Инструкция по ингавирин: (Ingavirin), , , , , 30 , 60 , , 30 /5

Ингавирин :: Инструкция :: Цена :: Описание препарата

Ингавирин (Ingavirin)

1 капсула включает:

активный компонент:

имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглутам) – 90 мг;

дополнительные компоненты: лактоза моногидрат, крахмал картофельный; аэросил, магния стеарат;

капсульная оболочка: желатин, титана диоксид, хинолин желтый, азорубин, Понсо 4R.

Ингавирин – системный противовирусный препарат, который проявляет активность при вирусах гриппа типа А (A/h2N1, A/h2N1 sw1, A/h4N2, A/H5N1), типа Б, а также при парагриппе, аденовирусной и респираторно-синцитиальной инфекции.

 

Фармакодинамика

Механизм действия заключается в блокировании размножения вируса на этапе ядерной фазы и обусловлено препятствием/замедлением проникновения нового вируса в ядро из цитоплазмы клетки. Также Ингавирин повышает активность интерферона за счет увеличения его концентрации в крови, а также повышения интерферонпродуцирующего действия лейкоцитов.

Способствует образованию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-Т-клеток, которые выступают в роли киллеров относительно пораженных вирусом клеток.

Является  противовоспалительным средством, угнетая образование цитокинов, интерлейкинов, а также инактивируя миелопероксидазы.

При применении Ингавирина при терапии и профилактике гриппа и ОРВИ наблюдается снижение интенсивности проявления симптомов, характерных для указанных патологий (гипертермия, общая интоксикация организма, воспаление носоглотки и горла), а также уменьшение длительности течения заболевания и его возможных последствий.

Экспериментально установлена низкая токсичность данного препарата, отсутствие мутагенной, канцерогенной, эмбриотоксической и тератогенной активности.

 

Фармакокинетика

Препарат обладает хорошей абсорбцией из ЖКТ и, поступая в кровь, хорошо распределяется во всех органах.

Максимальное значение плазменной концентрации определяется спустя 30 мин. после приема.

При терапевтическом курсе длительностью 5 дней препарат накапливается во внутренних органах и тканях, оказывая фармакологический эффект после отмены терапии (при этом наблюдается отсутствие изменения фармакокинетических параметров).

Препарат не трансформируется в организме и экскретируется в первоначальном виде преимущественно через кишечник (около 75–80 %), 20–25 % от принятой дозы элиминирует с мочой.

Препарат экскретируется 24 часа (80 % от принятой дозы: около 35 % в интервале от 0 – до 5 часов после последнего приема, около 45 % в течение оставшихся 19 часов).

Ингавирин предназначен для терапии и профилактики гриппа типов А и В, а также различных ОРВИ (вирусное поражение аденоидов, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция).

Капсулы Ингавирин предназначены для внутреннего применения. Абсорбционная способность не зависит от приема пищи.

Пациенты старше 18 лет принимают Ингавирин по 1 капсуле 1 раз/сут. 5–7 дней. Курс лечения варьируется в зависимости от степени тяжести патологии и других факторов, устанавливается лечащим врачом в индивидуальном порядке.

При терапии уже имеющейся болезни эффективность препарата повышается, если начало применения Ингавирина осуществлено в первые 36 часов после возникновения клинических симптомов.

Обычно препарат характеризуется хорошей переносимостью, но в редких случаях возможны признаки аллергии, эпидермальные высыпания, зуд, крапивница, отек Квинке. 

Препарат не назначают при наличии у пациента гиперчувствительности к компонентам состава.

Препарат не назначается в педиатрии, учитывая отсутствие исследований по эффективности и безопасности использования Ингавирина в указанной возрастной группе.

Опыт применения и соответствующие клинические исследования об эффективности и безопасности использования Ингавирина в указанной группе пациентов отсутствуют. Поэтому не рекомендуется назначать препарат беременным и лактирующим женщинам.

Известных фактов последствия совместного назначения Ингавирина и других ЛП нет.

Информация о передозировке отсутствует.

Твердые желатиновые капсулы № 1 с крышечкой и корпусом красного цвета. Масса для инкапсулирования – порошок белого цвета (допускается наличие кремового оттенка).

В картонной пачке 1 блистер, 7 капсул в блистере.

Хранить не более 3-х лет с момента производства в оригинальной упаковке производителя. Помещение должно быть сухим, темным, с температурой не выше 25⁰С.

Беречь от детей.

Аденовирусная инфекция неуточненная (B34.0)

Респираторно-синтициальный вирус как причина болезней, классифицированных в других рубриках (B97.4)

Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа (J10)

Грипп, вирус не идентифицирован (J11)

Пневмония, вызванная респираторным синцитиальным вирусом (J12.1)

Острая респираторная инфекция нижних дыхательных путей неуточненная (J22)

витаглутам

J05AX

МАКИЗ-ФАРМА

Страна-производитель – Россия.

Регистрационное удостоверение: № UA/10409/01/01 от 20.03.2015 г. Приказ МЗОУ № 164 от 20.03.2015 г. 

Ингавирин относится к безрецептурным ЛС.

Не следует принимать Ингавирин в составе комплексной терапии гриппа и ОРВИ с использованием аналогов по фармакологическому действию.

Учитывая наличие в составе препарата лактозы, применение Ингавирина не рекомендовано пациентам с непереносимостью и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, а также с установленной лактазной недостаточностью.

Наличие у пациента нефро-/гепатопатологий не влияет на рекомендуемую схему применения.

Экспериментально установлено отсутствие у препарата способности воздействовать на скорость психомоторных реакций и концентрацию внимания, следовательно, никаких ограничений управления автотранспортом и другими механизмами в период терапии Ингавирином не требуется.

Инструкция составлена коллективом авторов и редакторов сайта Piluli. Список авторов справочника лекарств представлен на странице редакции сайта: Редакция сайта.

Ссылки на использованные источники информации.

Описание препарата «Ингавирин» на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Количество просмотров: 1311.

инструкция по применению (дозировка, показания, состав, побочные действия от препарата)

Фармакологическое действие

Противовирусное лекарственное средство.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность в отношении вирусов гриппа типа А (А/Н1N1, в т.ч. «свиной» A/h2N1 pdm09, A/h4N2), A/H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в т.ч. вируса Коксаки и риновируса.

Способствует ускоренной элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни, уменьшению риска развития осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет стимуляции факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин^® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат стимулирует выработку антивирусного эффекторного белка МхА, ингибирующего внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеидов различных вирусов, замедляя процесс вирусной репликации.

Лекарственное средство вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную α-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует γ-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-T-клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к зараженным вирусами клеткам.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное применение с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в т.ч. вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

Можно ли пить Ингавирин при грудном вскармливании

Одним из эффективных средств для лечения простуды или гриппа считается Ингавирин. Он помогает бороться с лихорадкой и устраняет неприятные симптомы заболевания, продают препарат в аптеке без рецепта врача. Но в период лактации заниматься самолечением не нужно, поэтому любое лекарство стоит принимать только по назначению. Поэтому можно ли Ингавирин при гв или лучше принимать другие препараты, лучше знать заранее.

Ингавирин при грудном вскармливании — спорный препарат, прием которого требует тщательного обсуждения с врачом.

Какими свойствами обладает лекарство и из чего состоит

Препарат воздействует на РНК-содержащий вирус и блокирует его проникновение в клетки организма, что исключает его дальнейшее распространение. Главным активным веществом выступает имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты. Из дополнительных компонентов препарата выделяют:

• лактозу;
• крахмал;
• пирогенный диоксид кремния;
• магниевую соль стеариновой кислоты.

Покрыты капсулы оболочкой двух цветов, красного и синего, которая, в свою очередь, состоит из двуокиси титана, пищевых красителей и желатина.

Главное действующее вещество, проникая в кровь, останавливает жизнедеятельность вредоносных микроорганизмов. В результате пациент выздоравливает, а слизистые постепенно приходят в норму и восстанавливаются. Лекарственное средство побуждает организм вырабатывать собственные интерфероны. С помощью этих низкомолекулярных белков и происходит подавление деятельности болезнетворных микроорганизмов. Ингавирин снимает воспалительный процесс, отеки, температуру, купирует болезненные ощущения и ломоту в мышцах.

Когда показан к применению

Препарат подходит для комплексного лечения таких болезней, как:

1. Виды гриппа, инициированные вирусами категории А и В.
2. ОРВИ, возникающие в результате попадания в организм респираторно-синцитиального вируса или аденовируса.
3. Заражение организма инфекционным парамиксовирусом, поражающим верхние дыхательные пути.

Также препарат рекомендован в целях профилактики любого инфекционного заболевания с вирусным происхождением. Его можно принимать после тесного контакта с инфицированным или в случае посещения мест массового скопления людей в период эпидемий.

Результатом приема лекарственного средства считается положительная динамика болезни:

1. Снижается острая стадия развития заболевания, в течение трех дней со дня начала приема препарата улучшается состояние пациента.
2. На следующие сутки после приема температура тела уже значительно ниже.
3. Довольно быстро уходят неприятные симптомы: головная боль и ломота в мышцах, лихорадка, повышенное потоотделение.
4. Восстанавливается состояние органов дыхания, устраняется боль в горле, признаки ринита и кашель.
5. Исчезает возможность появления осложнений после болезни.

В крови, лимфе и тканях накапливается активный компонент препарата, который защищает организм еще как минимум 20 дней после выздоровления. Поэтому рецидив болезни исключен.

В каких случаях препарат противопоказан

Ингавирин не стоит употреблять детям и подросткам до 18 лет и если выражена гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата.

При этом побочные реакции зафиксированы крайне редко. Чаще всего они проявляются на фоне индивидуальной непереносимости любых компонентов препарата. Сведений о передозировки лекарственного средства не выявлено.

Нажмите сюда

При лечении препаратом запрещено пить алкоголь, так как вероятно появление токсического гепатита, тем более что эффективность препарата в этом случае снижается.

Инструкция по применению

Капсулы препарата принимают внутрь и запивают большим количеством воды. Для большего эффекта прием лекарства лучше начинать уже при первых симптомах болезни. Если препарат принимают в профилактических целях, то курс начинают сразу после контактирования с больным или за десять дней до начала эпидемиологического периода.

Взрослым пациентам (до 60 кг) назначают следующую схему лечения:

1. Грипп типа А или В лечат в течение недели по 90 мг за однократный прием.
2. Болезни органов дыхания с вирусным происхождением лечат пять дней, и принимают по 60 мг однократно.
3. Профилактика длится семь дней, а принимают в это время по 90 мг по утрам.

В исключительных случаях дозировка может быть изменена, но только по назначению лечащего врача.

В случае Ингавирина достаточно приема одной капсулы в день.

Как ведет себя препарат при кормлении грудью

В аннотации к лекарственному средству указано, что препарат при лактации не применяют. Однако точных сведений о его воздействии на организм кормящих нет, такие исследования не проводились. К тому же частицы активного вещества проникают в кровь и грудное молоко, поэтому могут попасть к грудничку и негативно сказаться на его здоровье.

Но есть случаи, когда Ингавирин при грудном вскармливании все-таки назначают. Чаще всего это происходит, если польза для здоровья мамы превышает возможные риски для грудничка.

Чтобы лишний раз не рисковать здоровьем новорожденного, стоит прекратить кормление грудью при приеме препарата. Во время лечения нужно лишь сцеживать молоко, чтобы сохранить лактацию. А уже после окончания курса приема лекарственного средства кормление ребенка грудью можно восстановить.

Аналогичные средства

В России производят аналог Ингавирина в виде Дикарбамина. По структуре схожим лекарством считается и Витаглутам. И тот, и другой препараты содержат в составе идентичное действующее вещество.

Аналогичное действие присутствует у таких препаратов, как:

1. Амизон.
2. Ремантадин.
3. Лавомакс.
4. Эргоферон.
5. Арбидол.
6. Анаферон.
7. Циклоферон.
8. Тамифлю.

!! Но выписать тот или иной препарат для лечения заболеваний в период лактации может лишь врач !!

Получается, что использовать Ингавирина при гв не рекомендуется, но возможно, если препарат назначен врачом. Причем дозировку кормящая мама должна использовать ту, которую выписал терапевт, ни больше и не меньше. Иначе могут наблюдаться негативные последствия для здоровья младенца, что молодой маме совсем не нужно.

через сколько времени можно пить спиртное, совместимость препарата

В период простудных заболеваний каждый использует свои, проверенные временем методы лечения. Одни предпочитают так называемую народную медицину, рецепты которой содержат спиртовые настойки, приём водки с перцем и так далее.

Другие считают, что бороться с болезнью необходимо лекарствами от вирусной или бактериальной инфекции. Одним из популярных на сегодня препаратов является ингавирин.

Поэтому возникает логичный вопрос: что будет, если совместить эти 2 направления в лечении. Принесет ли большую пользу организму, если употреблять ингавирин с алкоголем одновременно?

Свойства ингавирина

Врачи рекомендуют употреблять ингавирин для борьбы с гриппом типов А и В, а также различных типов ОРВИ, вызванных деятельностью вирусов. Основное фармакологическое действие лекарства направлено на стимуляцию защитных сил организма против инфекции.

Так, он ускоряет процесс выработки интерферона и специфических лимфоцитов, концентрация которых отражается на эффективности иммунной системы человека.

Благодаря тому, что человек начинает принимать ингавирин, продолжительность болезни сокращается приблизительно вдвое. Если недуг сопровождался повышением температуры, ознобом, слабостью и другими неприятными симптомами, препарат позволяет плавно устранить их в кратчайшие сроки.

Этот медикамент действует так, что не повреждает микрофлору кишечника. Активное вещество средства, витаглутам, выполняет свою функцию, не расщепляясь на составные вещества.

Большая его часть (до 80%) выводится кишечником и почками из организма в течение суток.

Дозировки препарата могут отличаться. Стандартный семидневный курс лечения назначается врачом для лечения уже проявившейся инфекции. Наряду с этим существует приём лекарства с целью профилактики. Дозы и время такой терапии отличаются от основного курса.

Противопоказания ингавирина

Фармацевты, проводившие испытания препарата, выявили ряд возможных противопоказаний. В перечень лиц, для которых применение препарата недопустимо, сходят люди с аллергией на активное действующее вещество и другие компоненты, беременные женщины и дети до 18 лет.

Не рекомендовано принимать ингавирин и другие противовирусные средства одновременно.

Исключением может быть лишь обнаружение гнойных очагов инфекции. Решение о назначении дополнительного лекарства в этом случае принимает лечащий врач.

В лабораторных условиях не было обнаружено побочных эффектов от сочетания ингавирина и спиртных напитков. Причиной тому являются особенности основного компонента препарата, который не распадается на другие соединения и не взаимодействует с этиловым спиртом. При этом полностью проверить в лабораторных условиях ингавирин и алкоголь на совместимость невозможно.

Поэтому стоит рассмотреть, каким будет их взаимодействие в организме.

Как влияет на организм совместный приём алкоголя и ингавирина

Врачами было замечено, что этиловый спирт сам по себе вызывает раздражение всех внутренних органов человека. И так как защитные силы организма перенаправляются на борьбу с последствиями приёма спиртного, иммунная система ослабевает.

Поэтому алкоголь даже в малых дозах и ингавирин оказывают прямо противоположный эффект на организм. И если совмещать оба эти средства, действие лекарства как минимум будет ослаблено.

Стоит помнить, что все методы лечения с алкоголем будут эффективны только в том случае, если природа заболевания носит бактериальный характер.

При инфекции, спровоцированной вирусами, подобная терапия не только не даст положительного эффекта, но и усугубит проблему. Поэтому ответ на вопрос совместим ли ингавирин со спиртным, однозначен.

Одновременный приём средств, имеющих разную направленность, не принесёт пользы организму.

Отдельно стоит обратить внимание на ситуацию, когда лечение от гриппа или ОРВИ требуется, когда в крови человека находится большая концентрация этилового спирта. В этом случае стоит вспомнить об основных проявлениях алкогольного отравления, связанных с большим количеством этила.

Во-первых, проявляется алкогольный ацидоз, связанный с более кислой средой в ЖКТ.

Во-вторых, этил нарушает водно-минеральный баланс. Из организма вымывается калий и магний.

В-третьих, понижается количество глюкозы в крови, что автоматически ослабляет иммунитет.

В-четвёртых, продукты распада этанола чрезвычайно токсичны, что снижает функциональность всех внутренних органов, соприкасающихся с ним.

И если в период запоя или приёма большой дозы спиртного пить ингавирин в качестве профилактического средства или лекарства, это не даст должного эффекта. Поскольку функционирование и обменные процессы замедлены или нарушены, препарат не сможет стимулировать выработку стимулирующих иммунитет компонентов. Более того, его эффект может оказать негативное действие на ослабленные этиловым спиртом органы.

Следовательно, хотя ингавирин и алкоголь не взаимодействуют друг с другом, от их совместного употребления будет больше вреда, чем пользы.

Если с ингавирином назначены сопутствующие препараты

Совмещать противовирусные препараты с лекарствами аналогичного действия запрещено по аннотации. Однако в дополнение к основному активному компоненту могут быть назначены дополнительные средства лечения. Они требуются для снятия острых проявлений симптоматики инфекции. И перед их применением также требуется учитывать совместимость с алкоголем.

Так, для более быстрого снижения повышенной температуры и снятия других симптомов лихорадки, в дополнение ингавирину может быть назначен аспирин. Основным побочным эффектом препарата является негативное воздействие на слизистую желудка. И так как алкоголь обладает аналогичным действием, их совместное употребление легко может спровоцировать язву.

Другим популярным средством, снижающим высокую температуру, является парацетамол. В качестве аналога может быть назначен ибупрофен. Хотя эти средства не оказывают сильного негативного эффекта на внутренние органы, в комплексе со спиртным, они ускоряют разрушение печени этиловым спиртом. Это увеличивает риск развития токсического гепатита или цирроза.

В тяжелых случаях наряду с инфекцией, вызванной микробами, могут наблюдаться и последствия активности бактерий. Тогда в комплексе с противовирусными препаратами врачами назначаются антибиотики.

И зная о противомикробных действиях спиртного, можно ли его добавить в комплекс терапевтических мер?

На деле алкоголь не только вызовет дезактивацию большей части принятых лекарственных препаратов, но и создаст токсические образования, способствующие дальнейшему развитию болезни. И тогда осложнения, как острый бронхит или пневмония, неизбежны.

Подведем итоги: противовирусный препарат ингавирин назначается с целью укрепить иммунную систему больного для эффективной борьбы с причиной инфекции. И совместный приём спиртного в любых количествах не только не поможет избавиться от недуга, но и нейтрализует действие лекарства.

По наблюдению врачей, курс лечения ОРВИ длится 7 дней. И отказ от спиртного на такой срок не сильно большая жертва для достижения выздоровления.

Інгавірін дитячий – інструкція по застосуванню, з якого віку допускається прийом таблеток?

Інгавірін для дітей — відмінне противірусний засіб, що усуває більшість симптомів ГРВІ. Засіб бореться зі слабкістю, підвищеною температурою, закладеністю горла. Батьки часто дають дітям Інгавірін в профілактичних цілях.

За заявою виробника, йому вдалося створити унікальний препарат, який, працюючи самостійно, перемагає ознаки вірусної хвороби у дітей. При цьому малюкам не потрібно пити таблетки, продумувати комплексну терапію, оскільки Інгавірін дитячий усуне всі негативні симптоми. Чи Правда це, розглянемо нижче.

Форма випуску та склад Ингавирина

Перш ніж купити дитині Інгавірін, пам’ятайте, що препарат популярний серед дорослих. Доза 90 мг не підходить маленьким дітям і підліткам і навіть небезпечна. Причина елементарна — дитячий організм менш міцний і витривалий, фізіологічні процеси в ньому протікають дещо по-іншому. Тому для лікування дітей набувають Інгавірін в дитячій формі.

В аптеках Інгавірін продається у вигляді червоних капсул у дозі 90 мг з активною речовиною витаглутамом. Допоміжними речовинами є:

• у складі порошку — лактоза, картопляний крохмаль, аеросил, магнію стеарат;
• у складі оболонки — желатин, діоксид титану, яскраво-червоний барвник.

Дитяче засіб має дозування 60 або 30 мг. Капсули розфасовані в блістери по 7 штук, які упаковані в картонну коробку. Виробник Ингавирина для дорослих і дітей — велика російська компанія Валента Фарма. Саме вона раніше випускала препарат Дикарбамин зі схожим дією у вигляді таблеток.

Принцип дії препарату

Згідно інструкції по застосуванню, популярний дитячий препарат має противірусний ефект. Він знищує збудників грипу типу А і в, парагрипу, респіраторно-синцитіальної та аденовірусної інфекцій.

Чому препарат допомагає дітям у боротьбі з вірусними захворюваннями? Засіб впливає на репродукцію вірусів в період ядерної фази, в результаті чого в ядро з цитоплазми вчасно не надходить синтезований NP вірусу. В інструкції по застосуванню сказано, що препарат підвищує активність інтерферонів у крові, зміцнюючи імунну систему. Засіб відновлює загублені интерферонпродуцирующие здатності лейкоцитів.

Звичайно, препарат в дозуванні 60 мг не стимулює вироблення специфічних лімфоцитів, які атакують і вбивають віруси. Але імуномодулюючу дію в лікарського засобу висока. Ще однією перевагою Ингавирина є те, що він знижує кількість ускладнень і тривалість захворювання. Хвороба проходить швидше і в легкій формі.

