Глицериновые суппозитории детские ректальные 1,24г №10 /нижфарм/ (Глицерол)
Подождите идет загрузка…
161.3 180.1 152 166.2 Екатеринбург, 8 Марта 1208 Марта 120 Екатеринбург,
(343)385-67-62, [email protected] 167.1 Екатеринбург, Белинского 132Белинского 132 Екатеринбург,
(343)385-67-69, [email protected] 164.1 Екатеринбург, Белинского 163 гБелинского 163 г Екатеринбург,
(343)385-86-16, [email protected] 162.9 Екатеринбург, Белинского 198Союзная 8 Екатеринбург,
(343)3856708, [email protected] 166 Екатеринбург, Фрунзе 62Фрунзе 62 Екатеринбург,
(343)385-67-36, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Фрунзе 67Фрунзе 67 Екатеринбург,
(343)295-13-75, [email protected] 167 Екатеринбург, Щорса 64Щорса 64 Екатеринбург,
(343)266-55-77, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Щорса 96 Щорса 96 Екатеринбург, (343)286-58-29, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Академика Сахарова 68Академика Сахарова 68 Екатеринбург,
(343)205-93-81, [email protected] 165 Екатеринбург, Вильгельма де Геннина 34Вильгельма де Геннина 34 Екатеринбург,
(343)300-69-03, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Вильгельма де Геннина 37Вильгельма де Геннина 37 Екатеринбург,
(343)205-94-41, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Вильгельма де Геннина 31Краснолесья 123 Екатеринбург,
(343)300-19-53, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Мехренцева 32Мехренцева 32 Екатеринбург,
(343)205-94-44, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Шаманова 21Шаманова 21 Екатеринбург,
(343)300-69-94, [email protected] 168.4 Екатеринбург, Шаманова 26 Шаманова 26 Екатеринбург, (343)301-02-91, [email protected] 167.6 Екатеринбург, 8 Марта 179а8 Марта 179а Екатеринбург,
(343)266-53-77, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Белинского 173Белинского 173 Екатеринбург,
(343)210-34-04, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Родонитовая 12Родонитовая 12 Екатеринбург,
(343)220-30-06, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Родонитовая 27Родонитовая 5 Екатеринбург,
(343)218-63-87, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Саввы Белых 3Саввы Белых 3 Екатеринбург,
(343)311-21-23, [email protected] 167 Екатеринбург, Тбилисский 17Тбилисский 17 Екатеринбург,
(343)218-99-23, [email protected] 165 Екатеринбург, Викулова 38а Викулова 38а Екатеринбург, (343)242-24-89, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Викулова 46Викулова 46 Екатеринбург,
(343)232-44-06, [email protected] 166.5 Екатеринбург, Викулова 61/3Викулова 61/3 Екатеринбург,
(343)300-29-77, [email protected] 166 Екатеринбург, Заводская 17Заводская 17 Екатеринбург,
(343)231-50-06, [email protected] 166 Екатеринбург, Крауля 44Крауля 44 Екатеринбург,
Крауля 82 Екатеринбург,
(343)232-49-95, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Металлургов 87 АШАНМеталлургов 87 АШАН Екатеринбург,
(343)379-22-20, [email protected] 166.5 Екатеринбург, Металлургов 87(Икея)Металлургов 87(Икея) Екатеринбург,
(343)344-02-55, [email protected] 167.1 Екатеринбург, Папанина 7/1Папанина 7/1 Екатеринбург,
(343)368-39-98, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Братская 4 Братская 4 Екатеринбург, (343)210-85-15, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Военная 6Военная 6 Екатеринбург,
(343)210-88-67, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Санаторная 3Санаторная 3 Екатеринбург,
(343)256-46-47, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Селькоровская 60Селькоровская 60 Екатеринбург,
(343)256-87-87, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Сухоложская 4Гагарина 33 Екатеринбург,
(343)385-65-03, [email protected] 173.6 Екатеринбург, Гагарина 6Гагарина 6 Екатеринбург,
(343)216-16-16, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Комсомольская 1Комсомольская 1 Екатеринбург,
(343)286-18-13, [email protected] 167.1 Екатеринбург, Комсомольская 6 Комсомольская 6 Екатеринбург, (343)375-31-85, [email protected] 167 Екатеринбург, Ленина 95Ленина 95 Екатеринбург,
(343)375-50-89, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Малышева 146Малышева 146 Екатеринбург,
(343)286-18-19, [email protected] 167 Екатеринбург, Софьи Ковалевской 1Софьи Ковалевской 1 Екатеринбург,
(343)385-65-16, [email protected] 168.4 Екатеринбург, Бисертская 133Бисертская 133 Екатеринбург,
Свердлова 22 Екатеринбург,
(343)385-67-26, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Свердлова 66Свердлова 66 Екатеринбург,
(343)354-32-99, [email protected] 166.9 Екатеринбург, Стрелочников 2Стрелочников 2 Екатеринбург,
(343)385-86-13, [email protected] 167 Екатеринбург, Челюскинцев 19Челюскинцев 19 Екатеринбург,
(343)385-73-97, [email protected] 167 Екатеринбург, 40 лет Комсомола 1040 лет Комсомола 10 Екатеринбург,
(343)222-53-45, [email protected] 163.2 Екатеринбург, Сиреневый бульвар 1Сиреневый бульвар 1 Екатеринбург,
(343)348-79-67, [email protected] 163.2 Екатеринбург, Сыромолотова 24Сыромолотова 24 Екатеринбург,
(343)347-55-06, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Сыромолотова 7Сыромолотова 7 Екатеринбург,
(343)222-67-13, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Опалихинская 27Опалихинская 27 Екатеринбург,
(343)300-18-58, [email protected] 167 Екатеринбург, Опалихинская, 21Опалихинская, 21 Екатеринбург,
(343)300-27-67, [email protected] 178.5 Екатеринбург, Бахчиванджи 14Бахчиванджи 14 Екатеринбург,
(343)385-95-33, [email protected] 180.1 Екатеринбург, Бахчиванджи 16Бахчиванджи 16 Екатеринбург,
(343)264-40-71, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Белоярская 19Белоярская 19 Екатеринбург,
(343)385-67-09, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Латвийская 16Латвийская 16 Екатеринбург,
(343)252-05-05, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Латвийская 18Латвийская 18 Екатеринбург,
(343)385-67-05, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Краснолесья 10/3Краснолесья 10/3 Екатеринбург,
(343)290-01-04, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Краснолесья 18Краснолесья 18 Екатеринбург,
(343)385-67-56, [email protected] 166.1 Екатеринбург, Мичурина 212Мичурина 212 Екатеринбург,
(343)297-42-02, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Мичурина 235Мичурина 235 Екатеринбург,
(343)254-22-35, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Тверитина 19Тверитина 19 Екатеринбург,
(343)385-69-32, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Блюхера 18Блюхера 18 Екатеринбург,
(343)374-71-45, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Блюхера 47аБлюхера 47а Екатеринбург,
(343)360-40-48, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Данилы Зверева 16Данилы Зверева 16 Екатеринбург,
(343)360-09-44, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Июльская 25Июльская 25 Екатеринбург,
(343)278-25-23, [email protected] 166.1 Екатеринбург, Пионеров 12/3Пионеров 12/3 Екатеринбург,
(343)385-72-83, [email protected] 167 Екатеринбург, Советская 47-гСоветская 47-г Екатеринбург,
(343)308-00-31, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Сулимова 38Сулимова 38 Екатеринбург,
(343)286-20-98, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Уральская 61Уральская 61 Екатеринбург,
(343)369-48-08, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Уральская 70Уральская 70 Екатеринбург,
(343)286-58-26, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Варшавская 26Варшавская 26 Екатеринбург,
(343)206-15-74, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Байкальская 23Байкальская 23 Екатеринбург,
(343)262-06-16, [email protected] 166.4 Екатеринбург, Бебеля 138Бебеля 138 Екатеринбург,
(343)305-07-30, [email protected] 167 Екатеринбург, Билимбаевская 28Билимбаевская 28 Екатеринбург,
(343)322-90-80, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Надеждинская 8Надеждинская 8 Екатеринбург,
(343)366-22-90, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Пехотинцев 10Пехотинцев 10 Екатеринбург,
(343)385-66-95, [email protected] 166.1 Екатеринбург, Техническая 14Техническая 14 Екатеринбург,
(343)286-58-20, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Техническая 36Техническая 36 Екатеринбург,
(343)300-60-23, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Техническая 48Техническая 48 Екатеринбург,
(343)286-58-49, [email protected] 168.4 Екатеринбург, Техническая 66Техническая 66 Екатеринбург,
(343)205-90-10, [email protected] 167.6 Екатеринбург, Рощинская 29Рощинская 29 Екатеринбург,
(343)287-45-42, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Щербакова 41Щербакова 41 Екатеринбург,
(343)385-67-68, [email protected] 165.7 Екатеринбург, Щербакова 7Щербакова 7 Екатеринбург,
(343)218-34-14, [email protected] 167 Екатеринбург, Ильича 59Ильича 59 Екатеринбург,
(343)330-33-60, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Космонавтов 49Космонавтов 49 Екатеринбург,
(343)385-67-12, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Космонавтов 53Космонавтов 53 Екатеринбург,
(343)312-29-98, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Космонавтов 80Космонавтов 80 Екатеринбург,
(343)321-32-10, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Машиностроителей 12Машиностроителей 12 Екатеринбург,
(343)338-77-20, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Новаторов 8вНоваторов 8в Екатеринбург,
(343)286-71-60, [email protected] 165.4 Екатеринбург, Победы 5Победы 5 Екатеринбург,
(343)320-59-21, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Победы 53Победы 53 Екатеринбург,
(343)330-77-80, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Суворовский пер 3Суворовский пер 3 Екатеринбург,
(343)385-67-43, [email protected] 168.4 Екатеринбург, Уральских рабочих 28Уральских рабочих 28 Екатеринбург,
(343)214-38-01, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Бородина 24Бородина 24 Екатеринбург,
(343)258-58-60, [email protected] 166.9 Екатеринбург, Грибоедова 20Грибоедова 20 Екатеринбург,
(343)258-65-85, [email protected] 166.1 Екатеринбург, Грибоедова 28Грибоедова 28 Екатеринбург,
(343)286-58-22, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Инженерная 31Инженерная 31 Екатеринбург,
(343)258-58-07, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Южногорская 9Южногорская 9 Екатеринбург,
(343)259-02-35, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Белинского 84Белинского 84 Екатеринбург,
(343)257-01-20, [email protected] 168.4 Екатеринбург, Большакова 155Большакова 155 Екатеринбург,
(343)286-57-04, [email protected] 166.1 Екатеринбург, Вайнера 60Вайнера 60 Екатеринбург,
(343)286-20-99, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Восточная 76Восточная 76 Екатеринбург,
(343)262-31-58, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Восточная 158Восточная 158 Екатеринбург,
(343)385-71-57, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Декабристов 16/18ЖДекабристов 16/18Ж Екатеринбург,
(343)385-65-17, [email protected] 167 Екатеринбург, Куйбышева 21Куйбышева 21 Екатеринбург,
(343)385-82-33, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Куйбышева 57Куйбышева 57 Екатеринбург,
(343)286-17-95, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Куйбышева 86/1Куйбышева 86/1 Екатеринбург,
(343)261-00-11, [email protected] 163.8 Екатеринбург, Ленина 58Ленина 58 Екатеринбург,
(343)385-65-34, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Ленина 69/3Ленина 69/3 Екатеринбург,
(343)358-93-98, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Ленина 81Ленина 81 Екатеринбург,
(343)301-55-70, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Луначарского 210 БЛуначарского 210 Б Екатеринбург,
(343)385-65-39, [email protected] 162.8 Екатеринбург, Луначарского 133Луначарского 133 Екатеринбург,
(343)385-67-27, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Луначарского 189Луначарского 189 Екатеринбург,
(343)385-83-80, [email protected] 161.8 Екатеринбург, Луначарского 48Луначарского 48 Екатеринбург,
(343)286-18-06, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Луначарского 78Луначарского 78 Екатеринбург,
(343)370-75-97, [email protected] 167 Екатеринбург, Малышева 21/1Малышева 21/1 Екатеринбург,
(343)376-32-80, [email protected] 166.5 Екатеринбург, Малышева 5Малышева 5 Екатеринбург,
(343)286-58-40, [email protected] 167 Екатеринбург, Малышева 7Малышева 7 Екатеринбург,
(343)376-49-00, [email protected] 166.1 Екатеринбург, Самолетная 43Самолетная 43 Екатеринбург,
(343)286-58-47, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Евгения Савкова 7Евгения Савкова 7 Екатеринбург,
(343)205-94-22, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Баумана 1Баумана 1 Екатеринбург,
(343)385-65-02, [email protected] 166.2 Екатеринбург, Краснофлотцев 1аКраснофлотцев 1а Екатеринбург,
(343)300-69-92, [email protected] 165.4 Екатеринбург, Краснофлотцев 24Краснофлотцев 24 Екатеринбург,
(343)286-18-92, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Красных командиров 27Красных командиров 27 Екатеринбург,
(343)331-03-22, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Стар. Большевиков 91Стар. Большевиков 91 Екатеринбург,
(343)306-69-60, [email protected] 166.7 Екатеринбург, Таганская 56Таганская 56 Екатеринбург,
(343)286-58-24, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Таганская 8Таганская 8 Екатеринбург,
(343)336-21-31, [email protected] 161.8 Екатеринбург, Фрезеровщиков 27Фрезеровщиков 27 Екатеринбург,
(343)385-83-71, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Черноморский 2Черноморский 2 Екатеринбург,
(343)331-81-31, [email protected] 168.4 Екатеринбург, Энтузиастов 27Энтузиастов 27 Екатеринбург,
(343)352-07-49, [email protected] 166.5 Екатеринбург, Амундсена 64Амундсена 64 Екатеринбург,
(343)223-07-69, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Бардина 1Бардина 1 Екатеринбург,
(343)240-95-25, [email protected] 162.4 Екатеринбург, Бардина 19Бардина 19 Екатеринбург,
(343)232-02-62, [email protected] 161.8 Екатеринбург, Бардина 25/2Бардина 25/2 Екатеринбург,
(343)385-72-68, [email protected] 166.1 Екатеринбург, Бардина 40/1Бардина 40/1 Екатеринбург,
(343)385-66-02, [email protected] 166.9 Екатеринбург, Бардина 48Бардина 48 Екатеринбург,
(343)267-23-02, [email protected] 163.4 Екатеринбург, Белореченская 17/1Белореченская 17/1 Екатеринбург,
(343)234-18-02, [email protected] 161.3 Екатеринбург, Белореченская 28аБелореченская 28а Екатеринбург,
(343)305-02-04, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Белореченская 7Белореченская 7 Екатеринбург,
(343)234-74-20, [email protected] 168.4 Екатеринбург, Волгоградская 45Волгоградская 45 Екатеринбург,
(343)232-02-61, [email protected] 167.4 Екатеринбург, Денисова-Уральского 16Денисова-Уральского 16 Екатеринбург,
(343)300-12-14, [email protected] 166.8 Екатеринбург, Посадская 31Посадская 31 Екатеринбург,
(343)385-77-47, [email protected] 167 Екатеринбург, Посадская, 45Посадская, 45 Екатеринбург,
(343)286-18-05, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Серафимы Дерябиной 51Серафимы Дерябиной 51 Екатеринбург,
(343)232-02-53, [email protected] 163.8 Екатеринбург, Фурманова 127Фурманова 127 Екатеринбург,
(343)385-71-37, [email protected] 166.3 Екатеринбург, Чкалова 139Чкалова 139 Екатеринбург,
(343)385-67-32, [email protected] 173.6 Аптека доставкиДоставка Екатеринбург,
(343) 216-16-16, [email protected]Инструкция по применению
Глицериновые суппозитории детские ректальные 1,24г №10 /нижфарм/ (Глицерол) купить в интернет-аптеке Живика в городе Екатеринбург
Показания
Противопоказания
Состав
Способ применения
Особые указания
Запор (в том числе при беременности и лактации). Профилактика запора у пациентов, которые не могут напрягаться при дефекации: болезненный тромбированный геморрой, трещины заднего прохода или перианальный абсцесс, аноректальный стеноз, после перенесенного инфаркта миокарда.
Гиперчувствительность, гемморой (фаза обострения), проктит, парапроктит, опухоли прямой кишки. С осторожностью: Почечная недостаточность.
Активное вещество: Глицерол. Форма выпуска: Суппозитории ректальные 1,24 г №10.
Ректально, через 15-20 минут после приема пищи. Суппозитории 2,11 г: взрослым и детям старше 7 лет — по 1 суппозиротию 1 раз в сутки. Суппозитирии 1,24 г: разрешается применять с первых дней жизни. Детям до 3 лет — по 1/2 суппозитория, детям с 3 до 7 лет — по 1 суппозиторию 1 раз в сутки. При необходимости дозу увеличивают до 2 суппозиториев в сутки.
Особые указания: Систематический прием не рекомендуется. Лечение прекращают после восстановления нормальной перистальтики кишечника. Не смазывать суппозитории минеральной жидкими или твердыми маслами. Взаимодействие с другими препаратами: Не описано. Побочные эффекты: Аллергические реакции, местные реакции (зуд и жжение кожи). При длительном применении — ослабление физиологического процесса дефекации.
Другие формы выпуска
С этим товаром покупают
Товары с таким же действующим веществом
Товары в этой же группе
Этот товар можно купить также в аптеках Живика в городах
Барнаул , Березовский. , Кемерово , Междуреченск , Новокузнецк , Осинники , Прокопьевск , Катайск , Курган , Шадринск , Бердск , Новосибирск , Березники , Губаха , Добрянка , Кунгур , Лысьва , Пермь , Соликамск , Алапаевск , Арамиль , Артемовский , Асбест , Березовский , Богданович , В.Салда , Верх-Нейвинск , Верхний Тагил , Верхняя Пышма , Дегтярск , Екатеринбург , Заречный , Ирбит , Каменск-Уральский , Камышлов , Карпинск , Качканар , Кировград , Краснотурьинск , Красноуральск , Красноуфимск , Кушва , Лесной , Н.Ляля , Невьянск , Нижние Серги , Нижний Тагил , Нижняя Тура , Новоуральск , Первоуральск , Полевской , Ревда , Реж , Рефтинский , Североуральск , Серов , Среднеуральск , Сухой Лог , Сысерть , Тавда , Талица , Троицкий , Туринск , Тобольск , Тюмень , Ялуторовск , Аша , Верхний Уфалей , Долгодеревенское , Еманжелинск , Златоуст , Касли , Копейск , Коркино , Кыштым , Магнитогорск , Миасс , Озерск , Пласт , Сатка , Снежинск , Трехгорный , Троицк , Чебаркуль , Челябинск , ЮжноуральскГлицелакс, 0.75 г, суппозитории ректальные для детей, 10 шт.
Цены в аптеках на Глицелакс
0.75 г, суппозитории ректальные для детей, 10 шт.
Аптека.ру
121₽
Аптеки ГОРЗДРАВ
от 147₽
Планета Здоровья
от 124₽
36,6
от 147₽
АСНА
от 128₽
Будь здоров!
от 138₽
Ригла
138₽
Живика
138₽
Доктор Столетов
от 182₽
Aforte
125₽
Самсон-Фарма
182₽
Мосаптека
181₽
Диалог
от 126₽
Аптечество
от 149₽
ПроАптека
от 120₽
Алоэ
154₽
Ваша №1
146₽
Супераптека
181₽
Надежда Фарм
131₽
Хорошая Аптека
181₽
Озерки
182₽
Монастырев
147₽
Здесь Аптека
173₽
Первая помощь
181₽
WER.RU
133₽
История стоимости Глицелакс
0.75 г, суппозитории ректальные для детей, 10 шт.
05.07-11.07
174₽ (+5₽)
12.07-18.07
168₽ (-6₽)
19.07-25.07
166₽ (-2₽)
26.07-01.08
165₽ (-1₽)
02.08-07.08
163₽ (-2₽)
Указана средняя стоимость товара в аптеках Москвы за период и разница по сравнению с предыдущим периодом
Инструкция на Глицелакс
0.75 г, суппозитории ректальные для детей, 10 шт.
Состав
Суппозитории ректальные для детей | 1 супп. |
активное вещество: | |
глицерол (глицерин) | 0,75 г |
вспомогательные вещества: (магния гидроксикарбонат (магния карбонат основной) — 0,025 г; полисорбат 80 (твин 80) — 0,007 г; моноглицериды дистиллированные — 0,028 г; жир твердый (витепсол W35) — 0,59 г) — до получения суппозитория массой 1,4 г |
Описание
Суппозитории белого со слегка желтоватым оттенком цвета, без запаха, гигроскопичные, торпедообразной формы. Допускается незначительное размягчение поверхностного слоя и подпотевание поверхности суппозитория.
