович, спасибо огромное за ваш труд «Тромбозы и тромбоэмболия в акушерско-гинекологической практике»». Доктор Иванова написала.

Макацария А.Д.:

– Спасибо большое.

Драпкина О.М.:

– И у нас есть несколько вопросов.

Макацария А.Д.:

– Вопрос: «К кардиологу на прием обратилась женщина 56 лет с гипергомоцистеинемией. Как лечить? Как долго давать, в каких дозах какой препарат? Как оценить?» Во-первых, позвольте дать оценку наличия гипергомоцистеинемии у любого человека, но особенно вот у женщины 56 лет. Гипергомоцистеинемия – один из очень серьезных факторов возникновения тромбоза, прогрессирования атеросклероза, возникновения ишемического инсульта, поэтому обязательно нужно применять препараты, которые позволят уменьшить уровень гомоцистеина в организме, в кровотоке. Таким наилучшим препаратом является фолиевая кислота. Я бы в данном случае гипергомоцистеинемии порекомендовал бы препарат, который содержит высокую дозу фолиевой кислоты – это фолацин одновременно с препаратами группы В. Оценить эффект нужно не ранее чем через месяц, через два даже лучше, определением уровня гомоцистеина в организме. Поскольку я акушер-гинеколог, я хотел бы сказать, что я считаю, что определение уровня гомоцистеина должно стать обязательным мероприятием при планировании беременности, поскольку это позволит уменьшить целый ряд осложнений беременности, которые обусловлены гипергомоцистеинемией.

«Дипломным образованием…» Мы этим не занимаемся, вы можете обратиться в Российский центр акушерства и гинекологии, где мы проводим мероприятия в рамках Российской ассоциации акушеров, гинекологов.

Препараты магния при беременности не противопоказаны.

Клексан при беременности, для чего назначают, как колоть / Mama66.ru

С какой целью назначается Клексан при беременности? С таким вопросом сталкиваются женщины, ожидающие рождения ребенка. Препарат Клексан относится к фармацевтической группе антикоагулянтных препаратов, которые оказывают влияние на реологические параметры крови. Действующим веществом в данном медикаменте является натрия экансипарин, принадлежащий к разновидности низкомолекулярных гепаринов.

Препарат представлен в виде одноразовых шприцев, заполненных прозрачной бесцветной жидкостью. Клексан является сильным лекарственным средством, поэтому при выполнении инъекций необходимо строго соблюдать рекомендации, указанные в инструкции по применению, в особенности придерживаться дозировок и места введения раствора при беременности.

Показания и противопоказания

Клексан является распространенным препаратом, который врачи прописывают при беременности, но вот от чего его назначают, известно немногим. Данное лекарственное средство позволяет предотвратить развитие тромбообразования, ведь в период вынашивания ребенка практически у каждой будущей мамы повышается свертываемость крови. Таким образом организм застраховывает себя от большой кровопотери при родах.

Иногда антитромбические показатели превышают физиологическую норму для беременных, и тогда требуется медикаментозная коррекция: женщине назначаются лекарства, которые разжижают кровь и растворяют тромбы. Для этого рекомендовано применение Клексана либо его аналогов.

Негативное влияние образования тромбов сказывается не только на материнском организме. Кровяные сгустки нарушают естественную гемоциркуляцию, что приводит к нарушению транспорта питательных веществ, старению плаценты, а также может вызвать гипоксию у плода. Все это способно вызвать выкидыш либо преждевременные роды.

Основные показания к применению Клексана при беременности:

• профилактика чрезмерной коагуляции тромбоцитов;
• лечение повышенного тромбообразования;
• развитие острой сердечной недостаточности;
• возникновение инфаркта миокарда;
• диагностированная стенокардия.

Терапия Клексаном производится под строгим врачебным наблюдением. По причине того, что испытания лекарственных препаратов не проивзолятся на беременных и детях, не существует достоверной информации о возможном негативном влиянии препарата на женщину и ребенка. Однако опыт клинических наблюдений за такими пациентками не показывает отрицательного воздействия медикамента на внутриутробное развитие.

Помимо этого, нет точных сведений о том, проходит ли Клексан через гемато-плацентарный барьер, вследствие чего использование ограничено в первом триместре, когда происходит закладка всех органов и систем плода.

Клексан имеет широкий перечень противопоказаний, особенно с осторожностью следует его использовать во время беременности.

Когда принимать препарат нельзя:

1. При развитии аллергических реакций на активное вещество препарата, а также на прочие низкомолекулярные аналоги гепарина.
2. При риске угрозы прерывания беременности.
3. При болезнях, имеющих высокую степень угрозы развития кровотечений. К ним относится аневризмы крупных сосудов, геморрагический инсульт, осложненный аборт, гемофилия.
4. Недопустимо проводить инъекции препарата беременным женщинам, у которых установлены искусственные клапаны в сердце.
5. Не рекомендовано назначать лекарственное средство детям, так как до конца не изучено влияние Клексана на детский организм.

Использовать медикамент для лечения и профилактики тромбоза необходимо с осторожностью в следующих случаях:

1. Заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся развитием изъязвлений и образованием эрозированной поверхности.
2. Тяжелая степень гипертонии.
3. Сахарный диабет второго типа, осложненный серьезными нарушениями кровообращения и коагуляции.
4. Заболевания сердца инфекционно-воспалительной природы.
5. Период реабилитации после оперативного вмешательства.
6. Патология печени и почек.
7. Комплексный прием с препаратами, оказывающими влияние на систему свертываемости крови.

К назначению любого серьезного лекарственного средства (а Клексан относится к таковым) в период беременности следует подходить обдуманно и начинать использование медикамента только в тех ситуациях, когда без лечения не обойтись.

Дозировка

Лекарственное средство Клексан выпускается в одноразовых ампулах-шприцах и представляет собой раствор для уколов при беременности объемом 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, и 1 мл. При беременности выбор дозировки должен быть определен лечащим врачом, чтобы не произошло развитие побочных эффектов.

С целью профилактики тромбозов и эмболии доктора советуют выполнять инъекции по 40 мг 1 раз в день на протяжении 10-14 дней. В терапевтических целях при поражении глубоко расположенных вен назначаются уколы Клексана однократно в сутки из расчета 1,5 мг на килограмм массы тела беременной.

Как колоть?

Чтобы лечение Клексаном при беременности было эффективным, необходимо соблюдать правила, как и куда колоть антитромбический препарат:

1. Перед выполнением инъекции рекомендуется разместиться на кушетке, лежа на спине.
2. Не следует выдавливать избыток воздуха из ампулы-шприца во избежание потери некоторого количества лекарственного раствора.
3. Инъекции Клексана при беременности производятся в живот.
4. Кожу на животе необходимо собрать в складку между большим и указательным пальцами. Шприц с веществом вводится строго перпендикулярно к поверхности.
5. Инъекция выполняется перкутанно, внутримышечное введение препарата запрещено.
6. Кожная складка отпускается лишь после того, как весь препарат будет введен.
7. Массировать и растирать место введения лекарства не рекомендуется.
8. Делать уколы следует поочередно то в одну, то в другую половину живота, чтобы избежать возможных постинъекционных осложнений.

Предварительно наполненные одноразовые шприцы не требуют дополнительной обработки.

Побочные эффекты

Клексан необходимо применять строго с соблюдением инструкции, особенно это важно учитывать во время беременности. Несоблюдение дозировок, непереносимость препарата, а также индивидуальные особенности организма будущей матери могут привести к тому, что при лечении низкомолекулярным гепарином могут развиться негативные реакции.