Інгавірін не чинить седативної дії. У школярів не знижується концентрація уваги під час лікувального курсу.

Показання до застосування у дітей

Інструкція по застосуванню передбачає наступне застосування противірусного препарату Інгавірін:

• лікування грипу типу А і Б;
• профілактика вірусних захворювань;
• лікування парагрипу, аденовірусної інфекції, респіраторно-синцитіальної інфекції і т. д.

Препарат популярний для профілактики і лікування вірусних захворювань дітей молодшого та старшого шкільного віку

З якого віку препарат може застосовуватися для лікування дітей? Рекомендується давати його пацієнтам старше 7 років. Згідно з твердженнями виробника та досвіду лікарів у педіатричній практиці, Інгавірін має лікувальний і профілактичний ефект у боротьбі з грипом. Цей препарат призначають, щоб боротися із застудою, усувати нежить, підвищену температуру, ломоту в суглобах. Засіб повністю безпечно, але краще його застосовувати короткими курсами.

Враховуючи те, що Інгавірін має виражений протизапальний ефект, фахівці призначають його для боротьби з інфекціями, протягом яких викликало сильний запальний процес в організмі, включаючи ураження опорно-рухового апарату. Таке застосування — приватна практика, не заснована на результатах клінічних випробувань та показання до застосування інструкції.

Чи є протипоказання?

Інгавірін у дозі 90 мг заборонений пацієнтам до 18 років. У цій формі міститься багато діючої речовини, що негативно позначається на юному організмі. Максимальна дозування для пацієнтів до 18 років становить 60 мг. При цьому не можна намагатися розділити вміст капсули, щоб дати дорослу форму дітям.

Друга причина, чому не варто деяким хворим вживати Інгавірін — індивідуальна непереносимість та алергія. Реакція проявляється висипом по тілу, нудотою, блювотою, загальним загостренням симптомів і т. д.

При непереносимості препарату негайно припиняють його прийом і звертаються до медичного персоналу за допомогою.

Неоднозначною є реакція організму вагітних на лікування Ингавирином. Клінічних випробувань у даної категорії хворих не проводилося, тому рекомендується виключити вживання препарату вагітним, а також годуючим мамам.

Інструкція по застосуванню: спосіб та дозування

Препарат приймають внутрішньо. Час прийому не залежить від графіка харчування. Для боротьби з вірусом грипу та збудниками гострих респіраторних вірусних інфекцій у пацієнтів 7-18 років лікарі призначають прийом Ингавирина 60 мг по одній капсулі на добу. Курс лікування становить не менше тижня і залежить від тяжкості захворювання. Як тільки хвороба почала себе проявляти, починають прийом препарату. Важливо починати лікування з самих перших днів, тоді ефективність терапії буде максимальною.

Побічні дії і передозування

Про передозування Ингавирином на сьогодні немає жодної інформації, що підтверджує безпеку препарату. Засіб має мінімальну токсичність, оскільки діюча речовина швидко виводиться з організму (протягом 24 годин). Єдиний сильний побічний ефект, який може викликати Інгавірін — алергія і індивідуальна непереносимість препарату. У відгуках користувачів, які застосовували противірусний засіб курсами, зустрічається інформація, що пацієнти можуть страждати шлункової болем, нудотою, кропив’янкою.

Якщо знехтувати інструкцією прийому препарату, можливі побічні дії з боку ШКТ та шкірні висипання

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

Клінічних даних щодо взаємодії Ингавирина з іншими лікарськими засобами на сьогодні немає. Рекомендується виключити одночасне вживання цього препарату з іншими противірусними аналогами. Що стосується використання Ингавирина паралельно з антибіотичними речовинами, клінічно підтверджених даних взаємодії також немає. Зважаючи на це, лікарі рекомендують утримуватися від одночасної терапії Ингавирином та антибіотиками.

Ціна і аналоги

Інгавірін коштує досить дорого в порівнянні з іншими противірусними препаратами, тому споживачі намагаються замінити цей засіб аналогічними з не меншою ефективністю, можливістю використання в дитячому віці і без негативного впливу на імунітет. За твердженням лікарів, антивірусні препарати із подібним спектром дії присутні на аптечному ринку, але повних аналогів немає.

Серед всіх антивірусних препаратів, що мають високу ефективність у боротьбі з вірусами грипу, виділяють наступні:

• Арбідол. Діючою речовиною є умифеновир. Форма випуску — капсули. Педіатри часто прописують цей препарат, оскільки його організм добре переносить. Середня ціна за блістер становить 200-250 рублів, але одного блістери недостатньо для повного курсу лікування. Протипоказаний до 3 років.

• Анаферон дитячий. Ще одне популярне противірусну дитяче засіб. Відноситься до імуностимулюючу гомеопатичних препаратів. Форма випуску — таблетована. Містить лактозу, тому протипоказаний при її непереносимості. Призначається з 1 місяця.
• Кагоцел. Таблетки містять діючу речовину з аналогічною назвою, яке має сильний противірусний ефект. Показаний для застосування дітям з 6 років.

Аналоги препарату коштують у межах 200 рублів, але вибирати препарат потрібно не за ціною, а по лікувальному ефекту і якості. Хоча всі зазначені препарати коштують дешевше, перед їх застосуванням необхідно проконсультуватися з лікарем. У Росії Інгавірін коштує близько 400 рублів за упаковку, якої достатньо для курсу лікування.

Увага! Інформація на порталі носить ознайомлювальний і інформаційний характер, пам’ятайте що самолікування краще замінити походом до лікаря і професійною консультацією. Не займайтеся самолікуванням і завжди звертайтеся до професійних лікарів.

Правда ли, что «Ингавирин» это запрещённое лекарство, которое вызывает рак?

На фоне пандемии коронавируса в мессенджерах и соцсетях активно распространяется видеоролик, где утверждается, что популярный противовирусный препарат «Ингавирин» вызывает лейкоз (рак крови — ред.). 

Авторы ролика апеллируют к тому, что данное лекарство имеет в составе действующее вещество под названием «имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты», торговое название «Витаглутам». Точно такое же активное вещество содержится в препарате «Дикарбамин», который применялся в российской онкологии для лечения рака крови и «был запрещён» к производству в 2014 году, так как якобы наоборот стимулирует избыточный рост белых кровяных клеток. 

Утверждается, что, принимая «Ингавирин» люди провоцируют возникновение рака крови, так как препарат имеет точно такой же состав, что и «Дикарбамин». Проверяем.

Вердикт: Фейк

Дикарбамин не был «запрещён», он был снят с производства самим производителем. Кроме того полноценных клинических исследований, доказывающих эффективность Ингавирина не существует, а те что есть выполнены при участии производителя. Научное сообщество склонно считать, что этот препарат вовсе не оказывает никакого влияния на организм (и уж тем более не вызывает рак). 

Подробно: правда ли, что «Ингавирин» и «Дикарбамин» — одинаковые препараты?

В ролике говорится, что выпуск «Дикарбамина» был прекращен, так как он способствовал развитию рака у пациентов, а не лечил его. Если обратиться к официальным документам, то препарат действительно был исключен из реестра лекарственных средств РФ по заявлению производителя от 12 мая 2014 года. Однако, в официальном письме Министерства здравоохранения РФ нигде не указывается, что выпускать лекарство перестали, из-за того, что оно вызывает рак. Препарат отозвал сам производитель.

Действительно, в составе обоих лекарств присутствует одинаковое активное вещество — «имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты». Незначительные различия наблюдаются только в составе вспомогательного вещества препаратов. 

Источник: gazetabiznes.ru

Однако, это также не означает, что «Ингавирин» способствует развитию лейкоза. Никаких клинических исследований связи действующего вещества с раком нет. Более того, нет достоверных клинических исследований подтверждающих, что этот препарат вообще имеет какие-либо реальные лечебные свойства. 

Разработчиком действующего вещества препарата является российский пульмонолог Александр Чучалин и до 2008 года продавалось под маркой «Дикарбамин» в качестве стимулятора кроветворения у больных онкологией. Но в 2009 году, в период активного распространения свиного гриппа в стране, Чучалин якобы обнаружил, что разработанный им препарат, который изначально позиционировался, как средство для терапии рака, способен бороться с вирусом гриппа. Об этом он рассказывал в интервью журналу «Огонёк». 

Главная проблема в том, что «Ингавирин» не подвергался полноценным исследованиям. Были проведены только ускоренные клинические испытания на мышах, а также на пациентах в количестве ста человек. Однако по международным стандартам этого недостаточно, чтобы утверждать об эффективности препарата. Более того, все научные работы о полезных свойствах «Ингавирина» были написаны на территории России, при этом большая часть — в соавторстве с изобретателем. 

Из-за этого заместитель председателя Формулярного комитета Российской академии медицинских наук Павел Воробьев утверждал, что «Ингавирин» — это лекарство-пустышка, которое приобрело успех на рынке из-за натиска рекламы. А по словам его коллеги, члена Формулярного комитета РАМН Василия Власова, не существует доказательств того, что «Ингавирин» вообще эффективен.

Откуда появилось видео 

Видеозапись начала распространяться на просторах интернета ещё в середине октября. Тогда в мессенджерах гуляло похожее видео, а сомнительные анонимные сайты вовсю разоблачали опасный препарат, якобы вызывающий лейкемию у россиян. Но есть нюанс. 

В начале всех этих видеороликов автором указывается «Фонд здоровья детей и пожилых людей». Вот только у данного фонда нет ни официального сайта, ни страниц в соцсетях, ни регистрации или какой-либо другой официальной информации. Единственное, что есть — это канал на YouTube, насчитывающий  более двух тысяч подписчиков, но не содержащий ни одного видео. 

Интересно, что на этой же платформе есть похожий канал, правда он уже называется «Фонд защиты детей и пожилых людей» и тут уже присутствуют все «разоблачающие» видеозаписи о препаратах, якобы вызывающих рак. Вот только странно, что «шапка канала» у них одинаковая, а названия разные. 

Сомнения вызывает и тот факт, что на сайте Федеральной налоговой службы РФ отсутствует какая-либо информация о данном фонде. 

Более того, в интернете даже можно встретить разные вариации распространяемого видеоролика, но у всех есть две схожие особенности: начальная вставка «При поддержке Фонда здоровья детей и пожилых людей», а также закадровый голос. Различается только видеоряд, и то не всегда.

Из этого можно сделать вывод, что данное видео — не более, чем очередной вброс, который активно разошелся сперва в российском медиа-пространстве, в основном — на сомнительных псевдоновостных сайтах, а затем добрался и до Казахстана. 

Данный материал подготовлен при поддержке Посольства Великобритании в Казахстане в рамках проекта по борьбе с дезинформацией о COVID-19

Внесите свой вклад в борьбу с дезинформацией!

Препарат «Ингавирин». Отзывы специалистов и пациентов. Инструкция / Paulturner-Mitchell.com

Лекарство «Ингавирин» Инструкция (отзывы врачей о препарате только положительные) определяет как противовирусное средство, действующее в отношении вирусов гриппа типов А и В, а также вирусов аденовируса, парагриппа, провоцирующих вирусы. респираторно-синцитиальные инфекции. Препарат способен подавлять размножение вируса в ядерной фазе. Кроме того, средство «Ингавирин», отзывы о котором очень хорошие, обладает еще и противовоспалительным действием.Действующее вещество подавляет выработку провоспалительных цитокинов и снижает активность миелопероксидазы.

При гриппе, ОРЗ медикамент «Ингавирин» (отзывы пациентов свидетельствуют о высокой эффективности препарата) снижает жар, катаральные симптомы, выраженность интоксикации, риск развития осложнений. Эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное, канцерогенное, аллергическое, иммунотоксическое действие не оказывает.

Показания к применению Ингавирина

Отзывы показывают, что прием препарата действительно помогает облегчить состояние при наличии вирусной инфекции.Лекарство применяется в комплексной терапии вирусных заболеваний дыхательных путей, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами. Кроме того, средство можно использовать для профилактики гриппа и респираторных вирусных инфекций, когда существует повышенный риск заражения (например, после контакта с больным человеком).

Форма выпуска и состав

Лекарство выпускается в форме капсул, заключенных в контурных ячейковых упаковках. Картонная пачка содержит один блистер с семью капсулами.Одна единица препарата включает 90 мг имидазолилэтанамида кислоты пентана. Лактоза входит в число вспомогательных компонентов медикамента.

Способ применения «Ингавирина»

В жалобах пациентов указано, что лекарство начинает действовать очень быстро. Капсулы предназначены для приема внутрь. Их нужно глотать целиком, запивая водой небольшими порциями. Пейте препарат независимо от приема пищи. Для достижения наибольшего эффекта лекарство «Ингавирин» (на это обращают внимание отзывы врачей) следует начинать сразу после появления симптомов заболевания, желательно начинать лечение в течение 36 часов после обнаружения признаков вирусная инфекция.Обычно суточная доза лекарства принимается единовременно. Дозировку, продолжительность терапии определяет врач. Рекомендуемая доза препарата — одна капсула в сутки, а продолжительность лечения — 5-7 дней. Подобная дозировка рекомендуется при приеме препарата с целью профилактики респираторных вирусных инфекций.

Побочные эффекты

В подавляющем большинстве случаев лекарство переносится пациентами отлично. Лишь в единичных случаях выявлялось развитие аллергии.Обычно такие негативные эффекты появлялись у людей, имеющих повышенную чувствительность к компонентам препарата. Поэтому пациентам с непереносимостью ингредиентов, входящих в состав, применять препарат запрещено. Также не стоит применять Ингавирин в педиатрической практике. Не рекомендуется пить капсулы при беременности, в период лактации.

ИНГАВИРИН 0,09 N10 КАПС

Лекарственная форма

Капсулы №2 или №4 синего цвета (для дозировки 30 мг), капсулы №2 или №4.3 красные (для дозировки 90 мг). На крышке капсулы нанесен белый логотип в виде кольца и буква I внутри кольца. Содержимое капсул представляет собой белые или почти белые гранулы и порошок; допускается образование конгломератов, легко крошащихся при легком надавливании.

Конструкция

В одной капсуле содержится:

действующее вещество: имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглутам) в пересчете на 100% субстанцию ​​- 30,00 мг или 90,00 мг;

вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат;

твердые желатиновые капсулы: для дозировки 30 мг — диоксид титана E 171, блестящий черный краситель E 151, запатентованный синий краситель E 131, малиновый краситель [Ponso 4 R] E 124, азорубиновый краситель E 122, желатин;

для дозировки 90 мг — диоксид титана E 171, краситель малиновый [Ponso 4 R] E 124, краситель азорубин E 122, краситель хинолиновый желтый E 104, желатин; Состав чернил для логотипа: шеллак, пропиленгликоль Е 1520, диоксид титана Е 171.

Особые условия

Не рекомендуется одновременно принимать другие противовирусные препараты без предварительной консультации с врачом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не изучен, однако, учитывая механизм действия и профиль побочных реакций, можно предположить, что препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами или механизмами.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственное взаимодействие Ингавирина не описано.

Фармакодинамика

Противовирусный препарат.

Доклинические и клинические исследования показали эффективность Ингавирина® против вирусов гриппа A (A (h2N1), включая свиньи A (h2N1) pdm09, A (h4N2), A (H5N1)) и типа B, аденовируса, вируса парагриппа, респираторного синцитиальный вирус; в доклинических исследованиях: вирус короны, метапневмовирус, энтеровирусы, в том числе вирус Коксаки и вирус носорога.

Препарат Ингавирин® способствует ускоренному уничтожению вирусов, сокращению продолжительности заболевания и снижению риска осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет стимуляции факторов врожденного иммунитета, подавленных вирусными белками. Экспериментальные исследования, в частности, показали, что Ингавирин® увеличивает экспрессию первого типа рецептора интерферона IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности рецепторов интерферона приводит к увеличению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-передатчика STAT1, который передает сигнал ядру клетки для индукции противовирусных генов.Было показано, что в условиях инфицирования препарат стимулирует выработку противовирусного эффекторного белка MxA, который подавляет внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеидов различных вирусов, замедляя процесс репликации вируса.

Препарат Ингавирин® вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную способность лейкоцитов крови продуцировать α-интерферон, стимулирует способность лейкоцитов продуцировать γ-интерферон.Это вызывает образование цитотоксических лимфоцитов и увеличивает содержание NK-T-клеток, которые обладают высокой киллерной активностью по отношению к клеткам, инфицированным вирусами.

Противовоспалительный эффект обусловлен подавлением выработки ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1α и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

Экспериментальные исследования показали, что совместное применение Ингавирина® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования указывают на низкий уровень токсичности и высокий профиль безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности Ингавирин® относится к 4 классу токсичности — «Малотоксичные вещества» (при определении ЛД50 в опытах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергенными и канцерогенными свойствами, не оказывает местного раздражающего действия.Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Фармокинетика

Поглощение и распространение.

В эксперименте с использованием радиоактивной метки было обнаружено, что лекарство быстро попадает в кровоток из желудочно-кишечного тракта. Он равномерно распределяется по внутренним органам. Максимальные концентрации в крови, плазме крови и большинстве органов достигаются в течение 30 минут после приема препарата.Значения AUC (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время) почек, печени и легких немного превышают AUC крови (43,77 мкг.ч / г). Значения AUC для селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови. MRT (среднее время удерживания препарата) в крови составляет 37,2 часа.

При курсе приема препарата 1 раз в сутки накапливается во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата были идентичны: быстрое увеличение концентрации препарата после каждого введения в 0.Через 5-1 час после приема и затем медленное снижение через 24 часа.

Метаболизм.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Экскреция.

Основной процесс устранения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80% принятой дозы: 34,8% выводится в интервале времени от 0 до 5 часов и 45,2% — в интервале времени от 5 до 24 часов. Из них 77% выводится через кишечник и 23% через почки.

Показания

Лечение и профилактика гриппа A и B и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция, риновирусная инфекция) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Детский до 3-х лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата при беременности не изучалось.

Применение препарата в период лактации не изучено, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Передозировка

На сегодняшний день о случаях передозировки Ингавирина® не сообщалось.

Побочные эффекты

Аллергические реакции (редко).

Если какой-либо из побочных эффектов, указанных в инструкции, усиливается или вы заметили какие-либо другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом своему врачу.

тамба «Ингавирин». Уласанские профессиональные пациенты. инструкция

Лекарственное средство «Ингавирин» инструкция (response saka dokter bab tamba ditemokaké mung positif) nemtokake minangka agent антивирус aktif bab вирус гриппа тип A lan B, uga аденовирус, вирус парагриппа, синцитиальный амбеган Suèz infèksi.tamba bisa nyandhet tataran nuklir saka réplikasi virus. Тамбахан, обзоры на «Ингавирин», кан апик бангет, уга туминдак анти-натони. Ing zat aktif nyegah produksi sitokin провоспалительный lan sudo kegiatan saka myeloperoxidase.

Каро грипп, penyakit nampa ambegan pengobatan leukemia «Ingavirin» (Пасексен сабар нганго сарана эффективность dhuwur) нюда мрийанг, катаральный геджала, интоксикация абот, резико komplikasi. Эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное, канцерогенное, аллергенное, туминдак, иммунотоксичное, tegese ora efek.

Indikasi kanggo nggunakake obat-obatan «Ingavirin»

Обзоры nuduhake yen tamba ora bantuan easy kawontenan ing ngarsane infèksi virus. Апликационная тамба-терапия. Kajaba iku, liya uga digunakake kanggo Nyegah saka influenza lan infèksi virus ambegan, ngendi ana resiko infèksi (contone, sawise kontak karo sabar).

wangun Release lan komposisi

Diproduksi tamba ing bentuk kapsul, терлампирующий ngemas blister.kothak karton ngandhut блистер karo pitu kapsul. Салах сиджи сака блок подготовки калебу 90 мг асам имидазолилетанамида пентандиовой. Номер komponen tambahan kalebu лекарственный лактоза.

Кара Пенггунаан «Ингавирин» лия

Отзывы пациентов Прателан Синг Тамба Вивит Туминдак Цепет Сангет. Капсул пой каседхийа кангго администраси лисан. Padha kudu nguntal kabèh, nalika ngombé banyu ngombé ing jumlah cilik. Приготовление нгомбе, еда предули сака. Канго энтук эфек палинг, лекарственный препарат «Ингавирин» (отзывы врачей мбаяр манунгса ваэ менянг) Ику перлу канго мивити ньюпук лангсунг сависе серангн сака геджала, ику лувих апик кангго мивити пераватан саван минангка савал минанга вирус.Biasane, доза седина сака медицина kanggo njupuk ing wektu. Dosis, дади сака терапия ditemtokake dening dokter. Инг досис дианджураке сака дана — инг сиджи капсул сабен дина, лан дади сака пераватан — 5-7 дина. dosis padha dianjurake kanggo njupuk tamba kanggo Nyegah saka infèksi virus ambegan.

эфек сиси

Ing nomer akeh banget saka kasus narkoba ing ngejarke sampurna. Мунгинг касус лангка падха дидетекси пангембанган алерги. Biasane, efek negatif kaya mengkono kuwi katon ing manungsa karo hipersensitifitas kanggo komponen saka tamba.Mulane пациентов с непереносимостью каро, kanggo úa kalebu ing komposisi, nggunakake tamba wis dilarang. Uga, ora aplikasi liya saka «Ingavirin» in laku pediatric. Durung dianjurake kanggo ngombe kapsul sak meteng, период лактации.