Фармакодинамика
Оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку толстой кишки, рефлекторно стимулируя моторику кишечника. Размягчает каловые массы и облегчает их прохождение по толстой кишке.
Фармакокинетика
Глицерин быстро и почти полностью всасывается со слизистой оболочки прямой кишки. Активно метаболизируется в печени. Является одним из субстратов для глюконеогенеза и повышает содержание глюкозы в плазме крови.
С мочой в неизмененном виде выделяется 7–14%.
Глицелакс: Показания
запоры различного происхождения;
эвакуаторные запоры у детей с 3-месячного возраста.
Способ применения и дозы
Ректально, по 1 супп. 1 раз в сутки. Детям с 3-месячного возраста и старше — в дозе 0,75 г 1 раз в сутки.
Не следует применять препарат более 7 дней без особых указаний врача.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности применение противопоказано из-за возможной рефлекторной стимуляции матки.
В период грудного вскармливания применение возможно после консультации с врачом.
Глицелакс: Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата;
геморрой в стадии обострения;
воспалительные заболевания и опухоли прямой кишки.
С осторожностью: почечная недостаточность.
Глицелакс: Побочные действия
Возможны аллергические реакции, местные реакции (зуд и жжение кожи).
Особые указания
При длительном применении возможно прогрессирование нарушений физиологического процесса дефекации. Систематический прием не рекомендуется. Лечение прекращают после восстановления нормальной перистальтики кишечника. Не смазывать суппозитории минеральными жидкими и твердыми маслами.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Суппозитории ректальные для детей, 0,75 г. По 5 супп. в контейнерах суппозиторных или контурной ячейковой упаковке. 2 контейнера суппозиторных или 2 контурные ячейковые упаковки помещают в пачку из картона коробочного.
Условия отпуска
Производитель
ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика». Россия, 125329, Москва, Фармацевтический пр., 1.
Тел.: (495) 956-05-71; факс (495) 459-41-12.
www.mosfarma.ru.
Основные сведения
Торговое название
Глицелакс
Действующее вещество (МНН)
Глицерол
Дозировка или размер
0.75 г
Форма выпуска
суппозитории ректальные для детей
Первичная упаковка
упаковка контурная ячейковая
Количество в упаковке
10
Производитель
Московская фармацевтическая фабрика
Страна
Россия
Срок годности
2 года
Условия хранения
В сухом месте, при температуре 8–15 °C
Сертификаты Глицелакс
0.75 г, суппозитории ректальные для детей, 10 шт.
Увеличить
Увеличить
ГЛИЦЕРИНОВЫЕ СУППОЗИТОРИИ инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | GLYCERINE SUPPOSITORIES суппозитории компании «Фармекс Групп»
Состав
действующее вещество: glycerol;
1 суппозиторий содержит глицерина 0,88 г или 2,63 г;
вспомогательные вещества: натрия карбонат декагидрат; кислота стеариновая; макрогол 400.
Лекарственная форма
Суппозитории.
Основные физико-химические свойства: суппозитории полупрозрачные, почти бесцветные или со слабым желтоватым оттенком, с мажущей поверхностью, гигроскопические. Допускается наличие воронкообразного углубления, воздушного стержня, помутнения суппозиториев, незначительное размягчение поверхностного слоя, наличие конденсата на упаковке.
Фармакотерапевтическая группа
Слабительные средства.
Код АТХ A06 АХ01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
В чистом виде глицерин обладает раздражающим действием, которое исчезает при добавлении воды (до 30–50%), вазелина, ланолина. При введении в прямую кишку суппозитории оказывают легкое раздражающее действие на слизистую оболочку и рефлекторным путем стимулируют дефекацию.
При применении в виде ректальных суппозиториев глицерин облегчает выведение каловых масс.
Эффект лекарственного средства наступает в течение 5–30 минут.
Фармакокинетика.
После ректального введения всасывание слабое, пребывание в организме кратковременное. Глицерин практически не поступает в системный кровоток и не проявляет системных побочных эффектов.
Клинические характеристики
Показания
Запоры различной этиологии (когда применение пероральных препаратов невозможно).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства. Кишечная непроходимость, почечная недостаточность, аппендицит, кровотечения, диарея, геморрой в стадии обострения, трещины заднего прохода, воспалительные заболевания, опухоли прямой кишки, недиагностированная боль в животе, геморагический ректоколит.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Препарат может взаимодействовать с другими лекарственными средствами.
Суппозитории с глицерином могут ослабить действие других препаратов, которые применяются ректально. Необходимо придерживаться несколькочасового интервала.
Особенности применения.
Не рекомендуется применять суппозитории курсом лечения больше 1 недели.
С осторожностью применять при нарушении функции почек, аллергии, тошноте, рвоте.
Перед и после применения суппозиториев следует тщательно вымыть руки.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Во время беременности лекарственное средство можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли глицерин в грудное молоко, поэтому препарат врач может назначать только тогда, когда ожидаемая польза для женщины, кормящей грудью, превышает потенциальный риск для ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не влияет.
Способ применения и дозы.
Применяют по 1 суппозиторию 1 раз в сутки через 15–20 мин после завтрака.
Суппозиторий вводят в прямую кишку и держат там в течение не менее 5 мин, если не происходит опорожнение ранее. Остатки суппозиториев выводятся из организма вместе с каловыми массами. При необходимости дозу можно увеличить до 2 суппозиториев в сутки.
Взрослым и детям старше 5 лет назначают по 1 суппозиторию (содержащему 2,63 г глицерина) 1 раз в сутки. Детям до 5 лет — 1 суппозиторий (содержащий 0,88 г глицерина) 1 раз в сутки.
Дети.
Нет ограничений.
Передозировка
Частый жидкий стул. Проходит самостоятельно после отмены препарата.
Побочные реакции
Описаны некоторые последствия и симптомы, которые исчезают после завершения применения, в частности ректальный дискомфорт, раздражение, жжение, колики и спазмы. Кроме этого, в редких случаях препарат может вызывать гиперемию слизистой оболочки прямой кишки, а в единичных случаях — небольшие кровотечения или выделения слизи.
Возможны аллергические реакции, боль, тошнота, рвота, желудочно-кишечное кровотечение.
При длительном применении наблюдается раздражение и неприятные ощущения в прямой кишке; иногда — катаральный проктит.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 5 суппозиториев в стрипе, по 1 или по 2 стрипа в пачке.
Категория отпуска
Без рецепта.
Производитель
ООО «ФАРМЕКС ГРУП».
Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности
Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, дом 100.
Мосфарма — Глицелакс® детский
Глицелакс® детский
Глицелакс® детский – обеспечивает мягкий слабительный эффект, не раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, так как применяется ректально, в отличие от пероральных слабительных средств. Глицелакс® детский применяется у детей в возрасте с 3-х месяцев.
Сайт препарата: glycelax.ru
Регистрационный номер:
Р N002880/01
Торговое название препарата:
Глицелакс.
Международное непатентованное название:
Глицерол.
Лекарственная форма:
Суппозитории ректальные.
Состав на один суппозиторий:
Активное вещество:
- Глицерол (глицерин) — 0,75 г
Вспомогательные вещества — до получения суппозитория массой 1,4 г:
- Магния гидроксикарбонат (магния карбонат основной) — 0,025 г
- Полисорбат-80 (твин-80) — 0,007 г
- Моноглицериды дистиллированные — 0,028 г
- Жир твердый — 0,59 г (Витепсол W35)
Описание:
Суппозитории белого со слегка желтоватым оттенком цвета, без запаха, гигроскопичные, торпедообразной формы. Допускается незначительное размягчение поверхностного слоя и подпотевание поверхности суппозитория.
Фармакотерапевтическая группа:
Слабительное средство.
Код АТХ:
А06АХ01
Фармакологические свойства:
Оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку толстой кишки, рефлекторно стимулируя моторику кишечника. Размягчает каловые массы и облегчает их прохождение по толстой кишке.
Фармакокинетика:
Глицерин быстро и почти полностью всасывается со слизистой оболочки прямой кишки.
Активно метаболизируется в печени. Является одним из субстратов для глюконеогенеза и повышает содержание глюкозы в плазме крови. С мочой в неизменном виде выделяется 7-14%.
Показания к применению:
Препарат применяют при запорах различного происхождения.
Эвакуаторные запоры у детей с 3-х месячного возраста.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, геморрой в стадии обострения, воспалительные заболевания и опухоли прямой кишки.
С осторожностью:
Почечная недостаточность.
Способ применения и дозы:
Вводить в прямую кишку по одному суппозиторию 1 раз в сутки.
Не следует применять препарат более 7 дней без особых указаний врача.
Побочное действие:
Возможны аллергические реакции, местные реакции (зуд и жжение кожи).
Особые указания:
При длительном применении возможно прогрессирование нарушений физиологического процесса дефекации.
Систематический прием не рекомендуется. Лечение прекращают после восстановления нормальной перистальтики кишечника. Не смазывать суппозитории минеральными жидкими и твердыми маслами.
Форма выпуска:
Суппозитории ректальные 0,75 г.
По 5 суппозиториев в контейнеры суппозиторные или в контурную ячейковую упаковку. Два контейнера суппозиторных или две контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Условия хранения:
Хранить в сухом месте при температуре от 8°С до 15 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек:
Без рецепта.
Зодак Капли для детей и взрослых: инструкция по применению, дозировка
Данные, полученные в клинических исследованияхОбзор
Результаты клинических исследований продемонстрировали, что применение цетиризина в рекомендованных дозах приводит к развитию незначительных нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включая сонливость, утомляемость, головокружение и головную боль. В некоторых случаях была зарегистрирована парадоксальная стимуляция ЦНС.
Несмотря на то, что цетиризин является селективным блокатором периферических Н1- рецепторов и практически не оказывает антихолинергического действия, сообщалось о единичных случаях затруднения мочеиспускания, нарушениях аккомодации и сухости во рту.
Сообщалось о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением активности печеночных ферментов и билирубина. В большинстве случаев нежелательные явления разрешались после прекращения приема цетиризина дигидрохлорида.
Перечень нежелательных побочных реакций
Имеются данные, полученные в ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований, направленных на сравнение цетиризина и плацебо или других антигистаминных препаратов, применяемых в рекомендованных дозах (10 мг 1 раз в сутки для цетиризина) более чем у 3200 пациентов, на основании которых можно провести достоверный анализ данных по безопасности.
Согласно результатам объединенного анализа, в плацебо-контролируемых исследованиях при применении цетиризина в дозе 10 мг были выявлены следующие нежелательные реакции с частотой 1,0% или выше:
Нежелательные реакции (терминология ВОЗ) | Цетиризин 10 мг (n = 3260) | Плацебо (n = 3061) |
---|---|---|
Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость |
1,63% |
0,95% |
Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Головная боль |
1,10% 7,42% |
0,98% 8,07% |
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта Боль в животе Сухость во рту Тошнота |
0,98% 2,09% 1,07% |
1,08% 0,82% 1,14% |
Нарушения психики Сонливость |
9,63% |
5,00% |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Фарингит |
1,29% |
1,34% |
Хотя частота случаев сонливости в группе цетиризина была выше, чем таковая в группе плацебо, в большинстве случаев это нежелательное явление было легкой или умеренной степени тяжести. При объективной оценке, проводимой в рамках других исследований, было подтверждено, что применение цетиризина в рекомендованной суточной дозе у здоровых молодых добровольцев не влияет на их повседневную активность.
Дети
В плацебо-контролируемых исследованиях, у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет были выявлены следующие нежелательные реакции с частотой 1% и выше:
Нежелательные реакции (терминология ВОЗ) | Цетиризин (n =1656) | Плацебо (n =1294) |
---|---|---|
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта Диарея |
1,0% |
0,6% |
Нарушения психики Сонливость |
1,8% |
1,4% |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Ринит |
1,4% |
1,1% |
Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость |
1,0% |
0,3% |
Опыт пострегистрационного применения
Помимо нежелательных явлений, выявленных в ходе клинических исследований и описанных выше, в рамках пострегистрационного применения препарата наблюдались следующие нежелательные реакции.
Нежелательные явления представлены ниже по классам системы органов MedDRA и частоте развития, на основании данных пострегистрационного применения препарата. Частота развития нежелательных явлений определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Со стороны крови и лимфатической системы:
Очень редко: тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы:
Редко: реакции гиперчувствительности
Очень редко: анафилактический шок
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Частота неизвестна: повышение аппетита
Расстройства со стороны психики:
Нечасто: возбуждение
Редко:агрессия, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации
Очень редко: тик
Частота неизвестна: суицидальные идеи, нарушения сна (включая кошмарные сновидения)
Со стороны нервной системы:
Нечасто: парестезии
Редко: судороги
Очень редко: извращение вкуса, дискинезия, дистония, обморок, тремор
Частота неизвестна: нарушение памяти, в том числе амнезия, глухота
Со стороны органа зрения:
Очень редко: нарушение аккомодации, нечеткость зрения, нистагм
Частота неизвестна: васкулит
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:
Частота неизвестна: вертиго
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Редко: тахикардия
Со стороны пищеварительной системы:
Нечасто: диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих протоков:
Редко: печеночная недостаточность с изменением функциональных печеночных проб (повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина)
Частота неизвестна: гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: кожная сыпь, кожный зуд
Редко: крапивница
Очень редко: ангионевротический отек, стойкая лекарственная эритема
Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Очень редко: дизурия, энурез
Частота неизвестна: задержка мочи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Частота неизвестна: артралгия
Общие расстройства:
Нечасто: астения, недомогание
Редко: периферические отеки
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследовании:
Редко: повышение массы тела
Описание отдельных нежелательных реакций:
После прекращения применения цетиризина были отмечены случаи зуда, в том числе интенсивного зуда и/или крапивницы.
Если у Вас отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции или они усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Исследования:
Редко: повышение массы тела
Оповещение о побочных реакциях:
Большое значение имеет система оповещения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата.
Переваривание и всасывание макронутриентов | Tervisliku toitumise informatsioon
Переваривание и всасывание белков
Белки – это состоящие из аминокислот макромолекулы. Во рту переваривания белков не происходит. Содержащаяся в желудке соляная кислота коагулирует пищевые белки. Это значит, что крупные молекулы пищевых белков разворачиваются и образующийся в желудке фермент пепсин может начинать частичное переваривание (гидролиз) белков.
Ферменты, необходимые для окончательного переваривания белков, выбрасываются поджелудочной железой в верхний отдел тонкой кишки – двенадцатиперстную кишку. Работающий в желудке пепсин вместе с работающими в двенадцатиперстной кишке трипсином и другими ферментами расщепляют большинство пищевых белков до аминокислот. Образуется также небольшое количество коротких пептидов, которые расщепляются до аминокислот под воздействием ферментов каемчатых энтероцитов тонкой кишки.
Во время нахождения перевариваемой пищевой массы в тощей кишке, среднем отделе тонкой кишки, происходит всасывание образовавшихся из белков или присутствовавших в пище свободных аминокислот. Получившиеся вещества всасываются непосредственно в кровоток или лимфатическую систему. Кровь доставляет питательные вещества в первую очередь в печень, где происходит задействование аминокислот.
Переваривание и всасывание липидов
Жиры (триглицериды – состоят из трех жирных кислот и глицерола) составляют 95–98 % пищевых липидов. Основными присутствующими в пище липидами как раз и являются жиры. Существенного расщепления жиров во рту не происходит. Тем не менее, во рту присутствует образующийся под языком фермент липаза, который расщепляет небольшие количества жиров.
В желудке присутствует фермент желудочная липаза. Он обладает несильным действием, но поскольку он относительно стоек к воздействию кислоты, то в желудке происходит умеренное расщепление некоторого количества триглицеридов.
Триглицериды должны быть сначала преобразованы в верхнем отделе тонкой кишки – в двенадцатиперстной кишке – в тонкую эмульсию, и только затем соответствующие ферменты (липазы) смогут расщепить их на глицерол и жирные кислоты.
Чрезвычайно большую роль в образовании эмульсии играют желчные соки и их соли. Молочные белки (казеины) – тоже очень хорошие тонкие эмульгаторы пищи. Образованию тонкой эмульсии способствует также то, что выбрасываемые поджелудочной железой бикарбонаты реагируют с поступающей из желудка кислотной пищевой массой, в результате чего образуются необходимые для пищеварения газы, основательно перемешивающие эту пищевую массу. Перистальтика стенок кишечника также помогает перемешивать его содержимое.
Из поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку поступает главный фермент процесса переваривания жиров – панкреатическая липаза. Он вместе с другими ферментами расщепляет пищевые липиды на простые соединения (триглицериды, глицерол, свободные жирные кислоты), а фосфолипиды – на их первичные компоненты.
Во время нахождения перевариваемой пищевой массы в среднем отделе тонкой кишки происходит всасывание образовавшихся из пищевых жиров глицерола и жирных кислот. Получившиеся вещества всасываются непосредственно в кровоток или лимфатическую систему.
Переваривание и всасывание крахмала
С точки зрения переваривания сложных углеводов наиболее важным является расщепление именно крахмала.
Из всех пищевых углеводов только крахмал начинает перевариваться во рту. Это осуществляется за счет содержащегося в слюне фермента амилазы. Под его воздействием часть крахмала расщепляется на более мелкие составляющие. Если долго пережевывать богатую крахмалом пищу (а это очень полезно), то небольшая часть крахмала будет расщеплена до гликозина (так при долгом жевании хлеба он становится сладким). Прочие содержащиеся в пище углеводы (например, сахароза и лактоза) во рту не расщепляются.
Поскольку в желудке из-за соляной кислоты среда сильно кислотная, дальнейшего переваривания углеводов там практически не происходит. Соляная кислота нужна в первую очередь для превращения расщепляющего белки фермента пепсиногена в пепсин и высвобождения многих гормонов, обеспечивающих работу желудочного сока. Соляная кислота также истребляет бактерии.
Из поджелудочной железы в верхний отдел тонкой кишки, двенадцатиперстную кишку, выбрасывается панкреатическая амилаза. Это самый важный фермент для переваривания углеводов, который расщепляет основную часть крахмала. Панкреатическая амилаза вместе с собственными ферментами тонкой кишки доводит до конца процесс расщепления крахмала до глюкозы. Под воздействием ферментов каемчатых энтероцитов тонкой кишки (сахаразы, лактазы и других) происходит расщепление на компоненты также и сахарозы и лактозы.
Во время нахождения перевариваемой пищевой массы в тощей кишке, среднем отделе тонкой кишки, происходит всасывание образовавшихся из сложных углеводов или присутствовавших в пище свободных глюкозы и фруктозы, которые всасываются напрямую в кровоток или лимфатическую систему. Кровь доставляет питательные вещества в первую очередь в печень, где происходит их использование.
Микроорганизмы, обитающие в толстой кишке, расщепляют клетчатку, которую пищеварительные ферменты расщепить не в состоянии. В ходе этого процесса образуются короткие жирные кислоты, которые всасываются в кровь и которые организм может использовать для получения энергии, а также активизации перистальтики. Микрофлора толстой кишки помогает расщепить значительную часть целлюлозы, в результате чего также образуются короткие жирные кислоты. Значительная часть этих жирных кислот всасывается в клетки слизистой оболочки толстой кишки, в которых их расщепление покрывает часть энергетической потребности данных клеток.
Инструкция по применению глицериновых свечей для новорожденных: можно ли, как ст
Нередко молодые мамы сталкиваются с такой проблемой, как запор у новорожденных и грудных детей. Особенно часто страдают запорами малыши, находящиеся на искусственном вскармливании. Но случаются такие проблемы и у детей, питающихся грудным молоком из-за изменений в рационе питания мамы.
Очень популярное средство для борьбы с запором у грудничков и новорожденных – свечи с глицерином. В случае запора у ребенка именно их посоветуют вам мамаши с опытом, да и многие педиатры. Но, собираясь воспользоваться глицериновыми свечами для устранения проблем со стулом у своего новорожденного ребенка, вы должны сначала узнать все об этом средстве.
Можно ли глицериновые свечи новорожденным детям?
Специальных глицериновых свечей для новорожденных не существует. Скорее всего, вы купите в аптеке обычные свечи с глицерином или свечи для детей (например, глицелакс). В аннотации к тем и другим можно прочитать, что применяют их у детей, начиная с 3-х месячного возраста (а новорожденным считается ребенок, не достигший 1 месяца).