Возможные осложнения:

1. Головные боли.
2. Проявление кожных аллергических реакций и дерматита.
3. Пациенты отмечают незначительную боль и возникновение отечности в месте, куда выполняются инъекции.
4. При беспрерывном приеме медикамента на протяжении трех месяцев и более возможно развитие остеопороза и цирроза печени.

Передозировка

Лечение Клексаном при беременности может иметь серьезные последствия, если была сильно превышена максимально допустимая доза препарата при его подкожном или внутривенном введении, что проявляется геморрагическим синдромом.

Для того чтобы устранить симптомы передозировки лекарственным средством, необходимо внутривенно ввести протамина сульфат, который является антикоагулянтом.

Количество вводимого препарата напрямую зависит от того, какая доза Клексана была введена:

1. Если прошло менее 8 часов после инъекции эноксапарина натрия, то соотношение вводимого коагулянта и низкомолекулярного гепарина — 1:1. это значит, что на 1 мл введенного Клексана следует вколоть 1 мл протамина сульфата для нейтрализации антитромбического эффекта.
2. Когда препарат поступил в организм более 8 часов назад либо требуется повторное введение медикамента-антагониста, он вводится в соотношении 1:2 (0,5 мл протамина на 1 мл эноксапарина).
3. По прошествии половины суток после внутривенного введения Клексана производить инъекцию протамина не имеет смысла.

Даже если была введена большая доза гемостатика, это нейтрализует активность эноксапарина натрия не более, чем на 60%.

Аналоги

Действующим веществом в уколах Клексан, назначаемых при беременности, является эноксипарин натрия, который относится к фармакологической группе антикоагулянтных веществ.

Структурными аналогами данного лекарственного средства являются следующие препараты:

• Гемапаксан;
• Новопарин;
• Эноксапарин натрия;
• Эноксарин;
• Анфибра.

Существуют препараты, которые имеют другое действующее вещество, но также обладают антитромбическим действием:

Важно помнить, что нельзя самостоятельно подбирать замену рекомендованному врачом препарату, так как низкомолекулярные гепарины такие, как Фраксипарин или Клексан, не являются полностью взаимозаменяемыми, поэтому при беременности не следует рисковать здоровьем, стоит прислушаться к назначениям доктора.

Данные медикаменты имеют различный состав, молекулярную массу вещества, обладают различными эффектами на организм беременной женщины. Поэтому когда возникает потребность заменить Клексан другим лекарством, об этом следует поговорить со своим лечащим врачом.

Для лечения и профилактики образования тромбов женщинам, ожидающим рождения ребенка, доктора назначают инъекции Клексана в живот. Однако на ранних сроках беременности данный препарат не рекомендуется использовать по причине того, что нет достоверных данных об отсутствии у него негативного влияния на плод в процессе закладки всех будущих систем и органов. Терапия Клексаном проводится под строгим наблюдением врача, так как возможно развитие геморрагических осложнений при превышении дозировки лекарственного средства.

Автор: Виолета Кудрявцева, врач,
специально для Mama66.ru

Полезное видео о том, как колоть Клексан при беременности

Влияние низкомолекулярных гепаринов на пиковые уровни анти-Ха и побочные реакции у китайских пациентов с повторным самопроизвольным абортом: одноцентровое обсервационное исследование | BMC по беременности и родам

Фондапаринукс — безопасная альтернатива при непереносимости гепарина во время беременности | Кровь

39-летняя беременная пациентка с известным дефицитом протеина S, с предшествующим тромбозом глубоких вен (ТГВ) и семейным анамнезом тромбоэмболической болезни (ТЭД) нуждается в профилактической антикоагулянтной терапии во время беременности.Из-за тяжелых кожных аллергических реакций на НМГ и нефракционированный гепарин (НФГ) в прошлом (Таблица 1) она сначала лечилась данапароидом натрия (подкожные инъекции два раза в день). Однако вскоре в месте укола у нее развились тяжелые кожные реакции. Лечение данапароидом было прекращено, и были начаты подкожные инъекции фондапаринукса 2,5 мг в день. Лечение продолжалось без осложнений в течение 150 дней до родов. У пациента не возникло никаких аллергических реакций в месте инъекции, а также не наблюдалось тромбоэмболических явлений или аномального кровотечения.Количество тромбоцитов оставалось в пределах нормы, антитела против фондапаринукса-PF4 обнаружены не были. Активность анти-Ха контролировали во время беременности. Для этой цели мы адаптировали наш стандартный лабораторный метод определения активности гепарина против фактора Ха, основанный на ингибировании постоянного количества FXa, активность которого определяется конкретным хромогенным субстратом (Sxa-11; Hyphen BioMed, Neuville- Сюр-Уаз, Франция). Однако в этом случае фондапаринукс использовался вместо гепарина для калибровки, и измеренные уровни фондапаринукса выражались в миллиграммах на литр калибратора фондапаринукса.Пиковые уровни фондапаринукса в плазме (примерно через 3 часа после введения дозы) были следующими: 0,35 мг / л, 0,43 мг / л и 0,43 мг / л в течение первого, второго и третьего триместра соответственно. Эти концентрации находятся в пределах ожидаемого диапазона от 0,3 до 0,5 мг / л для пациентов, получающих 2,5 мг один раз в день, что позволяет предположить, что во время беременности может не потребоваться адаптация дозы. ¹⁴ Концентрация фондапаринукса в пуповинной крови и анти-Ха активность у новорожденного не измерялись, поскольку фондапаринукс не вводили матери в течение 24 часов, предшествовавших кесареву сечению.У новорожденного побочных эффектов не наблюдалось.

Новые прямые ингибиторы тромбина еще не прошли официальную оценку во время беременности. НМГ и НФГ являются предпочтительными антикоагулянтами, однако их применение может осложняться возникновением иммунологических побочных реакций. Следовательно, исходя из его эффективности и переносимости, а также на основании настоящего отчета фондапаринукс может быть ценной альтернативой во время беременности. Насколько нам известно, это шестой случай, описанный в литературе и самый продолжительный по продолжительности лечения, у беременной пациентки с гиперчувствительностью к гепарину и данапароидам, успешно лечившейся фондапаринуксом.При рассмотрении фармакологического лечения матери всегда важно учитывать безопасность плода. В недавно опубликованном отчете был обнаружен незначительный трансплацентарный переход фондапаринукса in vivo. Пять беременных пациенток получали фондапаринукс в течение от 1 до 101 дня, и было обнаружено, что активность антифактора Ха в плазме пуповины новорожденных составляет одну десятую концентрации материнской плазмы. Эта концентрация была значительно ниже той, которая требуется для эффективной антикоагуляции. ¹⁵ Однако, основываясь на имеющихся данных, нельзя исключить потенциальное пагубное влияние фондапаринукса на плод даже при очень низких дозах.Исследования на животных показали, что фондапаринукс не влияет на предотвращение гибели плода в контексте антифосфолипидных антител. ¹⁶ Следовательно, использование фондапаринукса у беременных женщин, пока не станут доступны более масштабные исследования, должно быть ограничено пациентами с тяжелыми аллергическими реакциями на гепарин, как в случае с нашим пациентом, или, в конечном итоге, пациентами с HIT.

Опубликовано в Интернете как Blood First Edition Paper, 27 апреля 2006 г .; DOI 10.1182 / кровь-2006-03-009548.

Расходы на публикацию этой статьи были частично оплачены за счет оплаты страницы. Поэтому и исключительно для того, чтобы указать на этот факт, данная статья помечена как «реклама» в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734.

Общий эноксапарин Вопросы и ответы

1.Что такое эноксапарин?

Эноксапарин доступен в виде инъекционного лекарства, которое помогает предотвратить образование тромбов в ногах и других частях тела. Если не предотвратить образование тромбов, они могут попасть в легкие и вызвать серьезные осложнения и даже смерть.