Что делать, если вы заболели

Спустя более трех месяцев с момента появления первых зарегистрированных случаев COVID-19 в Казахстане эпидемия в стране продолжает нарастать. Ни эффективного лечения, ни вакцины от нового коронавируса пока нет, больницы по всей стране переполнены, и каждый день регистрируются новые случаи.Все это неизбежно вызывает беспокойство. Мы в очередной раз обратились к специалистам Ассоциации семейных врачей Казахстана и попросили их ответить на самые популярные вопросы, которые сейчас задают. Врачи AKFP как адепты доказательной медицины объяснили, что делать, если вы подозреваете, что у вас коронавирус, почему вам не нужно бежать, чтобы пройти тестирование, какие больницы используют для лечения пациентов с COVID-19, которым действительно нужно пойти в больницу и многое другое.

Вы можете прочитать первую совместную статью Adamdar / CA и AKFP о вирусе COVID-19 и мерах профилактики от 19 марта по этой ссылке.

Информация, представленная ниже, актуальна на момент публикации 1 июля 2020 г.

ЕСЛИ ВЫ БОЛЬНЫ

У меня симптомы коронавирусной инфекции / Я подозреваю, что у меня коронавирус / Я дал положительный результат на коронавирус / Компьютерная томография показала, что у меня есть признаки вирусной пневмонии. Что я должен делать?

Ваши следующие шаги зависят от вашего состояния и симптомов.

Помните, что 80% заболевших COVID-19 либо не проявляют никаких симптомов, либо имеют легкие симптомы.

Легкие симптомы коронавирусной инфекции:

• температура вашего тела не превышает 39 ° C
• у вас нет затруднений с дыханием (вы можете ходить по квартире / дому, принимать душ, ходить в ванную, пить чай и т. Д.)
• одышка и кашель не мешают говорить
• у вас могут быть или не быть другие симптомы — головная боль, сухой кашель, боль в горле, боль в мышцах и костях, потеря обоняния и вкуса и / или диарея

Если развиваются легкие симптомы, следуйте общим рекомендациям, приведенным ниже:

1) Самоизоляция — чтобы не заразить других людей
Оставайтесь дома.Если вы живете не один, у вас должна быть отдельная комната, а дверь всегда должна быть закрыта. Само помещение следует постоянно проветривать, а все поверхности регулярно обрабатывать дезинфицирующими средствами. Члены вашей семьи должны оставлять все необходимое (еда, напитки, средства гигиены и т. Д.) За дверью. Если вы выходите из комнаты, чтобы воспользоваться ванной, вам необходимо надеть маску, продезинфицировать все поверхности, к которым вы прикасались, дезинфицирующим средством, а также тщательно вымыть руки с мылом и использовать дезинфицирующее средство для рук (спиртовой раствор).

2) Позвоните в клинику и расскажите терапевту о своих симптомах.
Необходимо, чтобы врач контролировал ваши симптомы удаленно и, в случае их ухудшения, помогал вам в госпитализации.

3) Пейте много теплой жидкости — 2-4 литра в день
Увеличение потребления жидкости помогает уменьшить токсины, облегчить головную боль и жар, преодолеть обезвоживание (лихорадка, одышка и тошнота заставляют ваше тело терять много жидкости) и разбавить кровь.

Что пить? В первую очередь чистая вода (2-3 литра), любой чай с малиной, смородиной, облепихой, барбарисом или медом (если у вас нет аллергии) и бульон (куриный, говяжий, бараний). Не рекомендуется употреблять много сладких напитков, особенно людям с избыточным весом.

4) Дыхательные упражнения — 2–3 раза в день
Дыхательные упражнения предотвращают застой в легких и увеличивают объем легких. Основной принцип — задержать дыхание на 7-20 секунд после глубокого вдоха.Затем сильный, продолжительный выдох. Вам нужно задействовать нижние задние отделы легких. Старайтесь не бездельничать в постели и не сидеть слишком долго.

5) Физическая активность
Старайтесь вставать, ходить и выполнять легкие упражнения на растяжку мышц и суставов: скручивания, наклоны и т. Д. Даже если вы чувствуете слабость, не лежите слишком долго на спине; часто поворачивайтесь на бок или живот.

6) Спокойный сон
Не менее 8 часов в день.

7) Сбалансированное питание
Старайтесь есть больше свежих овощей и фруктов (капуста, зелень, перец, огурцы и т. Д.).

8) Потребление витамина D3
Доказано, что витамин D3 эффективен против других тяжелых вирусных инфекций. Исследования показали, что низкий уровень витамина D3 в крови связан с более тяжелым случаем COVID-19. Принимайте 2000 международных единиц (МЕ) один раз в день во время еды, особенно если вы знаете, что у вас низкий уровень D3.

9) Проверьте частоту дыхания в минуту.
Один дыхательный цикл — это вдох + выдох. Другой человек должен измерить вашу частоту дыхания, когда вы расслаблены, то есть сидите или лежите. Нормальная частота дыхания для взрослого составляет от 12 до 20 циклов в минуту, а частота более 24 циклов в минуту является признаком одышки (одышки).

10) Проверяйте температуру — 2-3 раза в день

11) Проверяйте пульс — 2–3 раза в день

12) Дневник симптомов
Возьмите блокнот, в который записывайте свои симптомы, а также частоту дыхания, температуру и пульс.Сообщите эти показатели своему врачу. Минздрав РК выпустил удобный чек-лист. Вы можете скачать или просмотреть здесь.

Специального лечения COVID-19 в настоящее время не существует, поэтому при необходимости рекомендуется симптоматическое лечение:

Если у вас наблюдается сильная лихорадка или недомогание (боли в мышцах, головная боль, боли в теле и суставах, общее недомогание) независимо от температуры, вы можете принимать парацетамол или ибупрофен, но не чаще трех раз в день.

При боли, боли в горле и кашле можно растворить во рту специальные антисептические таблетки, пилюли, леденцы или леденцы.

В подавляющем большинстве случаев болезнь прогрессирует как обычная вирусная инфекция, и иммунная система организма справляется с ней сама. Итак:

• не паникуйте
• не принимайте никаких других, непроверенных «лекарств», витаминов или добавок, продаваемых недобросовестными производителями
• не вдыхайте алкоголь, натрий и т.п.
• не вызывайте скорую помощь и не пытайтесь вызвать семейного врача для вызова на дом без крайней необходимости
• не принимайте антибиотики, противовирусные препараты, аспирин и т. Д.
• не нужно спешить, чтобы пройти тест на COVID-19

Почему нет необходимости немедленно запускать ПЦР-тест и компьютерную томографию?

Тест на коронавирус бесполезен, если у вас нет симптомов. Вы можете получить отрицательный результат мазка из носа сегодня, но заразиться завтра.

Но даже если у вас есть симптомы, вам не нужно предпринимать никаких действий, чтобы убедиться, что они связаны с коронавирусной инфекцией. Эти методы проверки, к сожалению, не дают конкретных ответов на вопросы о том, что делать дальше, как поправиться или что предпринять.Чувствительность теста ПЦР (полимеразная цепная реакция) невысока (30-60%) и зависит от множества факторов. Если у вас есть симптомы, типичные для этого заболевания, но «мазок отрицательный», вы, скорее всего, инфицированы коронавирусом.

Тест никоим образом не влияет на ваши шансы на выздоровление, но может серьезно осложнить вашу ситуацию. Например, вы можете заразиться во время тестирования. Любое посещение больницы, клиники или лаборатории несет в себе опасность заражения, потому что больные часто посещают эти места.Отрицательный результат теста создает ложное чувство безопасности, поскольку тесты COVID-19 часто дают ложноотрицательные результаты. Положительный результат теста также не повлияет на ваш план лечения, поскольку лечения, специально предназначенного для лечения коронавирусной инфекции, в настоящее время не существует, и, в любом случае, результат зависит от вашей иммунной системы.

Компьютерная томография (КТ) легких используется не для обнаружения коронавируса, а для диагностики вирусной пневмонии. Как и в случае с тестом ПЦР, обнаружение индикаторов заболевания с помощью компьютерной томографии, даже двусторонней пневмонии, само по себе не влияет на дальнейшие действия.КТ даже у пациентов с COVID-19 с наиболее легкой степенью поражения иногда выявляет двустороннюю пневмонию, которая проходит сама собой в долгосрочной перспективе. Кроме того, сканеры часто не дезинфицируются должным образом, поэтому, даже если у вас нет COVID-19, вы можете заразиться им в сканере, в зоне ожидания или во время взаимодействия с персоналом. КТ следует проводить только в том случае, если состояние пациента достаточно тяжелое и рассматривается вопрос о госпитализации, или если у пациента проявляются признаки гипоксии, т.е.е. кислородное голодание.

Когда необходимы госпитализация и обследование?

Госпитализация и тестирование на коронавирус (PMR, компьютерная томография легких) необходимы только тяжелобольным, когда на столе есть кислородная поддержка или лечение в отделении интенсивной терапии. Лишь 20% инфицированных нуждаются в стационарном лечении.

Следующие симптомы являются поводом для беспокойства и обращения за медицинской помощью:

1) Сильная одышка * (одышка)
частота дыхания выше 24 циклов в минуту

* Одышка классифицируется по степени тяжести:

.

Легкая : одышка, не мешающая выполнять повседневные задачи (может возникнуть при подъеме на 1-2 лестничных пролета или быстрой ходьбе)

Умеренная : одышка, ограничивающая вашу повседневную жизнь (например,грамм. вам нужно сделать паузу для отдыха, пока вы поднимаетесь по лестнице, или ваша одышка беспокоит вас во время готовки и выполнения легкой работы по дому)

Тяжелая : одышка, которая возникает, когда вы находитесь в состоянии покоя, не позволяет вам говорить полными предложениями и мешает выполнять простые задачи, такие как купание или одевание.

2) Высокая температура
Температура 39 ° C или выше, которая не снижается после приема жаропонижающих средств и сохраняется в течение длительного периода времени (более семи дней).

3) Снижение уровня кислорода в крови
Сатурация кислорода в крови измеряется с помощью пульсоксиметра — небольшого устройства, которое прикрепляется к указателю или указательному пальцу. Он показывает уровень кислорода в крови как процентиль. Уровень кислорода в крови 94% или ниже является признаком того, что легкие не функционируют должным образом и пациенту требуется кислородная поддержка.

4) Нарушение сознания
вялость, дезориентация в пространстве и времени

5) Снижение или резкое повышение артериального давления
менее 90 мм рт. Ст. Или 220 мм рт. Ст. И выше

6) Повышенный пульс
более 130 ударов в минуту

7) Наличие дополнительных факторов риска
возраст 65+, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ожирение, рак и др.

8) Другие тяжелые симптомы
например, невыносимая боль (в частности, головная боль), неконтролируемая рвота или постоянная диарея

* Сочетание двух или более этих симптомов указывает на необходимость госпитализации. Вам следует сообщить терапевту вашей клиники о своем состоянии или вызвать скорую помощь.

Обращение за медицинской помощью, чтобы предотвратить ухудшение вашего состояния и предотвратить осложнения, что мы всегда делаем с другими заболеваниями, к сожалению, не работает с коронавирусом.Медицинский персонал не может помочь вам таким образом, поскольку течение болезни и ее исход зависят исключительно от вашей иммунной системы. Более того, ненужный контакт с медицинским персоналом без уважительной причины не только не приносит никакой пользы, но и несет в себе риск заражения коронавирусом, если раньше у вас была обычная вирусная или бактериальная инфекция.

Я дал отрицательный результат на COVID-19, но компьютерная томография показала двустороннюю пневмонию. Как это возможно?

Точность теста на COVID-19 во многом зависит от правильности мазка из носа.Не весь медицинский персонал может правильно взять образец с задней стенки глотки. Результат также зависит от качества диагностики ПЦР.

Результаты

КТ намного информативнее. Если у вас COVID-19, изображения сразу покажут типичную картину, а диагноз практически очевиден. ПЦР-тесты важны для статистики, но не играют важной роли в определении лечения.

Всегда ли поражаются легкие?

Коронавирусная инфекция может принимать разные формы и не всегда приводит к повреждению легких.Часто болезнь протекает совершенно бессимптомно.

В симптоматических случаях заболевание подразделяется на следующие виды:

• коронавирусная инфекция верхних дыхательных путей (ринит, фарингит)
• коронавирусная инфекция нижних дыхательных путей (пневмония)

Повреждение легких наблюдалось только у последнего. Таким образом, у большинства пациентов болезнь прогрессирует без повреждения легких.

Болею, у меня маленькие дети.Я не могу изолироваться от них. Что я должен делать?

При тесном контакте с детьми избежать заражения практически невозможно. Если вы не можете самоизолироваться, ожидайте, что ваши дети тоже заразятся, потому что вирус очень заразен. Даже постоянных мер защиты — мытья рук с мылом, масками, дезинфицирующими средствами, физиологическими растворами — будет недостаточно для предотвращения передачи инфекции в непосредственной близости.

Но в то же время следует знать, что дети обычно переносят COVID-19 бессимптомно или в легкой форме.Могут развиться такие симптомы, как насморк, умеренная температура, боль в горле и жидкий стул, но в большинстве случаев дети чувствуют себя хорошо и не испытывают, по сравнению со взрослыми, недомогания, слабости или отсутствия аппетита. При развитии симптомов следует проводить симптоматическое лечение: пеленать ребенка, промывать нос физиологическим раствором, а при температуре выше 38,5 ° С давать детский парацетамол.

Согласно исследованиям, новорожденные и подростки находятся в группе риска. Ученые все еще разрабатывают теории, поэтому однозначных объяснений пока нет.

Что используется для лечения в больницах?

В больницах нет специального лечения, так как нет лекарств, которые доказали свою эффективность и безопасность против COVID-19.

Больница может помочь вам справиться с осложнениями COVID-19: в первую очередь, респираторной недостаточностью, которая выражается в пониженном уровне кислорода в организме и проявляется сильной одышкой. Проблемы с дыханием возникают, если вирус проник в легкие и вызвал пневмонию.Сильная одышка не позволяет человеку ходить или даже сидеть и говорить.

Уровень кислорода в крови можно определить с помощью пульсоксиметра. Эти устройства есть у врачей скорой помощи, врачей больниц и некоторых терапевтов. Кислород крови ниже 94% у взрослого, а также частота дыхания более 24 циклов в минуту указывает на необходимость госпитализации и вдыхания кислорода через носовые трубки (канюли).

внутривенных инъекций помогают уменьшить обезвоживание, обеспечивают парентеральное питание и вводят некоторые лекарства тяжелобольным пациентам, которые не могут пить.В больницах антибиотики вводят внутривенно, а противовирусные препараты принимают в форме таблеток.

Если кислородная терапия не помогает, врачи прибегают к искусственному дыханию. Примерно 5% инфицированных нуждаются в интубации. Прогноз для этой группы плохой (летальность около 80%). Также у тяжелых пациентов увеличиваются тромбы. Сгустки лечат специальными лекарствами, которые называются пероральными антикоагулянтами прямого действия. Тяжелым пациентам, у которых развился острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и «цитокиновый шторм», также вводят иммунодепрессанты, такие как дексаметазон, в форме таблеток или внутривенно.В арсенале некоторых стран для лечения ОРДС есть моноклональные антитела.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ, ПОВТОРНОЕ ИНФЕКЦИЯ, ПОСЛЕДУЮЩИЙ УХОД

Если кто-то уже болен COVID-19 и выздоравливает, нужно ли его изолировать от другого больного человека?

Если у вас коронавирус, то необходимо на две недели прекратить контакт со всеми, у кого нет вируса. Вы не можете выйти на улицу, в магазин или пообщаться с родственниками, любимыми, детьми или пожилыми людьми.
Если член семьи или кто-то из ваших близких одновременно болеет коронавирусом, вы можете взаимодействовать друг с другом. Если этот человек заразится вирусом позже, а вы уже выздоровели после того, как заболели на неделю или две (или более) раньше, то вам не рекомендуется контактировать с «недавно инфицированным» человеком.

Могут ли выздоровевшие пациенты снова заболеть?

В ответ на инфекцию организм вырабатывает антитела. Антитела — это белки, которые помогают бороться с инфекциями и обычно обеспечивают защиту (иммунитет) от рецидива.Антитела специфичны для заболевания. Например, антитела к кори защищают человека, который контактировал с больным корью, но не действуют, если человек заражен гриппом.

COVID-19 — новая инфекция. Антитела вырабатываются и против этого вируса. Но насколько они устойчивы, могут ли они предотвратить повторное заражение и как долго еще точно неизвестно. Поэтому у нас нет достоверных данных о возможности рецидива. Этот вопрос в настоящее время изучается.

Кажется, весной у меня был COVID-19. Нужно ли мне сдавать анализ крови на антитела?

Если у вас были вышеупомянутые симптомы, возможно, у вас была коронавирусная инфекция. Анализ крови на антитела не имеет никакого значения. Прежде всего, чувствительность и специфичность этих тестов недостаточно изучены, поэтому неизвестно, насколько точно они подтверждают, что вы вступили в контакт с коронавирусом. Следовательно, обнаружение антител к коронавирусу в крови не гарантирует полной защиты от повторного заражения.Напротив, в настоящее время вы должны принимать все меры по профилактике инфекций — как и все вокруг вас.

Как следует лечить пациентов после выздоровления от коронавируса?

К сожалению, прошло слишком мало времени, чтобы делать выводы о долгосрочном воздействии вируса. На сегодняшний день известно, что последствия могут проявляться в различных формах. Это включает фиброз легких, миокардит и другие воспалительные заболевания. Дыхательные упражнения рекомендуются для восстановления дыхательной системы.

Надувание воздушных шаров часто рекомендуется в качестве дыхательного упражнения. Это полезно для пациентов с COVID-19?

Надувание воздушных шаров — это упражнение для дыхательных мышц с повышенным сопротивлением выдоху. Это полезно при астме и ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких), так как учит пациентов удлинять выдох. Эти заболевания вызывают сужение просвета бронхов.

Это упражнение не требуется пациентам с COVID-19; в этом случае важнее работать над вдохом, потому что поражаются не бронхи, а альвеолы.Дыхательная поверхность уменьшается, нарушается газообмен. Выполняя дыхательные упражнения, мы как бы расширяем эту поверхность газообмена и не позволяем воспалительной жидкости заполнять альвеолы.

ПОПУЛЯРНЫЕ ЛЕКАРСТВА И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Многие говорят о пользе антикоагулянтов для пациентов с COVID-19. Стоит ли принимать их как профилактическую меру?

Это не обязательно. Антикоагулянты не предотвращают и не лечат саму инфекцию.Они могут помочь, если развиваются осложнения в виде тромбов. Повышенное свертывание крови из-за проникновения вируса в артерии и вены встречается крайне редко и, кроме того, возникает только у тяжелобольных, особенно в отделениях интенсивной терапии. Для лечения используются очень «серьезные» инъекции наркотиков, таких как гепарин и его производные. Эти препараты требуют контроля свертывающей системы по множеству показателей.

Эффективны ли популярные лекарства, которые люди начали запасать, в борьбе с COVID-19?

Лекарства, такие как Нобазит (йодид енисамиума), Ингавирин (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты) и Интерферон (интерферон лейкоцитов человека, порошок для приготовления раствора или раствор) не доказали свою эффективность.Все эти препараты помечены как противовирусные, но они не проходили рандомизированных клинических испытаний и не используются в странах, придерживающихся доказательной медицины.

Мы советуем вам рассматривать такие фразы, как «иммуномодулирующий эффект», «повышение иммунитета» или «защитник» на этикетках с лекарствами как «красный флаг». Эти очень ненаучные и расплывчатые концепции часто используются производителями лекарств и добавок, эффективность которых не доказана.

Тамифлю (осельтамивир), Реленза (занамавир) и Инавир (ланинамивир) работают только против гриппа (сезон гриппа — зимой), но многие люди теперь ошибочно принимают эти препараты против коронавируса.

Нимесил — коммерческое название нимесулида, одного из десятков нестероидных противовоспалительных препаратов, в категорию которых также входят аспирин , ибупрофен , P арацетамол (парацетамол), диклофенак и другие. . Вы не должны принимать нимесил, если подозреваете, что у вас COVID-19, поскольку он не прошел клинических испытаний по безопасности. На сегодняшний день разрешено принимать только два препарата при тяжелых симптомах, таких как боль в мышцах и костях и сильная лихорадка: Парацетамол (международное название — ацетаминофен) и ибупрофен .

Люди с коронавирусной инфекцией не могут принимать Сумамед (его международное название — азитромицин ), цефтриаксон или любые другие антибиотики, так как при этом вы нарушаете свой микробиом (уничтожая полезные микробы в кишечнике и носоглотке) и способствовать устойчивости к антибиотикам. Никакие антибиотики против вирусов не эффективны! Они не просто бесполезны, но и вредны при вирусной инфекции. Вам будут вводить антибиотики только для предотвращения вторичной бактериальной инфекции, которая может попасть в легкие во время интубации, если вы серьезно больны COVID-19 и находитесь на аппарате искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии.

В WhatsApp распространяется некий курс лечения коронавируса, предусматривающий немедленный прием антибиотиков и противовирусных препаратов. Это хорошая идея?

Не обращайте внимания на цепочки сообщений с курсами лечения коронавируса или любые другие источники информации, рекомендующие вам принять какой-либо антивирус или антибиотик.

К сожалению, на сегодняшний день специального лечения коронавирусной инфекции не существует.Это означает, что не существует ни одного лекарства с доказанной эффективностью, которое могло бы остановить развитие вируса или остановить течение болезни и вызвать более быстрое выздоровление. Поэтому в первые дни заражения нет необходимости принимать противовирусные препараты или антибиотики. От этого точно не будет никакой пользы, но побочные эффекты этих лекарств реальны и могут ухудшить ваше состояние и течение болезни.