Но в некоторых случаях, если это действительно необходимо, педиатры все-таки назначают глицериновые свечи не только для грудных детей, но и для новорожденных.
Считается, что это не опасно, так как содержащееся в них активное вещество – глицерол – не всасывается кишечником, а всего лишь оказывает раздражающее действие на прямую кишку. Следовательно, глицериновые свечи не вызывают привыкания и не оказывают какого-либо негативного воздействия на детский организм в целом.
Однако глицериновыми свечами все же можно нанести вред растущему организму: если бессистемно и в неограниченном количестве ставить глицериновые свечи ребенку, можно надолго нарушить естественную перистальтику и дефекацию. В крайних случаях возможны и гораздо более серьезные проблемы, такие как энтероколит, лекарственная диарея, непроходимость кишечника.
Глицериновые свечи для новорожденных – дозировка
Детские глицериновые свечи выпускаются в дозировке 0,75 г, взрослые – в дозировке 1,5 г. Детям, начиная с 3-х месяцев, допускается вводить по 0,75 г (т.е. по одной детской свече или половине взрослой) в сутки не более 7 дней. У новорожденных эта доза должна быть растянута не менее, чем на 3 дня. Не рекомендуется ставить глицериновые свечи чаще, чем раз в сутки.
Как ставить глицериновые свечи новорожденным?
Прежде всего, тщательно вымойте руки с мылом. Чистым острым ножом разрежьте суппозиторий (свечу) вдоль на 2-4 части. Смажьте попку ребенка детским кремом или маслом. Положите малыша на спинку, одной рукой поднимите его ножки, согните и прижмите их к животику. Вводите отрезанный кусочек свечки в задний проход ребенка медленно и осторожно. Затем подержите ладонью ягодицы ребенка сомкнутыми в течение 2-3 минут (можно взять малыша на руки – так и вам будет удобнее, и ему спокойнее). По истечении этого времени или немного позже кроха сможет «сделать свои дела». Как правило, ждать приходится не более получаса. Некоторым малышам удается это сделать в первые секунды после введения свечи.
Главное, что нужно помнить, используя глицериновые свечи для борьбы с запором у новорожденных
Глицериновые свечи – средство не для лечения запора, а лишь для устранения его симптомов. Применять их стоит лишь до тех пор, пока не будет выяснена и устранена основная причина проблем со стулом ребенка. Именно в этом в первую очередь должен помочь родителям педиатр. Часто для нормализации пищеварения и стула малыша бывает достаточно лишь скорректировать питание кормящей мамы или сменить молочную смесь. Причиной запора может быть и дисбактериоз – тогда необходимо тщательное обследование и лечение. Так что, родители, будьте предельно внимательны к здоровью вашего малыша и не увлекайтесь симптоматическим лечением.
Запор у новорожденных — DrGilgoff.com
В первые несколько месяцев мне очень часто звонят по поводу запора. Ребенок не какает более 24 часов, но при этом напрягается, скручивается и даже краснеет. Хотя это сложно наблюдать, это обычное и часто нормальное явление. Дело не в том, как часто ваш ребенок какает, а в консистенции стула. Твердый, хорошо сформированный стул указывает на запор. Это может вызвать кровотечение, поскольку твердый стул разрывает хрупкую кожу около прямой кишки, что может вызвать боль и дискомфорт.
Не какать каждый день — это нормально. У многих детей кишечник не полностью созрел, и их организмам необходимо научиться расщеплять молоко, которое они пьют, на аминокислоты, углеводы, жиры и т. Д. Часто у ребенка также могут быть небольшие колики, которые усугубляет проблемы с пищеварением. Суть в том, что напряжение и покраснение, даже при отсутствии стула в течение дня или двух, редко вызывают беспокойство. Некоторые младенцы на грудном вскармливании могут даже неделю не какать.Пока их стул мягкий, это нормально.
Если у вашего новорожденного действительно запор и у него твердый стул, есть несколько безопасных и эффективных решений. Для начала дайте 30 мл чистой воды. Если через 4 часа это не поможет, дайте 30 грамм сока чернослива. Если через 4 часа вы все еще не добились результатов, дайте 30 мл воды и 30 мл черносливового сока. Если еще через 4 часа он все еще не работает, дайте педиатрический глицериновый суппозиторий.
Низкий уровень щитовидной железы (гипотиреоз) может вызвать запор у новорожденного, но все новорожденные проходят обследование на это заболевание при рождении.Существует также редкое, но серьезное заболевание, называемое болезнью Хиршпрунга, при котором в прямой кишке отсутствуют нервы. У детей с этим заболеванием хронический запор с рождения.
Очень часто запоры у детей развиваются во время приучения к туалету. Если на ребенка оказывается слишком сильное давление, он может подсознательно восстать, задерживая стул. Это приводит к тому, что их тела поглощают больше воды, что затрудняет стул. Чем тяжелее это становится, тем больше ребенок будет удерживать это, и это продолжается и продолжается.
Диетическое вмешательство должно быть вашей первой линией защиты. Распространенными вредными продуктами являются рис и бананы — их нельзя полностью исключать из рациона ребенка, но, возможно, не давайте им их каждый божий день. Увеличьте потребление воды вашим ребенком. Вы также можете дать ему чернослив, чистый или смешанный с яблочным соком или водой. Также отлично подойдут сушеный чернослив или абрикосы. Очень помогает предложение ему отрубей в виде хлопьев (смешайте их с его любимыми хлопьями, даже если они подслащенные) или кексов (попробуйте обезжиренные).Полезно увеличить потребление грубых кормов и клетчатки в целом.
Минеральное масло может работать хорошо, но его не следует давать детям прямо, так как они могут подавиться и случайно попасть в легкие. Молоко магнезии, сенны, колаце и другие существуют уже некоторое время и могут быть полезны, но Миралакс — это лекарство, которое чаще всего рекомендуется педиатрами и специалистами в области желудочно-кишечного тракта. Это безопасное, эффективное и безвкусное лекарство, которое можно использовать как быстрое лекарство или как поддерживающее средство.Дети младшего возраста могут получать половину колпачка порошка, в то время как дети старшего возраста могут получать полный колпачок каждый день в течение недель или даже месяцев без побочных эффектов. Смешайте лекарство с 8 унциями сока или воды.
Во время осмотра, если ваш педиатр чувствует скопление твердого стула в нижнем левом квадранте живота вашего ребенка, это означает, что он полностью подкреплен, и вам нужно обратиться к педиатрическим глицериновым суппозиториям или даже к педиатрическим клизмам. Обычно они назначаются каждую ночь в течение 3 ночей и, без сомнения, более эффективны, чем пероральные препараты.Хотя они безопасны и эффективны при правильном использовании, их применение может потенциально вызвать эмоциональные проблемы.
В то время как родители свободно говорят о простуде, кашле, проблемах со сном и процентилях роста, привычки какать, как правило, не самая горячая тема на игровой площадке. Но запор встречается чаще, чем вы думаете, и если ваш ребенок страдает от болезненного испражнения, обязательно поговорите со своим педиатром немедленно, прежде чем начнется порочный круг боли и удержания.
См. Другие темы, связанные со здоровьем
Запор (новорожденный)
Первый стул вашего новорожденного называется меконий . Обычно он проходит в течение 24–36 часов после рождения. У большинства младенцев, находящихся на грудном вскармливании, стул бывает от 3 до 4 в день. У младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, стул бывает около 2 раз в день. Но у некоторых здоровых младенцев может быть только 1 испражнение в неделю после первых нескольких недель жизни.
Нормальный стул мягкий и легко отходит. Но иногда стул становится твердым или твердым.Их сложно пройти. Они могут проходить реже (2 или менее в неделю). Это называется запором. Часто встречается у детей. Симптомы запора могут включать:
Боль в животе
Отказ от еды
Вздутие живота
Рвота
Кровавые полосы в стуле
илиОтек вокруг, кровотечение и кровотечение анус
У новорожденных запор может быть вызван смесью.Это также может быть вызвано лекарствами или даже основным заболеванием. У некоторых новорожденных может быть мекониевая пробка, которая блокирует прохождение стула.
Простой запор легко вылечить, если известна причина. Если на месте установлена мекониевая пробка, ее можно аккуратно удалить вручную. В некоторых случаях назначается стимулятор, например, глицериновый суппозиторий. Легкий запор обычно проходит, когда ребенок становится достаточно взрослым, чтобы есть твердую пищу.
Уход на дому
При уходе за ребенком дома соблюдайте следующие правила:
Лечащий врач вашего ребенка может прописать лубрикант или суппозиторий.Следуйте всем инструкциям о том, как и когда использовать этот продукт.
Если ваш ребенок получает смесь, следуйте советам врача о типе смеси. Он или она может посоветовать вам заменить коровье молоко на молоко или смесь без молока. Это может быть сделано из сои или риса. Понаблюдайте, не остановит ли это запор. Добавляйте воду между кормлениями грудью или смесью, если это рекомендовано, но, как правило, младенцам ее не дают. Поговорите с лечащим врачом вашего ребенка, прежде чем вносить изменения в график кормления вашего ребенка или смесь.
В определенном возрасте ваш лечащий врач может порекомендовать определенные фруктовые соки. Если врач рекомендует это, в бутылку могут быть добавлены небольшие количества.
Последующее наблюдение
Последующее наблюдение у лечащего врача вашего ребенка. При запоре у новорожденного могут потребоваться определенные тесты.
Особое примечание для родителей
Узнайте, как устроен нормальный кишечник вашего ребенка. Обратите внимание на цвет, форму и частоту стула.
Позвоните
911Позвоните 911 , если у вашего ребенка есть какие-либо из этих симптомов:
Когда обращаться за медицинской помощью
Немедленно позвоните в медицинское учреждение вашего ребенка, если любое из этих симптомов произойдет:
Суетливость или плач который невозможно успокоить
Твердый стул (а не мягкий пастообразный стул)
Кровь в стуле
Черный дегтеобразный стул
Потеря веса или невозможность набрать вес
Отказ пить или кормить
Запор, который не проходит
Лихорадка (см. Лихорадка и дети ниже)
Лихорадка и дети
Всегда используйте цифровой термометр для измерения температуры вашего ребенка.Никогда не используйте ртутный термометр.
Для младенцев и детей ясельного возраста обязательно используйте ректальный термометр правильно. Ректальный термометр может случайно проткнуть (перфорировать) прямую кишку. Он также может передавать микробы через стул. Всегда следуйте инструкциям производителя продукта для правильного использования. Если вам неудобно измерять ректальную температуру, воспользуйтесь другим методом. Когда вы разговариваете с лечащим врачом вашего ребенка, сообщите ему или ей, какой метод вы использовали для измерения температуры вашего ребенка.
Вот рекомендации по лихорадке. Неточные значения температуры ушей в возрасте до 6 месяцев. Не измеряйте температуру полости рта, пока вашему ребенку не исполнится 4 года.
Младенцы до 3 месяцев:
Спросите у лечащего врача, как следует измерять температуру.
Температура прямой кишки или лба (височной артерии) составляет 100,4 ° F (38 ° C) или выше, или по указанию врача
Температура подмышек 99 ° F (37.2 ° C) или выше, или по указанию поставщика
протокол исследования для пилотного рандомизированного контролируемого исследования
Аннотация
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU ). Этих пациентов часто лечат глицериновыми суппозиториями, чтобы стимулировать отхождение мекония и предотвратить непереносимость кормления. К сожалению, доказательства этой практики неубедительны.
Методы / дизайн
Этот протокол предназначен для внешнего пилотного исследования, в котором будет оцениваться возможность превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования.Участники — недоношенные дети, проходящие лечение в отделении интенсивной терапии 3 уровня с гестационным возрастом от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г. Тридцать участников будут набраны в рамках этого внешнего пилотного исследования. Участники будут рандомизированы для получения глицериновых суппозиториев (250 мг) или плацебо, начиная с 48-72 часов после рождения и продолжая один раз в день до завершения эвакуации мекония или в течение максимум 12 дней. Плацебо состоит из суппозитория с глицерином 250 мг, помещенного в подгузник, а не в прямую кишку.Изучаемые процедуры проводятся дежурной медсестрой, которая не участвует в уходе за пациентами. Все остальные врачи и исследовательский персонал останутся слепыми. Результаты пилотного исследования — это процент рандомизированных подходящих участников, процент младенцев, достигших полного энтерального питания, стоимость и побочные эффекты, связанные с лечением (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки и анальная трещина).
Обсуждение
Это внешнее пилотное исследование будет оценивать возможность многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей.Последующее многоцентровое исследование будет иметь достаточную мощность, чтобы определить, связана ли эта стратегия лечения с сокращением времени до полного энтерального питания.
Ключевые слова: Недоношенные, новорожденные, непереносимость кормления, суппозитории, некротический энтероколит
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU) [1, 2]. У этих детей незрелый пищеварительный тракт, и у них может развиться опасная для жизни кишечная инфекция, называемая некротическим энтероколитом (НЭК) [3, 4].Лечение этого состояния может потребовать хирургического вмешательства и связано со значительной заболеваемостью и смертностью. Это включает синдром короткой кишки, зависимость от парентерального питания и / или необходимость дополнительной операции [5, 6].
Младенцы, у которых не развиваются NEC, все еще могут иметь проблемы с кормлением и ростом. Большинство из них получают внутривенное питание, а энтеральное питание увеличивается на период от 1 до 3 недель. Этот процесс может быть отложен, если у младенцев развивается непереносимость кормления, характеризующаяся вздутием живота, непереваренной пищей в желудке и сниженным испражнением [7].Это может привести к усилению зависимости от внутривенного питания, что связано с сепсисом, задержкой внеутробного развития и плохими исходами нервного развития [1, 2, 8].
Глицериновые суппозитории обычно используются у недоношенных детей для стимуляции отхождения мекония и улучшения переносимости пищи [9]. Эта практика основана на наблюдении, что у недоношенных детей наблюдается значительная задержка отхождения мекония, который является более вязким, чем нормальный стул [10, 11]. Задержка эвакуации мекония, по-видимому, связана с задержкой перехода на энтеральное питание [12].Таким образом, если эвакуацию мекония можно было бы ускорить за счет использования глицериновых суппозиториев, это могло бы привести к более быстрому переходу к энтеральному питанию, снижению зависимости от внутривенного питания и лучшим результатам. К сожалению, существует мало доказательств, подтверждающих эту практику [9–17].
Недавно мы провели систематический обзор использования глицериновых суппозиториев и клизм у недоношенных детей [17]. Мы идентифицировали в общей сложности 185 младенцев в трех одноцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях [14–16].Эти исследования были сосредоточены на профилактическом использовании глицериновых суппозиториев (два испытания) или клизм (одно испытание). Во всех трех испытаниях не было различий в отношении эвакуации мекония, перехода на полное энтеральное питание или смертности. Сообщений о ректальном кровотечении или перфорации не поступало, но данные метаанализа выявили незначительную тенденцию к увеличению риска НЭК при активном лечении. Мы пришли к выводу, что проводимые испытания следует тщательно контролировать и прекратить, если станет ясно, что эта тенденция является реальным эффектом, а не просто ложной корреляцией.
Результаты нашего систематического обзора были осложнены тем фактом, что все три испытания были недостаточно мощными и были затронуты одной или несколькими серьезными методологическими проблемами. В результате качество доказательств было низким или очень низким. Мы пришли к выводу, что доказательства использования глицериновых суппозиториев или клизм у недоношенных детей неубедительны и что необходимы дальнейшие исследования. В результате мы разработали внешнее пилотное исследование для оценки возможности многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования профилактических глицериновых суппозиториев у недоношенных детей.
Методы / дизайн
Дизайн и цель исследования
Испытание глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP), является внешним пилотным исследованием для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [18]. Цель многоцентрового исследования — определить, уменьшают ли глицериновые суппозитории время до полного энтерального питания недоношенных детей. Мы предполагаем, что многоцентровое исследование продемонстрирует, что использование глицериновых суппозиториев у недоношенных детей приводит к более раннему завершению эвакуации мекония.Приводит ли эта стратегия лечения к более раннему полному энтеральному питанию или улучшению других результатов, остается неясным [17].
Протокол исследования, описанный здесь, предназначен для внешнего пилотного исследования для оценки осуществимости многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [19, 20]. Это включает в себя оценку стоимости, набора, нарушений протокола, исключений после рандомизации и нежелательных явлений, связанных с лечением. Пилотный проект также позволит нам определить, могут ли потребоваться изменения критериев включения или исключения или продолжительности лечения в многоцентровом исследовании.
Настройка
Недоношенные дети будут набираться в отделении интенсивной терапии 3-го уровня детской больницы Макмастера в Гамильтоне, Онтарио, Канада. В этом отделении проходят лечение почти 1000 младенцев в год, из которых примерно 150 подходят для участия в нашем исследовании.
Участники
Участниками будут недоношенные дети от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г (таблица). Критерии исключения: врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта, хирургическое вмешательство в течение 48 часов после рождения; культуральный сепсис, вазопрессоры, оксид азота, простагландины, подозрение на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия), подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1.4, частичное тромбопластиновое время> 39 с, фибриноген <1,00 г / л, количество тромбоцитов <100 × 109 / л, нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 10 9 / л) и полная эвакуация мекония в течение 48 часов после рождение.
Таблица 1
Критерии включения и исключения участников
Критерии | Определение | |
---|---|---|
Включение (любое из следующих) | ||
Гестационный возраст 3224 недель | Масса тела при рождении | 500–1500 г |
Исключение (любое из следующего) | ||
Врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | Любые врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | |
Рождение с клиническим заболеванием | 48227 Серьезное заболеваниеСепсис, подтвержденный культурами | |
Вазопрессоры | ||
Оксид азота | ||
Простагландины | ||
Подозреваемая коагулопатия | Кровотечение из любого отверстия 902 1 2 2 2 2 2 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 90 2 2 902 2 902 24 | |
Частичное тромбопластиновое время> 39 с | ||
Фибриноген <1,00 г / л | ||
Количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л | ||
Количество нейтропений <0,5 10 нейтропения 902 902 9 / L | ||
Полная эвакуация мекония | 2 испражнения без мекония |
Вмешательства
Участники, рандомизированные для активного лечения, будут получать суппозиторий 250 мг глицерина один раз в день, начиная с 48 до 72 часов после рождения (я.э., на 3-й день жизни). Этот суппозиторий меньшего размера будет создан путем отрезания кончика глицеринового суппозитория 1440 мг. Чтобы поддерживать постоянную дозировку, мы создали пластиковое руководство по измерению, которое привело к получению суппозитория на 250 мг (рис.). Этот «наконечник» будет покрыт лубрикантом на водной основе и помещен в прямую кишку младенца.
Пластиковая таблица измерений для обеспечения постоянной дозы глицериновых суппозиториев
Участники контрольной группы получат свечи плацебо.В обычной практике частично растворенные суппозитории часто выбрасываются из прямой кишки со стулом или без него. В нашем испытании, если оставить суппозиторий в подгузнике (но не в прямой кишке), неясно, был ли он помещен в прямую кишку и выброшен или просто помещен в подгузник. Такой подход также гарантирует, что лечение будет оказываться, по всей видимости, всем младенцам, даже если они входят в контрольную группу.
После проведения любого лечения ягодичные ягодицы будут удерживаться вместе в течение 30 секунд, чтобы свести к минимуму вероятность выброса суппозитория из прямой кишки.Участники каждой экспериментальной группы будут получать исследуемое лечение один раз в день до тех пор, пока у них не пройдет два нормальных испражнения без окрашивания меконием. Подобная продолжительность лечения использовалась в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Максимальная продолжительность лечения составит 12 дней (т.е. все процедуры будут прекращены на 14 день жизни).
Все исследовательские вмешательства будут проводиться одной из дежурных медсестер отделения интенсивной терапии. Эти люди имеют многолетний опыт работы в отделении интенсивной терапии, но не участвуют в уходе за отдельными пациентами.Все участники получат медицинское заключение «ноль на прямую кишку» в течение периода лечения в рамках исследования. Он будет удален после прекращения приема исследуемого препарата. Участники исследования будут иметь право на спасательную терапию глицериновыми суппозиториями, если медицинская бригада сочтет их непереносимостью кормления.