После операции, такой как замена тазобедренного или коленного сустава или, в некоторых случаях, абдоминальной хирургии, эноксапарин часто используется в течение от нескольких дней до месяца для предотвращения образования тромбов. Это лекарство также используется для предотвращения образования тромбов у пациентов, прикованных к постели, а также у пациентов, страдающих от боли в груди и сердечных приступов.

Эноксапарин принадлежит к классу препаратов, известных как «низкомолекулярный гепарин» (НМГ), который отличается от гепарина, другого препарата, который помогает предотвратить образование тромбов.

2. В чем разница между НМГ и гепарином?

НМГ и гепарин используются для предотвращения свертывания крови внутри организма, но используются в разных ситуациях.

• Гепарин, иногда называемый «стандартным гепарином», доступен в виде жидкого раствора, вводимого непосредственно в кровь (внутривенно или внутривенно) и вводимого только госпитализированным пациентам, например, для предотвращения образования тромбов во время операции.Поскольку пациенты сильно различаются по своей реакции на гепарин натрия, лабораторный мониторинг антикоагулянтной активности необходим для корректировки дозы гепарина и наблюдения за его действием в больнице. Кроме того, гепарин может вызвать потенциально смертельное состояние, известное как гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), когда организм перестает вырабатывать тромбоциты. Таким образом, в больнице врачи могут сразу заметить ГИТ и принять меры, чтобы переломить состояние. Врачи или другие медицинские работники должны вводить пациенту гепарин.Сами пациенты не могут использовать гепарин.
• НМГ, такие как эноксапарин, производятся из гепарина. Он также доступен в виде жидкого раствора для инъекций, который используется для предотвращения образования тромбов, но он используется иначе, чем гепарин. НМГ вызывают более предсказуемый антикоагулянтный ответ, поэтому частый мониторинг для корректировки дозы не требуется. НМГ также предназначены для того, чтобы оставаться в организме намного дольше, поэтому их не нужно вводить внутривенно. Вместо этого под кожу вводят НМГ. Кроме того, LWMH имеет более низкую частоту ГИТ.Поскольку LMWH имеет более предсказуемую эффективность и меньшую частоту побочных эффектов, таких как HIT, пациенты могут сами вводить LMWH дома (хотя это также часто используется в больнице).

3. Как продается эноксапарин?

Эноксапарин продается под торговой маркой Ловенокс и как дженерик под названием эноксапарин натрия для инъекций.

4. Почему важна генерическая версия эноксапарина?

Дженерики, одобренные FDA, столь же безопасны и эффективны, как и их аналоги под торговыми марками, обычно намного дешевле и предлагают альтернативу пациентам и лицам, назначающим лекарства.

5. Какие одобренные генерические версии низкомолекулярного гепарина (НМГ) представлены на рынке?

В настоящее время доступны следующие марки НМГ, одобренные FDA в США:

• Родовое название Lovenox, родовое название эноксапарина, произведенное Sanofi-Aventis
• Родовое название Fragmin, далтепарин, произведенное Pfizer
• Родовое название Innohep, олово Celgene

FDA установило, что ни один из продуктов этих брендов не может использоваться взаимозаменяемо друг с другом.Это означает, что когда врач выписывает рецепт на один из продуктов этой марки, фармацевт не должен заменять продукт другой марки при заполнении рецепта без консультации с врачом. FDA одобрило две генерические версии Lovenox. FDA определило, что одобренный генерический эноксапарин может быть заменой Lovenox.

6. Заявки в FDA на одобрение дженерика эноксапарина были поданы в начале-середине 2000-х годов. Почему FDA так долго не одобряло генерические версии эноксапарина?

Утверждение дженерика эноксапарина связано с множеством проблем, включая:

• Определение того, может ли FDA принять заявку на генерический эноксапарин, учитывая его сложную химическую структуру;
• Подтверждение «сходства» с фирменным продуктом и его вероятности вызвать иммуногенные реакции;
• Устранение потенциальной опасности заражения гепарином, из которого производятся НМГ, такие как эноксапарин.

Каждый пункт выше обсуждается в следующих трех вопросах ниже.

7. Как сложная химическая структура эноксапарина повлияла на одобрение дженерика?

Эноксапарин представляет собой сложную смесь олигосахаридов (цепочек сахара), которые различаются по химической структуре и размеру. Он сделан из гепарина путем химического разрушения больших цепей гепарина на более мелкие фрагменты. Сложные химические свойства эноксапарина определяются как свойствами гепарина, так и химическим процессом, используемым для расщепления гепарина на эноксапарин.В отличие от большинства традиционных лекарств (часто называемых «низкомолекулярными» лекарствами), которые имеют относительно простые химические структуры, которые легко охарактеризовать, гораздо сложнее продемонстрировать, что общий продукт эноксапарина натрия содержит тот же активный ингредиент. Дженерик эноксапарин натрия должен иметь тот же активный ингредиент, что и Ловенокс. Ученые FDA разработали научный подход для демонстрации сходства активных ингредиентов, который учитывает сложность эноксапарина. Этот научный подход отражен в пяти критериях, которые включают (1) физические и химические характеристики эноксапарина, (2) природу материала гепарина и химический процесс, используемый для разрыва цепей гепарина на более мелкие части, (3) природу и расположение компонентов, составляющих эноксапарин, (4) некоторые лабораторные измерения антикоагулянтной активности продукта и (5) некоторые аспекты действия препарата на человека.Эти пять критериев гарантируют, что генерический лекарственный продукт эноксапарина будет иметь те же эффекты, что и фирменный лекарственный продукт при введении пациенту.

8. Почему FDA ожидает от производителей дженериков эноксапарина проведения исследований иммуногенности?

Известно, что стандартный гепарин вызывает побочные реакции, называемые иммуногенными реакциями, такие как тромбоцитопения, индуцированная гепарином (HIT). НМГ получают из стандартного гепарина, но ассоциируются с более низкой частотой ГИТ, чем стандартный гепарин.FDA ожидает, что спонсоры генерических продуктов эноксапарина продемонстрируют, что их производимые версии не имеют более высокого риска тех или иных опасных реакций, чем Lovenox. Хотя проведение тестирования на иммуногенность этого продукта может быть длительным и длительным процессом для производителя, ожидается, что все производители дженериков эноксапарина сделают это как часть процесса подачи заявки. В этих исследованиях примеси оценивались с помощью физико-химических и биологических анализов.

9.Были ли приняты во внимание проблемы заражения гепарином в 2008 г. при одобрении эноксапарина FDA?

В начале 2008 года в США произошел серьезный кризис в области лекарств, связанный с зараженным гепарином стандарта и зараженными материалами из Китая. В Соединенных Штатах было зарегистрировано 246 смертей после введения гепарина в период с 1 января 2007 г. по 31 мая 2008 г., 238 из которых были зарегистрированы в FDA в 2008 г. Более подробная информация об отчетах о побочных эффектах и ​​гепарине доступна в разделе «Информация о побочных эффектах». Отчеты о событиях и гепарин (архив FDA) .Поскольку эноксапарин производится из стандартного гепарина, важно убедиться, что продукты эноксапарина не были загрязнены, и чтобы процессы производства гепарина и эноксапарина соответствовали строгим производственным стандартам, чтобы избежать загрязнения в будущем. FDA проверяет все производственные мощности производителей гепарина в Китае, которые производят продукты, связанные с гепарином, для рынка США, поскольку в 2008 году было обнаружено, что источником зараженного гепарина являются материалы из Китая, что требует корректирующих действий, если это необходимо.FDA использовало эти проверки, чтобы оценить, есть ли на предприятиях по производству гепарина адекватный контроль для предотвращения загрязнения или других дефектов качества. Инспекции, проведенные FDA, показали, что некоторые поставщики гепаринового материала для рынка США не соблюдали текущую надлежащую производственную практику (CGMP) и не получали материал из надежных источников.