Противовирусные и антибиотические препараты назначает врач при вторичной бактериальной инфекции.Это влечет за собой серьезные последствия, за которыми врач следит при лечении тяжелобольных в больнице. И даже в этих случаях лечение чаще носит эмпирический (экспериментальный) характер, и нет гарантии, что лекарства подействуют в том или ином конкретном случае.

Правда ли, что ибупрофен может вызывать осложнения?

В начале пандемии действительно были опубликованы статьи, в которых говорилось, что пациенты с COVID-19, принимавшие ибупрофен, чаще умирали или испытывали осложнения.Однако дальнейшее расследование полностью реабилитировало ибупрофен.

Кроме того, в рандомизированных контролируемых экспериментах было показано, что ибупрофен, принимаемый при сильной мышечной боли, головной боли или лихорадке, не только безопасен, но и имеет преимущество перед другими подобными препаратами.

---

Доктора AKFP доступны для бесплатных онлайн-консультаций через Telegram (языки: русский / казахский).

Много исследований и испытаний, но мало волшебных пуль против коронавируса SARS-CoV-2

Eur J Med Chem.2020 Oct 1; 203: 112647.

Laboratorio de Química Orgánica y Biomolecular, CMN, Universidad Industrial de Santander, Parque Tecnológico Guatiguará, Piedecuesta, 681011, Колумбия

Получено 4 мая 2020 г .; Пересмотрено 6 июля 2020 г .; Принята в печать 7 июля 2020 г.

Авторские права © 2020 Elsevier Masson SAS. Все права защищены.

С января 2020 года компания Elsevier создала ресурсный центр COVID-19 с бесплатной информацией на английском и китайском языках о новом коронавирусе COVID-19. Ресурсный центр COVID-19 размещен на сайте публичных новостей и информации компании Elsevier Connect.Elsevier настоящим разрешает сделать все свои исследования, связанные с COVID-19, которые доступны в ресурсном центре COVID-19, включая этот исследовательский контент, немедленно доступными в PubMed Central и других финансируемых государством репозиториях, таких как база данных COVID ВОЗ с правами на неограниченное исследование, повторное использование и анализ в любой форме и любыми средствами с указанием первоисточника. Эти разрешения предоставляются Elsevier бесплатно до тех пор, пока ресурсный центр COVID-19 остается активным.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Новый вирус из рода β-коронавирусов, SARS-CoV-2, является возбудителем коронавирусной болезни-2019 (COVID-19) и побеждает в пресловутом шахматном матче против всех игроков одновременно, включая врачей, клиницисты, патологи, врачи, ученые, экономисты, спортсмены и политики. Вспышка COVID-19 серьезно угрожает общественному здоровью, убивая наиболее уязвимых людей и вызывая всеобщую панику.Чтобы остановить это заболевание, срочно требуются эффективные средства (например, лекарства, вакцины, средства индивидуальной защиты и т. Д.). К сожалению, в настоящее время нет зарегистрированных специфических методов лечения (включая противовирусную терапию, иммуномодулирующие агенты и вакцины) для лечения коронавирусных инфекций, что подчеркивает острую необходимость в терапии, направленной на SARS-CoV-2. В этой работе четырнадцать существующих низкомолекулярных лекарств или / или экспериментальных лекарств, отобранных экспертами и исследованных с точки зрения биодоступности с помощью правил Липинского-Вебера и оценки их физико-химических дескрипторов.Целью этого исследования является выявление избранных сходств моделей и специфических характеристик, которые могут быть полезны для оптимизации противовирусных препаратов, комбинации лекарств или разработки нового противовирусного агента.

Ключевые слова: SARS-CoV-2, Противовирусные препараты, COVID-19, In silico Свойства ADMET, параметры Липинского, баллы биоактивности

Графический аннотация

1. Введение

Текущая пандемия коронавирусной болезни-2019 ( COVID-19) — это новое инфекционное заболевание, похожее на пневмонию, вызванное новым штаммом вируса, так называемым коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома или SARS-CoV-2 [ ^{1 , 2} ].Этот вирус является представителем рода β-Coronaviruses (семейство Coronaviridae) и похож на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) [ ³ ] и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) [ ⁴ ] . Общие симптомы человека, инфицированного SARS-CoV-2, включают респираторные симптомы, лихорадку, сухой кашель, одышку и состояния центральной нервной системы, приводящие к полиорганной недостаточности. В более тяжелых случаях инфекция вызывает двустороннюю пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром, почечную недостаточность и, в конечном итоге, смерть [ ^{5 , 6} ].Текущие данные о COVID-19 показывают, что уровень смертности от SARS-CoV-2, как правило, намного ниже (3-5%), чем от SARS-CoV (9-15%) и MERS-CoV (34-37%), но SARS-CoV-2 гораздо более передается / заразен, чем вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, и поражает большее количество людей старше 60 лет или людей с сопутствующими заболеваниями, ослабляющими иммунную систему [ ^{[7] , [ 8] , [9]} ]. В разгар кризиса этот вирус распространяется гораздо более быстрыми темпами и масштабами, чем предыдущие коронавирусные эпидемии.

Чтобы остановить мировую циркуляцию SARS-CoV-2, у нас есть только основные защитные меры, рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [ ¹⁰ ], как в случае SARS-CoV. Фаза «Используя барьерные меры предосторожности, можно предотвратить передачу SARS-CoV» была написана в 2004 году [ ⁸ ], и, более того, эксперты предупреждали, что рано или поздно может произойти новая вспышка [ ^{11 , 12} ]. Это событие произошло в 2019 году, но никто не ожидал, что оно охватит весь мир, т.е.е., разрастаясь до размеров пандемии, и фармацевтическая промышленность была застигнута врасплох. На сегодняшний день (4 июня 2020 г.) более 11 миллионов случаев заражения во всем мире и 525 491 смертельный исход были приписаны новому коронавирусу SARS-CoV-2 с момента его появления в декабре 2019 года. Чтобы вылечить сотни тысяч инфицированных людей, он Необходима разработка эффективных специфических и селективных противовирусных препаратов. Правда в том, что на сегодняшний день не существует безопасных и специфических противовирусных средств против SARS-CoV-2, а существующие методы лечения COVID-19 по-прежнему вызывают споры.К счастью, после анализа полного генома SARS-CoV-2 из Ухани, Китай [ ^{13 , 14} ], теперь доступны важные структурные и биохимические данные об этом коронавирусе и его клинических характеристиках:

• 1

  Вирусный геном состоит из более чем 29000 оснований и кодирует неструктурные 29 белков, включая РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), основную протеазу коронавируса (3CLpro) и папаин-подобную протеазу (PLpro) [ ^{[15] , [16] , [17]} ];

• 2.

  Вирус SARS-CoV-2, как и его двоюродный брат SARS-CoV, использует гликозилированный шипованный белок S1, который связывает вирион с рецепторным белком, известным как ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), расположенным на поверхностной мембране хозяина. [ ^{[18] , [19] , [20] , [21]} ], тогда как MERS-CoV связывается с рецептором дипептидилпептидазы 4 (DPP4) человека через спайковый гликопротеин [ ²² ]. Гликопротеины вирусных шипов (вирус SARS-CoV-2) также могут связываться с сериновой протеазой TMPRSS2, другим рецептором поверхности клетки-хозяина, который использует вирус SARS-CoV [ ²¹ ];

• 3.

  Хотя и SARS-CoV-2, и SARS-CoV являются близкими родственниками (идентичность 79,5–82%) и очень сопоставимы на уровне аминокислот, они не идентичны, особенно в отношении белков-шипов, которые могут быть причиной для более высокого сродства связывания спайкового белка SARS-CoV-2 с человеческим рецептором ACE2, который в большом количестве присутствует в легких. Эта особенность, по-видимому, придает вирусу высокую способность вызывать пневмонию [ ^{20 , 23} ];

• 4.

  При попадании в клетки-хозяева в цитоплазму вирусный геном высвобождается в виде одноцепочечной РНК с положительным смыслом, а его антигены обнаруживаются антигенпрезентирующими клетками (APC), которые являются основными клетками иммунной системы. (дендритные клетки или макрофаги, особенно альвеолярные макрофаги), участвующие в защите от вторжения антигенов. Это обнаружение запускает нисходящий каскад многих стимуляторов Т-клеток и воспалительных молекул, так называемый цитокиновый шторм, ведущий к активации ядерного фактора транскрипционного фактора-κB (NF-κB) и фактора регуляции интерферона 3 (IRF3) с последующим производство интерферонов типа I (IFN-α / β) и ряда провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (IL) -1β и IL-6 [ ^{[24] , [25] , [ 26] , [27]} ].Цитокиновый шторм вызывает сильную атаку иммунной системы на организм, вызывая острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность.

На основе этой информации и своего опыта многие научные исследователи начали вносить свой вклад в разработку и разработку молекул против коронавируса. Самым большим препятствием является то, что просто нет времени для создания нового лекарства, и существует необходимость использовать старые лекарства или экспериментальные лекарственные препараты-кандидаты, то есть найти такие соединения, для которых были проведены доклинические испытания и была доказана безопасность, и это Остается «только» проверить активность против SARS-CoV-2, тем самым реализуя стратегию перепрофилирования лекарств [ ²⁸ ].Таким образом, быстрый скрининг безопасных и эффективных лекарств, доступных в библиотеках лекарств, является первым важным шагом в поиске лекарств против SARS-Co-V2.

Большинство лекарств, исследуемых для лечения этого заболевания, попадают в следующие классификации лекарств: противовирусные с широким спектром действия, анти-ВИЧ (антиретровирусные), противомалярийные, антибиотики, противопаразитарные, противораковые, противовоспалительные и иммунодепрессивные препараты (включая моноклональные антитела, такие как как тоцилизумаб, адалимумаб и т.д.) [ ^{29 , 30} ].

В данной работе рассматриваются потенциальные препараты против SARS-CoV-2 на основе небольших гетероциклических молекул. В этой работе четырнадцать перспективных одобренных лекарств или / или экспериментальных лекарств, выбранных экспертами в области противовирусных исследований и клинических паразитарных инфекций, были проанализированы с точки зрения биодоступности путем применения правил Липинского-Вебера и определения их физико-химических параметров, чтобы найти аналогичные закономерности и специфические особенности. характеристики, которые могут быть ценными при оптимизации противовирусных препаратов и комбинировании лекарств или разработке нового противовирусного средства.

2. Вопрос в том, как найти подходящее лекарство от COVID-19?

Используя основные потенциальные мишени и их роль в вирусной инфекции, многие исследователи попытались собрать списки возможных синтетических и природных соединений с помощью моделирования молекулярной динамики, которые могут предоставить дорожную карту для будущих исследований [ ^{[31] , [ 32] , [33] , [34] , [35] , [36] , [37]} ].Однако в связи с критической ситуацией, связанной с коронавирусной болезнью 2019 г., ВОЗ запустила мегапробирование для тестирования выбранных перепрофилированных лекарств и экспериментальных лекарств-кандидатов [ ³⁸ ]. Выбор основан на i ) предыдущей биохимической, фармакологической и медицинской информации о лекарстве и ii ) новой информации о скрининге in silico молекулярного моделирования и активности препарата против SARS-Co-V2 in vitro и in vivo [ ^{[37] , [38] , [39] , [40] , [41] , [42] ,} 43] ^{, [44]} ].Используя эти критерии, гонка за поиском методов лечения резко ускорилась за последние три месяца. Тем не менее, даже если лекарство-кандидат будет обнаружено быстро, что далеко не всегда, доклинические и клинические испытания могут занять годы.

Однако в настоящее время доступны многочисленные опубликованные статьи по широкому кругу аспектов изучения и борьбы с SARS-CoV-2 через веб-сайты с открытым доступом или в виде перепечаток в научных журналах, таких как chemRxiv, bioRxiv, medRxiv и т. Д.Конечно, эти документы не подвергались анализу и не должны рассматриваться как окончательные выводы или рекомендации по лечению или профилактике и не должны освещаться в СМИ как проверенная информация. Более того, многообещающие результаты, полученные при молекулярном стыковке выбранных лекарств с потенциальными мишенями, не гарантируют эффективности лекарственного средства при лечении в клинических условиях. Однако эти работы дают общее представление о том, куда должны идти исследования.

3. Перспективные кандидаты в лекарства в борьбе с COVID-19

Безусловно, риск от использования одобренного лекарства должен быть значительно ниже, чем от самого заболевания.Следовательно, лекарство должно быть безопасным. Этот факт сильно усложняет поиск: вполне вероятно, что на этапе крупных клинических испытаний будет обнаружено, что от препарата существует слишком большой риск, несопоставимый с опасностью заболевания. Однако ремдесивир ( 1 ), лопинавир ( 2 ) и ритонавир ( 3 ), фавипиравир ( 4 ), хлорохин ( 5 ) и гидроксихлорохин ( 6 ) ( A) и их комбинации [ ^{[45] , [46] , [47]} ] в настоящее время являются наиболее многообещающими низкомолекулярными препаратами для лечения COVID-19.Клинические усилия по поиску подходящих, эффективных и безопасных терапевтических средств все еще продолжаются [ ^{30 , 48} ].

Структуры перспективных препаратов и экспериментальные препараты-кандидаты 1–14 в лечении COVID-19.

Ремдесивир (GS-5734) — неутвержденный антивирусный препарат-кандидат, разработанный компанией Gilead Sciences (Фостер-Сити, Калифорния, США) для борьбы с эпидемией болезни, вызванной вирусом Эбола в Западной Африке в середине 2010-х годов. Это нуклеотидное пролекарство также продемонстрировало активность против вируса геморрагической лихорадки Марбург (MARV), SARS-coV и MERS-coV).Однако его вводят только внутривенно [ ^{[49] , [50] , [51]} ]. Препарат против ВИЧ лопинавир разработан на основе ритонавира. Оба созданы против протеазы ВИЧ-1. Комбинация лопинавир / ритонавир в качестве единого лекарства известна как Калетра®, эффективное лекарство, одобренное FDA в 2001 году для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых [ ^{52 , 53} ]. Фавипиравир (T-705, Avigan®) представляет собой молекулу пиразинкарбоксамида, способную превращаться в клетке в аналог нуклеозидов, рибонуклеотид T-705-4-рибофуранозил-5′-монофосфат, который ингибирует активность вирусной РНК-полимеразы, не влияя на клеточную синтез РНК или ДНК.Этот противовирусный препарат был разработан в Японии и одобрен в 2014 году для лечения вирусных штаммов, не реагирующих на современные противовирусные препараты [ ^{54 , 55} ]. Хлорохин (Resochin®, Aralen®) и гидроксихлорохин (Dolquine®, Plaquenil®, Axemal®) являются противомалярийными препаратами. Последний препарат также используется при лечении ревматоидного артрита и волчанки. Оба препарата обладают высокой токсичностью, особенно кардиотоксичностью [ ^{[56] , [57] , [58] , [59]} ].

Однако, поскольку эпидемиологическая ситуация в мире меняется быстро, буквально ежедневно, следующие химические соединения: умифеновир 7 , агент EIDD-2801 8 , рибавирин 9 , руксолитиниб 10 , ингавирин 11 , азитромицин 12 , ивермектин 13 и данопревир 14 (B) должны быть рассмотрены в текущих исследованиях.

Умифеновир — это название арбидола, оригинального российского противовирусного препарата, широко применяемого для этиотропной терапии гриппа и гриппа.В 2011 году ВОЗ дала международное непатентованное название Умифеновир активному ингредиенту арбидола, но первоначальное название, данное этому препарату его создателями, по-прежнему гораздо более распространено и знакомо как пациентам, так и исследователям. До сих пор доподлинно неизвестно его первичное терапевтическое действие: прямое ли это противовирусное действие, стимуляция иммунной системы или противовоспалительное действие [ ^{60 , 61} ]. Агент EIDD-2801 действует аналогично ремдесивиру, действуя как аналоги нуклеозидов, которые метаболизируются в активную форму, которая блокирует РНК-полимеразу, важный компонент репликации вируса.Он изучается в пяти исследованиях фазы III против COVID-19. Этот кандидат в лекарство можно принимать в форме таблеток [ ^{62 , 63} ]. Рибавирин (Ребетол®, Виразол® и др.) — синтетический нуклеозидный противовирусный препарат, одобренный FDA для лечения респираторно-синцитиального вируса и инфекции вируса гепатита С. Это лекарство, открытое в 1972 году, можно вводить людям аэрозольным, пероральным и внутривенным путями с различными режимами дозирования в различных клинических условиях.Рибавирин оказался клинически эффективным против гриппа, герпесвирусных инфекций, геморрагической лихорадки и лихорадки Ласса, но неэффективен против вирусов Эбола и Марбург [ ^{[64] , [65] , [66] , [66] , [66] 67]} ].

Руксолитиниб (Акави®) одобрен в 2011 году для лечения некоторых редких видов рака костного мозга / крови (например, миелопролиферативного новообразования). Препарат работает, блокируя ферменты JAK1 / JAK2 в пути JAK-STAT, который является сверхактивным при этих раковых заболеваниях крови.В то же время путь JAK-STAT является фундаментальным для многих биологических процессов, связанных с иммунитетом и воспалением, включая формирование цитокинового ответа [ ^{68 , 69} ]. Ингавирин® — оригинальный российский противовирусный препарат для лечения и профилактики ОРВИ, вызванных гриппом и не гриппом, с уникальным механизмом действия. Этот препарат обеспечивает раннее распознавание инфекции и формирование антивирусного состояния клеток, которое останавливает размножение и распространение вируса в организме.Он эффективен против вирусов типа A и B, аденовирусов, вирусов парагриппа, респираторно-синцитиальных вирусов, коронавирусов, метапневмовирусов, энтеровирусов, включая вирус Коксаки и риновирус [ ^{[70] , [71] , [71] ,} ] ]. Азитромицин (Zithromax®) — недорогой полусинтетический антибиотик, используемый для лечения нескольких бактериальных инфекций. Он был открыт в 1980 г. и одобрен для медицинского применения в 1988 г. В 2019 г. было обнаружено, что этот препарат активен против вируса пандемического гриппа 2009 (A (h2N1) pdm09), вмешиваясь в процесс интернализации вируса [ ^{73 , 74} ] .Ивермектин (Стромектол®), старый противопаразитарный препарат, широко используется в ветеринарии как антигельминтное средство с 1981 года. Он используется как смесь двух макроциклических молекул лактона, выделенных из бактерии Streptomyces avermitilis в 1975 году. препарат действует путем парализации и уничтожения паразитов [ ^{[75] , [76] , [77] , [78]} ]. Данопревир (ITMN-191 / R7227, Ganovo®) является одним из противовирусных средств против вируса гепатита С, принадлежащего к группе так называемых противовирусных средств прямого действия второго поколения, которые действуют как ингибиторы протеазы NS3 / 4A.Разработан в 2008 году; а в 2018 году данопревир был одобрен как лекарственное средство в комбинации с ритонавиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином для лечения не получавших лечения пациентов с нецирротическим генотипом 1b хроническим гепатитом С. Это мощный и селективный нековалентный обратимый ингибитор NS3, химотрипсин. -подобная сериновая протеаза, которая играет важную роль в процессе репликации вируса ВГС [ ^{[79] , [80] , [81] , [82]} ].

При анализе основных структурных деталей отобранных лекарств / кандидатов в лекарственные средства было отмечено, что из 14 соединений два являются оксигенированными макроциклическими соединениями, полученными непосредственно или путем последовательных превращений из бактерий актиномицетов (соединение 12 и соединение ). 13 в виде смеси B1a / B1b, 80/20), а двенадцать азотсодержащих гетероциклов являются синтетическими молекулами. Среди них три кандидата представляют собой гетероциклы на основе нуклеозидов (пирроло [2,1- f ] [ ^{1 , 2 , 4} ] триазин 1 , 2-оксопиримидин 8 и 1,2,4-триазол 9 ), которые напоминают соответствующие основания РНК аденозина и цитидина, два из них являются так называемыми пептидно-гетероциклическими химерными производными (комп. 2 и 3 ), и другие представляют собой функционализированные производные классических гетероароматических колец, например пиразин (соединение 4 ), хинолин (соединение 5 и 6 ), индол (соединение 7 ), гибрид пирроло [2,3- d ] пиримидин-пиразол (соединение 10 ), имидазол (соединение 11 ) и макроциклический лактам (соединение 14 ).

В нашем списке всего четырнадцать соединений, но их молекулярное и скелетное разнообразие настолько велико, что гарантирует их специфические взаимодействия с различными вышеупомянутыми мишенями вируса SARS-Co-V2.Безусловно, каждая структура этих препаратов была оптимизирована, но для их конкретных профилей мы следовали подходу, основанному на монотерапии (подход «одна цель, одно заболевание»). Перед нами новый вирус, который может быстро мутировать [ ^{83 , 84} ]. Подобно лечению ВИЧ / СПИДа, которое состоит из так называемой терапии «коктейлем против СПИДа» (комбинированная антиретровирусная терапия) [ ⁸⁵ ], будущее лечение COVID-19 может основываться на комбинированных препаратах, которые воздействуют на несколько целей одновременно (т.е., «двойной лекарственный коктейль» или «тройной лекарственный коктейль», политерапия). Этот подход может быть в целом более эффективным, чем метод монотерапии, и в настоящее время он применяется на практике в этом случае [ ^{86 , 87} ], но неудачные индивидуальные эксперименты [ ^{45 , 88} ] не могут исключить значимость такого подхода. Более того, многокомпонентные препараты, которые объединены в одну таблетку, которая изменяет способность других компонентов достигать своей цели, или, что лучше, отдельные препараты, основанные на двух разных структурах, ответственных за фармакологические эффекты (фармакофоры) и способных модулировать несколько целей одновременно [ ^{89 , 90} ], может быть очень выгодным в будущем.Однако от старых волшебных пуль до современного «бинарного или тройного оружия» до лечения этого коронавируса еще далеко.