Рандомизация
Младенцы будут распределены по группам лечения с помощью стратифицированной блокированной рандомизации на основе Интернета. Предыдущие исследования показали, что размер младенца в высокой степени предсказывает время до полного энтерального кормления [13].Для поддержания прогностического баланса участники будут разделены по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней; или (2) 28–31 неделя 6 дней. Эта стратегия использовалась в других рандомизированных контролируемых исследованиях непереносимости кормления у недоношенных детей [14, 15, 21, 22]. См. Рис. Для обзора внешнего пилотного исследования.
Обзор глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP)
Генерация последовательности будет создана с использованием программного обеспечения случайных чисел неслепым научным сотрудником, не участвовавшим в исследовании SUPP.Размер блока будет варьироваться от четырех до шести, чтобы обеспечить равное количество участников в экспериментальной и контрольной группах. Рандомизация участников исследования будет завершена онлайн-ассистентом-слепым исследователем непосредственно перед введением первого исследуемого препарата. Эта веб-система будет создана с использованием программного обеспечения Research Electronic Data Capture (REDCap) [23]. Каждому участнику REDCap назначит трехзначный код лечения, который будет записан ослепленным научным сотрудником на прикроватной карте младенца.Ответственная медсестра будет использовать лист кодирования, чтобы связать трехзначный номер для каждого участника либо с активным лечением, либо с плацебо.
Ослепление
Главный исследователь, соисследователи, родители или опекуны, врачи, прикроватные медсестры, смежные медицинские работники (например, диетологи), научные сотрудники, специалисты по оценке результатов и статистические аналитики будут не осведомлены о распределении лечения. Единственные группы, которые не будут ослеплены, — это участники (т.е. недоношенные дети, которые не могут общаться) и младшие медсестры, ответственные за введение исследуемого лечения.Адекватное ослепление медицинского персонала, прикроватных медсестер и смежных медицинских работников имеет важное значение, поскольку эти врачи обычно принимают решения о продвижении или приостановке кормления во время ежедневных обходов пациентов. Если эти люди знают, какое лечение получает участник, есть шанс, что это знание повлияет на их принятие решений и повлияет на результаты.
Мы будем использовать несколько стратегий для поддержания ослепления. Во-первых, участники контрольной группы получат свечи, помещенные в подгузник, без какого-либо вмешательства.Во-вторых, все лечебные процедуры будут проводиться, когда кроватка участника накрыта. Это гарантирует, что только ответственная медсестра, проводящая лечение, знает, какое вмешательство проводится. В-третьих, мы провели несколько встреч с медперсоналом отделения интенсивной терапии до начала испытания, чтобы обсудить цель ослепления и убедиться, что у нас есть адекватная поддержка со стороны этих людей.
Продолжительность лечения
Младенцы, включенные в это испытание, будут получать активное лечение или плацебо один раз в день до завершения эвакуации мекония.Это будет определено как два испражнения без окрашивания меконием. Предыдущие исследования показали, что этот процесс занимает от 6 до 9 дней [14]. Вмешательство в рамках исследования будет приостановлено и ежедневно пересматриваться в случаях тромбоцитопении (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л), подозрении на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия, подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с). , фибриноген <1,00 г / л, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л) или нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л).
Исследование будет прекращено досрочно в случае клинического ухудшения (вазопрессоры, простагландины, подтвержденный посевом, сепсис, НЭК или смерть) или связанных с лечением побочных эффектов (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки или трещина заднего прохода). Предыдущие испытания глицериновых суппозиториев и клизм не сообщали ни одного случая ректального кровотечения, перфорации прямой кишки или трещины заднего прохода [14–16]. Таким образом, риск этих событий, происходящих в текущем исследовании, невелик.
Последующее наблюдение
Данные об исходе будут извлечены из медицинской карты после выписки участников из больницы, достижения скорректированного гестационного возраста 40 недель или смерти (в зависимости от того, что произойдет раньше).Ассистент-исследователь также будет оценивать участников как минимум раз в неделю, чтобы поддерживать контакт с медперсоналом, обсуждать любые нарушения протокола, отслеживать нежелательные явления и решать любые другие возникающие проблемы. Медперсонал также будет проинструктирован сообщать о возможных нежелательных явлениях ассистенту-исследователю, как только они происходят. К ним относятся любые случаи ректального кровотечения, перфорации прямой кишки и трещины заднего прохода.
Результаты
Результатами внешнего пилотного исследования будет коэффициент набора (т.е., процент рандомизированных младенцев, соответствующих критериям отбора), процент завершения (т. е. процент младенцев, достигших основной конечной точки полного энтерального питания) и побочные эффекты, связанные с лечением (т. е. исходы безопасности). Пилотное исследование также позволит нам лучше оценить явную стоимость проведения рандомизированного исследования по этой теме в расчете на одного ребенка (т. Е. С учетом общих затрат на проектирование базы данных, хранение данных, печатные материалы и зарплату ассистентов-исследователей). Мы также оценим частоту и тип нарушений протокола и исключения после рандомизации.
Первичным результатом многоцентрового исследования будет время в днях до полного энтерального питания (определяется как 150 мл / кг / день). Увеличение скорости энтерального питания обычно основано на стандартизированном протоколе кормления в ОИТН [24–26]. Отклонения от этого протокола возникают, когда младенцы заболевают, у них появляются признаки непереносимости кормления или возникают другие клинические проблемы. Вторичные результаты будут включать объем кормления на 14-й день жизни (в мл / кг), дни до завершения эвакуации мекония, дни парентерального питания, частоту НЭК, частоту линейного сепсиса, соблюдение режима лечения и смертность.
Размер выборки
Для внешнего пилотного исследования мы надеемся набрать 30 участников (15 на группу) в течение 6-месячного периода. Предыдущие обзоры рекомендовали использовать не менее 12 участников в группе, а некоторые указали, что общий размер выборки 30 может быть более подходящим [27–29].
Возможные ошибки
Соблюдение протокола исследования было серьезной проблемой в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Это могло произойти, потому что некоторые клиницисты не верили в эффективность глицериновых клизм и были склонны воздерживаться от этого вмешательства среди участников терапевтической группы.В нашем исследовании это не будет проблемой, поскольку глицериновые суппозитории обычно используются в отделении интенсивной терапии детской больницы Макмастера и гораздо менее инвазивны.
Еще одна проблема, которую следует учитывать, — это исключения или исключения после рандомизации. Хотя это проблема любого рандомизированного контролируемого исследования, это будет уникальной проблемой для нашего исследования, поскольку участники будут живы менее 48 часов на момент включения в исследование. Некоторые младенцы могут не пройти пренатальный скрининг, и серьезные врожденные аномалии, которые исключили бы их из исследования, могут быть диагностированы только через несколько дней или недель после рандомизации.Даже в случае отличного дородового ухода некоторые состояния (например, болезнь Гиршпрунга) не могут быть диагностированы до послеродового периода [30, 31]. Лучший способ справиться с этим — проследить за всеми рандомизированными участниками до первичной конечной точки полного энтерального питания и проанализировать данные на основе намерения лечить.
Потеря участников для последующего наблюдения маловероятна, поскольку все недоношенные дети находятся под наблюдением в больнице до тех пор, пока они не станут переносить полноценное энтеральное питание и не достигнут скорректированного гестационного возраста 37 недель.Некоторые участники, у которых наблюдается хорошее клиническое состояние, могут быть переведены в отделение интенсивной терапии в общественной больнице, которая не является частью этого исследования, но это вряд ли произойдет до тех пор, пока эти младенцы не получат полноценное энтеральное питание. Наконец, уровень смертности в этой популяции составляет примерно 10% [32, 33]. Хотя наши критерии исключения исключают большинство младенцев с риском послеродовой смертности, некоторые участники могут умереть до того, как они будут рандомизированы, завершат курс лечения или достигнут полноценного энтерального питания.
Статистический анализ
Частоты и 95% доверительные интервалы с использованием нормального приближения будут использоваться для оценки скорости набора и процента младенцев, достигших первичной конечной точки. Мы также сообщим о частоте нарушений протокола, исключениях после рандомизации и частоте нежелательных явлений, связанных с вмешательством исследования. Мы также сообщим среднюю стоимость рандомизированного младенца. Все данные будут проанализированы в Статистическом пакете социальных наук (SPSS) [34].
Соображения этики и безопасности
Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям новорожденных Детской больницы Макмастера, Советом по этике комплексных исследований Гамильтона (14–575) и Министерством здравоохранения Канады (9427-M1133-53C). Все родители или опекуны предоставят письменное и информированное согласие до зачисления.
Мы создали Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) для пилотного исследования, который состоит из двух неонатологов и одного детского хирурга. Эта группа будет встречаться после рандомизации первых пяти участников, а затем раз в 3 месяца до завершения пилотного исследования.DSMB рассмотрит результаты безопасности (например, побочные эффекты, связанные с лечением) и может запросить отмену слепоты, если в этом возникнет необходимость. Ослеплению будет способствовать неслепой научный сотрудник, который выполнил генерацию последовательности и не участвовал иным образом в проведении этого исследования. Главный исследователь, соисследователи и научный сотрудник останутся слепыми.
Обсуждение
Доказательства использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей неубедительны [9, 17].В нашем недавнем систематическом обзоре мы рассмотрели результаты трех одноцентровых рандомизированных контролируемых испытаний глицериновых суппозиториев (два исследования) или клизм (одно исследование) [17]. В исследовании, посвященном глицериновым клизмам, участвовал 81 ребенок с очень низкой массой тела при рождении из одной больницы в Австрии [14]. Все участники были включены в исследование вскоре после рождения и стратифицированы по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней или (2) 28–31 недель 6 дней. Младенцы в группе вмешательства получали ежедневные глицериновые клизмы, если у них не выходил меконий самопроизвольно в течение 12 часов после рождения.Эти клизмы продолжались до полного опорожнения. Контрольная группа не получала никакого вмешательства.
Это исследование было открытым испытанием, первичным результатом было количество дней до завершения эвакуации мекония, и исследование было рассчитано на выявление 30% разницы. Наблюдалась тенденция к лечебному эффекту с полной эвакуацией мекония, происходящей в среднем через 6,5 дней в группе вмешательства и 9 дней в контрольной группе, но это различие не было статистически значимым ( p = 0.11). Не сообщалось о различиях ни по одному из вторичных исходов, включая продолжительность пребывания в больнице, вес при выписке, дни до введения перорального кормления, объем кормления на 14-й день жизни, дни до выхода первого мекония или дни до полного энтерального питания. Это испытание было ограничено отсутствием ослепления, возможностью выборочной отчетности, небольшим размером выборки и частыми нарушениями протокола.
Во втором исследовании изучали, снижают ли глицериновые суппозитории непереносимость кормления у недоношенных детей [15].Участники были включены вскоре после рождения и рандомизированы из стопки непрозрачных конвертов. Это исследование было открытым, и не было попыток сохранить слепоту. Первичным результатом были дни до полного энтерального питания. Наблюдалась тенденция к сокращению времени до полного кормления на 1,6 дня, но исследование показало разницу только в 3,6 дня. Также не было значительных различий для каких-либо вторичных исходов, включая частоту НЭК, эпизоды сепсиса с положительным посевом, непереносимость кормления в течение первых 10 дней, рост, питание и вентиляцию.Несмотря на это, младенцы в экспериментальной группе испустили свой первый стул раньше (на 2-й день), чем в контрольной группе (на 4-й день) ( p = 0,016), и с меньшей вероятностью испражнялись через 48 часов жизни (24 против 64%). ( p = 0,003).
Третье рандомизированное контролируемое исследование было опубликовано в 2014 г. [16]. Это исследование включало 50 недоношенных детей из одной больницы в Индии со сроком беременности от 28 до 32 недель и массой тела при рождении от 1000 до 1500 г. Младенцы младше 28 недель или 1000 г исключались.Участники, рандомизированные для активного лечения, получали глицериновые суппозитории 1000 мг один раз в день, начиная со 2-го дня жизни и продолжая до 14-го дня, независимо от характера стула. Младенцам в контрольной группе была проведена процедура плацебо, при которой подгузник снова открывался и закрывался, но активного лечения не проводилось. Все исследуемые методы лечения проводились медсестрой-исследователем, а весь остальной клинический и исследовательский персонал оставался слепым.
В этом исследовании не сообщалось об отсутствии различий между группами лечения по любому из результатов, включая время до полного энтерального кормления, время восстановления массы тела при рождении, NEC, частоту отказа от кормления и продолжительность пребывания в больнице.Основными ограничениями были небольшой размер выборки, возможность выборочной отчетности и количество участников, потерянных для последующего наблюдения. В каждой группе 3/25 участников (более 10% от общего размера выборки) были переведены в другую больницу до получения полных результатов [16].
Как показано выше, предыдущие испытания использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей были небольшими, с недостаточной мощностью и зависели от множества методологических проблем [17]. Таким образом, доказательства этой стратегии лечения неубедительны, и клиническое равновесие сохраняется.Испытание SUPP начнется как внешнее пилотное исследование для оценки осуществимости. Если требуются минимальные изменения, мы разработаем аналогичный протокол для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. После завершения многоцентровое исследование будет обладать достаточной мощностью, чтобы определить, способствуют ли глицериновые суппозитории эвакуации мекония и переходу на энтеральное питание недоношенных детей.
протокол пилотного рандомизированного контролируемого исследования
Реферат
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU).Этих пациентов часто лечат глицериновыми суппозиториями, чтобы стимулировать отхождение мекония и предотвратить непереносимость кормления. К сожалению, доказательства этой практики неубедительны.
Методы / дизайн
Этот протокол предназначен для внешнего пилотного исследования, в котором будет оцениваться возможность превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. Участники — недоношенные дети, проходящие лечение в отделении интенсивной терапии 3 уровня с гестационным возрастом от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г.Тридцать участников будут набраны в рамках этого внешнего пилотного исследования. Участники будут рандомизированы для получения глицериновых суппозиториев (250 мг) или плацебо, начиная с 48-72 часов после рождения и продолжая один раз в день до завершения эвакуации мекония или в течение максимум 12 дней. Плацебо состоит из суппозитория с глицерином 250 мг, помещенного в подгузник, а не в прямую кишку. Изучаемые процедуры проводятся дежурной медсестрой, которая не участвует в уходе за пациентами. Все остальные врачи и исследовательский персонал останутся слепыми.Результаты пилотного исследования — это процент рандомизированных подходящих участников, процент младенцев, достигших полного энтерального питания, стоимость и побочные эффекты, связанные с лечением (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки и анальная трещина).
Обсуждение
Это внешнее пилотное исследование будет оценивать возможность многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей. Последующее многоцентровое исследование будет иметь достаточную мощность, чтобы определить, связана ли эта стратегия лечения с сокращением времени до полного энтерального питания.
Ключевые слова: Недоношенные, новорожденные, непереносимость кормления, суппозитории, некротический энтероколит
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU) [1, 2]. У этих детей незрелый пищеварительный тракт, и у них может развиться опасная для жизни кишечная инфекция, называемая некротическим энтероколитом (НЭК) [3, 4]. Лечение этого состояния может потребовать хирургического вмешательства и связано со значительной заболеваемостью и смертностью.Это включает синдром короткой кишки, зависимость от парентерального питания и / или необходимость дополнительной операции [5, 6].
Младенцы, у которых не развиваются NEC, все еще могут иметь проблемы с кормлением и ростом. Большинство из них получают внутривенное питание, а энтеральное питание увеличивается на период от 1 до 3 недель. Этот процесс может быть отложен, если у младенцев развивается непереносимость кормления, характеризующаяся вздутием живота, непереваренной пищей в желудке и сниженным испражнением [7]. Это может привести к усилению зависимости от внутривенного питания, что связано с сепсисом, задержкой внеутробного развития и плохими исходами нервного развития [1, 2, 8].
Глицериновые суппозитории обычно используются у недоношенных детей для стимуляции отхождения мекония и улучшения переносимости пищи [9]. Эта практика основана на наблюдении, что у недоношенных детей наблюдается значительная задержка отхождения мекония, который является более вязким, чем нормальный стул [10, 11]. Задержка эвакуации мекония, по-видимому, связана с задержкой перехода на энтеральное питание [12]. Таким образом, если эвакуацию мекония можно было бы ускорить за счет использования глицериновых суппозиториев, это могло бы привести к более быстрому переходу к энтеральному питанию, снижению зависимости от внутривенного питания и лучшим результатам.К сожалению, существует мало доказательств, подтверждающих эту практику [9–17].
Недавно мы провели систематический обзор использования глицериновых суппозиториев и клизм у недоношенных детей [17]. Мы идентифицировали в общей сложности 185 младенцев в трех одноцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях [14–16]. Эти исследования были сосредоточены на профилактическом использовании глицериновых суппозиториев (два испытания) или клизм (одно испытание). Во всех трех испытаниях не было различий в отношении эвакуации мекония, перехода на полное энтеральное питание или смертности.Сообщений о ректальном кровотечении или перфорации не поступало, но данные метаанализа выявили незначительную тенденцию к увеличению риска НЭК при активном лечении. Мы пришли к выводу, что проводимые испытания следует тщательно контролировать и прекратить, если станет ясно, что эта тенденция является реальным эффектом, а не просто ложной корреляцией.
Результаты нашего систематического обзора были осложнены тем фактом, что все три испытания были недостаточно мощными и были затронуты одной или несколькими серьезными методологическими проблемами.В результате качество доказательств было низким или очень низким. Мы пришли к выводу, что доказательства использования глицериновых суппозиториев или клизм у недоношенных детей неубедительны и что необходимы дальнейшие исследования. В результате мы разработали внешнее пилотное исследование для оценки возможности многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования профилактических глицериновых суппозиториев у недоношенных детей.
Методы / дизайн
Дизайн и цель исследования
Испытание глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP), является внешним пилотным исследованием для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [18].Цель многоцентрового исследования — определить, уменьшают ли глицериновые суппозитории время до полного энтерального питания недоношенных детей. Мы предполагаем, что многоцентровое исследование продемонстрирует, что использование глицериновых суппозиториев у недоношенных детей приводит к более раннему завершению эвакуации мекония. Приводит ли эта стратегия лечения к более раннему полному энтеральному питанию или улучшению других результатов, остается неясным [17].
Протокол исследования, описанный здесь, предназначен для внешнего пилотного исследования для оценки осуществимости многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [19, 20].Это включает в себя оценку стоимости, набора, нарушений протокола, исключений после рандомизации и нежелательных явлений, связанных с лечением. Пилотный проект также позволит нам определить, могут ли потребоваться изменения критериев включения или исключения или продолжительности лечения в многоцентровом исследовании.
Настройка
Недоношенные дети будут набираться в отделении интенсивной терапии 3-го уровня детской больницы Макмастера в Гамильтоне, Онтарио, Канада. В этом отделении проходят лечение почти 1000 младенцев в год, из которых примерно 150 подходят для участия в нашем исследовании.
Участники
Участниками будут недоношенные дети от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г (таблица). Критерии исключения: врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта, хирургическое вмешательство в течение 48 часов после рождения; культуральный сепсис, вазопрессоры, оксид азота, простагландины, подозрение на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия), подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с, фибриноген <1,00 г / л, количество тромбоцитов <100 × 109 / Л), нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л) и полное удаление мекония в течение 48 часов после рождения.
Таблица 1
Критерии включения и исключения участников
Критерии | Определение | |
---|---|---|
Включение (любое из следующих) | ||
Гестационный возраст 3224 недель | Масса тела при рождении | 500–1500 г |
Исключение (любое из следующего) | ||
Врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | Любые врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | |
Рождение с клиническим заболеванием | 48227 Серьезное заболеваниеСепсис, подтвержденный культурами | |
Вазопрессоры | ||
Оксид азота | ||
Простагландины | ||
Подозреваемая коагулопатия | Кровотечение из любого отверстия 902 1 2 2 2 2 2 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 90 2 2 902 2 902 24 | |
Частичное тромбопластиновое время> 39 с | ||
Фибриноген <1,00 г / л | ||
Количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л | ||
Количество нейтропений <0,5 10 нейтропения 902 902 9 / L | ||
Полная эвакуация мекония | 2 испражнения без мекония |
Вмешательства
Участники, рандомизированные для активного лечения, будут получать суппозиторий 250 мг глицерина один раз в день, начиная с 48 до 72 часов после рождения (я.э., на 3-й день жизни). Этот суппозиторий меньшего размера будет создан путем отрезания кончика глицеринового суппозитория 1440 мг. Чтобы поддерживать постоянную дозировку, мы создали пластиковое руководство по измерению, которое привело к получению суппозитория на 250 мг (рис.). Этот «наконечник» будет покрыт лубрикантом на водной основе и помещен в прямую кишку младенца.