10. Проверки всех предприятий, участвующих в импорте или экспорте продукта в США, используемого для производства эноксапарина, должностными лицами FDA?

Да.FDA проверяет как отечественные, так и зарубежные производственные мощности, чтобы оценить соответствие действующей надлежащей производственной практике (CGMP). Требования CGMP к лекарственным средствам включают требования к методам, средствам и средствам контроля, используемым при производстве, переработке и упаковке лекарственного средства. Требования CGMP помогают гарантировать идентичность, силу, качество и чистоту лекарств.

Процесс утверждения заявок на маркетинг генерических лекарственных средств, включая заявки на генерический эноксапарин, включает проверку соблюдения производителем требований CGMP.Следователи FDA определяют, есть ли у фирмы необходимые средства, методы и средства контроля для производства лекарств. Решения относительно соблюдения правил CGMP основываются на осмотре объектов, анализах проб и истории соблюдения компанией. FDA придерживается тех же стандартов, что и производители, чтобы гарантировать идентичность, силу, качество и чистоту лекарств.

11. Является ли дженерик эноксапарина первым одобренным в США препаратом-дженериком животного происхождения?

№В дополнение к эноксапарину (который производится из гепарина, полученного из кишечника свиней), другие продукты, полученные из животных источников, были одобрены в качестве генерических продуктов в соответствии с Федеральным законом о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (FFDCA), тем же законом, который регулирует химическое производство. наркотики. Например, FDA уже много лет одобряет генерические версии стандартного гепарина.

13. Европейский Союз выпустил руководство по генерикам НМГ, которые требуют клинических исследований для утверждения. Почему FDA разрешает генерики НМГ без проведения клинических исследований?

Хотя FDA регулярно принимает к сведению действия других национальных или международных регулирующих органов, эти действия не ограничивают наши решения.Различные регулирующие органы, такие как Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), имеют разные стандарты и процедуры для рассмотрения и утверждения лекарств и биологических продуктов. Различия в нормативных стандартах и ​​процедурах между EMA и FDA привели к различным требованиям для утверждения генерических версий продуктов с низкомолекулярными гепатами (например, эноксапарина), как описано ниже.

EMA установило руководящие принципы для продуктов с НМГ, таких как эноксапарин, которые требуют, чтобы продукты содержали только , аналогичный активному ингредиенту (в отличие от того же самого), который содержится в другом уже имеющемся на рынке продукте НМГ.Поскольку предлагаемый в Европе продукт LMWH будет содержать активный ингредиент, который на похож на (в отличие от того же), что и продукт торговой марки, может возникнуть неопределенность в отношении того, являются ли эти два продукта одинаковыми с точки зрения безопасности и эффективности. . Таким образом, ожидается, что спонсоры аналогичного продукта эноксапарина в рамках EMA предоставят клинические исследования, демонстрирующие эффективность, сопоставимую с предлагаемым аналогичным продуктом LMWH, а также клинические данные, демонстрирующие сопоставимую безопасность (в том числе в отношении тромбоцитопении, индуцированной гепарином).

Напротив, FDA требует, чтобы генерический продукт эноксапарина содержал тот же активный ингредиент , что и Lovenox. Основываясь на научном опыте и знаниях FDA, а также на соответствующей научной информации, FDA пришло к выводу, что пяти критериев (см. Ответ на вопрос № 8) достаточно, чтобы гарантировать, что генерический продукт эноксапарина имеет тот же активный ингредиент, что и Lovenox. FDA также оценивает примеси в универсальном продукте эноксапарина, особенно в отношении их влияния на иммуногенность.При подходе FDA нет научной необходимости проводить дополнительные клинические исследования, чтобы продемонстрировать эквивалентность клинической эффективности и безопасности дженерика эноксапарина и Lovenox.

Хотя руководство EMA требует, чтобы клинические исследования продемонстрировали эффективность, сопоставимую с аналогичными LMWH, FDA отмечает, что его подход (то есть пять критериев) более чувствителен к различиям между двумя продуктами эноксапарина, чем клинические исследования, рекомендованные в руководстве EMA.

Связанная информация

Ведение синдрома антифосфолипидных антител: систематический обзор | Беременность | JAMA

Контекст Антифосфолипидные антитела — это аутоантитела, направленные против белков, которые связываются с фосфолипидом.Синдром антифосфолипидных антител (APS) относится к ассоциации между антифосфолипидными антителами и риском тромбоза или заболеваемостью беременностью. Пациенты с АФС могут подвергаться повышенному риску повторного артериального или венозного тромбоза или прерывания беременности.

Цель Систематический обзор доказательств для лечения риска тромбоза у пациентов с антифосфолипидными антителами или APS.

Сбор доказательств Поиск в электронных базах данных MEDLINE (с 1966 г. по ноябрь 2005 г.) и Кокрановской библиотеке (2005 г.), а также в списках литературы для рандомизированных испытаний, метаанализах рандомизированных испытаний и проспективных когортных исследованиях лечения риска тромбоза у пациентов с антифосфолипидные антитела или APS.Исследования были отобраны на основе клинической значимости.

Синтез доказательств Среди пациентов с антифосфолипидными антителами абсолютный риск развития нового тромбоза низкий (<1% в год) у здоровых пациентов без предшествующих тромботических событий, может умеренно повышаться (до 10% в год) в женщины с рецидивирующей потерей плода без предшествующего тромбоза, и наиболее высока (> 10% в первый год) у пациентов с венозным тромбозом в анамнезе, которые прекратили прием антикоагулянтов в течение 6 месяцев.По сравнению с плацебо или нелеченным контролем, антикоагулянтная терапия варфарином умеренной интенсивности (с поправкой на целевое международное нормализованное отношение [INR] 2,0–3,0) снижает риск рецидива венозного тромбоза на 80-90% независимо от наличия антифосфолипидных антител и может быть эффективным для предотвращения рецидива артериального тромбоза. Нет доказательств того, что варфарин высокой интенсивности (целевое МНО> 3,0) более эффективен, чем варфарин средней интенсивности. Для пациентов с единичным положительным результатом теста на антифосфолипидные антитела и предшествующим инсультом аспирин и варфарин средней интенсивности оказываются одинаково эффективными для предотвращения повторного инсульта.Вопросы лечения, которые не рассматривались в клинических испытаниях или по которым имеются противоречивые данные, включают роль антитромботической профилактики у пациентов с антифосфолипидными антителами без предшествующего тромбоза, оптимальное лечение нецереброваскулярного артериального тромбоза, рецидивирующего тромбоза, несмотря на терапию варфарином, и лечение женщин с антифосфолипидными антителами и рецидивирующей потерей плода.

Выводы У пациентов с АФС варфарин умеренной интенсивности эффективен для предотвращения рецидивирующего венозного тромбоза и, возможно, также артериального тромбоза.Аспирин, по-видимому, так же эффективен, как варфарин умеренной интенсивности для предотвращения повторного инсульта у пациентов, перенесших инсульт, и дает единственный положительный результат теста на антифосфолипидные антитела. Оптимальное лечение других тромботических аспектов APS необходимо рассмотреть в хорошо спланированных проспективных исследованиях.