4. Биодоступность по правилам Липинского-Вебера и оценка физико-химических дескрипторов

Хорошо известно, что баланс между растворимостью и полярными / гидрофобными свойствами имеет решающее значение для лекарственного средства, которое должно абсорбироваться, преодолевать многочисленные биологические барьеры и достигать желаемого уровня. место действия, не влияя на биологический баланс всего организма.На основе анализа литературы, почти все вышеупомянутые низкомолекулярные препараты могут связываться с четырьмя сильно разными мишенями вируса SARS-Co-V2, то есть с РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp), основной химотрипсин-подобной протеазой коронавируса (3CLpro), папаином. -подобная протеаза (PLpro) и спайковый белок S1. Кроме того, рецептор человеческого ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) [ ^{21 , 91} ], тирозинкиназы JAK 1 и JAK 2 [ ⁹² ] или цитокины, включая интерлейкин (IL) -1β и IL-6 [ ⁹³ ] также являются ключевыми мишенями в лечении COVID-19.Последние мишени могут быть наиболее важными, поскольку они являются основными участниками иммунной системы, которая сверхактивна при вирусной инфекции [ ^{94 , 95} ].

В этом контексте представляет интерес быстрое сравнение молекулярных дескрипторов, т. Е. Физико-химических свойств и показателей биоактивности (сходство с лекарством) этих молекул, чтобы идентифицировать выбранные аналогичные паттерны и специфические характеристики. Этот простой и быстрый подход может быть полезен при оптимизации противовирусных препаратов и их комбинации, а также при возможной идентификации молекулярных гибридных образований, так называемых химерных молекул.Эти физико-химические свойства, которые образуют хорошо известное «правило пяти» Липинского (RO5) [ ⁹⁶ ] и правило Вебера [ ⁹⁷ ], можно легко установить с помощью основных инструментов открытого доступа, например, Molinspiration [^{]. 98} ]. Важность RO5 (молекулярная масса <500, cLogP <5, количество акцепторов водородных связей HBA <10 и количество доноров водородных связей HBD <5) связана, прежде всего, с растворимостью лекарства и проникновением через барьеры in vivo. Известно, что a ) вычисляемые дескрипторы — это всего лишь простые фильтры, которые могут помочь в выборе соединений, подобных лекарству; b ) Соответствие требованиям RO5 не является гарантией того, что соединение будет похоже на лекарство; и c ) некоторые из фармакологических мишеней в текущем открытии лекарств не имеют лигандов с высокой аффинностью и селективностью, которые соответствуют RO5, и несколько исследований действительно сосредоточены на серии соединений за пределами химического пространства RO5 с ожидаемыми последствиями для свойств ADMET (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение и токсичность) идентифицированных лигандов.Кроме того, согласно правилу Вебера, хорошая биодоступность более вероятна для соединений с ≤10 вращающихся связей (ROTB), общим HBA + HBD <12 и топологической полярной площадью поверхности (TPSA) ≤ 140 Å ² . Эти два параметра отражают, что a ) по мере увеличения числа вращающихся связей молекула становится более гибкой и более адаптируемой для эффективного взаимодействия с конкретным связывающим карманом мишени, и b ) дескриптор TPSA хорошо коррелирует с пассивной молекулярной структурой. переносится через мембраны и может прогнозировать транспортные свойства лекарств в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер.Значения TPSA менее 140 Å ² связаны с хорошей проницаемостью клеточной мембраны.

Учитывая эти факты, мы вычислили основные молекулярные дескрипторы этих низкомолекулярных препаратов и исследовали их ( ). Расчетные данные показывают, что среди 14 лекарственных средств семь соединений с молекулярной массой <500 Да удовлетворяют требованиям RO5 для перорального всасывания, а другая половина соединений с молекулярной массой> 600 Да не удовлетворяет требованиям RO5, не соответствуя двум или трем критериям. Случай хлорохина ( 5 ) — пограничная зона; хотя у него малая МВт, он не соответствует только одному критерию.Это наблюдение неудивительно, потому что ок. 16% лекарств, особенно противопаразитарных, противоопухолевых и противовирусных препаратов, которые имеют пероральную биодоступность, нарушают хотя бы один из критериев, а 6% не соответствуют двум или более критериям.

Таблица 1

Молекулярные дескрипторы, рассчитанные для лекарств и кандидатов в лекарственные средства 1–14 .

9118 9118 119,9983 10.0628 JAK6117 / 9116 9116 9116 ^{00 UN 8,63} 87proa16 большинство из этих параметров липофильность, которая выражается функцией cLogP. Почти все выбранные соединения имеют соответствующий cLogP (менее 5) для правила Липински, за исключением двух лекарств, то есть лопинавира ( 2 ) и ритонавира ( 3 ), которые являются высоколипофильными молекулами с соответствующими значениями cLogP, равными 5.69 и 7.14. Напротив, препараты фавипиравир ( 4 ), EIDD-2801 ( 8 ), рибавирин ( 9 ), руксолитиниб ( 10 ) и ингавирин ( 11 ) представляют собой высокогидрофильные молекулы со значениями cLogP в диапазоне от От −2,27 до 1,83. Это особенно небольшие молекулы, которые хорошо растворимы в водной среде и обладают плохой проницаемостью через мембраны (слабая липофильность), но они, вероятно, способны переноситься определенными мембранными белками.Интересно отметить, что три макроциклических соединения, проявляющих соответствующую липофильность, а именно азитромицин ( 12 ), ивермектин ( 13 ) и данопревир ( 14 ), менее липофильны, чем лопинавир ( 2 ) и ритонавир ( 3 ). , которые имеют алициклический пептидный остов. Все эти молекулы являются самыми «тяжелыми» (MW> 628–873 Da) и самыми крупными (MV> 607–825 Da). Сравнивая оба противомалярийных препарата 5 и 6 , хотя они имеют почти одинаковые молекулярные объемы, гидроксихлорохин является более полярным, менее липофильным и, таким образом, испытывает большие трудности при диффузии через клеточную мембрану, что подтверждается кинетическими и термодинамическими экспериментами [ ⁹⁹ ].

Важно отметить, что ремдесивир ( 1 ), наиболее вероятный препарат согласно новой информации из клинических исследований [ ^{49 , 50 , 100} ], имеет аналогичную молекулярную массу (616 Da), самое высокое значение TPSA (203,57 Å ² ) и демонстрирует идеальный коэффициент распределения между полярным и липидным слоями (cLogP = 2,12), но его абсорбция (38%) является худшей среди выбранных препаратов. Точнее, пролекарство этого нуклеотидного аналога, которое ингибирует вирусную РНК-полимеразу, вводится только внутривенно, и при лечении пациентов, госпитализированных с тяжелой формой Covid-19, наблюдалось клиническое улучшение [ ¹⁰¹ ].

Наилучшая абсорбция (% ABS) по нашим расчетам (92–99%) была обнаружена для противомалярийных препаратов 4-аминохинолина 5 и 6 . Другие препараты с небольшими азотсодержащими молекулами, такие как фавипиравир ( 4 ), умифеновир ( 7 ), руксолитиниб ( 10 ) и ингавирин ( 11 ), также продемонстрировали хорошую абсорбцию (76–90%). указание на хорошую биодоступность при пероральном введении. Эта особенность является следствием их хороших значений TPSA, занимающих 28-е место.От 16 до 95,08 Å ² , что также указывает на особенно хорошую проницаемость клеточной мембраны. Следует отметить, что наличие 3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил) -тетрагидрофуран-2-ильного фрагмента в гетероциклическом кольце увеличивает параметр TPSA препаратов на основе нуклеозидов EIDD-2801 ( 8 ), рибавирина. ( 9 ) и ремдесивир ( 1 ) (TPSA = 143,15–203,57 Å ² ). Повышенные значения TPSA также наблюдаются для препаратов с макроциклическими молекулами азитромицина ( 12 ), ивермектина ( 13 ) и данопревира ( 14 ).Среди этих трех препаратов ивермектин является наиболее гидрофильной молекулой, хорошо резорбируется после перорального приема, и его распространение в головном мозге препятствует гематоэнцефалический барьер (TPSA> 140 Å ² ) из-за его молекулярного размера, который не способствует пассивной диффузии, но может передаваться в присутствии насосов оттока, для которых ивермектин является субстратом [ ¹⁰² ]. Кроме того, эти препараты обладают соответствующей молекулярной гибкостью (ROTB = 7–8) в соответствии с правилом Вебера.Любопытно, что хлорохин ( 5 ) и гидроксихлорохин ( 6 ) демонстрируют одинаковую способность, а ремдесивир ( 1 ), лопинавир ( 2 ) и ритонавир ( 3 ) являются гораздо более гибкими молекулами (ROTB = 15). –17).

Обращаясь к значениям pK _a выбранных молекул лекарств, можно отметить, что среди 14 изученных лекарств семь лекарств не обладают существенно кислотными свойствами в воде (pK _a > 12) и сильно сопряжены. базы (сост. 1 — 3 , 8 , 9 , 13 и 14 ). Три препарата (сравн. 5 , 6 и 12 ) демонстрируют заметно слабую кислотную силу (pK _a = 8–12), а два препарата — умифеновир ( 7 ) и ингавирин ( 11 ). являются слабыми кислотами со значениями рК _{и 4,55 соответственно, но они сильнее, чем другие оцениваемые препараты. В этом контексте хорошо известно, что среда pH, которой подвергается перорально вводимая молекула лекарственного средства, очень изменчива (pH желудка ~ 3.5, pH кишечного тракта ∼ 8,5 и pH плазмы = 7,4), а абсорбционная и транспортная способности этих молекул также зависят от их pKa, что может оказывать выраженное влияние на фармакокинетику. По данным, мы можем легко наблюдать хорошую корреляцию между параметрами pK a и% ABS: препараты с заметно низкой кислотностью (pK a = 12–15) обычно имеют плохую или умеренную абсорбцию в щелочном кишечнике (% ABS <67,60) (соединение 1–3 , 8 , 9 , 13 и 14 ), за исключением молекулы азитромицина, которая имеет 8.63 pK a , и ожидается, что его кишечная абсорбция будет довольно низкой (% ABS = 46,87), сравнимой с таковой ремдесивира.}

Следует отметить, что в качестве ингибиторов ACE2 два небольших препарата хлорохин ( 5 ) и гидроксихлорохин ( 6 ) с соответствующими значениями pK _a , равными 10,06 и 9,22, демонстрируют наилучшее всасывание в кишечнике. К сожалению, расчеты pK _и из программы ChemDraw не предоставляют вторую константу ионизации для хлорохина и гидроксихлорохина.Однако на практике было обнаружено, что хлорохин имеет две основные группы, соответствующие азоту хинолинового кольца и азоту боковой цепи диэтиламино с константами ионизации 8,1 и 10,2 соответственно. Более того, при физиологическом pH 7,4 (плазма) 18% хлорохина является монопротонированным, но все еще растворимым в липидах и способным проникать через клеточные мембраны, а когда он попадает в лизосомы (pH ∼ 4–5), он становится бипротонированным [ ^{103 , 104} ]. На практике хлорохин вводится в виде фосфатной соли, тогда как гидроксихлорохин обрабатывается в виде сульфата, и оба препарата обычно абсорбируются в верхних отделах кишечного тракта [ ¹⁰⁵ ].Интересно, что эти препараты обладают значениями площади молекулярной полярной поверхности ниже 60 Å ² , что позволяет им преодолевать гематоэнцефалический барьер. Умифеновир ( 7 ) также является возможным ингибитором ACE2, но он более кислый (pKa = 5,24) и менее растворим в воде (LogS = -6,04), чем препараты хлорохина и гидроксихлорохина (LogS = -4,53 и -3,77, соответственно). ().

5. Показатели биологической активности

Инструмент Molinspiration также позволяет (в определенной степени) прогнозировать биоактивность соединений как лиганда для рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), и ядерного рецептора, как модулятора ионного канала, и как ингибитор ферментов.С помощью индикатора активности молекулы можно оценить ее ингибирующую способность в отношении жизненно важных белков и ферментов человеческого тела. Полученные данные могут быть использованы для оценки вреда этих активных противовирусных молекул для человеческого организма. Таким образом, прогнозируемые значения относительного сродства к жизненно важным белкам соединений 1–14 представлены в .

Таблица 2

Показатели биоактивности Molinspiration ^a для соединений 1–14 .

Сравн.	Основная цель	MW a	pK a b	LogS c	% Абс. d	cLogP e	HBA f	HBD g	ROTB h	TPSA i	911 9011 9011 9011 9011	9011 9011 9011 9011 MV6
1	RdRp	616,61	15,98	-4,96	38,77	2,12	14								57	539,85	2
2	3CLpro / PLpro	628,81	13,59	-7,14	671186						9118 9118	607,96	2
3	3CLpro / PLpro	706,93	13,63	−6,49	5811,71		14	11	4	17	145,78	646,30	3
4	RdRp				9118 9118 9118 9118 9118 9118 9118 9118 9118 0,52	5	3	1	89,11	118,95	0
5	ACE2	319.88	5,00	3	1	8	28,16	313,12	1
6	ACE2	113358	113358	113328	11335	4	2	9	48,38	321,38	0
7	S-белок / ACE2	477,42 86	5,204	90,13	4,86 ​​	5	1	8	54,70	386,24	0
8	RdRp86			9118	-0,26	10	4	6	143,15	280,87	0
9	RdRp	244,21	1411,8760	59,41	-2,77	9	5	3	143,73	197,68	0
10	JAK6111 /	−4,14	80,30	1,83	6	1	4	83,19	281.01	0
11	86 86 86	Rd11p55	-0,11	76,20	-0,26	6	3	7	95,08	207,27	0
1286	-4,08	46,87	3,10	14	5	7	180,09	736.45	2
															09	15,44	−5,47	50,32	2,61	14	3	8	170.09	825,84	pro 2
												859,06	15,24	−5,06	50,32	2,11	14	2	7	170.09	809,04	2																731.84	Н / Д	−7,67	46,72	4,65	14	3	8	180,52	637,73

−11280166 661566 911876 9118 −0,2760031

Сравн.	Лиганд GPCR	Модулятор ионного канала	Ингибитор киназ	Лиганд ядерного рецептора	Ингибитор протеазы	Ингибитор фермента
1	6
0,54	0,22
2	0,04	−0,78	−0,55	−0,66	0.42	−0,37
3	0,04	−1,24	−0,82	−1,25	0,42	−01183	00 06	800 600	8 0,42	−0,35	−1,14	−0,58	−0,18
5	0,32	0,3286006006	19	0,05	0,11
6	0,35	0,30	0,44	-0,12 86		0,19	0,12	−0,44	−0,39	−0,34	−0,46	−0,07
8	0,64	−0,06 −	0,28	0,82
9	0,31	0,21	-0,21	−1,46 8000 8000 8000 8000 8000 8000 10	0,49	0,10	0,91	−0,67	−0,13	0,24
11 3 6 46	0,31	−0,20	−1,05	0,33	0,59
12	−01183		9118 9118 9118 9118 9118 9118 9118	−0,73
13a	−2,50	−2,89	−3,21	−2,94	−1,91	−2,530000000000	−2,79	−3,08	−2,80	−1,72	−2,41
14	−0,05	−1,35	−1118000	−1118,06	-0,49

Результаты показывают некоторые интересные данные. Во-первых, есть только три препарата с сильно различающимися химической природой и механизмами действия, а именно умифеновир ( 7 ), азитромицин ( 12 ) и ивермектин ( 13 ), которые практически не изменяют жизненно важные белки и пять лекарств, которые взаимодействуют с одной мишенью для человека, i.е. ремдесивир ( 1 ), лопинавир ( 2 ), ритонавир ( 3 ) и данопревир ( 14 ), которые связываются с ферментами протеазы, тогда как фавипиравир ( 4 ) может действовать как ионный канал модулятор аналогичен многим другим препаратам (сост. 5 , 6 , 8–11 ). Однако эти последние кандидаты могли переключиться на 2-3 дополнительных человека. Во-вторых, что касается вирусной активности против 3CLpro / PLpro, препараты 2 , 3 и 14 также могут изменять ферменты протеазы человека, и это логично, но ремдесивир и фавипиравир, как вирусные ингибиторы RdRp, участвующие в подавлении репликации вируса, могут действуют на ферменты протеазы человека и ионные каналы соответственно, согласно полученным данным.Оба препарата в настоящее время проходят III фазу клинических испытаний в качестве возможного средства лечения COVID-19 в США (ремдесивир) и Японии (фавипиравир). Руксолитиниб ( 10 ), противоопухолевый препарат, проверенный на его способность ослаблять цитокиновый шторм, может действовать как модулятор сигнальных белков, таких как GPCR и ингибиторы ферментов, в дополнение к своей ингибирующей киназной активности.

Согласно недавней работе по контролю инфекции SARS-CoV-2 in vitro, гидроксихлорохин был менее токсичен и более эффективен в качестве вирусного ингибитора, чем хлорохин [ ¹⁰⁶ ], что подтверждает текущий расчет in silico, но оба препарата демонстрируют ретинальная токсичность, которая является офтальмологической проблемой, поскольку не поддается лечению [ ¹⁰⁷ ].Однако кратковременное применение этих препаратов редко вызывает серьезные побочные эффекты, а более длительное воздействие связано с некоторыми серьезными, хотя и редкими побочными эффектами, включая кардиомиопатию, подавление костного мозга и гипогликемию [ ¹⁰⁸ ]. Кроме того, на раннем этапе было обнаружено, что эти препараты не являются ни эмбриотоксичными, ни фетотоксичными при использовании в обычных дозировках для профилактики малярии [ ¹⁰⁹ ]. Недавняя работа Wolfram et al. который сообщает новые подробности об ингибировании проникновения (гидрокси) хлорохина в вирусные клетки, предлагает осторожно оптимистичный отчет о том, что (гидрокси) хлорохин может оказывать профилактическое и / или терапевтическое действие против COVID-19 [ ¹¹⁰ ], хотя существует достаточное доклиническое обоснование и доказательства их эффективности для лечения COVID-19 для подтверждения их использования в клинике [ ¹¹¹ ].

6. Заключительные замечания

Перепрофилирование лекарства или экспериментального агента для конкретной болезни — сложная задача, требующая времени и фундаментальных усилий, а перепрофилирование конвейера ограничено. Несмотря на огромные усилия, в настоящее время не существует хороших клинических доказательств каких-либо конкретных методов лечения (включая противовирусные и иммуномодулирующие агенты). Перепрофилированные препараты, которые исследуются на COVID-19, должны использоваться только в рандомизированных и контролируемых исследованиях. Пересмотренные показатели физико-химических свойств и биоактивности потенциальных низкомолекулярных лекарств, изученных в этой работе, показывают, что ни одна молекула не является идеальной: если некоторые низкомолекулярные лекарственные средства (ср. 4 , 6 , 8–11 ) соответствуют правилу Липинского, они не соответствуют стандартам оценки биоактивности, и, если очень мало лекарств имеют хороший критерий сходства с лекарствами (сравните 12 и 13 ) ), они нарушают два критерия правила Липинского.

Однако следует отметить, что умифеновир (арбидол) ( 7 ), по-видимому, является привилегированной молекулой, поскольку это полифункциональное производное индола не нарушает ни правила Липинского-Вебера, ни критерии оценки биоактивности.Жаль, что информация об этом препарате в лечении COVID-19 минимальна, а его использование против коронавируса до сих пор вызывает споры. Хотя избранные китайские ученые обратились к ВОЗ с просьбой включить арбидол в список препаратов, рекомендуемых для борьбы с коронавирусом, эксперты сомневаются в полезности этого препарата, эффективность которого не доказана в нескольких тестах, и тесты все еще продолжаются [ ¹¹² ]. До сих пор арбидол проявлял эффективность против вирусов гриппа, воздействуя на механизм слияния гемагглютининов, что предполагает стимуляцию иммунной системы или противовоспалительное действие.Однако структурная основа механизма, лежащего в основе ингибирования слияния арбидолом, остается неясной [ ¹¹³ ].

Особое внимание было уделено использованию препаратов (гидрокси) хлорохина для лечения COVID-19. Оба препарата, которые демонстрируют замечательную абсорбцию, проницаемость клеточной мембраны и транспортные свойства, являются важными лекарствами при лечении малярии, а также тяжелых ревматоидных артритов и системных заболеваний красной волчанки, при которых они связываются с гемовой составляющей и нарушают нормальный метаболизм гемоглобина.Эти препараты также влияют на лизосомную активность, аутофагию и стабильность мембран и изменяют сигнальные пути и транскрипционную активность, что может привести к снижению цитокинового шторма за счет модуляции стимуляторов Т-клеток и воспалительных молекул [ ¹¹⁴ ]. Примечательно, что гидроксихлорохин оказался более сильным ингибитором SARS-CoV-2, чем хлорохин, и внес значительный вклад в подавление цитокинового шторма [ ^{115 , 116} ].