Пластиковая таблица измерений для обеспечения постоянной дозы глицериновых суппозиториев
Участники контрольной группы получат свечи плацебо.В обычной практике частично растворенные суппозитории часто выбрасываются из прямой кишки со стулом или без него. В нашем испытании, если оставить суппозиторий в подгузнике (но не в прямой кишке), неясно, был ли он помещен в прямую кишку и выброшен или просто помещен в подгузник. Такой подход также гарантирует, что лечение будет оказываться, по всей видимости, всем младенцам, даже если они входят в контрольную группу.
После проведения любого лечения ягодичные ягодицы будут удерживаться вместе в течение 30 секунд, чтобы свести к минимуму вероятность выброса суппозитория из прямой кишки.Участники каждой экспериментальной группы будут получать исследуемое лечение один раз в день до тех пор, пока у них не пройдет два нормальных испражнения без окрашивания меконием. Подобная продолжительность лечения использовалась в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Максимальная продолжительность лечения составит 12 дней (т.е. все процедуры будут прекращены на 14 день жизни).
Все исследовательские вмешательства будут проводиться одной из дежурных медсестер отделения интенсивной терапии. Эти люди имеют многолетний опыт работы в отделении интенсивной терапии, но не участвуют в уходе за отдельными пациентами.Все участники получат медицинское заключение «ноль на прямую кишку» в течение периода лечения в рамках исследования. Он будет удален после прекращения приема исследуемого препарата. Участники исследования будут иметь право на спасательную терапию глицериновыми суппозиториями, если медицинская бригада сочтет их непереносимостью кормления.
Рандомизация
Младенцы будут распределены по группам лечения с помощью стратифицированной блокированной рандомизации на основе Интернета. Предыдущие исследования показали, что размер младенца в высокой степени предсказывает время до полного энтерального кормления [13].Для поддержания прогностического баланса участники будут разделены по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней; или (2) 28–31 неделя 6 дней. Эта стратегия использовалась в других рандомизированных контролируемых исследованиях непереносимости кормления у недоношенных детей [14, 15, 21, 22]. См. Рис. Для обзора внешнего пилотного исследования.
Обзор глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP)
Генерация последовательности будет создана с использованием программного обеспечения случайных чисел неслепым научным сотрудником, не участвовавшим в исследовании SUPP.Размер блока будет варьироваться от четырех до шести, чтобы обеспечить равное количество участников в экспериментальной и контрольной группах. Рандомизация участников исследования будет завершена онлайн-ассистентом-слепым исследователем непосредственно перед введением первого исследуемого препарата. Эта веб-система будет создана с использованием программного обеспечения Research Electronic Data Capture (REDCap) [23]. Каждому участнику REDCap назначит трехзначный код лечения, который будет записан ослепленным научным сотрудником на прикроватной карте младенца.Ответственная медсестра будет использовать лист кодирования, чтобы связать трехзначный номер для каждого участника либо с активным лечением, либо с плацебо.
Ослепление
Главный исследователь, соисследователи, родители или опекуны, врачи, прикроватные медсестры, смежные медицинские работники (например, диетологи), научные сотрудники, специалисты по оценке результатов и статистические аналитики будут не осведомлены о распределении лечения. Единственные группы, которые не будут ослеплены, — это участники (т.е. недоношенные дети, которые не могут общаться) и младшие медсестры, ответственные за введение исследуемого лечения.Адекватное ослепление медицинского персонала, прикроватных медсестер и смежных медицинских работников имеет важное значение, поскольку эти врачи обычно принимают решения о продвижении или приостановке кормления во время ежедневных обходов пациентов. Если эти люди знают, какое лечение получает участник, есть шанс, что это знание повлияет на их принятие решений и повлияет на результаты.
Мы будем использовать несколько стратегий для поддержания ослепления. Во-первых, участники контрольной группы получат свечи, помещенные в подгузник, без какого-либо вмешательства.Во-вторых, все лечебные процедуры будут проводиться, когда кроватка участника накрыта. Это гарантирует, что только ответственная медсестра, проводящая лечение, знает, какое вмешательство проводится. В-третьих, мы провели несколько встреч с медперсоналом отделения интенсивной терапии до начала испытания, чтобы обсудить цель ослепления и убедиться, что у нас есть адекватная поддержка со стороны этих людей.
Продолжительность лечения
Младенцы, включенные в это испытание, будут получать активное лечение или плацебо один раз в день до завершения эвакуации мекония.Это будет определено как два испражнения без окрашивания меконием. Предыдущие исследования показали, что этот процесс занимает от 6 до 9 дней [14]. Вмешательство в рамках исследования будет приостановлено и ежедневно пересматриваться в случаях тромбоцитопении (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л), подозрении на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия, подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с). , фибриноген <1,00 г / л, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л) или нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л).
Исследование будет прекращено досрочно в случае клинического ухудшения (вазопрессоры, простагландины, подтвержденный посевом, сепсис, НЭК или смерть) или связанных с лечением побочных эффектов (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки или трещина заднего прохода). Предыдущие испытания глицериновых суппозиториев и клизм не сообщали ни одного случая ректального кровотечения, перфорации прямой кишки или трещины заднего прохода [14–16]. Таким образом, риск этих событий, происходящих в текущем исследовании, невелик.
Последующее наблюдение
Данные об исходе будут извлечены из медицинской карты после выписки участников из больницы, достижения скорректированного гестационного возраста 40 недель или смерти (в зависимости от того, что произойдет раньше).Ассистент-исследователь также будет оценивать участников как минимум раз в неделю, чтобы поддерживать контакт с медперсоналом, обсуждать любые нарушения протокола, отслеживать нежелательные явления и решать любые другие возникающие проблемы. Медперсонал также будет проинструктирован сообщать о возможных нежелательных явлениях ассистенту-исследователю, как только они происходят. К ним относятся любые случаи ректального кровотечения, перфорации прямой кишки и трещины заднего прохода.
Результаты
Результатами внешнего пилотного исследования будет коэффициент набора (т.е., процент рандомизированных младенцев, соответствующих критериям отбора), процент завершения (т. е. процент младенцев, достигших основной конечной точки полного энтерального питания) и побочные эффекты, связанные с лечением (т. е. исходы безопасности). Пилотное исследование также позволит нам лучше оценить явную стоимость проведения рандомизированного исследования по этой теме в расчете на одного ребенка (т. Е. С учетом общих затрат на проектирование базы данных, хранение данных, печатные материалы и зарплату ассистентов-исследователей). Мы также оценим частоту и тип нарушений протокола и исключения после рандомизации.
Первичным результатом многоцентрового исследования будет время в днях до полного энтерального питания (определяется как 150 мл / кг / день). Увеличение скорости энтерального питания обычно основано на стандартизированном протоколе кормления в ОИТН [24–26]. Отклонения от этого протокола возникают, когда младенцы заболевают, у них появляются признаки непереносимости кормления или возникают другие клинические проблемы. Вторичные результаты будут включать объем кормления на 14-й день жизни (в мл / кг), дни до завершения эвакуации мекония, дни парентерального питания, частоту НЭК, частоту линейного сепсиса, соблюдение режима лечения и смертность.
Размер выборки
Для внешнего пилотного исследования мы надеемся набрать 30 участников (15 на группу) в течение 6-месячного периода. Предыдущие обзоры рекомендовали использовать не менее 12 участников в группе, а некоторые указали, что общий размер выборки 30 может быть более подходящим [27–29].
Возможные ошибки
Соблюдение протокола исследования было серьезной проблемой в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Это могло произойти, потому что некоторые клиницисты не верили в эффективность глицериновых клизм и были склонны воздерживаться от этого вмешательства среди участников терапевтической группы.В нашем исследовании это не будет проблемой, поскольку глицериновые суппозитории обычно используются в отделении интенсивной терапии детской больницы Макмастера и гораздо менее инвазивны.
Еще одна проблема, которую следует учитывать, — это исключения или исключения после рандомизации. Хотя это проблема любого рандомизированного контролируемого исследования, это будет уникальной проблемой для нашего исследования, поскольку участники будут живы менее 48 часов на момент включения в исследование. Некоторые младенцы могут не пройти пренатальный скрининг, и серьезные врожденные аномалии, которые исключили бы их из исследования, могут быть диагностированы только через несколько дней или недель после рандомизации.Даже в случае отличного дородового ухода некоторые состояния (например, болезнь Гиршпрунга) не могут быть диагностированы до послеродового периода [30, 31]. Лучший способ справиться с этим — проследить за всеми рандомизированными участниками до первичной конечной точки полного энтерального питания и проанализировать данные на основе намерения лечить.
Потеря участников для последующего наблюдения маловероятна, поскольку все недоношенные дети находятся под наблюдением в больнице до тех пор, пока они не станут переносить полноценное энтеральное питание и не достигнут скорректированного гестационного возраста 37 недель.Некоторые участники, у которых наблюдается хорошее клиническое состояние, могут быть переведены в отделение интенсивной терапии в общественной больнице, которая не является частью этого исследования, но это вряд ли произойдет до тех пор, пока эти младенцы не получат полноценное энтеральное питание. Наконец, уровень смертности в этой популяции составляет примерно 10% [32, 33]. Хотя наши критерии исключения исключают большинство младенцев с риском послеродовой смертности, некоторые участники могут умереть до того, как они будут рандомизированы, завершат курс лечения или достигнут полноценного энтерального питания.
Статистический анализ
Частоты и 95% доверительные интервалы с использованием нормального приближения будут использоваться для оценки скорости набора и процента младенцев, достигших первичной конечной точки. Мы также сообщим о частоте нарушений протокола, исключениях после рандомизации и частоте нежелательных явлений, связанных с вмешательством исследования. Мы также сообщим среднюю стоимость рандомизированного младенца. Все данные будут проанализированы в Статистическом пакете социальных наук (SPSS) [34].
Соображения этики и безопасности
Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям новорожденных Детской больницы Макмастера, Советом по этике комплексных исследований Гамильтона (14–575) и Министерством здравоохранения Канады (9427-M1133-53C). Все родители или опекуны предоставят письменное и информированное согласие до зачисления.
Мы создали Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) для пилотного исследования, который состоит из двух неонатологов и одного детского хирурга. Эта группа будет встречаться после рандомизации первых пяти участников, а затем раз в 3 месяца до завершения пилотного исследования.DSMB рассмотрит результаты безопасности (например, побочные эффекты, связанные с лечением) и может запросить отмену слепоты, если в этом возникнет необходимость. Ослеплению будет способствовать неслепой научный сотрудник, который выполнил генерацию последовательности и не участвовал иным образом в проведении этого исследования. Главный исследователь, соисследователи и научный сотрудник останутся слепыми.
Обсуждение
Доказательства использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей неубедительны [9, 17].В нашем недавнем систематическом обзоре мы рассмотрели результаты трех одноцентровых рандомизированных контролируемых испытаний глицериновых суппозиториев (два исследования) или клизм (одно исследование) [17]. В исследовании, посвященном глицериновым клизмам, участвовал 81 ребенок с очень низкой массой тела при рождении из одной больницы в Австрии [14]. Все участники были включены в исследование вскоре после рождения и стратифицированы по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней или (2) 28–31 недель 6 дней. Младенцы в группе вмешательства получали ежедневные глицериновые клизмы, если у них не выходил меконий самопроизвольно в течение 12 часов после рождения.Эти клизмы продолжались до полного опорожнения. Контрольная группа не получала никакого вмешательства.
Это исследование было открытым испытанием, первичным результатом было количество дней до завершения эвакуации мекония, и исследование было рассчитано на выявление 30% разницы. Наблюдалась тенденция к лечебному эффекту с полной эвакуацией мекония, происходящей в среднем через 6,5 дней в группе вмешательства и 9 дней в контрольной группе, но это различие не было статистически значимым ( p = 0.11). Не сообщалось о различиях ни по одному из вторичных исходов, включая продолжительность пребывания в больнице, вес при выписке, дни до введения перорального кормления, объем кормления на 14-й день жизни, дни до выхода первого мекония или дни до полного энтерального питания. Это испытание было ограничено отсутствием ослепления, возможностью выборочной отчетности, небольшим размером выборки и частыми нарушениями протокола.
Во втором исследовании изучали, снижают ли глицериновые суппозитории непереносимость кормления у недоношенных детей [15].Участники были включены вскоре после рождения и рандомизированы из стопки непрозрачных конвертов. Это исследование было открытым, и не было попыток сохранить слепоту. Первичным результатом были дни до полного энтерального питания. Наблюдалась тенденция к сокращению времени до полного кормления на 1,6 дня, но исследование показало разницу только в 3,6 дня. Также не было значительных различий для каких-либо вторичных исходов, включая частоту НЭК, эпизоды сепсиса с положительным посевом, непереносимость кормления в течение первых 10 дней, рост, питание и вентиляцию.Несмотря на это, младенцы в экспериментальной группе испустили свой первый стул раньше (на 2-й день), чем в контрольной группе (на 4-й день) ( p = 0,016), и с меньшей вероятностью испражнялись через 48 часов жизни (24 против 64%). ( p = 0,003).
Третье рандомизированное контролируемое исследование было опубликовано в 2014 г. [16]. Это исследование включало 50 недоношенных детей из одной больницы в Индии со сроком беременности от 28 до 32 недель и массой тела при рождении от 1000 до 1500 г. Младенцы младше 28 недель или 1000 г исключались.Участники, рандомизированные для активного лечения, получали глицериновые суппозитории 1000 мг один раз в день, начиная со 2-го дня жизни и продолжая до 14-го дня, независимо от характера стула. Младенцам в контрольной группе была проведена процедура плацебо, при которой подгузник снова открывался и закрывался, но активного лечения не проводилось. Все исследуемые методы лечения проводились медсестрой-исследователем, а весь остальной клинический и исследовательский персонал оставался слепым.
В этом исследовании не сообщалось об отсутствии различий между группами лечения по любому из результатов, включая время до полного энтерального кормления, время восстановления массы тела при рождении, NEC, частоту отказа от кормления и продолжительность пребывания в больнице.Основными ограничениями были небольшой размер выборки, возможность выборочной отчетности и количество участников, потерянных для последующего наблюдения. В каждой группе 3/25 участников (более 10% от общего размера выборки) были переведены в другую больницу до получения полных результатов [16].
Как показано выше, предыдущие испытания использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей были небольшими, с недостаточной мощностью и зависели от множества методологических проблем [17]. Таким образом, доказательства этой стратегии лечения неубедительны, и клиническое равновесие сохраняется.Испытание SUPP начнется как внешнее пилотное исследование для оценки осуществимости. Если требуются минимальные изменения, мы разработаем аналогичный протокол для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. После завершения многоцентровое исследование будет обладать достаточной мощностью, чтобы определить, способствуют ли глицериновые суппозитории эвакуации мекония и переходу на энтеральное питание недоношенных детей.
протокол пилотного рандомизированного контролируемого исследования
Реферат
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU).Этих пациентов часто лечат глицериновыми суппозиториями, чтобы стимулировать отхождение мекония и предотвратить непереносимость кормления. К сожалению, доказательства этой практики неубедительны.
Методы / дизайн
Этот протокол предназначен для внешнего пилотного исследования, в котором будет оцениваться возможность превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. Участники — недоношенные дети, проходящие лечение в отделении интенсивной терапии 3 уровня с гестационным возрастом от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г.Тридцать участников будут набраны в рамках этого внешнего пилотного исследования. Участники будут рандомизированы для получения глицериновых суппозиториев (250 мг) или плацебо, начиная с 48-72 часов после рождения и продолжая один раз в день до завершения эвакуации мекония или в течение максимум 12 дней. Плацебо состоит из суппозитория с глицерином 250 мг, помещенного в подгузник, а не в прямую кишку. Изучаемые процедуры проводятся дежурной медсестрой, которая не участвует в уходе за пациентами. Все остальные врачи и исследовательский персонал останутся слепыми.Результаты пилотного исследования — это процент рандомизированных подходящих участников, процент младенцев, достигших полного энтерального питания, стоимость и побочные эффекты, связанные с лечением (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки и анальная трещина).
Обсуждение
Это внешнее пилотное исследование будет оценивать возможность многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей. Последующее многоцентровое исследование будет иметь достаточную мощность, чтобы определить, связана ли эта стратегия лечения с сокращением времени до полного энтерального питания.
Ключевые слова: Недоношенные, новорожденные, непереносимость кормления, суппозитории, некротический энтероколит
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU) [1, 2]. У этих детей незрелый пищеварительный тракт, и у них может развиться опасная для жизни кишечная инфекция, называемая некротическим энтероколитом (НЭК) [3, 4]. Лечение этого состояния может потребовать хирургического вмешательства и связано со значительной заболеваемостью и смертностью.Это включает синдром короткой кишки, зависимость от парентерального питания и / или необходимость дополнительной операции [5, 6].
Младенцы, у которых не развиваются NEC, все еще могут иметь проблемы с кормлением и ростом. Большинство из них получают внутривенное питание, а энтеральное питание увеличивается на период от 1 до 3 недель. Этот процесс может быть отложен, если у младенцев развивается непереносимость кормления, характеризующаяся вздутием живота, непереваренной пищей в желудке и сниженным испражнением [7]. Это может привести к усилению зависимости от внутривенного питания, что связано с сепсисом, задержкой внеутробного развития и плохими исходами нервного развития [1, 2, 8].
Глицериновые суппозитории обычно используются у недоношенных детей для стимуляции отхождения мекония и улучшения переносимости пищи [9]. Эта практика основана на наблюдении, что у недоношенных детей наблюдается значительная задержка отхождения мекония, который является более вязким, чем нормальный стул [10, 11]. Задержка эвакуации мекония, по-видимому, связана с задержкой перехода на энтеральное питание [12]. Таким образом, если эвакуацию мекония можно было бы ускорить за счет использования глицериновых суппозиториев, это могло бы привести к более быстрому переходу к энтеральному питанию, снижению зависимости от внутривенного питания и лучшим результатам.К сожалению, существует мало доказательств, подтверждающих эту практику [9–17].
Недавно мы провели систематический обзор использования глицериновых суппозиториев и клизм у недоношенных детей [17]. Мы идентифицировали в общей сложности 185 младенцев в трех одноцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях [14–16]. Эти исследования были сосредоточены на профилактическом использовании глицериновых суппозиториев (два испытания) или клизм (одно испытание). Во всех трех испытаниях не было различий в отношении эвакуации мекония, перехода на полное энтеральное питание или смертности.Сообщений о ректальном кровотечении или перфорации не поступало, но данные метаанализа выявили незначительную тенденцию к увеличению риска НЭК при активном лечении. Мы пришли к выводу, что проводимые испытания следует тщательно контролировать и прекратить, если станет ясно, что эта тенденция является реальным эффектом, а не просто ложной корреляцией.
Результаты нашего систематического обзора были осложнены тем фактом, что все три испытания были недостаточно мощными и были затронуты одной или несколькими серьезными методологическими проблемами.В результате качество доказательств было низким или очень низким. Мы пришли к выводу, что доказательства использования глицериновых суппозиториев или клизм у недоношенных детей неубедительны и что необходимы дальнейшие исследования. В результате мы разработали внешнее пилотное исследование для оценки возможности многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования профилактических глицериновых суппозиториев у недоношенных детей.
Методы / дизайн
Дизайн и цель исследования
Испытание глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP), является внешним пилотным исследованием для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [18].Цель многоцентрового исследования — определить, уменьшают ли глицериновые суппозитории время до полного энтерального питания недоношенных детей. Мы предполагаем, что многоцентровое исследование продемонстрирует, что использование глицериновых суппозиториев у недоношенных детей приводит к более раннему завершению эвакуации мекония. Приводит ли эта стратегия лечения к более раннему полному энтеральному питанию или улучшению других результатов, остается неясным [17].
Протокол исследования, описанный здесь, предназначен для внешнего пилотного исследования для оценки осуществимости многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [19, 20].Это включает в себя оценку стоимости, набора, нарушений протокола, исключений после рандомизации и нежелательных явлений, связанных с лечением. Пилотный проект также позволит нам определить, могут ли потребоваться изменения критериев включения или исключения или продолжительности лечения в многоцентровом исследовании.
Настройка
Недоношенные дети будут набираться в отделении интенсивной терапии 3-го уровня детской больницы Макмастера в Гамильтоне, Онтарио, Канада. В этом отделении проходят лечение почти 1000 младенцев в год, из которых примерно 150 подходят для участия в нашем исследовании.