Антифосфолипидные антитела были впервые описаны в 1906 году в исследовании Вассерманна и др. ¹ среди пациентов с положительными результатами серологических тестов на сифилис.Антифосфолипидные антитела представляют собой гетерогенную группу аутоантител, направленных против фосфолипид-связывающих белков. Антифосфолипидные антитела можно в широком смысле разделить на те антитела, которые продлевают фосфолипид-зависимые анализы коагуляции, известные как волчаночные антикоагулянты (LA) или антикардиолипиновые антитела (aCL), которые нацелены на молекулярный конгенер кардиолипина (сердечный белок крупного рогатого скота). Наличие этих антител у пациентов с артериальным или венозным тромбозом или с заболеваемостью беременностью включает синдром антифосфолипидных антител (APS).Этот синдром называется первичным APS, когда он возникает отдельно, и вторичным APS, когда он возникает в сочетании с другими состояниями, такими как системная красная волчанка (SLE). Антифосфолипидные антитела также обнаруживаются у пациентов с инфекциями, такими как вирус иммунодефицита человека ² , и могут развиваться во время терапии такими лекарствами, как хлорпромазин. ^{3 , 4} Их клиническое значение в этих условиях неизвестно. Критерии Саппоро — это широко используемое консенсусное определение APS. ⁵

Quiz Ref ID Лечение антифосфолипидными антителами проблематично из-за отсутствия лабораторной стандартизации, ограниченности данных об их естественном течении болезни и отсутствия рандомизированных исследований лечения. В зависимости от анализа, антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 10% здоровых людей и у 30-50% пациентов с СКВ. ⁶ Антифосфолипидные антитела чаще встречаются у пациентов с тромбозом, но причинно-следственная связь не доказана, и клиническая значимость преходящих антифосфолипидных антител или антител с низким титром остается неопределенной.Более того, недавний систематический обзор поставил под сомнение связь между изолированным aCL и тромбозом. ⁷

Мы систематически пересматривали лабораторные исследования, диагностические критерии и лечение тромбоза у пациентов с помощью антифосфолипидных антител. Мы рассмотрели лечение рецидивной потери плода, связанной с антифосфолипидными антителами, но не рассматривали антикоагулянтную терапию до зачатия. Лечение беременных пациенток, у которых развиваются тромботические осложнения, одинаково независимо от наличия антифосфолипидных антител и рассматривается в подробных обзорах и руководствах. ^{8 , 9} Мы не рассматривали лечение тромбоцитопении, связанной с антифосфолипидными антителами, или катастрофического АФС.

Мы провели поиск в базах данных MEDLINE (с 1966 г. по ноябрь 2005 г.), Кокрановской библиотеки (2005 г., выпуск 4) и Кокрановской группы по беременности и родам (Кокрановская библиотека 2005 г., выпуск 2), используя следующие термины по отдельности и в комбинации: антифосфолипид ( антитела) синдром , антифосфолипидные антитела , волчаночный антикоагулянт , антикардиолипиновые антитела , тромбоз , ( глубокий) венозный тромбоз , тромбоз легочной артерии артериальный тромбоз , тромбоэмболия легочной артерии артериальный расстройства , инсульт , инфаркт миокарда , антикоагулянты , ингибиторы агрегации тромбоцитов , варфарин , антитромбоцитарный , аспирин , заболеваемость, беременность 208 .Мы дополнительно просмотрели списки литературы и статьи из авторских библиотек. Наши рекомендации относительно лабораторного тестирования и диагностики APS основаны на опубликованных международных согласованных рекомендациях. При оценке лечения тромбоза мы сосредоточились на рандомизированных контролируемых исследованиях или метаанализах рандомизированных контролируемых исследований. Если эти исследования не были доступны, проспективные исследования изучались перед ретроспективными исследованиями.

Лабораторное определение антифосфолипидных антител

Лабораторные исследования антифосфолипидных антител сложны из-за неопределенности относительно их антигенной мишени.И LA, и aCL могут демонстрировать специфичность в отношении β ₂ -гликопротеина I, ^{10 , 11} , но были описаны многие другие антигенные мишени, включая протромбин ¹² и аннексин V. ¹³ В некоторых случаях антитела, направленные против Причиной этого синдрома считается β ₂ -гликопротеин I, а не анионные фосфолипиды. ¹⁴ Опубликованы согласованные руководящие принципы, описывающие лабораторные методы измерения aCL и LA. ^{15 , 16}

Антикоагулянты волчанки, также называемые неспецифическими ингибиторами, представляют собой антитела, которые блокируют фосфолипидные поверхности, важные для коагуляции.Они снижают коагулянтный потенциал плазмы и продлевают время свертывания в тестах на коагуляцию, основанных на активированном частичном тромбопластиновом времени. ¹⁷ Отсутствие коррекции продолжительного времени свертывания после смешивания 1: 1 с нормальной плазмой, не содержащей тромбоцитов, и коррекция времени свертывания после добавления избытка фосфолипидов подтверждает присутствие LA. ¹⁸ Консенсусные руководящие принципы рекомендуют скрининг на LA с помощью 2 или более тестов на фосфолипид-зависимую коагуляцию, включая активированное частичное тромбопластиновое время, время разбавленного яда гадюк Рассела, время свертывания каолина, время разбавленного протромбина, время текстарина или время тайпана. ¹⁸ Антикоагулянтная терапия может помешать выявлению LA. ¹⁹

Антикардиолипиновые антитела

Антикардиолипиновые антитела обладают общей аффинностью связывания in vitro с кардиолипином и могут быть обнаружены с помощью иммуноферментных анализов. Изотип иммуноглобулина может быть IgG, IgM или IgA.Широко распространено мнение, что изотип IgG наиболее сильно связан с тромбозом, хотя это не было проверено в крупных проспективных исследованиях. ²⁰ Иммуноферментные тесты для определения aCL плохо стандартизированы, а тестирование aCL показало плохое соответствие между лабораториями. ¹⁷ Антикардиолипиновые антитела указываются как титры, специфичные для изотипа (титр фосфолипидных антител IgG, IgM или IgA), но поскольку точность и надежность анализов ограничены, согласованные руководящие принципы рекомендуют полуколичественный отчет о результатах (низкий, средний или высокий титр). ²¹

Anti-β ₂ –гликопротеин I антитела ^{22 , 23} в настоящее время не включены в критерии Саппоро, но могут быть включены в будущие обновления. Лабораторный анализ этих антител не стандартизирован, что затрудняет сравнение исследований. ¹¹ Клиническая значимость антител против β ₂ -гликопротеина I также является неопределенной, хотя есть некоторые свидетельства того, что эти антитела более специфичны для APS. ²⁴

Диагностические критерии для APS

Quiz Ref ID Согласно критериям Саппоро, APS присутствует у пациентов с 1 клиническим и 1 лабораторным критерием. Клинические критерии включают объективно подтвержденный тромбоз артерий, вен или мелких сосудов или заболеваемость беременностью, состоящую из рецидивирующей потери плода до 10-й недели гестации, 1 или более необъяснимых смертей плода на 10-й неделе гестации или позже, или преждевременных родов из-за плацентарная недостаточность, эклампсия или преэклампсия.Лабораторные критерии включают средний или высокий титр IgG или IgM aCL или наличие LA в 2 или более случаях с интервалом не менее 6 недель. ^{15 , 16}

Хотя согласованные диагностические критерии, такие как сформулированные на международном семинаре в Саппоро, требуют повторных измерений для постановки диагноза APS, нет никаких доказательств того, что временные антифосфолипидные антитела менее важны, чем стойкие антитела. В двух крупнейших исследованиях по изучению прогностической значимости антифосфолипидных антител пациенты проверялись только в одном случае: во время инсульта ²⁵ и через 6 месяцев после постановки диагноза венозной тромбоэмболии. ²⁶