Другим многообещающим лекарством-кандидатом для лечения коронавируса является ивермектин, который проходит III фазу клинических испытаний на пациентах с денге и быстро предотвращает репликацию SARS-CoV-2 in vitro [ ⁷⁸ ]. Этот противопаразитарный препарат безопасен для использования человеком в относительно высоких дозах, широко доступен и является относительно недорогим лекарством, что требует дальнейшей оценки возможных преимуществ у пациентов с COVID-19 [ ^{117 , 118} ].

Почти наверняка в борьбе с COVID-19 потребуются новые и перепрофилированные препараты [ ^{119 , 120} ].В этом контексте коктейльные препараты с оптимизированными отношениями кажутся более реалистичными [ ^{[121] , [122] , [123]} ]. Использовалась комбинация препарата Калетра® (лопинавир / ритонавир) против ВИЧ (ингибирование 3CLpro / PLpro) и α-интерферона (иммуномодулирующие свойства), но терапевтический эффект остается очень ограниченным, и могут возникать токсические побочные эффекты [ ¹²⁴ ]. С другой стороны, было показано, что монотерапия арбидолом превосходит лопинавир / ритонавир в лечении COVID-19 [ ¹²⁵ ], и наоборот, комбинированная терапия была связана со значительным улучшением результатов КТ-сканирования грудной клетки за 7 дней [ ¹²⁶ ].

Возвращаясь к идее отдельных лекарств с многоцелевыми свойствами, комбинация лекарств, основанная на подходе гибридизации, может быть полезной и эффективной при создании гибридного лекарственного средства с противовирусной молекулой, которое обладает двумя или даже тремя фармакофорными группами, которые избирательно действуют на различные мишени вирусной репликации ( RdRp / 3CLpro и RdRp / PLpro), проникновение в вирусные клетки (S-белок / ACE2) и регуляция иммунного ответа человека на вирусную инфекцию (JAK 1 / JAK 2 / интерлейкин (IL) -1β и IL-6). Ожидается, что понимание механизмов, с помощью которых эти препараты влияют на SARS-CoV-2, будет иметь решающее значение для оптимизации и разработки профилактических и терапевтических стратегий [ ^{127 , 128} ].

6.1. Post datum

Потенциальные лекарственные препараты-кандидаты для лечения COVID-19 постоянно заменяются и меняются, как и в случае с баскетболистами на последних минутах финальной игры, чтобы спасти чемпионат. Ремдесивир, наиболее ожидаемый и многообещающий кандидат, горячо поддерживался врачами и политиками как потенциальное лекарство от COVID-19 [ ¹²⁹ ], но оказался неэффективным согласно результатам первого рандомизированного исследования (158 пациентов) в Китае на пациентах. с тяжелыми симптомами COVID-19 [ ¹³⁰ ].Кроме того, было обнаружено, что высокая доза ремдесивира может вызывать токсичность для яичек и приводить к ухудшению параметров спермы у мышей [ ¹³¹ ].

Таким образом, необходимы дополнительные исследования репродуктивной токсичности этого препарата. Тем не менее, сайт ClinicalTrials.gov указал, что во всем мире набирается пять рандомизированных испытаний ремдесивира, в одном из них по тяжелой форме COVID-19, проведенном компанией Gilead ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT04292899», «term_id»: «NCT04292899»}} NCT04292899), производитель лекарств, с целевым числом участников 6000; наивно, это исследование должно иметь достаточную мощность [ ¹³² ], и 2 мая Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выдало разрешение на экстренное применение ремдесивира для лечения COVID-19 [ ¹³³ ].Таким образом, это первый препарат, способствующий борьбе с COVID-19. Однако другие препараты, такие как фавипиравир (Avigan®), ингибитор вирусной РНК-полимеразы, или тиларон (Amixin®), индуктор интерферона, также привлекают внимание [ ^{134 , 135} ]. В течение последних двух месяцев деятельность, связанная с дизайном и разработкой лекарств для подходящих агентов против SARS-Co-V2, продолжалась постоянно, но без новых значительных достижений [ ^{136 , 137} ], в то время как биологические — структурные и медицинские исследования вируса, заболевания и его симптомов продолжаются [ ^{[138] , [139] , [140] , [141] , [ 142]} ].Производство ремдесивира увеличивается, однако этот препарат (одобрен только в США) и лечение очень дорогое, возможно, из-за его сложного и неэффективного синтеза [ ¹⁴³ ]. Его комбинация с тоцилизумабом (препарат моноклональных антител, Actemra / RoActemra®) изучается для госпитализированных пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19 (фаза 3). Недорогой противовирусный препарат фавипиравир был одобрен для лечения COVID-19 в нескольких странах. Недавно было обнаружено, что дексаметазон (глюкокортикоид) снижает смертность у госпитализированных пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19 [ ¹⁴⁴ ], но, опять же, необходимы дополнительные исследования этого препарата [ ¹⁴⁵ ].

Таким образом, существующие методы лечения COVID-19 и критерии выбора препаратов до сих пор остаются дискуссионными. История с тестами на гидроксихлорохин очень значима [ ^{[146] , [147] , [148] , [149]} ], и считается, что так будет продолжаться до тех пор, пока все вопросы о том, как этот вирус короны работает внутри нашего тела, будут ясны. К сожалению, римский историк и политик Корнелий Тацит был прав, говоря, что «Tardiora sunt remedia quam mala» (лекарства действуют медленнее, чем болезни).Это по-прежнему очень актуально, особенно в случае COVID-19.

Заявление о конкурирующем интересе

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующего интереса.

Благодарности

Выражаем признательность за постоянную финансовую поддержку со стороны MinCiencias (Colciencias, проект № RC-007-2017, код 110274558597).