Участники
Участниками будут недоношенные дети от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г (таблица). Критерии исключения: врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта, хирургическое вмешательство в течение 48 часов после рождения; культуральный сепсис, вазопрессоры, оксид азота, простагландины, подозрение на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия), подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с, фибриноген <1,00 г / л, количество тромбоцитов <100 × 109 / Л), нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л) и полное удаление мекония в течение 48 часов после рождения.
Таблица 1
Критерии включения и исключения участников
Критерии | Определение | |
---|---|---|
Включение (любое из следующих) | ||
Гестационный возраст 3224 недель | Масса тела при рождении | 500–1500 г |
Исключение (любое из следующего) | ||
Врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | Любые врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | |
Рождение с клиническим заболеванием | 48227 Серьезное заболеваниеСепсис, подтвержденный культурами | |
Вазопрессоры | ||
Оксид азота | ||
Простагландины | ||
Подозреваемая коагулопатия | Кровотечение из любого отверстия 902 1 2 2 2 2 2 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 90 2 2 902 2 902 24 | |
Частичное тромбопластиновое время> 39 с | ||
Фибриноген <1,00 г / л | ||
Количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л | ||
Количество нейтропений <0,5 10 нейтропения 902 902 9 / L | ||
Полная эвакуация мекония | 2 испражнения без мекония |
Вмешательства
Участники, рандомизированные для активного лечения, будут получать суппозиторий 250 мг глицерина один раз в день, начиная с 48 до 72 часов после рождения (я.э., на 3-й день жизни). Этот суппозиторий меньшего размера будет создан путем отрезания кончика глицеринового суппозитория 1440 мг. Чтобы поддерживать постоянную дозировку, мы создали пластиковое руководство по измерению, которое привело к получению суппозитория на 250 мг (рис.). Этот «наконечник» будет покрыт лубрикантом на водной основе и помещен в прямую кишку младенца.
Пластиковая таблица измерений для обеспечения постоянной дозы глицериновых суппозиториев
Участники контрольной группы получат свечи плацебо.В обычной практике частично растворенные суппозитории часто выбрасываются из прямой кишки со стулом или без него. В нашем испытании, если оставить суппозиторий в подгузнике (но не в прямой кишке), неясно, был ли он помещен в прямую кишку и выброшен или просто помещен в подгузник. Такой подход также гарантирует, что лечение будет оказываться, по всей видимости, всем младенцам, даже если они входят в контрольную группу.
После проведения любого лечения ягодичные ягодицы будут удерживаться вместе в течение 30 секунд, чтобы свести к минимуму вероятность выброса суппозитория из прямой кишки.Участники каждой экспериментальной группы будут получать исследуемое лечение один раз в день до тех пор, пока у них не пройдет два нормальных испражнения без окрашивания меконием. Подобная продолжительность лечения использовалась в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Максимальная продолжительность лечения составит 12 дней (т.е. все процедуры будут прекращены на 14 день жизни).
Все исследовательские вмешательства будут проводиться одной из дежурных медсестер отделения интенсивной терапии. Эти люди имеют многолетний опыт работы в отделении интенсивной терапии, но не участвуют в уходе за отдельными пациентами.Все участники получат медицинское заключение «ноль на прямую кишку» в течение периода лечения в рамках исследования. Он будет удален после прекращения приема исследуемого препарата. Участники исследования будут иметь право на спасательную терапию глицериновыми суппозиториями, если медицинская бригада сочтет их непереносимостью кормления.
Рандомизация
Младенцы будут распределены по группам лечения с помощью стратифицированной блокированной рандомизации на основе Интернета. Предыдущие исследования показали, что размер младенца в высокой степени предсказывает время до полного энтерального кормления [13].Для поддержания прогностического баланса участники будут разделены по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней; или (2) 28–31 неделя 6 дней. Эта стратегия использовалась в других рандомизированных контролируемых исследованиях непереносимости кормления у недоношенных детей [14, 15, 21, 22]. См. Рис. Для обзора внешнего пилотного исследования.
Обзор глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP)
Генерация последовательности будет создана с использованием программного обеспечения случайных чисел неслепым научным сотрудником, не участвовавшим в исследовании SUPP.Размер блока будет варьироваться от четырех до шести, чтобы обеспечить равное количество участников в экспериментальной и контрольной группах. Рандомизация участников исследования будет завершена онлайн-ассистентом-слепым исследователем непосредственно перед введением первого исследуемого препарата. Эта веб-система будет создана с использованием программного обеспечения Research Electronic Data Capture (REDCap) [23]. Каждому участнику REDCap назначит трехзначный код лечения, который будет записан ослепленным научным сотрудником на прикроватной карте младенца.Ответственная медсестра будет использовать лист кодирования, чтобы связать трехзначный номер для каждого участника либо с активным лечением, либо с плацебо.
Ослепление
Главный исследователь, соисследователи, родители или опекуны, врачи, прикроватные медсестры, смежные медицинские работники (например, диетологи), научные сотрудники, специалисты по оценке результатов и статистические аналитики будут не осведомлены о распределении лечения. Единственные группы, которые не будут ослеплены, — это участники (т.е. недоношенные дети, которые не могут общаться) и младшие медсестры, ответственные за введение исследуемого лечения.Адекватное ослепление медицинского персонала, прикроватных медсестер и смежных медицинских работников имеет важное значение, поскольку эти врачи обычно принимают решения о продвижении или приостановке кормления во время ежедневных обходов пациентов. Если эти люди знают, какое лечение получает участник, есть шанс, что это знание повлияет на их принятие решений и повлияет на результаты.
Мы будем использовать несколько стратегий для поддержания ослепления. Во-первых, участники контрольной группы получат свечи, помещенные в подгузник, без какого-либо вмешательства.Во-вторых, все лечебные процедуры будут проводиться, когда кроватка участника накрыта. Это гарантирует, что только ответственная медсестра, проводящая лечение, знает, какое вмешательство проводится. В-третьих, мы провели несколько встреч с медперсоналом отделения интенсивной терапии до начала испытания, чтобы обсудить цель ослепления и убедиться, что у нас есть адекватная поддержка со стороны этих людей.
Продолжительность лечения
Младенцы, включенные в это испытание, будут получать активное лечение или плацебо один раз в день до завершения эвакуации мекония.Это будет определено как два испражнения без окрашивания меконием. Предыдущие исследования показали, что этот процесс занимает от 6 до 9 дней [14]. Вмешательство в рамках исследования будет приостановлено и ежедневно пересматриваться в случаях тромбоцитопении (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л), подозрении на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия, подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с). , фибриноген <1,00 г / л, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л) или нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л).
Исследование будет прекращено досрочно в случае клинического ухудшения (вазопрессоры, простагландины, подтвержденный посевом, сепсис, НЭК или смерть) или связанных с лечением побочных эффектов (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки или трещина заднего прохода). Предыдущие испытания глицериновых суппозиториев и клизм не сообщали ни одного случая ректального кровотечения, перфорации прямой кишки или трещины заднего прохода [14–16]. Таким образом, риск этих событий, происходящих в текущем исследовании, невелик.
Последующее наблюдение
Данные об исходе будут извлечены из медицинской карты после выписки участников из больницы, достижения скорректированного гестационного возраста 40 недель или смерти (в зависимости от того, что произойдет раньше).Ассистент-исследователь также будет оценивать участников как минимум раз в неделю, чтобы поддерживать контакт с медперсоналом, обсуждать любые нарушения протокола, отслеживать нежелательные явления и решать любые другие возникающие проблемы. Медперсонал также будет проинструктирован сообщать о возможных нежелательных явлениях ассистенту-исследователю, как только они происходят. К ним относятся любые случаи ректального кровотечения, перфорации прямой кишки и трещины заднего прохода.
Результаты
Результатами внешнего пилотного исследования будет коэффициент набора (т.е., процент рандомизированных младенцев, соответствующих критериям отбора), процент завершения (т. е. процент младенцев, достигших основной конечной точки полного энтерального питания) и побочные эффекты, связанные с лечением (т. е. исходы безопасности). Пилотное исследование также позволит нам лучше оценить явную стоимость проведения рандомизированного исследования по этой теме в расчете на одного ребенка (т. Е. С учетом общих затрат на проектирование базы данных, хранение данных, печатные материалы и зарплату ассистентов-исследователей). Мы также оценим частоту и тип нарушений протокола и исключения после рандомизации.
Первичным результатом многоцентрового исследования будет время в днях до полного энтерального питания (определяется как 150 мл / кг / день). Увеличение скорости энтерального питания обычно основано на стандартизированном протоколе кормления в ОИТН [24–26]. Отклонения от этого протокола возникают, когда младенцы заболевают, у них появляются признаки непереносимости кормления или возникают другие клинические проблемы. Вторичные результаты будут включать объем кормления на 14-й день жизни (в мл / кг), дни до завершения эвакуации мекония, дни парентерального питания, частоту НЭК, частоту линейного сепсиса, соблюдение режима лечения и смертность.
Размер выборки
Для внешнего пилотного исследования мы надеемся набрать 30 участников (15 на группу) в течение 6-месячного периода. Предыдущие обзоры рекомендовали использовать не менее 12 участников в группе, а некоторые указали, что общий размер выборки 30 может быть более подходящим [27–29].
Возможные ошибки
Соблюдение протокола исследования было серьезной проблемой в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Это могло произойти, потому что некоторые клиницисты не верили в эффективность глицериновых клизм и были склонны воздерживаться от этого вмешательства среди участников терапевтической группы.В нашем исследовании это не будет проблемой, поскольку глицериновые суппозитории обычно используются в отделении интенсивной терапии детской больницы Макмастера и гораздо менее инвазивны.
Еще одна проблема, которую следует учитывать, — это исключения или исключения после рандомизации. Хотя это проблема любого рандомизированного контролируемого исследования, это будет уникальной проблемой для нашего исследования, поскольку участники будут живы менее 48 часов на момент включения в исследование. Некоторые младенцы могут не пройти пренатальный скрининг, и серьезные врожденные аномалии, которые исключили бы их из исследования, могут быть диагностированы только через несколько дней или недель после рандомизации.Даже в случае отличного дородового ухода некоторые состояния (например, болезнь Гиршпрунга) не могут быть диагностированы до послеродового периода [30, 31]. Лучший способ справиться с этим — проследить за всеми рандомизированными участниками до первичной конечной точки полного энтерального питания и проанализировать данные на основе намерения лечить.
Потеря участников для последующего наблюдения маловероятна, поскольку все недоношенные дети находятся под наблюдением в больнице до тех пор, пока они не станут переносить полноценное энтеральное питание и не достигнут скорректированного гестационного возраста 37 недель.Некоторые участники, у которых наблюдается хорошее клиническое состояние, могут быть переведены в отделение интенсивной терапии в общественной больнице, которая не является частью этого исследования, но это вряд ли произойдет до тех пор, пока эти младенцы не получат полноценное энтеральное питание. Наконец, уровень смертности в этой популяции составляет примерно 10% [32, 33]. Хотя наши критерии исключения исключают большинство младенцев с риском послеродовой смертности, некоторые участники могут умереть до того, как они будут рандомизированы, завершат курс лечения или достигнут полноценного энтерального питания.
Статистический анализ
Частоты и 95% доверительные интервалы с использованием нормального приближения будут использоваться для оценки скорости набора и процента младенцев, достигших первичной конечной точки. Мы также сообщим о частоте нарушений протокола, исключениях после рандомизации и частоте нежелательных явлений, связанных с вмешательством исследования. Мы также сообщим среднюю стоимость рандомизированного младенца. Все данные будут проанализированы в Статистическом пакете социальных наук (SPSS) [34].
Соображения этики и безопасности
Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям новорожденных Детской больницы Макмастера, Советом по этике комплексных исследований Гамильтона (14–575) и Министерством здравоохранения Канады (9427-M1133-53C). Все родители или опекуны предоставят письменное и информированное согласие до зачисления.
Мы создали Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) для пилотного исследования, который состоит из двух неонатологов и одного детского хирурга. Эта группа будет встречаться после рандомизации первых пяти участников, а затем раз в 3 месяца до завершения пилотного исследования.DSMB рассмотрит результаты безопасности (например, побочные эффекты, связанные с лечением) и может запросить отмену слепоты, если в этом возникнет необходимость. Ослеплению будет способствовать неслепой научный сотрудник, который выполнил генерацию последовательности и не участвовал иным образом в проведении этого исследования. Главный исследователь, соисследователи и научный сотрудник останутся слепыми.
Обсуждение
Доказательства использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей неубедительны [9, 17].В нашем недавнем систематическом обзоре мы рассмотрели результаты трех одноцентровых рандомизированных контролируемых испытаний глицериновых суппозиториев (два исследования) или клизм (одно исследование) [17]. В исследовании, посвященном глицериновым клизмам, участвовал 81 ребенок с очень низкой массой тела при рождении из одной больницы в Австрии [14]. Все участники были включены в исследование вскоре после рождения и стратифицированы по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней или (2) 28–31 недель 6 дней. Младенцы в группе вмешательства получали ежедневные глицериновые клизмы, если у них не выходил меконий самопроизвольно в течение 12 часов после рождения.Эти клизмы продолжались до полного опорожнения. Контрольная группа не получала никакого вмешательства.
Это исследование было открытым испытанием, первичным результатом было количество дней до завершения эвакуации мекония, и исследование было рассчитано на выявление 30% разницы. Наблюдалась тенденция к лечебному эффекту с полной эвакуацией мекония, происходящей в среднем через 6,5 дней в группе вмешательства и 9 дней в контрольной группе, но это различие не было статистически значимым ( p = 0.11). Не сообщалось о различиях ни по одному из вторичных исходов, включая продолжительность пребывания в больнице, вес при выписке, дни до введения перорального кормления, объем кормления на 14-й день жизни, дни до выхода первого мекония или дни до полного энтерального питания. Это испытание было ограничено отсутствием ослепления, возможностью выборочной отчетности, небольшим размером выборки и частыми нарушениями протокола.
Во втором исследовании изучали, снижают ли глицериновые суппозитории непереносимость кормления у недоношенных детей [15].Участники были включены вскоре после рождения и рандомизированы из стопки непрозрачных конвертов. Это исследование было открытым, и не было попыток сохранить слепоту. Первичным результатом были дни до полного энтерального питания. Наблюдалась тенденция к сокращению времени до полного кормления на 1,6 дня, но исследование показало разницу только в 3,6 дня. Также не было значительных различий для каких-либо вторичных исходов, включая частоту НЭК, эпизоды сепсиса с положительным посевом, непереносимость кормления в течение первых 10 дней, рост, питание и вентиляцию.Несмотря на это, младенцы в экспериментальной группе испустили свой первый стул раньше (на 2-й день), чем в контрольной группе (на 4-й день) ( p = 0,016), и с меньшей вероятностью испражнялись через 48 часов жизни (24 против 64%). ( p = 0,003).
Третье рандомизированное контролируемое исследование было опубликовано в 2014 г. [16]. Это исследование включало 50 недоношенных детей из одной больницы в Индии со сроком беременности от 28 до 32 недель и массой тела при рождении от 1000 до 1500 г. Младенцы младше 28 недель или 1000 г исключались.Участники, рандомизированные для активного лечения, получали глицериновые суппозитории 1000 мг один раз в день, начиная со 2-го дня жизни и продолжая до 14-го дня, независимо от характера стула. Младенцам в контрольной группе была проведена процедура плацебо, при которой подгузник снова открывался и закрывался, но активного лечения не проводилось. Все исследуемые методы лечения проводились медсестрой-исследователем, а весь остальной клинический и исследовательский персонал оставался слепым.
В этом исследовании не сообщалось об отсутствии различий между группами лечения по любому из результатов, включая время до полного энтерального кормления, время восстановления массы тела при рождении, NEC, частоту отказа от кормления и продолжительность пребывания в больнице.Основными ограничениями были небольшой размер выборки, возможность выборочной отчетности и количество участников, потерянных для последующего наблюдения. В каждой группе 3/25 участников (более 10% от общего размера выборки) были переведены в другую больницу до получения полных результатов [16].
Как показано выше, предыдущие испытания использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей были небольшими, с недостаточной мощностью и зависели от множества методологических проблем [17]. Таким образом, доказательства этой стратегии лечения неубедительны, и клиническое равновесие сохраняется.Испытание SUPP начнется как внешнее пилотное исследование для оценки осуществимости. Если требуются минимальные изменения, мы разработаем аналогичный протокол для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. После завершения многоцентровое исследование будет обладать достаточной мощностью, чтобы определить, способствуют ли глицериновые суппозитории эвакуации мекония и переходу на энтеральное питание недоношенных детей.
протокол пилотного рандомизированного контролируемого исследования
Реферат
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU).Этих пациентов часто лечат глицериновыми суппозиториями, чтобы стимулировать отхождение мекония и предотвратить непереносимость кормления. К сожалению, доказательства этой практики неубедительны.
Методы / дизайн
Этот протокол предназначен для внешнего пилотного исследования, в котором будет оцениваться возможность превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. Участники — недоношенные дети, проходящие лечение в отделении интенсивной терапии 3 уровня с гестационным возрастом от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г.Тридцать участников будут набраны в рамках этого внешнего пилотного исследования. Участники будут рандомизированы для получения глицериновых суппозиториев (250 мг) или плацебо, начиная с 48-72 часов после рождения и продолжая один раз в день до завершения эвакуации мекония или в течение максимум 12 дней. Плацебо состоит из суппозитория с глицерином 250 мг, помещенного в подгузник, а не в прямую кишку. Изучаемые процедуры проводятся дежурной медсестрой, которая не участвует в уходе за пациентами. Все остальные врачи и исследовательский персонал останутся слепыми.Результаты пилотного исследования — это процент рандомизированных подходящих участников, процент младенцев, достигших полного энтерального питания, стоимость и побочные эффекты, связанные с лечением (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки и анальная трещина).
Обсуждение
Это внешнее пилотное исследование будет оценивать возможность многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей. Последующее многоцентровое исследование будет иметь достаточную мощность, чтобы определить, связана ли эта стратегия лечения с сокращением времени до полного энтерального питания.
Ключевые слова: Недоношенные, новорожденные, непереносимость кормления, суппозитории, некротический энтероколит
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU) [1, 2]. У этих детей незрелый пищеварительный тракт, и у них может развиться опасная для жизни кишечная инфекция, называемая некротическим энтероколитом (НЭК) [3, 4]. Лечение этого состояния может потребовать хирургического вмешательства и связано со значительной заболеваемостью и смертностью.Это включает синдром короткой кишки, зависимость от парентерального питания и / или необходимость дополнительной операции [5, 6].
Младенцы, у которых не развиваются NEC, все еще могут иметь проблемы с кормлением и ростом. Большинство из них получают внутривенное питание, а энтеральное питание увеличивается на период от 1 до 3 недель. Этот процесс может быть отложен, если у младенцев развивается непереносимость кормления, характеризующаяся вздутием живота, непереваренной пищей в желудке и сниженным испражнением [7]. Это может привести к усилению зависимости от внутривенного питания, что связано с сепсисом, задержкой внеутробного развития и плохими исходами нервного развития [1, 2, 8].
Глицериновые суппозитории обычно используются у недоношенных детей для стимуляции отхождения мекония и улучшения переносимости пищи [9]. Эта практика основана на наблюдении, что у недоношенных детей наблюдается значительная задержка отхождения мекония, который является более вязким, чем нормальный стул [10, 11]. Задержка эвакуации мекония, по-видимому, связана с задержкой перехода на энтеральное питание [12]. Таким образом, если эвакуацию мекония можно было бы ускорить за счет использования глицериновых суппозиториев, это могло бы привести к более быстрому переходу к энтеральному питанию, снижению зависимости от внутривенного питания и лучшим результатам.К сожалению, существует мало доказательств, подтверждающих эту практику [9–17].
Недавно мы провели систематический обзор использования глицериновых суппозиториев и клизм у недоношенных детей [17]. Мы идентифицировали в общей сложности 185 младенцев в трех одноцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях [14–16]. Эти исследования были сосредоточены на профилактическом использовании глицериновых суппозиториев (два испытания) или клизм (одно испытание). Во всех трех испытаниях не было различий в отношении эвакуации мекония, перехода на полное энтеральное питание или смертности.Сообщений о ректальном кровотечении или перфорации не поступало, но данные метаанализа выявили незначительную тенденцию к увеличению риска НЭК при активном лечении. Мы пришли к выводу, что проводимые испытания следует тщательно контролировать и прекратить, если станет ясно, что эта тенденция является реальным эффектом, а не просто ложной корреляцией.