Ассоциация антифосфолипидных антител и тромбоза

Поперечные исследования среди здоровых доноров крови сообщают о LA у 8% пациентов, ²⁷ aCL IgG у 6,5% пациентов и aCL IgM у 9,4% пациентов. ²⁸ Стойкие положительные антифосфолипидные антитела редко встречаются у здоровых людей (у <2% здоровых доноров крови, у которых изначально было обнаружено, что aCL все еще был повышен через 9 месяцев). ²⁸ В общей акушерской популяции распространенность LA составляла 0,3%, а распространенность aCL составляла 2,2–9,1%, что было аналогично тому, что наблюдалось среди небеременных пациенток (5,6%). ^{29 , 30} Для сравнения, распространенность антифосфолипидных антител, по-видимому, выше, в диапазоне от 4% до 21%, среди пациентов с тромбозом. ^{31 , 32} Повышенная распространенность антифосфолипидных антител среди пациентов с тромбозом предполагает связь между антифосфолипидными антителами и тромбозом, а возрастающий риск тромбоза среди пациентов с повышенными титрами антител еще больше усиливает доказательства того, что эта связь является причинной.Тем не менее, по-прежнему существуют разногласия относительно истинной природы этих отношений, которые также могут быть сбиты с толку наличием неизмеренного LA. ³³

Связь между антифосфолипидными антителами и тромбозом сильнее с LA, чем с aCL. В метаанализе 25 исследований с участием более 7000 пациентов среднее отношение шансов (OR) для тромбоза составило 1,6 для aCL и 11,0 для LA, ⁷ , что согласуется с результатами более раннего метаанализа 6 исследований. . ³⁴ Однако эти мета-анализы ограничены качеством включенных исследований; нет крупных проспективных исследований неотобранных пациентов, у которых статус антифосфолипидных антител был определен до объективного документирования тромботических осложнений.

В когорте Framingham Heart Study повышенный aCL был независимо связан с повышенным риском ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки у женщин (отношение рисков [HR], 2,6; абсолютный риск, 3.2%), но не у мужчин (ОР 1,3; абсолютный риск 4,5%). ³⁵

Quiz Ref ID Предполагается, что тромбоз вызывает многие осложнения беременности, связанные с APS. У женщин без СКВ ретроспективный обзор более 13 000 пациентов выявил распространенность антифосфолипидных антител на уровне 20% среди женщин с рецидивирующей потерей плода по сравнению с 5% у здоровых женщин. ³⁶ Связь между антифосфолипидными антителами и потерей плода наиболее сильна при потере, происходящей через 10 недель. ³⁷ Связь между антифосфолипидными антителами и риском преждевременных родов из-за эклампсии или преэклампсии и задержки внутриутробного развития остается спорной; исследования, предоставляющие данные в этой области, как правило, небольшие, ретроспективные и дают противоречивые результаты. ^{38 , 39} Кроме того, токсичность лечения, оцениваемая в этих исследованиях, может способствовать потере беременности или ее осложнениям и может затруднять связь между антифосфолипидными антителами и неблагоприятными исходами беременности. ⁴⁰

Определение риска тромбоза при APS

Оптимальное лечение риска тромбоза у пациентов с APS требует оценки риска тромбоза, связанного с антифосфолипидными антителами, чтобы потенциальные преимущества антитромботической терапии для предотвращения тромбоза могли быть сбалансированы с риском кровотечения.

Пациенты без тромбоза в анамнезе . У пациентов с СКВ частота тромбозов составляла 2 на 100 человеко-лет в проспективной когорте из 551 пациента, из которых 49% имели либо ЛП, либо АКЛ. ⁴¹ OR тромбоза составлял 3,20 (95% доверительный интервал [CI], 1,43–7,14) для LA и 6,80 (95% CI, 1,53–30,20) для aCL с высоким титром. Однако пациенты с СКВ имеют высокую распространенность тромбоза даже при отсутствии антифосфолипидных антител ⁶ , и есть лишь ограниченные данные, описывающие риск тромбоза у пациентов с изолированным антифосфолипидным антителом, у которых нет СКВ.Среди 552 случайно выбранных доноров крови не наблюдалось тромботических явлений после 12 месяцев наблюдения среди пациентов, у которых было обнаружено aCL. ²⁸ Следовательно, риск тромбоза среди здоровых пациентов, у которых случайно обнаружено наличие антифосфолипидных антител, вероятно, будет низким (<1% в год).

Риск потери плода и преждевременных родов среди бессимптомных женщин, у которых есть антифосфолипидные антитела, по-видимому, повышен, согласно исследованиям, сравнивающим частоту этих исходов у женщин с низким риском выкидыша с антифосфолипидными антителами и без них. ^{29 , 42 -44} Сравнение этих исследований осложняется различиями в определении потери беременности и сроках тестирования на антифосфолипидные антитела. Тем не менее, каждое из исследований продемонстрировало более низкую частоту живорождений у женщин с антифосфолипидными антителами, в диапазоне от 62% до 84% по сравнению с 90% до 98% у женщин без этих антител.

Пациенты с потерей плода, но без тромбоза в анамнезе . Риск тромбоза у женщин с антифосфолипидными антителами и потери плода может быть увеличен на основании результатов ретроспективного исследования, сравнивающего аспирин с отсутствием профилактики у 65 небеременных женщин с антифосфолипидными антителами и потерявшими беременность в анамнезе. ⁴⁵ В течение средней продолжительности (стандартное отклонение) 8,1 (3,5) года у 20 (59%) из 34 пациентов, которые не получали лечения, развился венозный или артериальный тромбоз (7,4 на 100 пациенто-лет) по сравнению с фоновым риском тромбоза примерно 1 на 10 000 в год у неотобранных женщин в пременопаузе. ⁴⁶

Пациенты с тромбозом в анамнезе . Риск повторного тромбоза у пациентов с антифосфолипидными антителами основан на ограниченных ретроспективных исследованиях нелеченных пациентов или исследованиях пациентов, которые проспективно наблюдались после прекращения приема антикоагулянтов. ⁴⁷ Три проспективных исследования показывают, что существует повышенный риск рецидива от 10% до 67% в год. ^{26 , 48 , 49} В большом проспективном исследовании ²⁶ 412 пациентов с первым эпизодом венозной тромбоэмболии, завершивших 6-месячный курс антикоагуляции, были протестированы на aCL и проспективно наблюдались после прекращения приема антикоагулянтов. Через 4 года у 20 (29%) из 68 пациентов с повышенным aCL был рецидив тромбоза по сравнению с 47 (14%) из 334 пациентов без aCL (отношение рисков 2.1; 95% ДИ, 1,3-3,3). ²⁶ Большинство пациентов, включенных в эти исследования, не соответствовали общепринятому определению APS, поскольку тестирование на антифосфолипидные антитела проводилось только один раз, а тестирование часто проводилось после рецидива. У пациентов, не получавших антитромботической терапии, ретроспективные исследования сообщают о частоте рецидивов 0,19 событий ⁵⁰ или 0,29 событий за год наблюдения. ⁵¹ В этих исследованиях сообщается о рецидиве тромбоза у 52–69% пациентов в течение 5–6 лет наблюдения, независимо от типа антитромботической терапии. ^{50 , 51} Частота тромбозов была самой высокой в ​​течение первых 6 месяцев после прекращения терапии варфарином, при этом частота событий составила 1,30 события в год наблюдения. ⁵¹ Рецидивный тромбоз при APS имеет тенденцию возникать в том же сосудистом распределении, что и исходное событие. У пациентов с венозным тромбозом обычно наблюдаются повторяющиеся венозные события, а у пациентов с артериальным тромбозом — повторяющиеся артериальные события. ^{50 , 52}

Риск кровотечения .Оценки риска кровотечения получены из исследований, посвященных оценке антикоагулянтной терапии у пациентов с APS. Сильное кровотечение происходит с частотой от 2% до 3% в год, что сопоставимо с частотой кровотечений, наблюдаемой у пациентов без АФС, но получающих антикоагулянтную терапию. ^{53 , 54} Пациенты с антифосфолипидными антителами, направленными против протромбина, в редких случаях могут иметь геморрагический диатез. ⁵⁵

Антитромботическое лечение APS

Предлагаемый алгоритм лечения с рекомендациями по антитромботическому лечению и соответствующие уровни доказательности, на которых основаны рекомендации, показаны на рисунке.