Список литературы

1. Горбаленя А.Е., Бейкер С.С., Барич Р.С., де Гроот Р., Дростен К., Гуляева А.А. Вид , коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом, : классифицирует 2019-nCoV и дает ему название SARS-CoV-2.Nat. Microbiol. 2020; 5: 536–554. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Горбаленя А.Е., Бейкер С.С., Барик Р.С., де Гроот Р., Дростен К., Гуляева А.А. BioRxiv; 2020. Коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом — вид и его вирусы, заявление группы изучения коронавируса. [CrossRef] [Google Scholar] 3. Рота П.А., Оберсте М.С., Монро С.С., Никс В.А., Кампаньоли Р., Айсногл Дж. П. Характеристика нового коронавируса, связанного с тяжелым острым респираторным синдромом. Наука.2003. 300 (5624): 1394–1399. [PubMed] [Google Scholar] 4. Заки А.М., Ван Бохемен С., Бестеброер Т.М., Остерхаус А.Д., Фушье Р.А. Изоляция нового коронавируса от мужчины с пневмонией в Саудовской Аравии. N. Engl. J. Med. 2012. 367 (19): 1814–1820. [PubMed] [Google Scholar] 5. Чхикара Б.С., Рати Б., Сингх Дж., Пунам Ф.Н.У. Вирус короны SARS-CoV-2, болезнь COVID-19: инфекция, профилактика и клинические достижения перспективных химических лекарственных препаратов. Chem. Биол. Lett. 2020; 7 (1): 63–72. [Google Scholar] 6.Ротан Х.А., Байраредди С. Эпидемиология и патогенез вспышки коронавирусной болезни (COVID-19). J. Autoimmun. 2020; 109 DOI: 10.1016 / j.jaut.2020.102433. Может. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Тан Б., Брагацци Н.Л., Ли К., Тан С., Сяо Ю., Ву Дж. Обновленная оценка риска передачи инфекции, вызванной новым коронавирусом (2019-nCov). Дис. Модель. 2020; 5: 248–255. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Ван Дж. Т., Чанг С. С. Тяжелый острый респираторный синдром.Curr. Opin. Заразить. Дис. 2004. 17: 143–148. [PubMed] [Google Scholar] 11. Menachery V., Yount B.L., мл., Debbink K., Agnihothram S., Gralinski L.E., Plante J.A. Кластер циркулирующих коронавирусов летучих мышей, напоминающий атипичную пневмонию, показывает потенциал для появления людей. Nat. Med. 2015; 21 (12): 1508–1513. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. de Wit E., van Doremalen N., Falzarano D., Munster V.J. SARS и MERS: последние сведения о новых коронавирусах. Nat. Rev. Microbiol. 2016; 14 (8): 523–534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13.Чжоу П., Ян X.L., Ван X.G., Ху Б., Чжан Л., Чжан В. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа. 2020; 579 (7798): 270–273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Уханьский рынок морепродуктов изолят вируса пневмонии Ухань-Ху-1, полный геном. Nucleotide, Национальный центр биотехнологической информации (NCBI), Национальная медицинская библиотека (США), Национальный центр биотехнологической информации, Bethesda; 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/1798174254 Доступно по адресу: [Google Scholar] 15.Ziebuhr J., Snijder E.J., Gorbalenya A.E. Кодируемые вирусом протеиназы и протеолитический процессинг в Nidovirales. J. Gen. Virol. 2000. 81 (4): 853–879. [PubMed] [Google Scholar] 16. Баез-Сантос Ю.М., Джон С.Э.С., Месекар А.Д. Папаин-подобная протеаза SAR Scoronavirus: структура, функция и ингибирование разработанными противовирусными соединениями. Антивирь. Res. 2015; 115: 21–38. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Ю. Гао, Л. Янь, Ю. Хуанг, Ф. Лю, Ю. Чжао, Л. Цао, Структура РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса COVID-19, Science 368 (6492) 779-782.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] 18. Du L., He Y., Zhou Y., Liu S., Zheng B.J., Jiang S. Спайковый белок SARS-CoV — мишень для вакцины и терапевтических разработок. Nat. Rev. Microbiol. 2009. 7 (3): 226–236. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Ян Р., Чжан Ю., Ли Ю., Ся Л., Го Ю., Чжоу К. Структурная основа распознавания SARS-CoV-2 полноразмерным человеческим ACE2. Наука. 2020; 367 (6485): 1444–1448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Чжан Л., Линь Д., Сунь Х., Курт У., Дростен К., Sauerhering L. Кристаллическая структура основной протеазы SARS-CoV-2 является основой для создания улучшенных ингибиторов α-кетоамида. Наука. 2020; 368 (6489): 409–412. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Хоффманн М., Кляйне-Вебер Х., Шредер С., Крюгер Н., Херрлер Т., Эриксен Т.С. Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Клетка. 2020; 181 (2): 271–280. e8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Сонг В., Ван Ю., Ван Н., Ван Д., Го Дж., Фу Л. Идентификация остатков человеческого рецептора DPP4, критических для связывания и проникновения БВРС-КоВ. Вирусология. 2014; 471: 49–53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Баиг А.М., Халик А., Али У., Сайеда Х. Доказательства воздействия вируса COVID-19 на ЦНС: распределение тканей, взаимодействие хозяина и вируса и предполагаемые нейротропные механизмы. ACS Chem. Neurosci. 2020; 11 (7): 995–998. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Каваи Т., Акира С. Роль рецепторов распознавания образов в врожденном иммунитете: обновленная информация о толл-подобных рецепторах.Nat. Иммунол. 2010. 11 (5): 373–384. [PubMed] [Google Scholar] 25. Хуанг К., Ван Ю., Ли X., Рен Л., Чжао Дж., Ху Ю. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет. 2020; 395 (10223): 497–506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Ли X., Geng M., Peng Y., Meng L., Lu S. Молекулярный иммунный патогенез и диагностика COVID-19. J. Pharm. Анальный. 2020; 10 (2): 102–108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Конти П., Ронкони Г., Караффа А., Галленга К.Э., Росс Р., Фридас И. Индукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6) и воспаление легких с помощью COVID-19: противовоспалительные стратегии. J. Biol. Regul. Гомеост. Агенты. 2020; 34 (2) DOI: 10.23812 / conti-e. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Хан С., Сиддик Р., Шерин М.А., Али А., Лю Дж., Бай К. Появление нового коронавируса (SARS-CoV-2), их биология и терапевтические возможности. J. Clin. Microbiol. 2020; 58 (5) DOI: 10.1128 / JCM.00187-20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29.Веллингири Б., Джаярамайя К., Айер М., Нараянасами А., Говиндасами В., Гиридхаран Б. COVID-19: многообещающее лекарство от глобальной паники. Sci. Total Environ. 2020; 725 (10) DOI: 10.1016 / j.scitotenv.2020.138277. Июль. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Дж. Ван, Быстрая идентификация возможного лекарственного лечения коронавирусной болезни-19 (COVID-19) с помощью компьютерного исследования перепрофилирования лекарств, J. Chem. Инф. Модель. 60 (6) 3277–3286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 32. Смит М., Смит Дж. К.ChemRxiv; 2020. Перепрофилирование терапии COVID-19: стыковка на основе суперкомпьютера с интерфейсом вирусного белка SARS-CoV-2 и вирусного белка-спайка ACE2 человека. [CrossRef] [Google Scholar] 33. ul Qamar M.T., Alqahtani S.M., Alamri M.A., Chen L.L. Структурная основа открытия лекарств от SARS-CoV-2 3CLpro и анти-COVID-19 из лекарственных растений. J. Pharm. Анальный. 2020: 26. DOI: 10.1016 / j.jpha.2020.03.009. Март. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Жаворонков А., Аладинский В., Жебрак А., Загрибельный Б., Терентьев В., Безруков Д.С. ChemRxiv; 2020. Разработка потенциальных ингибиторов протеазы, подобных COVID-2019, 3C с использованием генеративных подходов глубокого обучения. [CrossRef] [Google Scholar] 35. Дурдаги С., Аксойдан Б., Доган Б., Сахин К., Шахраки А. ChemRxiv; 2020. Скрининг клинически одобренных и исследуемых препаратов как потенциальных ингибиторов основной протеазы COVID-19: виртуальное исследование повторного использования лекарств. [CrossRef] [Google Scholar] 37. Фараг А., Ван П., Ахмед М., Садек Х. Идентификация одобренных FDA лекарств, нацеленных на вирус COVID-19, путем изменения положения лекарств на основе структуры.ChemRxiv. DOI 2020: 10.26434 / chemrxiv.12003930. [CrossRef] [Google Scholar] 38. Купфершмидт К., Коэн Дж. Гонка за методами лечения COVID-19 ускоряется. Наук. 2020; 367 (6485): 1412–1413. [PubMed] [Google Scholar] 39. Zhang L., Lin D., Kusov Y., Nian Y., Ma Q., Wang J. α-Кетоамиды как ингибиторы широкого спектра действия репликации коронавируса и энтеровируса: дизайн на основе структуры, синтез и оценка активности. J. Med. Chem . 2020; 63 (9): 4562–4578. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40.Zhang L., Lin D., Kusov Y., Nian Y., Ma Q., Wang J. Альфа-кетоамиды как ингибиторы широкого спектра действия репликации коронавируса и энтеровируса. BioRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.02.10.936898. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Лю К., Чжоу К., Ли Ю., Гарнер Л. В., Уоткинс С. П., Картер Л. Дж. Исследования и разработки терапевтических агентов и вакцин против COVID-19 и связанных с ним заболеваний, связанных с коронавирусом человека. ACS Cent. Sci. 2020; 6 (3): 315–331. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Ву К., Лю Ю., Ян Ю., Чжан П., Чжун В., Ван Ю. Анализ терапевтических целей для SARS-CoV-2 и открытие потенциальных лекарств с помощью вычислительных методов. Acta Pharm. Грех. Б. 2020; 10 (5): 766–788. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Экинс С., Моттин М., Рамос П.Р., Соуза Б.К., Невес Б.Дж., Фойл Д.Х. Дежавю: стимулирование открытого открытия лекарств для SARS-CoV-2, Drug Discov. Сегодня выходной. 2020; 25 (5): 928–941. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Готре П., Лагье Дж. К., Парола П., Меддеб Л., Mailhe M., Doudier B. Гидроксихлорохин и азитромицин для лечения COVID-19: результаты открытого нерандомизированного клинического исследования. Int. J. Antimicrob. Агенты. 2020; 20 DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105949. Март. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Молина Дж. М., Деложер К., Гофф Дж. Л., Мела-Лима Б., Понскарм Д., Голдвирт Л. Нет доказательств быстрого противовирусного клиренса или клинической пользы от комбинации гидроксихлорохина и азитромицина у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19.Med. Болезни заражают. 2020; 50 (4): 384. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M. Ремдесивир и хлорохин эффективно ингибируют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30 (3): 269–271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Lythgoe M.P., Middleton P. Текущие клинические испытания по управлению пандемией COVID-19. Trends Pharmacol. Sci. 2020; 41 (6): 363–382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49.Ко В.К., Ролайн Дж.М., Ли Н.Ю., Чен П.Л., Хуанг К.Т., Ли П.И. Аргументы в пользу ремдесивира для лечения инфекций SARS-CoV-2. Int. J. Antimicrob. Агенты. 2020; 55 (4) DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105933105933. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Аль-Тауфик Дж. А., Аль-Хомуд А. Х., Мемиш З. А. Ремдесивир как возможный вариант лечения COVID-19, Travel Med. Инф. Дисп. 2020; 34 DOI: 10.1016 / j.tmaid.2020.101615. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51.Sheahan T.P., Sims A.C., Graham R.L., Menachery V.D., Gralinski L.E., Case J.B. Противовирусный препарат широкого спектра действия GS-5734 подавляет как эпидемические, так и зоонозные коронавирусы. Sci. Пер. Мед . 2017; 9 (396) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Чандвани А., Шутер Дж. Лопинавир / ритонавир в лечении инфекции ВИЧ-1: обзор. Терапевт. Clin. Управление рисками. 2008. 4 (5): 1023–1033. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Croxtall J.D., M. Perry C. Lopinavir / ritonavir, Drugs. 2010. 70 (14): 1885–1915.[PubMed] [Google Scholar] 54. Фурута Ю., Гоуэн Б. Б., Такахаши К., Шираки К., Сми Д. Ф., Барнард Д. Л. Фавипиравир (Т-705), новый ингибитор вирусной РНК-полимеразы. Антивирь. Res. 2013. 100 (2): 446–454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Фурута Ю., Комено Т., Накамура Т. Фавипиравир (Т-705), ингибитор широкого спектра действия вирусной РНК-полимеразы. Proc. Japan Acad., Series B. 2017; 93 (7): 449–463. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Пишьянц Э., Куццони Э., Шарма Р., Тессер А., Сапра П., Томмазини А. Переоценка противомалярийных средств при интерферонопатиях: новые перспективы для старых лекарств. Curr. Med. Chem . 2018; 25 (24): 2797–2810. [PubMed] [Google Scholar] 57. Плантоне Д., Кудрявцева Т. Текущее и будущее использование хлорохина и гидроксихлорохина при инфекционных, иммунных, опухолевых и неврологических заболеваниях: мини-обзор. Clin. Drug Invest. 2018; 38 (8): 653–671. [PubMed] [Google Scholar] 59. Яздани Дж., Ким А.Х.Дж. Использование гидроксихлорохина и хлорохина во время пандемии COVID-19: что должен знать каждый врач.Анна. Междунар. Med. DOI 2020: 10.7326 / M20-1334. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Балакин К.В., Филоса Р., Лавренов С.Н., Мкртчян А.С., Наврозкий М.Б., Новаков И.А. Арбидол: четверть века спустя. Прошлое, настоящее и будущее оригинального российского антивируса. Русь. Chem. Ред. 2018; 87 (6): 509–552. [Google Scholar] 62. Тутс М., Юн Дж., Харт М., Натчус М.Г., Пейнтер Г.Р., Племпер Р.К. Парадигмы количественной эффективности клинического препарата-кандидата от гриппа EIDD-2801 на модели хорька.Пер. Res. 2020; 218: 16–28. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Лусто-Ратти В., Руссо А., Марке П., Дени Ф., Ален С. Рибавирин при хроническом гепатите С: прошлое и будущее. Эксперт Преподобный Антиинфекция. Ther. 2009. 7 (3): 249–253. [PubMed] [Google Scholar] 66. Xia Y., Qu F., Peng L. Производные триазольных нуклеозидов, несущие арильные функции на нуклеотидных основаниях, проявляют противовирусную и противораковую активность. Mini Rev. Med. Chem. 2010. 10 (9): 806–821. [PubMed] [Google Scholar] 67. Халили Дж.С., Чжу Х., Мак А., Ян Ю., Чжу Ю. Лечение нового коронавируса рибавирином: основа для оценки в отношении COVID-19. J. Med. Virol. 2020: 30. DOI: 10.1002 / jmv.25798. Март. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Плоскер Г.Л. Руксолитиниб: обзор его использования у пациентов с миелофиброзом. Наркотики. 2015; 75 (3): 297–308. [PubMed] [Google Scholar] 69. Lussana F., Cattaneo M., Rambaldi A., Squizzato A. Инфекции, связанные с Ruxolitinib: систематический обзор и метаанализ. Являюсь. J. Hematol.2018; 93 (3): 339–347. [PubMed] [Google Scholar] 70. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М., Бурцева Е.И., Исаева Е.И., Малышев Н.А. Эффективность ингавирина при гриппе у взрослых. Тер. Арх. 2009. 81 (3): 51–54. [Статья на русском языке] [PubMed] [Google Scholar] 71. Логинова С., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П., Небольсин В.Е. Терапевтическая эффективность Ингавирина, нового отечественного препарата против вируса гриппа A (h4N2) Antib. Химиотерапия. 2008. 53 (7–8): 27–30. [Статья на русском языке] [PubMed] [Google Scholar] 73.Парнем М.Дж., Хабер В.Е., Джамареллос-Бурбулис Э.Дж., Перлетти Г., Верледен Г.М., Вос Р. Азитромицин: механизмы действия и их значение для клинического применения. Pharmacol. Терапевт. 2014. 143 (2): 225–245. [PubMed] [Google Scholar] 74. Tran D.H., Sugamata R., Hirose T., Suzuki S., Noguchi Y., Sugawara A. Азитромицин, 15-членный макролидный антибиотик, подавляет инфекцию вируса гриппа A (h2N1) pdm09, препятствуя процессу интернализации вируса. J. Antibiot. 2019; 72 (10): 759–768. [PubMed] [Google Scholar] 75.Охе М., Шида Х., Джодо С., Кусуноки Ю., Секи М., Фуруя К., Гударзи Х. Лечение COVID-19 макролидами: будет ли это путь вперед? Тенденции бионауки. 2020; 14 (2): 159–160. [PubMed] [Google Scholar] 76. Гири Т.Г. Ивермектин 20 лет спустя: созревание чудодейственного препарата. Trends Parasitol. 2005. 21 (11): 530–532. [PubMed] [Google Scholar] 77. Омура С. Ивермектин: 25 лет и все еще сильна. Int. J. Antimicrob. Агенты. 2008. 31 (2): 91–98. [PubMed] [Google Scholar] 78. Кэли Л., Дрюс Дж. Д., Кэттон М. Г., Янс Д.А., Вагстафф К. Ивермектин, одобренный FDA, подавляет репликацию SARS-CoV-2 in vitro. Антивирь. Res. 2020; 178 DOI: 10.1016 / j.antiviral.2020.1047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Зайверт С.Д., Эндрюс С.В., Цзян Ю., Серебряный В., Тан Х., Коссен К. Доклинические характеристики ингибитора протеазы вируса гепатита С NS3 / 4A ITMN-191 (R7227) Antimicrob. Агенты Chemother. 2008. 52 (12): 4432–4441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Цзян Ю., Эндрюс С.В., Кондроски К.Р., Бакман Б., Серебряный В., Венгловски С. Открытие данопревира (ITMN-191 / R7227), высокоселективного и мощного ингибитора протеина NS3 / 4A вируса гепатита С (HCV). J. Med. Chem. 2014. 57 (5): 1753–1769. [PubMed] [Google Scholar] 81. Маркхэм А., Ким С.Дж. Данопревир: первое глобальное одобрение. Наркотики. 2018; 78 (5): 1271–1276. [PubMed] [Google Scholar] 82. Chen H., Zhang Z., Wang L., Huang Z., Gong F., Li X., Chen Y. Первое клиническое исследование с использованием ингибитора протеазы HCV данопревира для лечения наивных и опытных пациентов с COVID-19.MedRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.03.22.20034041. [CrossRef] [Google Scholar] 83. Ян Ю., Пэн Ф., Ван Р., Гуань К., Цзян Т., Сюй Г. Смертельные коронавирусы: пандемия атипичной пневмонии 2003 г. и эпидемия нового коронавируса 2020 г. в Китае. J. Autoimmun. 2020; 109 DOI: 10.1016 / j.jaut.2020.102434. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Grubaugh N.D., Petrone M.E., C. Holmes E. Мы не должны беспокоиться, если вирус мутирует во время вспышек заболеваний. Nat. Microbiol. 2020; 5 (4): 529–530. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85.Сотрудничество когорт антиретровирусной терапии Ожидаемая продолжительность жизни лиц, получающих комбинированную антиретровирусную терапию в странах с высоким уровнем доходов: совместный анализ 14 когортных исследований. Ланцет. 2008. 372 (9635): 293–299. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86. Стеббинг Дж., Фелан А., Гриффин И., Такер К., Оксл О., Смит Д., Ричардсон П. COVID-19: сочетание противовирусного и противовоспалительного лечения. Lancet Infect. Дис. 2020; 20 (4): 400–402. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87.Харрисон С. Коронавирус ускоряет перепрофилирование лекарств. Nat. Biotechnol. 2020; 38 (4): 379–391. [PubMed] [Google Scholar] 88. Раджешкумар Н.В., Ябуучи С., Пай С.Г., Майтра А., Идальго М., Данг С.В. Смертельная токсичность хлорохина или гидроксихлорохина с метформином для мышей. BioRxiv. DOI 2020: 10.1101 / 2020.03.31.018556. [CrossRef] [Google Scholar] 90. Циммерманн Г.Р., Легар Дж., Кейт С.Т. Многоцелевое лечение: когда целое больше суммы частей. Drug Discov. Сегодня. 2007. 12 (1–2): 34–42.[PubMed] [Google Scholar] 91. Wang P.H., Cheng Y. Повышение экспрессии коронавируса клеточного рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) хозяина может способствовать инфицированию 2019-nCoV. BioRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.02.24.963348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Мехта П., Маколи Д.Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсолл Р.С., Мэнсон Дж. Дж. COVID-19: рассмотрите синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет. 2020; 395 (10229): 1033–1034. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 93.Малаволта М., Джаккони Р., Брунетти Д., Провинсиали М., Магги Ф. Изучение актуальности сенотерапевтических средств для текущей чрезвычайной ситуации SARS-CoV-2 и аналогичных будущих глобальных угроз здоровью. Ячейки. 2020; 9 (4): 909. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Ледфорд Х. Как убивает covid-19? Неуверенность мешает врачам выбирать методы лечения. Наука. 2020; 580 (7803): 311–312. [PubMed] [Google Scholar] 95. Фу Ю., Ченг Ю., Ву Ю. Понимание воспалительных реакций, опосредованных SARS-CoV-2: от механизмов к потенциальным терапевтическим инструментам.Virol. Грех. 2020: 3. DOI: 10.1007 / s12250-020-00207-4. Март. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Липински К.А., Ломбардо Ф., Домини Б.В., Фини П.Дж. Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарственных средств. Adv. Препарат Делив. Ред. 1997 г., 23 (1–3): 3–25. [PubMed] [Google Scholar] 97. Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.Й., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность лекарств-кандидатов при приеме внутрь.J. Med. Chem. 2002. 45 (12): 2615–2623. [PubMed] [Google Scholar] 98. Химинформатика М. Братислава (Словацкая Республика), Расчет молекулярных свойств и оценки биоактивности. 2011. http://www.Molinspiration.com Доступно по адресу: 99. Феррари В., Катлер Д.Дж. Кинетика и термодинамика транспорта хлорохина и гидроксихлорохина через мембрану эритроцитов человека. Biochem. Pharmacol. 1991. 41 (1): 23–30. [PubMed] [Google Scholar] 100. Цао Ю.С., Дэн К.Х., Дай С.Х. Ремдесивир для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2, вызывающим COVID-19: оценка доказательств.Trav. Med. Заразить. Дис. 2020 DOI: 10.1016 / j.tmaid.2020.101647. 2 апр. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Грейн Дж., Охмагари Н., Шин Д., Диас Г., Аспергес Э., Кастанья А. Сострадательное использование ремдесивира для пациентов с тяжелой формой COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020; 382: 2327–2336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Чаккур К., Хамманн Ф., Рабинович Н. Ивермектин для снижения передачи малярии I. Фармакокинетические и фармакодинамические соображения относительно эффективности и безопасности.Малар. J. 2017; 16 (1): 161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Браунинг Д.Дж. В: Гидроксихлорохиновая и хлорохиновая ретинопатия в: Гидроксихлорохиновая и хлорохиновая ретинопатия. Браунинг Д.Дж., редактор. Springer Science + Business Media Нью-Йорк; 2014. С. 35–63. [Google Scholar] 104. Титус Э. Последние достижения в понимании фармакокинетики и механизма действия хлорохина, Ther. Препарат Монит. 1989. 11 (4): 369–379. [PubMed] [Google Scholar] 105. Тетт С.Э., Катлер Д.Дж., Дэй Р.О., Браун К.Ф. Биодоступность таблеток гидроксихлорохина у здоровых добровольцев, Брит. J. Clin. Pharm. 1989. 27 (6): 771–779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 106. Лю Дж., Цао Р., Сюй М., Ван X., Чжан Х., Ху Х. Гидроксихлорохин, менее токсичное производное хлорохина, эффективно подавляет инфекцию SARS-CoV-2 in vitro. Cell Discov. 2020; 6 (1): 16. DOI: 10.1038 / s41421-020-0156-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Мармор М.Ф., Келлнер Ю., Лай Т.Ю., Меллес Р. Б., Милер В. Ф. Рекомендации по скринингу хлорохиновой и гидроксихлорохиновой ретинопатии (редакция 2016 г.) Офтальмол. Раз. 2016; 123 (6): 1386–1394. [PubMed] [Google Scholar] 108. Вербаандерд К., Маес Х., Шааф М.Б., Сухатме В.П., Панциарка П., Сухатме В. Повторное использование лекарств в онкологии (ReDO) -хлорохина и гидроксихлорохина в качестве противораковых средств. Раковая медицина. 2017; 11: 781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109. МакГриди Р., Твай К.Л., Чо Т., Луарисуван С., Уайт Н.Дж., Ностен Ф. Эффекты противомалярийного лечения хинином и хлорохином в первом триместре беременности. Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 2002. 96 (2): 180–184. [PubMed] [Google Scholar] 110. Ху Т.Ю., Фриман М., Вольфрам Дж. Анализ наномедицины об эффективности хлорохина против COVID-19. Nat. Nanotechnol. 2020; 15 (4): 247–249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111. Cortegiani A., Ingoglia G., Ippolito M., Giarratano A., Einav S. Систематический обзор эффективности и безопасности хлорохина для лечения COVID-19.J. Crit. Забота. 2020 doi: 10.1016 / j.jcrc.2020.03.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Lian N., Xie H., Lin S., Huang J., Zhao J., Lin Q. Лечение умифеновиром не связано с улучшением результатов у пациентов с коронавирусной болезнью 2019: ретроспективное исследование. Clin. Microbiol. Заразить. 2020; 26 (7): 917–921. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 113. Кадам Р.У., Уилсон И.А. Структурные основы ингибирования слияния вируса гриппа противовирусным препаратом Арбидол. Proc.Natl. Акад. Sci. США 2017; 114 (2): 206–214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 114. Шрезенмайер Э., Дорнер Т. Механизмы действия гидроксихлорохина и хлорохина: значение для ревматологии. Nat. Rev. Rheumatol. 2020; 16: 155–166. [PubMed] [Google Scholar] 115. Devaux C.A., Rolain J.M., Colson P., Raoult D. Новые взгляды на противовирусные эффекты хлорохина против коронавируса: чего ожидать от COVID-19? Int. J. Antimicrob. Агенты. 2020: 12. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105938. Март 105938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P. Противовирусная активность in vitro и прогноз оптимальной схемы дозирования гидроксихлорохина для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV2) Clin. Заразить. Дис. DOI 2020: 10.1093 / cid / ciaa237. ciaa237. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Чаккур К., Хамманн Ф., Рамон-Гарсия С., Рабинович Н. Ивермектин и новое коронавирусное заболевание (COVID-19): соблюдение строгости в экстренных случаях.Являюсь. J. Trop. Med. Hyg. 2020; 102 (6): 1156–1157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. Момеков Г., Момекова Д. Ивермектин как потенциальное лекарство от COVID-19 с фармакокинетической точки зрения. MedRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.04.11.20061804. [CrossRef] [Google Scholar] 119. Пиллайяр Т., Минакшисундарам С., Маникам М. Недавнее открытие и разработка ингибиторов, нацеленных на коронавирусы, Drug Discov. Сегодня выходной. 2020; 25 (4): 668–688. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120. Гош А.К., Бриндизи М., Шахаби Д., Чепмен М.Э., Месекар А.Д. Разработка лекарств и усилия в области медицинской химии для лечения SARS-коронавируса и covid-19. ChemMedChem. DOI 2020: 10.1002 / cmdc.202000223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121. Дуань Ю., Чжу Х.Л., Чжоу С. Продвижение перспективных целей и агентов против 2019-nCoV в Китае, Drug Discov. Сегодня выходной. 2020; 25 (5): 810–812. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 122. Патри А., Фабброчини Г. Гидроксихлорохин и ивермектин: синергетическая комбинация для химиопрофилактики и / или лечения COVID-19? Дж.Являюсь. Акад. Дерматол. 2020 doi: 10.1016 / j.jaad.2020.04.017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Ю Дж., Ван М., Чжоу К., Чжан С., Сян Б. Клинические характеристики коронавирусного заболевания 2019 г. в Ханчжоу, Китай: комбинация лопинавир / ритонавир, интерферон и арбидол может быть хорошим выбором для противовирусной терапии в общие случаи. Res. Квадрат. 2020 doi: 10.21203 / rs.3.rs-19184 / v1. [CrossRef] [Google Scholar] 124. Цао Б., Ван Ю., Вэнь Д., Лю В., Ван Дж., Фань Г. Испытание применения лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19.N. Engl. J. Med. DOI 2020: 10.7326 / M20-1334. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Zhu Z., Lu Z., Xu T., Chen C., Yang G., Zha T., Xue Y. Монотерапия арбидолом превосходит лопинавир / ритонавир в лечении COVID-19. J. Infect. 2020; 81 (1): e21 – e23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 126. Deng L., Li C., Zeng Q., Liu X., Li X., Zhang H. Арбидол в сочетании с LPV / r по сравнению с одним LPV / r против коронавирусной болезни 2019: ретроспективное когортное исследование. J. Infect. 2020; 81 (1): e1 – e5.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 127. Скавоне К., Бруско С., Бертини М., Спортиелло Л., Рафаниелло К., Зокколи А. Современные фармакологические методы лечения COVID-19: что дальше? Br. J. Pharmacol . 2020 doi: 10.1111 / bph.15072. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Макки Д.Л., Стернберг А., Штанге У., Лауфер С., Науйокат С. Кандидаты в препараты против SARS-CoV-2 и COVID-19. Pharmacol. Res. 2020 doi: 10.1016 / j.phrs.2020.104859. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129.Истман Р.Т., Рот Дж.С., Бримакомб К.Р., Симеонов А., Шен М., Патнаик С., Холл М.Д. Ремдесивир: обзор его открытия и разработки, приведших к клиническим испытаниям на людях для лечения COVID-19. Препринты. 2020 doi: 10.20944 / preprints202004.0299.v1. 2020040299. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Wang Y., Zhang D., Du G., Du R., Zhao J., Jin Y. Ремдесивир у взрослых с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Ланцет. 2020 год: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31022-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Фан Дж., Чжао Д., Ли X., Дэн Т., Сунь Ю., Ло Дж., Вэн Ю. Предварительное исследование репродуктивной токсичности GS-5734 на самцах мышей. bioRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.04.21.050104. [CrossRef] [Google Scholar] 134. Цай К., Ян М., Лю Д., Чен Дж., Шу Д., Ся Дж. Экспериментальное лечение фавипиравиром от COVID-19: открытое контрольное исследование. Инженерное дело. 2020 doi: 10.1016 / j.eng.2020.03.007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135.Экинс С., Лейн Т.Р., Мадрид П. Б. Тилорон: противовирусный препарат широкого спектра действия, изобретенный в США и продаваемый в России и за ее пределами. Pharm. Res. (Н. Я.) 2020; 37: 71. DOI: 10.1007 / s11095-020-02799-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Gil C., Ginex T., Maestro I., Nozal V., Barrado-Gil L., Cuesta-Geijo M.A. COVID-19: мишени для лекарств и потенциальные методы лечения. J. Med. Chem. DOI 2020: 10.1021 / acs.jmedchem.0c00606. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Чжан Ю., Кутателадзе Т.Г. Анализ молекулярной структуры предлагает стратегии терапевтического воздействия на SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2020; 11 (1): 1–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 139. Хаймс Дж. А., Андре Н. М., Чаппи Дж. С., Миллет Дж. К., Уиттакер Г. Филогенетический анализ и структурное моделирование спайкового белка SARS-CoV-2 показывает эволюционно отличную и протеолитически чувствительную петлю активации. J. Mol. Биол. 2020. 432 (10): 3309–3325. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 140. Чжан В., Стивен П., Терио Дж. Ф., Ван Р., Лин С. X. Новые структуры коронавирусной полимеразы и нуклеотидилтрансферазы: потенциал для борьбы с новыми вспышками. J. Phys. Chem. Lett. 2020; 11 (11): 4430–4435. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 141. Осорио-Моголлон К., Оливос-Рамирес Г.Э., Отазу К., Шенет-Зута М.Э., Ропон-Паласиос Г., Кэмпс I. Атака на репликационный механизм SARS-CoV-2 с помощью молекул патогенного ящика. ChemRxiv. Препринт. 2020 doi: 10.26434 / chemrxiv.12501791.v1. [CrossRef] [Google Scholar] 142.Бухадду М., Мемон Д., Мейер Б., Уайт К.М., Резель В.В., Марреро М.С. Глобальный ландшафт фосфорилирования инфекции SARS-CoV-2. Клетка. 2020 doi: 10.1016 / j.cell.2020.06.034. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 143. Siegel D., Hui HC, Doerffler E., Clarke MO, Chun K., Zhang L. Открытие и синтез фосфорамидатного пролекарства пирроло [2,1-f] [триазин-4-амино] аденин C-нуклеозида ( GS-5734) для лечения лихорадки Эбола и новых вирусов. J. Med. Chem. 2017; 60 (5): 1648–1661.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 145. Теохаридес Т.К., Конти П. Дексаметазон при COVID-19? Не так быстро. J. Biol. Regul. Гомеост. Агенты. 2020; 34 (3) DOI: 10.23812 / 20-EDITORIAL_1-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Мехра М.Р., Десаи С.С., Рушицка Ф., Патель А.Н. Гидроксихлорохин или хлорохин с макролидом или без него для лечения COVID-19: анализ международного реестра. Ланцет. 2020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Отказано 148. Mahase E. Covid-19: 146 исследователей выражают озабоченность по поводу исследования хлорохина, которое остановило исследование ВОЗ.BMJ. 2020; 369 DOI: 10.1136 / bmj.m2197. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 149. Гелерис Дж., Сун Ю., Платт Дж., Цукер Дж., Болдуин М., Хрипчак Г. Наблюдательное исследование гидроксихлорохина у госпитализированных пациентов с Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020; 382: 2411–2418. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Анализ функций макрофагов курицы и экспрессии генов после инфицирования вирусом M41 инфекционного бронхита | Ветеринарные исследования

Процент клеток KUL01 + клеток HD11 и PBMC-Mφ

Как клетки HD11, так и PBMC-Mφ показали высокие положительные флуоресцентные сигналы (рис. 1A).Процент клеток KUL01 + в клетках HD11 и PBMC-Mφ составлял 99,8 ± 0,1% и 91,3 ± 1,2%, соответственно (рис. 1B), что указывает на то, что эти два вида макрофагов удовлетворяли потребности экспериментов.

Рисунок 1

KUL01 + оценка ячейки . Клетки KUL01 + в клетках HD11 и PBMC-Mφ оценивали с помощью проточной цитометрии. B Среднее процентное содержание макрофагов KUL01 + в клетках HD11 и PBMC-Mφ показано в гистограммах. Данные представлены как средние значения ± стандартное отклонение ( n = 3).

Инфекция IBV M41 в макрофагах

Клетки HD11 и PBMC-Mφ были инфицированы IBV при MOI 10. Были проведены анализы CPE, qRT-PCR и титра вируса. После пятикратного культивирования адаптивных клеток штамма IBV M41 в обоих типах клеток типичный ЦПЭ появлялся в макрофагах при 24 часах на дюйм и достигал пика при 36 часах на дюйм (рис. 2А). Результаты QRT-PCR и TCID ₅₀ показали, что репликация IBV увеличивалась в зависимости от времени, в то время как наблюдалось снижение при 48 hpi (рисунки 2B, C). Результаты показывают, что IBV M41 может инфицировать клетки HD11 и PBMC-Mφ.

Рисунок 2

Инфекция IBV M41 в макрофагах. Макрофаги, инфицированные ИБК при MOI 10. Наблюдение CPE. Результаты CPE для IBV-инфицированных клеток HD11 и PBMC-Mφ регистрировали при 0, 12, 24, 36, 48 hpi. B Кривые роста IBV. Титры вирусов в IBV-инфицированных клетках HD11 и PBMC-Mφ от 6 до 48 hpi тестировали методом TCID ₅₀ . C IBV экз. Копии вирусов IBV-инфицированных клеток HD11 и PBMC-Mφ от 12 до 48 hpi тестировали методом qRT-PCR.Копии мРНК IBV рассчитывали по формуле: y = — 2,8207x + 40,827 (R ² = 0,991). Данные представлены как средние значения ± стандартное отклонение ( n = 3).

IBV M41 снижает жизнеспособность макрофагов

Проверяли жизнеспособность клеток. Результаты анализа CCK-8 показали, что жизнеспособность клеток макрофагов, инфицированных IBV, снижалась в зависимости от времени ( p <0,01), в то время как не было никаких значительных изменений в Mock-клетках и обработанных УФ-IBV клетках (рис. 3A).