Результаты нашего систематического обзора были осложнены тем фактом, что все три испытания были недостаточно мощными и были затронуты одной или несколькими серьезными методологическими проблемами.В результате качество доказательств было низким или очень низким. Мы пришли к выводу, что доказательства использования глицериновых суппозиториев или клизм у недоношенных детей неубедительны и что необходимы дальнейшие исследования. В результате мы разработали внешнее пилотное исследование для оценки возможности многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования профилактических глицериновых суппозиториев у недоношенных детей.
Методы / дизайн
Дизайн и цель исследования
Испытание глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP), является внешним пилотным исследованием для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [18].Цель многоцентрового исследования — определить, уменьшают ли глицериновые суппозитории время до полного энтерального питания недоношенных детей. Мы предполагаем, что многоцентровое исследование продемонстрирует, что использование глицериновых суппозиториев у недоношенных детей приводит к более раннему завершению эвакуации мекония. Приводит ли эта стратегия лечения к более раннему полному энтеральному питанию или улучшению других результатов, остается неясным [17].
Протокол исследования, описанный здесь, предназначен для внешнего пилотного исследования для оценки осуществимости многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [19, 20].Это включает в себя оценку стоимости, набора, нарушений протокола, исключений после рандомизации и нежелательных явлений, связанных с лечением. Пилотный проект также позволит нам определить, могут ли потребоваться изменения критериев включения или исключения или продолжительности лечения в многоцентровом исследовании.
Настройка
Недоношенные дети будут набираться в отделении интенсивной терапии 3-го уровня детской больницы Макмастера в Гамильтоне, Онтарио, Канада. В этом отделении проходят лечение почти 1000 младенцев в год, из которых примерно 150 подходят для участия в нашем исследовании.
Участники
Участниками будут недоношенные дети от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г (таблица). Критерии исключения: врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта, хирургическое вмешательство в течение 48 часов после рождения; культуральный сепсис, вазопрессоры, оксид азота, простагландины, подозрение на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия), подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с, фибриноген <1,00 г / л, количество тромбоцитов <100 × 109 / Л), нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л) и полное удаление мекония в течение 48 часов после рождения.
Таблица 1
Критерии включения и исключения участников
Критерии | Определение | |
---|---|---|
Включение (любое из следующих) | ||
Гестационный возраст 3224 недель | Масса тела при рождении | 500–1500 г |
Исключение (любое из следующего) | ||
Врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | Любые врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | |
Рождение с клиническим заболеванием | 48227 Серьезное заболеваниеСепсис, подтвержденный культурами | |
Вазопрессоры | ||
Оксид азота | ||
Простагландины | ||
Подозреваемая коагулопатия | Кровотечение из любого отверстия 902 1 2 2 2 2 2 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 90 2 2 902 2 902 24 | |
Частичное тромбопластиновое время> 39 с | ||
Фибриноген <1,00 г / л | ||
Количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л | ||
Количество нейтропений <0,5 10 нейтропения 902 902 9 / L | ||
Полная эвакуация мекония | 2 испражнения без мекония |
Вмешательства
Участники, рандомизированные для активного лечения, будут получать суппозиторий 250 мг глицерина один раз в день, начиная с 48 до 72 часов после рождения (я.э., на 3-й день жизни). Этот суппозиторий меньшего размера будет создан путем отрезания кончика глицеринового суппозитория 1440 мг. Чтобы поддерживать постоянную дозировку, мы создали пластиковое руководство по измерению, которое привело к получению суппозитория на 250 мг (рис.). Этот «наконечник» будет покрыт лубрикантом на водной основе и помещен в прямую кишку младенца.
Пластиковая таблица измерений для обеспечения постоянной дозы глицериновых суппозиториев
Участники контрольной группы получат свечи плацебо.В обычной практике частично растворенные суппозитории часто выбрасываются из прямой кишки со стулом или без него. В нашем испытании, если оставить суппозиторий в подгузнике (но не в прямой кишке), неясно, был ли он помещен в прямую кишку и выброшен или просто помещен в подгузник. Такой подход также гарантирует, что лечение будет оказываться, по всей видимости, всем младенцам, даже если они входят в контрольную группу.
После проведения любого лечения ягодичные ягодицы будут удерживаться вместе в течение 30 секунд, чтобы свести к минимуму вероятность выброса суппозитория из прямой кишки.Участники каждой экспериментальной группы будут получать исследуемое лечение один раз в день до тех пор, пока у них не пройдет два нормальных испражнения без окрашивания меконием. Подобная продолжительность лечения использовалась в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Максимальная продолжительность лечения составит 12 дней (т.е. все процедуры будут прекращены на 14 день жизни).
Все исследовательские вмешательства будут проводиться одной из дежурных медсестер отделения интенсивной терапии. Эти люди имеют многолетний опыт работы в отделении интенсивной терапии, но не участвуют в уходе за отдельными пациентами.Все участники получат медицинское заключение «ноль на прямую кишку» в течение периода лечения в рамках исследования. Он будет удален после прекращения приема исследуемого препарата. Участники исследования будут иметь право на спасательную терапию глицериновыми суппозиториями, если медицинская бригада сочтет их непереносимостью кормления.
Рандомизация
Младенцы будут распределены по группам лечения с помощью стратифицированной блокированной рандомизации на основе Интернета. Предыдущие исследования показали, что размер младенца в высокой степени предсказывает время до полного энтерального кормления [13].Для поддержания прогностического баланса участники будут разделены по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней; или (2) 28–31 неделя 6 дней. Эта стратегия использовалась в других рандомизированных контролируемых исследованиях непереносимости кормления у недоношенных детей [14, 15, 21, 22]. См. Рис. Для обзора внешнего пилотного исследования.
Обзор глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP)
Генерация последовательности будет создана с использованием программного обеспечения случайных чисел неслепым научным сотрудником, не участвовавшим в исследовании SUPP.Размер блока будет варьироваться от четырех до шести, чтобы обеспечить равное количество участников в экспериментальной и контрольной группах. Рандомизация участников исследования будет завершена онлайн-ассистентом-слепым исследователем непосредственно перед введением первого исследуемого препарата. Эта веб-система будет создана с использованием программного обеспечения Research Electronic Data Capture (REDCap) [23]. Каждому участнику REDCap назначит трехзначный код лечения, который будет записан ослепленным научным сотрудником на прикроватной карте младенца.Ответственная медсестра будет использовать лист кодирования, чтобы связать трехзначный номер для каждого участника либо с активным лечением, либо с плацебо.
Ослепление
Главный исследователь, соисследователи, родители или опекуны, врачи, прикроватные медсестры, смежные медицинские работники (например, диетологи), научные сотрудники, специалисты по оценке результатов и статистические аналитики будут не осведомлены о распределении лечения. Единственные группы, которые не будут ослеплены, — это участники (т.е. недоношенные дети, которые не могут общаться) и младшие медсестры, ответственные за введение исследуемого лечения.Адекватное ослепление медицинского персонала, прикроватных медсестер и смежных медицинских работников имеет важное значение, поскольку эти врачи обычно принимают решения о продвижении или приостановке кормления во время ежедневных обходов пациентов. Если эти люди знают, какое лечение получает участник, есть шанс, что это знание повлияет на их принятие решений и повлияет на результаты.
Мы будем использовать несколько стратегий для поддержания ослепления. Во-первых, участники контрольной группы получат свечи, помещенные в подгузник, без какого-либо вмешательства.Во-вторых, все лечебные процедуры будут проводиться, когда кроватка участника накрыта. Это гарантирует, что только ответственная медсестра, проводящая лечение, знает, какое вмешательство проводится. В-третьих, мы провели несколько встреч с медперсоналом отделения интенсивной терапии до начала испытания, чтобы обсудить цель ослепления и убедиться, что у нас есть адекватная поддержка со стороны этих людей.
Продолжительность лечения
Младенцы, включенные в это испытание, будут получать активное лечение или плацебо один раз в день до завершения эвакуации мекония.Это будет определено как два испражнения без окрашивания меконием. Предыдущие исследования показали, что этот процесс занимает от 6 до 9 дней [14]. Вмешательство в рамках исследования будет приостановлено и ежедневно пересматриваться в случаях тромбоцитопении (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л), подозрении на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия, подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с). , фибриноген <1,00 г / л, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л) или нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л).
Исследование будет прекращено досрочно в случае клинического ухудшения (вазопрессоры, простагландины, подтвержденный посевом, сепсис, НЭК или смерть) или связанных с лечением побочных эффектов (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки или трещина заднего прохода). Предыдущие испытания глицериновых суппозиториев и клизм не сообщали ни одного случая ректального кровотечения, перфорации прямой кишки или трещины заднего прохода [14–16]. Таким образом, риск этих событий, происходящих в текущем исследовании, невелик.
Последующее наблюдение
Данные об исходе будут извлечены из медицинской карты после выписки участников из больницы, достижения скорректированного гестационного возраста 40 недель или смерти (в зависимости от того, что произойдет раньше).Ассистент-исследователь также будет оценивать участников как минимум раз в неделю, чтобы поддерживать контакт с медперсоналом, обсуждать любые нарушения протокола, отслеживать нежелательные явления и решать любые другие возникающие проблемы. Медперсонал также будет проинструктирован сообщать о возможных нежелательных явлениях ассистенту-исследователю, как только они происходят. К ним относятся любые случаи ректального кровотечения, перфорации прямой кишки и трещины заднего прохода.
Результаты
Результатами внешнего пилотного исследования будет коэффициент набора (т.е., процент рандомизированных младенцев, соответствующих критериям отбора), процент завершения (т. е. процент младенцев, достигших основной конечной точки полного энтерального питания) и побочные эффекты, связанные с лечением (т. е. исходы безопасности). Пилотное исследование также позволит нам лучше оценить явную стоимость проведения рандомизированного исследования по этой теме в расчете на одного ребенка (т. Е. С учетом общих затрат на проектирование базы данных, хранение данных, печатные материалы и зарплату ассистентов-исследователей). Мы также оценим частоту и тип нарушений протокола и исключения после рандомизации.
Первичным результатом многоцентрового исследования будет время в днях до полного энтерального питания (определяется как 150 мл / кг / день). Увеличение скорости энтерального питания обычно основано на стандартизированном протоколе кормления в ОИТН [24–26]. Отклонения от этого протокола возникают, когда младенцы заболевают, у них появляются признаки непереносимости кормления или возникают другие клинические проблемы. Вторичные результаты будут включать объем кормления на 14-й день жизни (в мл / кг), дни до завершения эвакуации мекония, дни парентерального питания, частоту НЭК, частоту линейного сепсиса, соблюдение режима лечения и смертность.
Размер выборки
Для внешнего пилотного исследования мы надеемся набрать 30 участников (15 на группу) в течение 6-месячного периода. Предыдущие обзоры рекомендовали использовать не менее 12 участников в группе, а некоторые указали, что общий размер выборки 30 может быть более подходящим [27–29].
Возможные ошибки
Соблюдение протокола исследования было серьезной проблемой в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Это могло произойти, потому что некоторые клиницисты не верили в эффективность глицериновых клизм и были склонны воздерживаться от этого вмешательства среди участников терапевтической группы.В нашем исследовании это не будет проблемой, поскольку глицериновые суппозитории обычно используются в отделении интенсивной терапии детской больницы Макмастера и гораздо менее инвазивны.
Еще одна проблема, которую следует учитывать, — это исключения или исключения после рандомизации. Хотя это проблема любого рандомизированного контролируемого исследования, это будет уникальной проблемой для нашего исследования, поскольку участники будут живы менее 48 часов на момент включения в исследование. Некоторые младенцы могут не пройти пренатальный скрининг, и серьезные врожденные аномалии, которые исключили бы их из исследования, могут быть диагностированы только через несколько дней или недель после рандомизации.Даже в случае отличного дородового ухода некоторые состояния (например, болезнь Гиршпрунга) не могут быть диагностированы до послеродового периода [30, 31]. Лучший способ справиться с этим — проследить за всеми рандомизированными участниками до первичной конечной точки полного энтерального питания и проанализировать данные на основе намерения лечить.
Потеря участников для последующего наблюдения маловероятна, поскольку все недоношенные дети находятся под наблюдением в больнице до тех пор, пока они не станут переносить полноценное энтеральное питание и не достигнут скорректированного гестационного возраста 37 недель.Некоторые участники, у которых наблюдается хорошее клиническое состояние, могут быть переведены в отделение интенсивной терапии в общественной больнице, которая не является частью этого исследования, но это вряд ли произойдет до тех пор, пока эти младенцы не получат полноценное энтеральное питание. Наконец, уровень смертности в этой популяции составляет примерно 10% [32, 33]. Хотя наши критерии исключения исключают большинство младенцев с риском послеродовой смертности, некоторые участники могут умереть до того, как они будут рандомизированы, завершат курс лечения или достигнут полноценного энтерального питания.
Статистический анализ
Частоты и 95% доверительные интервалы с использованием нормального приближения будут использоваться для оценки скорости набора и процента младенцев, достигших первичной конечной точки. Мы также сообщим о частоте нарушений протокола, исключениях после рандомизации и частоте нежелательных явлений, связанных с вмешательством исследования. Мы также сообщим среднюю стоимость рандомизированного младенца. Все данные будут проанализированы в Статистическом пакете социальных наук (SPSS) [34].
Соображения этики и безопасности
Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям новорожденных Детской больницы Макмастера, Советом по этике комплексных исследований Гамильтона (14–575) и Министерством здравоохранения Канады (9427-M1133-53C). Все родители или опекуны предоставят письменное и информированное согласие до зачисления.
Мы создали Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) для пилотного исследования, который состоит из двух неонатологов и одного детского хирурга. Эта группа будет встречаться после рандомизации первых пяти участников, а затем раз в 3 месяца до завершения пилотного исследования.DSMB рассмотрит результаты безопасности (например, побочные эффекты, связанные с лечением) и может запросить отмену слепоты, если в этом возникнет необходимость. Ослеплению будет способствовать неслепой научный сотрудник, который выполнил генерацию последовательности и не участвовал иным образом в проведении этого исследования. Главный исследователь, соисследователи и научный сотрудник останутся слепыми.
Обсуждение
Доказательства использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей неубедительны [9, 17].В нашем недавнем систематическом обзоре мы рассмотрели результаты трех одноцентровых рандомизированных контролируемых испытаний глицериновых суппозиториев (два исследования) или клизм (одно исследование) [17]. В исследовании, посвященном глицериновым клизмам, участвовал 81 ребенок с очень низкой массой тела при рождении из одной больницы в Австрии [14]. Все участники были включены в исследование вскоре после рождения и стратифицированы по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней или (2) 28–31 недель 6 дней. Младенцы в группе вмешательства получали ежедневные глицериновые клизмы, если у них не выходил меконий самопроизвольно в течение 12 часов после рождения.Эти клизмы продолжались до полного опорожнения. Контрольная группа не получала никакого вмешательства.
Это исследование было открытым испытанием, первичным результатом было количество дней до завершения эвакуации мекония, и исследование было рассчитано на выявление 30% разницы. Наблюдалась тенденция к лечебному эффекту с полной эвакуацией мекония, происходящей в среднем через 6,5 дней в группе вмешательства и 9 дней в контрольной группе, но это различие не было статистически значимым ( p = 0.11). Не сообщалось о различиях ни по одному из вторичных исходов, включая продолжительность пребывания в больнице, вес при выписке, дни до введения перорального кормления, объем кормления на 14-й день жизни, дни до выхода первого мекония или дни до полного энтерального питания. Это испытание было ограничено отсутствием ослепления, возможностью выборочной отчетности, небольшим размером выборки и частыми нарушениями протокола.
Во втором исследовании изучали, снижают ли глицериновые суппозитории непереносимость кормления у недоношенных детей [15].Участники были включены вскоре после рождения и рандомизированы из стопки непрозрачных конвертов. Это исследование было открытым, и не было попыток сохранить слепоту. Первичным результатом были дни до полного энтерального питания. Наблюдалась тенденция к сокращению времени до полного кормления на 1,6 дня, но исследование показало разницу только в 3,6 дня. Также не было значительных различий для каких-либо вторичных исходов, включая частоту НЭК, эпизоды сепсиса с положительным посевом, непереносимость кормления в течение первых 10 дней, рост, питание и вентиляцию.Несмотря на это, младенцы в экспериментальной группе испустили свой первый стул раньше (на 2-й день), чем в контрольной группе (на 4-й день) ( p = 0,016), и с меньшей вероятностью испражнялись через 48 часов жизни (24 против 64%). ( p = 0,003).
Третье рандомизированное контролируемое исследование было опубликовано в 2014 г. [16]. Это исследование включало 50 недоношенных детей из одной больницы в Индии со сроком беременности от 28 до 32 недель и массой тела при рождении от 1000 до 1500 г. Младенцы младше 28 недель или 1000 г исключались.Участники, рандомизированные для активного лечения, получали глицериновые суппозитории 1000 мг один раз в день, начиная со 2-го дня жизни и продолжая до 14-го дня, независимо от характера стула. Младенцам в контрольной группе была проведена процедура плацебо, при которой подгузник снова открывался и закрывался, но активного лечения не проводилось. Все исследуемые методы лечения проводились медсестрой-исследователем, а весь остальной клинический и исследовательский персонал оставался слепым.
В этом исследовании не сообщалось об отсутствии различий между группами лечения по любому из результатов, включая время до полного энтерального кормления, время восстановления массы тела при рождении, NEC, частоту отказа от кормления и продолжительность пребывания в больнице.Основными ограничениями были небольшой размер выборки, возможность выборочной отчетности и количество участников, потерянных для последующего наблюдения. В каждой группе 3/25 участников (более 10% от общего размера выборки) были переведены в другую больницу до получения полных результатов [16].
Как показано выше, предыдущие испытания использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей были небольшими, с недостаточной мощностью и зависели от множества методологических проблем [17]. Таким образом, доказательства этой стратегии лечения неубедительны, и клиническое равновесие сохраняется.Испытание SUPP начнется как внешнее пилотное исследование для оценки осуществимости. Если требуются минимальные изменения, мы разработаем аналогичный протокол для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. После завершения многоцентровое исследование будет обладать достаточной мощностью, чтобы определить, способствуют ли глицериновые суппозитории эвакуации мекония и переходу на энтеральное питание недоношенных детей.
протокол пилотного рандомизированного контролируемого исследования
Реферат
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU).Этих пациентов часто лечат глицериновыми суппозиториями, чтобы стимулировать отхождение мекония и предотвратить непереносимость кормления. К сожалению, доказательства этой практики неубедительны.
Методы / дизайн
Этот протокол предназначен для внешнего пилотного исследования, в котором будет оцениваться возможность превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. Участники — недоношенные дети, проходящие лечение в отделении интенсивной терапии 3 уровня с гестационным возрастом от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г.Тридцать участников будут набраны в рамках этого внешнего пилотного исследования. Участники будут рандомизированы для получения глицериновых суппозиториев (250 мг) или плацебо, начиная с 48-72 часов после рождения и продолжая один раз в день до завершения эвакуации мекония или в течение максимум 12 дней. Плацебо состоит из суппозитория с глицерином 250 мг, помещенного в подгузник, а не в прямую кишку. Изучаемые процедуры проводятся дежурной медсестрой, которая не участвует в уходе за пациентами. Все остальные врачи и исследовательский персонал останутся слепыми.Результаты пилотного исследования — это процент рандомизированных подходящих участников, процент младенцев, достигших полного энтерального питания, стоимость и побочные эффекты, связанные с лечением (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки и анальная трещина).
Обсуждение
Это внешнее пилотное исследование будет оценивать возможность многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей. Последующее многоцентровое исследование будет иметь достаточную мощность, чтобы определить, связана ли эта стратегия лечения с сокращением времени до полного энтерального питания.
Ключевые слова: Недоношенные, новорожденные, непереносимость кормления, суппозитории, некротический энтероколит
Предпосылки
Кормление является серьезной проблемой для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU) [1, 2]. У этих детей незрелый пищеварительный тракт, и у них может развиться опасная для жизни кишечная инфекция, называемая некротическим энтероколитом (НЭК) [3, 4]. Лечение этого состояния может потребовать хирургического вмешательства и связано со значительной заболеваемостью и смертностью.Это включает синдром короткой кишки, зависимость от парентерального питания и / или необходимость дополнительной операции [5, 6].
Младенцы, у которых не развиваются NEC, все еще могут иметь проблемы с кормлением и ростом. Большинство из них получают внутривенное питание, а энтеральное питание увеличивается на период от 1 до 3 недель. Этот процесс может быть отложен, если у младенцев развивается непереносимость кормления, характеризующаяся вздутием живота, непереваренной пищей в желудке и сниженным испражнением [7]. Это может привести к усилению зависимости от внутривенного питания, что связано с сепсисом, задержкой внеутробного развития и плохими исходами нервного развития [1, 2, 8].