Венозная тромбоэмболия . Венозная тромбоэмболия — наиболее частое начальное клиническое проявление среди пациентов с АФС, встречающееся у 32% пациентов, которые соответствуют критериям согласованной конференции для постановки диагноза. ⁵⁶ Первоначальное лечение венозной тромбоэмболии у пациентов с APS состоит из начального нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в течение не менее 5 дней, совмещенного с терапией варфарином. ⁵⁷ По сравнению с плацебо или необработанным контролем, варфарин умеренной интенсивности (с поправкой на целевое международное нормализованное отношение [INR], равное 2.0-3,0) снижает риск рецидива венозного тромбоза от 80% до 90% независимо от наличия антифосфолипидных антител. ⁵⁸

Для длительного лечения венозной тромбоэмболии ретроспективные серии случаев показали, что высокоинтенсивный варфарин (МНО> 3,0) был более эффективным, чем аспирин или варфарин, вводимые с целевым МНО менее 3,0. ^{50 , 51} Однако 2 рандомизированных исследования ^{53 , 54} показали, что варфарин высокой интенсивности не лучше, чем варфарин средней интенсивности (INR, 2.0-3,0) в предотвращении повторного тромбоза. В первом исследовании ⁵³ среди 114 пациентов с APS, которые были рандомизированы (74% с предыдущим венозным тромбозом) и наблюдались в течение средней продолжительности 2,7 года, частота повторных тромбозов составила 10,7% среди пациентов, получавших высокоинтенсивный тромбоз. варфарин и 3,4% среди тех, кто получал варфарин средней интенсивности (ОР 3,1; 95% ДИ 0,6-15,0). Частота серьезных кровотечений была сопоставима в 2 группах и возникла у 5,4% пациентов, получавших высокоинтенсивный варфарин, и у 6.9% пациентов, получавших варфарин умеренной интенсивности (ОР 1,0; 95% ДИ 0,2–4,8). Общая частота кровотечений также была сопоставима в 2 группах и возникла у 25% и 19% пациентов соответственно (ОР 1,9; 95% ДИ 0,8–4,2). ⁵³ Во втором исследовании ⁵⁴ среди 109 пациентов с APS, которые были рандомизированы (89% имели предыдущий венозный тромбоз) и находились под наблюдением в течение средней продолжительности 3,6 года, частота повторных тромбозов составила 11,1% среди пациентов, получавших высокоинтенсивный варфарин и 5.5% среди тех, кто получал варфарин средней интенсивности (ОР 1,97; 95% ДИ 0,49–7,89). Частота кровотечений существенно не различалась в 2 группах (27,8% против 14,6%; ОР 2,18; 95% ДИ 0,92-5,15). ⁵⁴

Оба этих исследования были разработаны, чтобы продемонстрировать, что варфарин высокой интенсивности лучше, чем варфарин средней интенсивности для предотвращения рецидивов тромбоза. Ни одно из исследований не продемонстрировало эквивалентность двух вмешательств. Когда результаты двух исследований были объединены в метаанализ с использованием метода Пето, ⁵⁹ было обнаружено значительное превышение незначительного кровотечения у пациентов, получавших высокоинтенсивный варфарин (OR, 2.30; 95% ДИ 1,16-4,58; P = 0,02). ⁵⁴ Объединенные данные не продемонстрировали значимых различий в отношении рецидивирующего тромбоза (высокая или умеренная интенсивность: OR, 2,49; 95% ДИ, 0,93-6,67), общего кровотечения (OR, 1,73; 95% ДИ, 0,93-3,31). ) или сильное кровотечение (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,23–2,31).

Оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии для предотвращения повторного тромбоза у пациентов с антифосфолипидными антителами неизвестна. Риск рецидива, по-видимому, наиболее высок в течение 6 месяцев сразу после прекращения приема антикоагулянтов, но неизвестно, снижается ли абсолютный риск рецидива с увеличением продолжительности антикоагулянтной терапии.В 1 проспективном исследовании ²⁶ 105 пациентов с одним положительным результатом теста на aCL, которым случайным образом было назначено отменить варфарин через 6 месяцев, испытали 23 рецидива по сравнению с 3 рецидивами у 106 пациентов, получавших неопределенную антикоагулянтную терапию (HR, 7,7; 95% CI). , 2,4-25,0). Все пациенты, у которых наблюдались рецидивирующие явления в группе с неопределенным сроком лечения, прекратили прием варфарина до развития рецидивирующего тромбоза. Во втором проспективном обсервационном исследовании ⁴⁸ , в котором измеряли как LA, так и aCL после первого эпизода венозной тромбоэмболии, HR для рецидива через 3 месяца составлял 4.0 (95% ДИ, 1,2–13,0) для пациентов, которые были положительными по антифосфолипидным антителам, по сравнению с пациентами, которые были отрицательными по антифосфолипидным антителам. Хотя эти пациенты получали антикоагулянтные препараты, частота рецидивов тромбоза, по-видимому, выше среди пациентов с антифосфолипидными антителами по сравнению с теми, у кого нет антифосфолипидных антител. В проспективных исследованиях пациентов с АФС, получающих антитромботическую терапию (в основном варфарин, но также включающих пациентов, получающих аспирин или не получающих лечения), частота повторных тромбозов составляет от 3% до 24% в год. ^{25 , 52 -54} Ретроспективные исследования сообщают о более высокой частоте рецидивов, от 53% до 69%. ^{50 , 51} Следовательно, общее мнение состоит в том, чтобы лечить пациентов с APS и венозным тромбозом с неопределенной продолжительностью антикоагуляции. ⁵⁷

На решение относительно продолжительности антикоагуляции также может влиять тип антифосфолипидного антитела (LA по сравнению с aCL или оба) и стойкость антител.Поскольку существует мнение, что ЛА по сравнению с аКЛ сильнее связаны с тромбозом, наличие ЛА может вызвать длительную антикоагулянтную терапию, хотя это основано только на мнении экспертов. Неизвестно, можно ли прекратить антикоагулянтную терапию у пациентов, у которых анализ ЛП стал отрицательным, или единственным лабораторным признаком является стойкий aCL с низким титром.

Quiz Ref ID В заключение, пациентов с антифосфолипидными антителами и первым эпизодом венозного тромбоза следует лечить варфарином для достижения МНО 2.От 0 до 3,0. Оптимальная продолжительность антикоагуляции не определена, но основывается на проспективных данных, свидетельствующих о высокой частоте рецидивов после отмены варфарина; рекомендуется неопределенная антикоагулянтная терапия.