Рисунок 3

Анализ активности макрофагов. A Анализ CCK-8. CCK-8 использовали для определения жизнеспособности клеток HD11 и PBMC-Mφ, инфицированных IBV или обработанных УФ-IBV или PBS (фиктивные клетки) от 12 до 48 hpi. B Анализ содержания NO. Содержание NO в культуральных супернатантах IBV-инфицированных, УФ-IBV-обработанных или фиктивных клеток измеряли от 12 до 48 hpi. C , D Анализ фагоцитарной функции макрофагов методом проточной цитометрии. Фагоцитарные функции куриных макрофагов определялись через 24 часа на дюйм по фагоцитозу желто-зеленых флуоресцентных шариков.Гистограмма проточной цитометрии показывает интенсивность флуоресценции клеток, содержащих желто-зеленые флуоресцентные шарики (зеленая стрелка), и клеток, не содержащих желто-зеленые флуоресцентные шарики, в трех группах ( C ). Средний процент положительных клеток после инфицирования показан на гистограммах ( D ). Данные представлены как средние значения ± стандартное отклонение ( n = 3). E Наблюдение фагоцитарной функции макрофагов под флуоресцентной микроскопией. Бусинки (зеленая стрелка) и ядра (красный) наблюдали под инвертированным флуоресцентным микроскопом.Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 3). * означает значимость между IBV-инфицированными или УФ-IBV клетками и Mock-клетками. * означает p <0,05, ** означает p <0,01.

IBV M41 активировала функцию элиминации патогенов макрофагов.

Содержание NO было исследовано для определения функции элиминации патогенов макрофагами. NO, секретируемый макрофагами, является ключевым аспектом противомикробного ответа [23]. Содержание NO значительно увеличилось у инфицированных IBV (HD11 / PBMCs-Mφ: p <0.01) и обработанные УФ-ИБК (HD11: p <0,01, PBMCs-Mφ: p <0,05) супернатанты клеток при 36 hpi по сравнению с ложными клетками (рис. 3В). Повышенное содержание NO в клетках, обработанных УФ-ИБК, было ниже, чем в клетках, инфицированных ИБК, что указывает на то, что репликация ИБК стимулирует продукцию NO в куриных макрофагах.

IBV M41 влияет на фагоцитарную функцию макрофагов

Фагоцитарную функцию макрофагов определяли путем определения процента макрофагов, фагоцитирующих желто-зеленые флуоресцентные латексные шарики с помощью проточной цитометрии и флуоресцентной микроскопии.Результаты проточной цитометрии показали меньшую желто-зеленую флуоресценцию в IBV-инфицированных клетках по сравнению с фиктивными клетками через 24 часа на дюйм, клетками HD11 (фиктивные: 38,8%, IBV: 30,0%; p <0,01) и PBMC-Mφ (фиктивные: 71,5%. , IBV: 38,4%; p <0,01). Не было значительных изменений в клетках, обработанных УФ-ИБК (рис. 3C, D). Результаты флуоресцентной микроскопии соответствовали результатам анализов проточной цитометрии (рис. 3E). Это указывает на то, что инфекция IBV может значительно повредить фагоцитарную функцию макрофагов.

IBV M41 активировал врожденный иммунитет макрофагов

Толл-подобные рецепторы (TLR) — это PRR, которые обнаруживают характерные микробные мотивы, чтобы сигнализировать о присутствии вторгшихся микробных организмов [24]. Среди них TLR3 и TLR7 распознают вирусную или невирусную РНК [25]. Фактор миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) является ключевой линкерной молекулой в сигнальном пути TLRs [26]. Как известно, TLR3 / 7-MyD88 — это классические пути, участвующие в распознавании вирусов хозяином и в врожденном иммунитете. В инфицированных IBV клетках HD11 экспрессия генов TLR7 и MyD88 снижалась при 12 hpi ( p <0.01). По мере репликации вируса экспрессия генов TLR3 / 7 и MyD88 демонстрировала очевидную тенденцию к росту ( p <0,01) и достигала пика при 36 hpi. Общие тенденции экспрессии TLR3 / 7 и MyD88 в PBMC-Mφ соответствовали таковым для клеток HD11. В клетках HD11, обработанных УФ-ИБК, экспрессия гена TLR3 значительно снижалась при 12 hpi ( p <0,01) и MyD88 при 36 и 48 hpi ( p <0,01). В обработанных УФ-ИБК РВМС-Mφ, TLR7 и MyD88 экспрессия генов снижалась при 12 hpi ( p <0.01). Экспрессия TLR3 снижалась на 24 и 48 hpi ( p <0,01) и увеличивалась на 36 hpi ( p <0,01). Однако повышающая регуляция TLR3 в PBMC-Mφ, обработанных УФ-IBV, была ниже, чем у IBV-инфицированных клеток (фиг. 4A). Эти результаты показывают, что репликация вируса участвует в индуцированной IBV модуляции TLR3 / 7-MyD88. Сравнивая увеличение экспрессии мРНК TLR3 (HD11: семикратное, PBMCs-Mφ: 33-кратное) и TLR7 (HD11: четырехкратное, PBMCs-Mφ: 22-кратное) при 36 hpi в IBV-инфицированных клетках, можно сделать вывод, что Инфекция IBV активирует сигнальные пути TLR3 / 7, особенно сигнальный путь TLR3.

Рисунок 4

Антивирусные экспрессии генов врожденного и приобретенного иммунитета. A Экспрессия мРНК факторов, связанных с врожденным иммунитетом. Относительные экспрессии мРНК TLR (TLR3, TLR7), MyD88, MDA5, IFN (IFN-α, IFN-β, IFN-γ) в IBV-инфицированных, UV-IBV-обработанных клетках и Mock-клетках определялись методом qRT-PCR. . β-актин выступал в качестве эталонного гена. B Экспрессия мРНК приобретенного гена иммунитета. Относительные экспрессии мРНК молекул MHC (MHCI, MHCII), рецептора Fc, MARCO, CD36 в инфицированных IBV, обработанных УФ-IBV клетках и ложных клетках определяли методом qRT-PCR.β-актин выступал в качестве эталонного гена. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 3). * означает значимость между IBV-инфицированными или УФ-IBV клетками и Mock-клетками. * означает p <0,05, ** означает p <0,01.

Цитоплазматические рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой, ген I (RIG-I) -подобные (RLR), идентифицируют вирусные РНК и инициируют врожденные иммунные ответы [27]. У кур нет РИГ-И [28]. Следовательно, другой член RLR, белок 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5), играет важную роль в распознавании внутриклеточных вирусов у кур [29].В инфицированных IBV клетках HD11 экспрессия MDA5 снижалась на 12 hpi ( p <0,01), затем увеличивалась на 24, 36 и 48 hpi (24 и 36 hpi: p <0,01, 48 hpi: p <0,05. ). Тенденция экспрессии MDA5 в PBMC-Mφ соответствовала таковой для клеток HD11, которая увеличивалась при 12, 24 и 36 часах на дюйм ( p <0,01) и достигала пика при 24 часах на дюйм. В обработанных УФ-ИБК клетках HD11 и PBMC-Mφ экспрессия гена MDA5 снижалась через 12 и 24 часа на дюйм ( p <0,01, фиг. 4A).

Эти результаты предполагают, что IBV активирует противовирусные пути врожденного иммунитета в макрофагах. Однако иммуносупрессия может возникнуть на ранней стадии инфекции IBV.

IBV M41 повышает экспрессию IFN в макрофагах

IFN, включая IFN-α и IFN-β типа I и IFN-γ, играют важную роль в противовирусной защите, подавляют репликацию вирусов и действуют как иммунные эффекторы / модуляторы [30, 31]. В инфицированных IBV клетках HD11 экспрессия IFN-α и IFN-β увеличивалась через 12 hpi ( p <0.01), тогда как экспрессия IFN-γ снизилась ( p <0,01). По мере репликации вируса экспрессия IFNs показывала восходящую тенденцию, увеличиваясь на 24, 36 и 48 hpi ( p <0,01) и достигая пика на 36 hpi. Тенденции экспрессии IFN в PBMC-M? Соответствовали таковым для клеток HD11. В клетках HD11, обработанных УФ-ИБК, экспрессия IFN-α снижалась на 36 и 48 hpi ( p <0,01), IFN-β снижалась на 12, 24 и 36 hpi ( p <0,01) и IFN -γ уменьшился при 24 hpi ( p <0.01). В PBMC-Mφ, обработанных УФ-ИБК, экспрессия IFN-α и IFN-γ снижалась через 36 и 24 hpi, соответственно ( p <0,01). Однако экспрессия IFN-β увеличивалась через 36 hpi ( p <0,01, рис. 4A).

Эти результаты показывают, что IBV может активировать продукцию IFN в макрофагах, что имеет отношение к репликации вируса. При сравнении увеличения экспрессии IFNs, повышающая регуляция IFN-α (HD11: 490-кратная, PBMCs-Mφ: 49-кратная) была самой высокой.

IBV M41 активировал макрофаги приобретенный иммунитет

Главный комплекс гистосовместимости (MHC) представляет собой семейство молекул клеточной поверхности, включая MHC класса I и II, которые участвуют в презентации антигена и активации Т-клеток [32].Рецептор Fc участвует в зависимой от рецептора антителозависимой интернализации иммунных комплексов, предназначенных для внутриклеточной деградации [33]. В инфицированных IBV клетках HD11 экспрессия MHCII снижалась через 12 hpi ( p <0,05). По мере репликации вируса повышенная экспрессия молекул MHC и рецепторов Fc проявлялась на 24 и 36 hpi ( p <0,01) и достигла пика на 36 hpi. Тенденции экспрессии молекул MHC и рецептора Fc в PBMC-Mφ соответствовали таковым для клеток HD11.В инфицированных IBV PBMC-Mφ экспрессия молекул MHC и рецептора Fc была повышена, но экспрессия MHCII снижалась через 24 часа на дюйм ( p <0,01). В клетках HD11, обработанных УФ-ИБК, только экспрессия MHCII увеличивалась при 12 hpi ( p <0,01, фиг. 4B).

Рецепторы скавенджеров и рецепторы маннозы, составляющие PRR, также участвуют в элиминации патогенов. CD36 — это рецептор-скавенджер, участвующий в иммунитете, метаболизме и ангиогенезе [34]. Рецептор маннозы, MARCO, играет роль в клиренсе патогенов и распознавании воспалительного лиганда [35].В инфицированных IBV клетках HD11 экспрессия MARCO значительно снижалась на 12 hpi ( p <0,01) и CD36 на 12 и 24 hpi ( p <0,01). Повышенная экспрессия обоих генов появилась и достигла пика при 36 hpi ( p <0,01). Тенденции экспрессии MARCO и CD36 в PBMC-Mφ были аналогичны таковым в клетках HD11. Экспрессия как MARCO, так и CD36 подавлялась при 12 hpi ( p <0,01), а затем увеличивалась и достигла пика при 36 hpi ( p <0.01). Для клеток HD11, обработанных УФ-ИБК, не было явных изменений в двух типах клеток (рис. 4В).

Эти результаты показывают, что ИБК подавляет способность макрофагов устранять патоген и презентацию антигена на ранней стадии вирусной инфекции, но не влияет на последнюю активацию приобретенного иммунитета. Среди этих генов экспрессия MHCII была самой высокой (в 23 раза) по сравнению с другими генами в инфицированных IBV клетках HD11, а также MHCII (в 26 раз) и рецептора Fc (в 67 раз) в инфицированных IBV PBMC-Mφ, показывая, что инфекция IBV в основном активирует рецепторы MHCII и Fc.

IBV M41 активирует экспрессию хемокинов макрофагов

Хемокины участвуют в иммунных ответах хозяина и воспалительных процессах [36, 37]. Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF), CCL4 (также известный как воспалительный белок макрофагов-1β) и CXC K60, которые могут активировать макрофаги и Т-клетки, участвуют в миграции клеток и способствуют созреванию клеток [38,39,40]. В инфицированных IBV клетках HD11 экспрессия генов MIF, CCL4 и CXC K60 значительно повышается ( p <0.01) и достиг пика при 24 часах на дюйм, но было заметное снижение экспрессии MIF при 12 часах на дюйм ( p <0,01). Тенденции экспрессии в PBMC-Mφ были аналогичны таковым в клетках HD11. В клетках HD11, обработанных УФ-ИБК, экспрессия CCL4 снижалась на 12 hpi ( p <0,01), а CXC K60 снижалась на 12 ( p <0,01) и 36 hpi ( p <0,05). В обработанных УФ-ИБК PBMC-Mφ снижение экспрессии MIF проявлялось на 36 hpi ( p <0,01), CCL4 снижалось на 24 и 36 hpi ( p <0.01), а CXCK60 снизился при 36 hpi ( p <0,01, рис. 5A).

Рисунок 5

Экспрессия генов хемокинов и факторов воспаления. A Экспрессия мРНК хемокинов. Относительные экспрессии мРНК MIF, CCL4, CXC K60, XCL-1, CXCL12 в инфицированных IBV, обработанных УФ-IBV клетках и ложных клетках определяли методом qRT-PCR. β-актин выступал в качестве эталонного гена. B Экспрессия мРНК воспалительного фактора. Относительные экспрессии мРНК IL-1β, IL-6, NF-κB, TNF-α, iNOS, IL-10 и PPAR-γ в инфицированных IBV, обработанных УФ-IBV клетках и фиктивных клетках определяли методом qRT-PCR. .β-актин выступал в качестве эталонного гена. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 3). * означает значимость между IBV-инфицированными или УФ-IBV клетками и Mock-клетками. * означает p <0,05, ** означает p <0,01.

XCL1 (также известный как лимфотактин) и CXCL12 (также известный как фактор-1, полученный из стромальных клеток) оказывают сильное хемотаксическое действие на лимфоциты, участвующие в воспалительных реакциях [41, 42]. В инфицированных IBV клетках HD11 наблюдалось резкое увеличение экспрессии XCL1 и CXCL12 через 24 часа на дюйм ( p <0.01). Однако экспрессия XCL1 и CXCL12 значительно снизилась на 12 и 48 hpi, соответственно ( p <0,01). Тенденции экспрессии XCL1 и CXCL12 в PBMC-Mφ были аналогичны таковым в клетках HD11 ( p <0,01), но наблюдалось постепенное снижение экспрессии XCL1 и CXCL12 на 36 hpi ( p <0,01). В эксперименте по лечению УФ-ИБК наблюдалась только повышенная экспрессия CXCL12 в клетках HD11 ( p <0,05) и XCL1 в PBMC-Mφ при 12 hpi ( p <0.01, рисунок 5А).

Эти результаты предполагают, что IBV может активировать хемотаксис в макрофагах с временным подавлением на ранней стадии инфекции. Экспрессия мРНК CCL4 (29-кратная) и MIF (24-кратная) была самой высокой в ​​инфицированных IBV клетках HD11 по сравнению с другими хемокинами, что указывает на то, что инфицированные IBV макрофаги в основном секретируют CCL4 и MIF.

IBV M41 активирует экспрессию воспалительного фактора в макрофагах

Интерлейкин (IL) -1β, IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF) -α являются классическими провоспалительными цитокинами и активируют различные стрессовые реакции [43,44 , 45].Фактор транскрипции Ядерный фактор-κB (NF-κB) является редокс-чувствительным фактором транскрипции и модулирует продукцию IL [46]. Индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS) участвует в синтезе NO и провоспалительных ответах макрофагов [47]. IL-10 представляет собой противовоспалительный цитокин, который контролирует функцию презентации антигена и способность синтезировать цитокины [48]. Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) -γ, связан с ингибированием воспаления [49, 50]. В инфицированных IBV клетках HD11 провоспалительные цитокины показали тенденцию к увеличению с 12 до 24 часов на дюйм.IL-1β, IL-6, TNF-α, iNOS достигли пика при 24 hpi ( p <0,01), а NF-κB достигли пика при 36 hpi ( p <0,01). Тенденции экспрессии в PBMC-Mφ были аналогичны таковым в клетках HD11. Что касается противовоспалительных цитокинов, IL-10 снижался на 12 hpi в IBV-инфицированных клетках HD11 ( p <0,01), а PPAR-γ повышался на 24, 36 и 48 hpi ( p <0,01). . Однако в PBMC-Mφ наблюдалось очевидное увеличение экспрессии IL-10 через 24, 36 и 48 hpi ( p <0.01) и PPAR-γ через 24 часа на дюйм ( p <0,01), соответственно (Рисунок 5B).

Эти результаты показывают, что ИБК вызывает провоспалительные и противовоспалительные реакции макрофагов. При инфекции IBV в клетках HD11 повышалась экспрессия мРНК IL-6 (в 27 раз). Относительная экспрессия мРНК IL-1β (246-кратная), IL-6 (1560-кратная), мРНК iNOS (118-кратная) в PBMC-Mφ имела более высокую экспрессию по сравнению с другими цитокинами.

IBV M41 индуцирует аутофагию в макрофагах

Связанный с микротрубочками белок 1 легкая цепь 3 II (LC3II) является аутофагическим белком-мишенью, участвующим в образовании аутофагосом [51].Мишени рапамицина (mTOR) и Beclin-1 у млекопитающих являются ключевыми белками, участвующими в аутофагических путях [52, 53]. Экспрессия LC3II достигла пика при 36 hpi в инфицированных IBV клетках HD11 и PBMCs-Mφ ( p <0,01). mTOR и Beclin-1 увеличивались до пика при 24 или 36 hpi ( p <0,01), а затем быстро снижались в инфицированных IBV клетках HD11 и PBMC-Mφ соответственно (фиг. 6A). Это указывает на то, что инфекция IBV может вызывать аутофагию в середине периода репликации вируса и участвовать в патогенетическом процессе болезни.

Рисунок 6

Экспрессия генов родственных белков при апоптозе и аутофагии. A Экспрессия мРНК гена, связанного с аутофагией. Относительные экспрессии мРНК LC3II, mTOR и Beclin-1 в IBV-инфицированных, UV-IBV-обработанных клетках и Mock-клетках определяли методом qRT-PCR. β-актин выступал в качестве эталонного гена. B Экспрессия мРНК гена, связанного с апоптозом. Относительные экспрессии мРНК каспазы-3, Bax, Bcl-2 в IBV-инфицированных, UV-IBV-обработанных клетках и Mock-клетках определяли методом qRT-PCR.β-актин выступал в качестве эталонного гена. Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение ( n = 3). * означает значимость между IBV-инфицированными или УФ-IBV клетками и Mock-клетками. * означает p <0,05, ** означает p <0,01.

IBV M41 индуцированный апоптоз в макрофагах

Каспаза-3 является исполнительным фактором апоптоза [54]. X (Bax), ассоциированный с Bcl-2, является классическим проапоптотическим фактором [55]. Bcl-2 — ингибитор апоптоза [56]. Экспрессия каспазы-3 достигла пика при 36 hpi в инфицированных IBV клетках HD11 и PBMC-Mφ ( p <0.01). Однако экспрессия каспазы-3 подавлялась на 12 и 48 hpi в инфицированных IBV клетках HD11 ( p <0,01) и на 24 hpi в PBMC-Mφ ( p <0,01) соответственно. В инфицированных IBV клетках HD11 экспрессия Bax снижалась через 12 часов на дюйм ( p <0,05) и через 24 часа на дюйм в PBMC-Mφ ( p <0,01). По мере репликации вируса экспрессия Bax демонстрировала тенденцию к увеличению и достигала пика при 48 hpi ( p <0,01). Примечательно, что снижение экспрессии Bcl-2 проявлялось как в клетках HD11, так и в PBMC-Mφ при 48 hpi ( p <0.01). Обработка УФ-ИБК не изменяла экспрессию мРНК каспазы-3, Bax и Bcl-2 в макрофагах (рис. 6В). Эти результаты показывают, что репликация вируса вызывает апоптоз в макрофагах на поздней стадии инфекции.

Препарат «Ингавирин»: отзывы и кандидатура

Препарат «Ингавирин» является противовирусным средством, обладающим собственными противовоспалительными свойствами.

Описание анальгетического препарата «Ингавирин»

Cartedda nnicari li jammi di u droga, chì hè un be member vitaglutam attiva.Аффективный эффект от спинного мозга, вызванный воспалением, вызван системой иммунной защиты организма.

Cusì, это особый эффективный вирус, который вызывает гриппа и аденовирусы. Cartedda mostra chì l ‘usu sistimàticu di lu Drug «Ingavirin» и chi ripresa и Ripa — это повторяющееся меню friquenti usanza.

Произведено в форме капсул, blu, o russu, chì cuntene marmura miraculosa.Di droga, cu un effettu listessu prividia droga «Дикарбамин» è «Витаглутам».

Mottu è AFFRANCHISSEMENT à l ‘usu di droga «Ingavirin»

Обзоры maladi pigghiannu la midicina, pinghje li jammi in u travagliu di SARS e gruppi grippa A è mudellu B. AFFRANCHISSEMENT — per i zitelli è Bovisio, lattazioni и gravidanza, oltri пониженная чувствительность.

Risposti quì dinù una bona porability di a droga è i rari la pussibbilità di evenimenti incantu.В случаях, когда есть аллергия, зуд и крапивница. sò statu Identificatu Cases di travagliu.

Инструкции по использованию bona midicina «Ингавирин»

Cartedda specificà chì a droga duvia esse stata, duv di sottumessu pastu. Ferrari Circuit Figure c’hè una saletta означает 90 миллиграммов ghjornu per una settimana. Dopu chì vi tocca à piglià una ruttura di una settimana, è l ‘upirazzioni pigghiannu la droga. Первая капсула deve esse micca più tardi chè 1.5 ghjorni pigliata dopu à trabucinata di i primi segni di l’k.

Препарат «Ингавирин»: prezzu è ritrova accuglienza

Обзоры duttori specificà chi casu deve esse pigliata MP durante gravidanza, dipoi u studiu di effetti nantu à u corpu di i принципиальные cumpunenti durante lattazioni и гестация stati fatti.