Глицериновые суппозитории обычно используются у недоношенных детей для стимуляции отхождения мекония и улучшения переносимости пищи [9]. Эта практика основана на наблюдении, что у недоношенных детей наблюдается значительная задержка отхождения мекония, который является более вязким, чем нормальный стул [10, 11]. Задержка эвакуации мекония, по-видимому, связана с задержкой перехода на энтеральное питание [12]. Таким образом, если эвакуацию мекония можно было бы ускорить за счет использования глицериновых суппозиториев, это могло бы привести к более быстрому переходу к энтеральному питанию, снижению зависимости от внутривенного питания и лучшим результатам.К сожалению, существует мало доказательств, подтверждающих эту практику [9–17].
Недавно мы провели систематический обзор использования глицериновых суппозиториев и клизм у недоношенных детей [17]. Мы идентифицировали в общей сложности 185 младенцев в трех одноцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях [14–16]. Эти исследования были сосредоточены на профилактическом использовании глицериновых суппозиториев (два испытания) или клизм (одно испытание). Во всех трех испытаниях не было различий в отношении эвакуации мекония, перехода на полное энтеральное питание или смертности.Сообщений о ректальном кровотечении или перфорации не поступало, но данные метаанализа выявили незначительную тенденцию к увеличению риска НЭК при активном лечении. Мы пришли к выводу, что проводимые испытания следует тщательно контролировать и прекратить, если станет ясно, что эта тенденция является реальным эффектом, а не просто ложной корреляцией.
Результаты нашего систематического обзора были осложнены тем фактом, что все три испытания были недостаточно мощными и были затронуты одной или несколькими серьезными методологическими проблемами.В результате качество доказательств было низким или очень низким. Мы пришли к выводу, что доказательства использования глицериновых суппозиториев или клизм у недоношенных детей неубедительны и что необходимы дальнейшие исследования. В результате мы разработали внешнее пилотное исследование для оценки возможности многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования профилактических глицериновых суппозиториев у недоношенных детей.
Методы / дизайн
Дизайн и цель исследования
Испытание глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP), является внешним пилотным исследованием для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [18].Цель многоцентрового исследования — определить, уменьшают ли глицериновые суппозитории время до полного энтерального питания недоношенных детей. Мы предполагаем, что многоцентровое исследование продемонстрирует, что использование глицериновых суппозиториев у недоношенных детей приводит к более раннему завершению эвакуации мекония. Приводит ли эта стратегия лечения к более раннему полному энтеральному питанию или улучшению других результатов, остается неясным [17].
Протокол исследования, описанный здесь, предназначен для внешнего пилотного исследования для оценки осуществимости многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [19, 20].Это включает в себя оценку стоимости, набора, нарушений протокола, исключений после рандомизации и нежелательных явлений, связанных с лечением. Пилотный проект также позволит нам определить, могут ли потребоваться изменения критериев включения или исключения или продолжительности лечения в многоцентровом исследовании.
Настройка
Недоношенные дети будут набираться в отделении интенсивной терапии 3-го уровня детской больницы Макмастера в Гамильтоне, Онтарио, Канада. В этом отделении проходят лечение почти 1000 младенцев в год, из которых примерно 150 подходят для участия в нашем исследовании.
Участники
Участниками будут недоношенные дети от 24 до 32 недель и / или массой тела при рождении от 500 до 1500 г (таблица). Критерии исключения: врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта, хирургическое вмешательство в течение 48 часов после рождения; культуральный сепсис, вазопрессоры, оксид азота, простагландины, подозрение на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия), подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с, фибриноген <1,00 г / л, количество тромбоцитов <100 × 109 / Л), нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л) и полное удаление мекония в течение 48 часов после рождения.
Таблица 1
Критерии включения и исключения участников
Критерии | Определение | |
---|---|---|
Включение (любое из следующих) | ||
Гестационный возраст 3224 недель | Масса тела при рождении | 500–1500 г |
Исключение (любое из следующего) | ||
Врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | Любые врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта | |
Рождение с клиническим заболеванием | 48227 Серьезное заболеваниеСепсис, подтвержденный культурами | |
Вазопрессоры | ||
Оксид азота | ||
Простагландины | ||
Подозреваемая коагулопатия | Кровотечение из любого отверстия 902 1 2 2 2 2 2 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 90 2 2 902 2 902 24 | |
Частичное тромбопластиновое время> 39 с | ||
Фибриноген <1,00 г / л | ||
Количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л | ||
Количество нейтропений <0,5 10 нейтропения 902 902 9 / L | ||
Полная эвакуация мекония | 2 испражнения без мекония |
Вмешательства
Участники, рандомизированные для активного лечения, будут получать суппозиторий 250 мг глицерина один раз в день, начиная с 48 до 72 часов после рождения (я.э., на 3-й день жизни). Этот суппозиторий меньшего размера будет создан путем отрезания кончика глицеринового суппозитория 1440 мг. Чтобы поддерживать постоянную дозировку, мы создали пластиковое руководство по измерению, которое привело к получению суппозитория на 250 мг (рис.). Этот «наконечник» будет покрыт лубрикантом на водной основе и помещен в прямую кишку младенца.
Пластиковая таблица измерений для обеспечения постоянной дозы глицериновых суппозиториев
Участники контрольной группы получат свечи плацебо.В обычной практике частично растворенные суппозитории часто выбрасываются из прямой кишки со стулом или без него. В нашем испытании, если оставить суппозиторий в подгузнике (но не в прямой кишке), неясно, был ли он помещен в прямую кишку и выброшен или просто помещен в подгузник. Такой подход также гарантирует, что лечение будет оказываться, по всей видимости, всем младенцам, даже если они входят в контрольную группу.
После проведения любого лечения ягодичные ягодицы будут удерживаться вместе в течение 30 секунд, чтобы свести к минимуму вероятность выброса суппозитория из прямой кишки.Участники каждой экспериментальной группы будут получать исследуемое лечение один раз в день до тех пор, пока у них не пройдет два нормальных испражнения без окрашивания меконием. Подобная продолжительность лечения использовалась в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Максимальная продолжительность лечения составит 12 дней (т.е. все процедуры будут прекращены на 14 день жизни).
Все исследовательские вмешательства будут проводиться одной из дежурных медсестер отделения интенсивной терапии. Эти люди имеют многолетний опыт работы в отделении интенсивной терапии, но не участвуют в уходе за отдельными пациентами.Все участники получат медицинское заключение «ноль на прямую кишку» в течение периода лечения в рамках исследования. Он будет удален после прекращения приема исследуемого препарата. Участники исследования будут иметь право на спасательную терапию глицериновыми суппозиториями, если медицинская бригада сочтет их непереносимостью кормления.
Рандомизация
Младенцы будут распределены по группам лечения с помощью стратифицированной блокированной рандомизации на основе Интернета. Предыдущие исследования показали, что размер младенца в высокой степени предсказывает время до полного энтерального кормления [13].Для поддержания прогностического баланса участники будут разделены по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней; или (2) 28–31 неделя 6 дней. Эта стратегия использовалась в других рандомизированных контролируемых исследованиях непереносимости кормления у недоношенных детей [14, 15, 21, 22]. См. Рис. Для обзора внешнего пилотного исследования.
Обзор глицериновых суппозиториев, используемых с профилактической целью у недоношенных детей (SUPP)
Генерация последовательности будет создана с использованием программного обеспечения случайных чисел неслепым научным сотрудником, не участвовавшим в исследовании SUPP.Размер блока будет варьироваться от четырех до шести, чтобы обеспечить равное количество участников в экспериментальной и контрольной группах. Рандомизация участников исследования будет завершена онлайн-ассистентом-слепым исследователем непосредственно перед введением первого исследуемого препарата. Эта веб-система будет создана с использованием программного обеспечения Research Electronic Data Capture (REDCap) [23]. Каждому участнику REDCap назначит трехзначный код лечения, который будет записан ослепленным научным сотрудником на прикроватной карте младенца.Ответственная медсестра будет использовать лист кодирования, чтобы связать трехзначный номер для каждого участника либо с активным лечением, либо с плацебо.
Ослепление
Главный исследователь, соисследователи, родители или опекуны, врачи, прикроватные медсестры, смежные медицинские работники (например, диетологи), научные сотрудники, специалисты по оценке результатов и статистические аналитики будут не осведомлены о распределении лечения. Единственные группы, которые не будут ослеплены, — это участники (т.е. недоношенные дети, которые не могут общаться) и младшие медсестры, ответственные за введение исследуемого лечения.Адекватное ослепление медицинского персонала, прикроватных медсестер и смежных медицинских работников имеет важное значение, поскольку эти врачи обычно принимают решения о продвижении или приостановке кормления во время ежедневных обходов пациентов. Если эти люди знают, какое лечение получает участник, есть шанс, что это знание повлияет на их принятие решений и повлияет на результаты.
Мы будем использовать несколько стратегий для поддержания ослепления. Во-первых, участники контрольной группы получат свечи, помещенные в подгузник, без какого-либо вмешательства.Во-вторых, все лечебные процедуры будут проводиться, когда кроватка участника накрыта. Это гарантирует, что только ответственная медсестра, проводящая лечение, знает, какое вмешательство проводится. В-третьих, мы провели несколько встреч с медперсоналом отделения интенсивной терапии до начала испытания, чтобы обсудить цель ослепления и убедиться, что у нас есть адекватная поддержка со стороны этих людей.
Продолжительность лечения
Младенцы, включенные в это испытание, будут получать активное лечение или плацебо один раз в день до завершения эвакуации мекония.Это будет определено как два испражнения без окрашивания меконием. Предыдущие исследования показали, что этот процесс занимает от 6 до 9 дней [14]. Вмешательство в рамках исследования будет приостановлено и ежедневно пересматриваться в случаях тромбоцитопении (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л), подозрении на коагулопатию (кровотечение из любого отверстия, подтвержденная коагулопатия (международное нормализованное соотношение> 1,4, частичное тромбопластиновое время> 39 с). , фибриноген <1,00 г / л, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 × 10 9 / л) или нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <0.5 × 10 9 / л).
Исследование будет прекращено досрочно в случае клинического ухудшения (вазопрессоры, простагландины, подтвержденный посевом, сепсис, НЭК или смерть) или связанных с лечением побочных эффектов (ректальное кровотечение, перфорация прямой кишки или трещина заднего прохода). Предыдущие испытания глицериновых суппозиториев и клизм не сообщали ни одного случая ректального кровотечения, перфорации прямой кишки или трещины заднего прохода [14–16]. Таким образом, риск этих событий, происходящих в текущем исследовании, невелик.
Последующее наблюдение
Данные об исходе будут извлечены из медицинской карты после выписки участников из больницы, достижения скорректированного гестационного возраста 40 недель или смерти (в зависимости от того, что произойдет раньше).Ассистент-исследователь также будет оценивать участников как минимум раз в неделю, чтобы поддерживать контакт с медперсоналом, обсуждать любые нарушения протокола, отслеживать нежелательные явления и решать любые другие возникающие проблемы. Медперсонал также будет проинструктирован сообщать о возможных нежелательных явлениях ассистенту-исследователю, как только они происходят. К ним относятся любые случаи ректального кровотечения, перфорации прямой кишки и трещины заднего прохода.
Результаты
Результатами внешнего пилотного исследования будет коэффициент набора (т.е., процент рандомизированных младенцев, соответствующих критериям отбора), процент завершения (т. е. процент младенцев, достигших основной конечной точки полного энтерального питания) и побочные эффекты, связанные с лечением (т. е. исходы безопасности). Пилотное исследование также позволит нам лучше оценить явную стоимость проведения рандомизированного исследования по этой теме в расчете на одного ребенка (т. Е. С учетом общих затрат на проектирование базы данных, хранение данных, печатные материалы и зарплату ассистентов-исследователей). Мы также оценим частоту и тип нарушений протокола и исключения после рандомизации.
Первичным результатом многоцентрового исследования будет время в днях до полного энтерального питания (определяется как 150 мл / кг / день). Увеличение скорости энтерального питания обычно основано на стандартизированном протоколе кормления в ОИТН [24–26]. Отклонения от этого протокола возникают, когда младенцы заболевают, у них появляются признаки непереносимости кормления или возникают другие клинические проблемы. Вторичные результаты будут включать объем кормления на 14-й день жизни (в мл / кг), дни до завершения эвакуации мекония, дни парентерального питания, частоту НЭК, частоту линейного сепсиса, соблюдение режима лечения и смертность.
Размер выборки
Для внешнего пилотного исследования мы надеемся набрать 30 участников (15 на группу) в течение 6-месячного периода. Предыдущие обзоры рекомендовали использовать не менее 12 участников в группе, а некоторые указали, что общий размер выборки 30 может быть более подходящим [27–29].
Возможные ошибки
Соблюдение протокола исследования было серьезной проблемой в рандомизированном контролируемом исследовании глицериновых клизм из Австрии [14]. Это могло произойти, потому что некоторые клиницисты не верили в эффективность глицериновых клизм и были склонны воздерживаться от этого вмешательства среди участников терапевтической группы.В нашем исследовании это не будет проблемой, поскольку глицериновые суппозитории обычно используются в отделении интенсивной терапии детской больницы Макмастера и гораздо менее инвазивны.
Еще одна проблема, которую следует учитывать, — это исключения или исключения после рандомизации. Хотя это проблема любого рандомизированного контролируемого исследования, это будет уникальной проблемой для нашего исследования, поскольку участники будут живы менее 48 часов на момент включения в исследование. Некоторые младенцы могут не пройти пренатальный скрининг, и серьезные врожденные аномалии, которые исключили бы их из исследования, могут быть диагностированы только через несколько дней или недель после рандомизации.Даже в случае отличного дородового ухода некоторые состояния (например, болезнь Гиршпрунга) не могут быть диагностированы до послеродового периода [30, 31]. Лучший способ справиться с этим — проследить за всеми рандомизированными участниками до первичной конечной точки полного энтерального питания и проанализировать данные на основе намерения лечить.
Потеря участников для последующего наблюдения маловероятна, поскольку все недоношенные дети находятся под наблюдением в больнице до тех пор, пока они не станут переносить полноценное энтеральное питание и не достигнут скорректированного гестационного возраста 37 недель.Некоторые участники, у которых наблюдается хорошее клиническое состояние, могут быть переведены в отделение интенсивной терапии в общественной больнице, которая не является частью этого исследования, но это вряд ли произойдет до тех пор, пока эти младенцы не получат полноценное энтеральное питание. Наконец, уровень смертности в этой популяции составляет примерно 10% [32, 33]. Хотя наши критерии исключения исключают большинство младенцев с риском послеродовой смертности, некоторые участники могут умереть до того, как они будут рандомизированы, завершат курс лечения или достигнут полноценного энтерального питания.
Статистический анализ
Частоты и 95% доверительные интервалы с использованием нормального приближения будут использоваться для оценки скорости набора и процента младенцев, достигших первичной конечной точки. Мы также сообщим о частоте нарушений протокола, исключениях после рандомизации и частоте нежелательных явлений, связанных с вмешательством исследования. Мы также сообщим среднюю стоимость рандомизированного младенца. Все данные будут проанализированы в Статистическом пакете социальных наук (SPSS) [34].
Соображения этики и безопасности
Это исследование было одобрено Комитетом по исследованиям новорожденных Детской больницы Макмастера, Советом по этике комплексных исследований Гамильтона (14–575) и Министерством здравоохранения Канады (9427-M1133-53C). Все родители или опекуны предоставят письменное и информированное согласие до зачисления.
Мы создали Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) для пилотного исследования, который состоит из двух неонатологов и одного детского хирурга. Эта группа будет встречаться после рандомизации первых пяти участников, а затем раз в 3 месяца до завершения пилотного исследования.DSMB рассмотрит результаты безопасности (например, побочные эффекты, связанные с лечением) и может запросить отмену слепоты, если в этом возникнет необходимость. Ослеплению будет способствовать неслепой научный сотрудник, который выполнил генерацию последовательности и не участвовал иным образом в проведении этого исследования. Главный исследователь, соисследователи и научный сотрудник останутся слепыми.
Обсуждение
Доказательства использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей неубедительны [9, 17].В нашем недавнем систематическом обзоре мы рассмотрели результаты трех одноцентровых рандомизированных контролируемых испытаний глицериновых суппозиториев (два исследования) или клизм (одно исследование) [17]. В исследовании, посвященном глицериновым клизмам, участвовал 81 ребенок с очень низкой массой тела при рождении из одной больницы в Австрии [14]. Все участники были включены в исследование вскоре после рождения и стратифицированы по гестационному возрасту: (1) 24–27 недель 6 дней или (2) 28–31 недель 6 дней. Младенцы в группе вмешательства получали ежедневные глицериновые клизмы, если у них не выходил меконий самопроизвольно в течение 12 часов после рождения.Эти клизмы продолжались до полного опорожнения. Контрольная группа не получала никакого вмешательства.
Это исследование было открытым испытанием, первичным результатом было количество дней до завершения эвакуации мекония, и исследование было рассчитано на выявление 30% разницы. Наблюдалась тенденция к лечебному эффекту с полной эвакуацией мекония, происходящей в среднем через 6,5 дней в группе вмешательства и 9 дней в контрольной группе, но это различие не было статистически значимым ( p = 0.11). Не сообщалось о различиях ни по одному из вторичных исходов, включая продолжительность пребывания в больнице, вес при выписке, дни до введения перорального кормления, объем кормления на 14-й день жизни, дни до выхода первого мекония или дни до полного энтерального питания. Это испытание было ограничено отсутствием ослепления, возможностью выборочной отчетности, небольшим размером выборки и частыми нарушениями протокола.
Во втором исследовании изучали, снижают ли глицериновые суппозитории непереносимость кормления у недоношенных детей [15].Участники были включены вскоре после рождения и рандомизированы из стопки непрозрачных конвертов. Это исследование было открытым, и не было попыток сохранить слепоту. Первичным результатом были дни до полного энтерального питания. Наблюдалась тенденция к сокращению времени до полного кормления на 1,6 дня, но исследование показало разницу только в 3,6 дня. Также не было значительных различий для каких-либо вторичных исходов, включая частоту НЭК, эпизоды сепсиса с положительным посевом, непереносимость кормления в течение первых 10 дней, рост, питание и вентиляцию.Несмотря на это, младенцы в экспериментальной группе испустили свой первый стул раньше (на 2-й день), чем в контрольной группе (на 4-й день) ( p = 0,016), и с меньшей вероятностью испражнялись через 48 часов жизни (24 против 64%). ( p = 0,003).
Третье рандомизированное контролируемое исследование было опубликовано в 2014 г. [16]. Это исследование включало 50 недоношенных детей из одной больницы в Индии со сроком беременности от 28 до 32 недель и массой тела при рождении от 1000 до 1500 г. Младенцы младше 28 недель или 1000 г исключались.Участники, рандомизированные для активного лечения, получали глицериновые суппозитории 1000 мг один раз в день, начиная со 2-го дня жизни и продолжая до 14-го дня, независимо от характера стула. Младенцам в контрольной группе была проведена процедура плацебо, при которой подгузник снова открывался и закрывался, но активного лечения не проводилось. Все исследуемые методы лечения проводились медсестрой-исследователем, а весь остальной клинический и исследовательский персонал оставался слепым.
В этом исследовании не сообщалось об отсутствии различий между группами лечения по любому из результатов, включая время до полного энтерального кормления, время восстановления массы тела при рождении, NEC, частоту отказа от кормления и продолжительность пребывания в больнице.Основными ограничениями были небольшой размер выборки, возможность выборочной отчетности и количество участников, потерянных для последующего наблюдения. В каждой группе 3/25 участников (более 10% от общего размера выборки) были переведены в другую больницу до получения полных результатов [16].
Как показано выше, предыдущие испытания использования глицериновых суппозиториев у недоношенных детей были небольшими, с недостаточной мощностью и зависели от множества методологических проблем [17]. Таким образом, доказательства этой стратегии лечения неубедительны, и клиническое равновесие сохраняется.Испытание SUPP начнется как внешнее пилотное исследование для оценки осуществимости. Если требуются минимальные изменения, мы разработаем аналогичный протокол для превосходного, плацебо-контролируемого, параллельного дизайна, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. После завершения многоцентровое исследование будет обладать достаточной мощностью, чтобы определить, способствуют ли глицериновые суппозитории эвакуации мекония и переходу на энтеральное питание недоношенных детей.