Артериальная тромбоэмболия . Артериальные события при APS чаще всего связаны с мозговым кровообращением, при этом инсульт является начальным клиническим проявлением у 13% пациентов, а транзиторная ишемическая атака — у 7% пациентов с APS. ⁵⁶ Связь между APS и другим артериальным тромбозом, включая инфаркт миокарда, менее определена. ⁶⁰

Варфарин и аспирин, по-видимому, эквивалентны для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с первым ишемическим инсультом и антифосфолипидными антителами. В исследовании «Антифосфолипидные антитела и инсульт» (APASS), ²⁵ , проспективное когортное исследование в рамках рандомизированного двойного слепого исследования повторного инсульта с варфарином и аспирином ⁶¹ , в котором сравнивали варфарин (INR, 1,4–2,8) и аспирин (325 мг / сут). для предотвращения повторного инсульта или смерти пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия антифосфолипидных антител.Среди 1770 пациентов, включенных в APASS, не было различий в риске тромботических событий у пациентов, получавших варфарин (относительный риск [ОР], 0,99; 95% ДИ, 0,75-1,31) по сравнению с аспирином (ОР, 0,94; 95%. ДИ 0,70–1,28) и никакой разницы в риске кровотечения. Наличие либо LA, либо aCL не позволяло предсказать рецидивы тромботических явлений: 24,2% пациентов с антифосфолипидными антителами и 24,0% пациентов без антифосфолипидных антител имели рецидивы через 2 года (скорректированный RR, 0.98; 95% ДИ, 0,80-1,20).

Quiz Ref ID На основании данных APASS пациенты с первым ишемическим инсультом и единичным положительным результатом теста на антифосфолипидные антитела, у которых нет других показаний к антикоагуляции, могут лечиться аспирином (325 мг / день) или варфарином средней интенсивности (INR, 1,4). -2,8). ⁶² Аспирин, вероятно, будет предпочтительнее из-за его простоты использования и отсутствия необходимости в лабораторном мониторинге.

Антитромботическое лечение АФС у беременных

Оптимальное лечение беременных женщин антифосфолипидными антителами и 1 или более случаев гибели плода после 10 недель беременности без тромбоза является спорным.Систематический обзор ⁶³ 13 рандомизированных и квази-рандомизированных исследований с участием 849 беременных женщин с выкидышами в анамнезе и антифосфолипидными антителами показал, что комбинированная терапия нефракционированным гепарином (5000 единиц подкожно два раза в день) и аспирином (75-81 мг / сут. ) значительно снизила потерю беременности по сравнению с одним аспирином (ОР 0,46; 95% ДИ 0,29–0,71). Однако это конкретное сравнение было изучено только в 2 исследованиях с участием 140 пациентов. ^{64 , 65} Комбинация низкомолекулярного гепарина (5000 единиц подкожно в день) и аспирина (75 мг / день) по сравнению с одним аспирином существенно не снизила потерю беременности (ОР, 0.78; 95% ДИ, 0,39–1,57) на основании 1 испытания с 98 пациентами. ⁶⁶ Аспирин (50–81 мг / сут) по сравнению с плацебо или обычным лечением не снижал частоту выкидышей в 3 исследованиях (ОР 1,05; 95% ДИ 0,66–1,68). ^{67 -69} Низкие дозы нефракционированного гепарина подкожно (5000 единиц дважды в день), по-видимому, столь же эффективны, как и высокие дозы гепарина (10000 единиц два раза в день) (ОР 0,83; 95% ДИ 0,29–2,38). ⁶⁴

Консенсусные рекомендации предполагают, что женщины с антифосфолипидными антителами и в анамнезе 2 или более выкидышей на ранних сроках или 1 или более выкидышей на поздних сроках, не имевшие в анамнезе тромбоза, получали лечение комбинацией аспирина и гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного) в течение беременность. ⁸ Аспирин (81 мг / сут) следует начинать с попытки зачатия и гепарина (5000-10 000 единиц каждые 12 часов) или низкомолекулярного гепарина в профилактических дозах (эноксапарин, 1 мг / кг или 40-80 мг. ; далтепарин, 5000 единиц; или надропарин, 3800 единиц, все вводимые один раз в день) следует начинать, когда документально подтверждена жизнеспособная внутриутробная беременность, и продолжать до конца третьего триместра. ⁷⁰

Антитромботическая профилактика при APS

Лечение пациентов, у которых случайно обнаружены антифосфолипидные антитела и у которых ранее не было тромбоза, не изучалось должным образом, за исключением пациентов с СКВ.Консенсусное мнение предполагает, что низкие дозы аспирина (81 мг / сут) могут быть рассмотрены для бессимптомных пациенток, которые не беременны. ⁷¹

Оптимальное лечение первого нецеребрального артериального тромбоза

Оптимальное лечение пациентов с антифосфолипидными антителами и артериальным тромбозом не центральной нервной системы не определено.Многих пациентов с инфарктом миокарда и антифосфолипидными антителами эмпирически лечат с помощью длительной терапии варфарином для достижения МНО от 2,0 до 3,0.

Оптимальная терапия рецидивирующего тромбоза во время лечения варфарином

Лечение пациентов с APS, у которых наблюдаются повторяющиеся тромботические события, не определено. ⁷² Пациентам, не получающим антикоагулянтные препараты, показано немедленное начало антикоагуляции гепарином с последующим длительным приемом варфарина. Пациенты с рецидивирующими тромботическими событиями, несмотря на варфарин, представляют собой проблему для клиницистов. МНО на момент рецидива имеет важное значение; МНО ниже целевого терапевтического диапазона означает неадекватную антикоагулянтную терапию в отличие от варфариновой недостаточности. Этих пациентов можно лечить так же, как пациентов с новым тромбозом без варфарина.Возможные варианты лечения рецидивирующего тромбоза, несмотря на то, что варфарин находится в целевом диапазоне МНО, включают увеличение интенсивности антикоагуляции варфарина для достижения более высокого целевого МНО (целевое МНО, 2,5–3,5 или 3,0–4,0), переход с варфарина на терапевтические дозы нефракционированного гепарина или низкие дозы. -молекулярный гепарин или добавление антиагрегантного агента к варфарину. Также были предложены плазмаферез или внутривенное введение иммуноглобулина, особенно у пациентов с катастрофическим АФС. ⁷³

Со времени первых сообщений о связи между aCL и тромбозом и гибелью плода ⁷⁴ большая часть исследований была сосредоточена на патогенезе и клинических особенностях APS.Проспективные исследования оптимального лечения тромбоза при APS были сосредоточены в первую очередь на венозном тромбозе и ишемическом инсульте. Результаты этих исследований показывают, что пациентов с антифосфолипидными антителами и венозным тромбозом следует лечить длительными (потенциально неопределенными) антикоагулянтами с введением варфарина для достижения МНО от 2,0 до 3,0. Варфарин умеренной интенсивности или аспирин приемлем для пациентов с антифосфолипидными антителами и первым эпизодом инсульта.Перспективные исследования, посвященные вопросу первичной антитромботической профилактики у бессимптомных пациентов с помощью антифосфолипидных антител, продолжаются. ^{75 , 76} Эти и другие хорошо спланированные проспективные исследования необходимы для полного понимания оптимального лечения пациентов с помощью антифосфолипидных антител и APS.

Автор для переписки: Джон У. Эйкельбум, MBBS, Департамент медицины, Университет Макмастера, Гамильтонская больница общего профиля McMaster Clinic, 237 Barton St E, Гамильтон, Онтарио, Канада L9K 1H8 (eikelbj @ mcmaster.ок).

Вклад авторов: Доктор Эйкельбум имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн исследования : Eikelboom.

Сбор данных : Лим, Эйкельбум.

Анализ и интерпретация данных : Лим, Кроутер, Эйкельбум.

Составление рукописи : Лим, Эйкельбум.

Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Crowther, Eikelboom.

Кураторская работа : Эйкельбум.

Раскрытие финансовой информации: Не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Финансирование для этой проверки получено не было. Д-р Лим является стипендиатом Международного общества по тромбозам и гемостазу / стипендии Санофи-Авентис в области клинических исследований. Доктор Кроутер — исследователь по вопросам карьеры Канадского фонда сердца и инсульта. Д-р Эйкельбум занимает кафедру исследований сердечно-сосудистой медицины уровня II в Канаде Канадского института исследований в области здравоохранения.