Изучение цифры 1: Изучаем цифру 1 в детском саду. Дидактический материал по математике. Цифра «1. Пословицы и поговорки

Элизабет 9 Лилли6 1 Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Bradley Patay

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , США

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Joel Diamant

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, Ла CA , U SA

Brian Issell

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Eric J Topol

06 1 , La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

⁴ The West Wireless Health Institute, La Jolla, CA , USA

Nicholas J Schork

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, C A , США

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

⁴ The West Wireless Health Institute, La Jolla, CA , USA

^† Автор для переписки: тел.: +1 858 554 5705, факс: +1 858 546 9284, [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Per Med. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

В клинических испытаниях N-of-1 или отдельных субъектов индивидуальный пациент рассматривается как единственная единица наблюдения в исследовании, изучающем профили эффективности или побочных эффектов различных вмешательств. Конечная цель исследования n-of-1 — определить оптимальное или лучшее вмешательство для отдельного пациента с использованием объективных критериев, основанных на данных.Такие испытания могут использовать дизайн исследования и статистические методы, связанные со стандартными популяционными клиническими испытаниями, включая рандомизацию, периоды вымывания и кроссовера, а также контрольные группы плацебо. Несмотря на очевидную привлекательность и широкое использование в образовательных учреждениях, исследования n-of-1 редко использовались в медицинских и общеклинических учреждениях. Мы кратко рассмотрим историю, мотивацию и дизайн исследований n-of-1 и подчеркнем большую полезность современных беспроводных устройств медицинского мониторинга в их выполнении.В конечном итоге мы утверждаем, что исследования n-of-1 требуют серьезного внимания со стороны исследователей здравоохранения и сообществ клинической помощи, учитывая современный акцент на индивидуализированной медицине.

Ключевые слова: клиническое уравновешивание, ранние фазы испытаний, индивидуализированная медицина, n-из-1, удаленное фенотипирование, исследование одного пациента, изменение позиции лечения, беспроводное здоровье

Растет понимание того, что разработка эффективных медицинских вмешательств повсеместно (или при большинстве обстоятельств) для большинства обычных хронических состояний является исключительно трудным и слишком часто оказывается бесплодным [1,2].Это признание привело к идее, что клиническая практика медицины должна признавать и учитывать уникальные характеристики отдельных пациентов, особенно на генетическом уровне, и стремиться к индивидуализации ухода за пациентами [3–5]. Кроме того, большое внимание уделялось получению и оценке объективных критериев утверждений о том, что одни вмешательства работают лучше, чем другие. Например, многие правительственные и исследовательские агентства предложили инициативы по содействию и продвижению «доказательной медицины» [6,7] и исследований «сравнительной эффективности» [8].Фактически, эти убеждения настолько сильны, что законодательство по продвижению исследований и практик, направленных на персонализацию медицины, было введено, по крайней мере, в США [9], а Национальный институт здравоохранения США инициировал крупномасштабные программы для облегчения исследований сравнительной эффективности. Такие инициативы даже стали сплоченным лозунгом для оживления проблемной системы здравоохранения США [10–13].

Интерес к медицине, основанной на доказательствах, а также к индивидуализированной медицине привел к некоторым очень заметным открытиям. Например, в индивидуализированной медицине генетические данные использовались для определения методов лечения, подходящих для конкретного человека, что привело к изменениям в политике надзора за наркотиками и способах маркировки определенных лекарств.Например, было продемонстрировано, что на многие терапевтические реакции рака влияют очень специфические генетические профили опухоли, что привело к очевидному представлению о том, что перед введением соответствующих соединений опухоль пациента должна быть проверена на наличие определенных генетических профилей [14 ]. Фактически, лекарство цетуксимаб (Erbitux ^® ), используемое для лечения колоректального рака, оказывается неэффективным при наличии специфической мутации в белке KRAS в опухоли [15]. В ответ FDA США изменило маркировку препарата, чтобы указать на необходимость генетического профилирования перед назначением препарата.Есть много других случаев, когда была установлена ​​связь между наличием генетических вариаций и эффективностью нераковых лекарств или профилями побочных эффектов, которые привели к изменению маркировки FDA, таких как варфарин, карбамазепин и клопидогрель [16,17]. В настоящее время примерно 10% этикеток одобренных FDA препаратов содержат фармакогеномную информацию. Кроме того, FDA активно участвует в создании оптимизированного подхода к обзору диагностических сопутствующих тестов с терапевтическими препаратами, где испытания n-of-1 могут сыграть роль в облегчении процесса утверждения [18].

Какими бы убедительными ни были эти исследования и последующие изменения в политике применения лекарственных средств, они не обязательно указывают на сдвиг в сторону истинно индивидуализированной медицины, поскольку они отражают только попытки фракционировать или стратифицировать большую популяцию на более мелкие группы, которые, вероятно, не получат выгоды от конкретного лечения. [19]. Следовательно, они не предполагают истинного рассмотрения всех нюансов и характеристик, которые могут иметь отдельные пациенты, которые могли бы диктовать или быть наиболее совместимыми с терапией, специально разработанной для этих характеристик пациента.Очевидно, что по мере раскрытия большего количества идей или связей между различными факторами и реакциями на лекарства более вероятная клиническая помощь может быть конкретно направлена ​​на уникальные комбинации факторов, которые определяют клиническую картину конкретного пациента. Однако до этого времени для многих клинических состояний врач сталкивается с дилеммой истинного « клинического равновесия », при котором лучший курс терапии неизвестен a priori просто потому, что существует связь между индивидуальными характеристиками пациента, такими как генетический профиль, и вероятный ответ на определенные терапевтические агенты не были идентифицированы.Многие врачи признают, что медицинская практика является индивидуализированной медициной, но не систематически для каждого пациента, врача и медицинского учреждения. Исследования N-of-1, в которых основное внимание уделяется объективному определению оптимальной терапии для отдельного человека, возможно, могут улучшить результаты, сохраняя некоторую однородность при разделении помощи между пациентами.

Интуитивный способ решить эту дилемму — рассматривать отдельного пациента как объект исследования и объективно и эмпирически определять лучший курс терапии.Такие исследования с одним субъектом или «n-of-1» имеют большой прецедент в образовательной и поведенческой среде, но не используются в значительной степени в медицинских и клинических кругах; на самом деле, многие такие судебные процессы были названы «лишь анекдотическими» [20]. Для этого есть много причин, не последняя из которых — стоимость, но исследования n-of-1 являются многообещающим способом продвижения индивидуализированной медицины и методом получения информации о сравнительной эффективности лечения среди широкого круга пациентов.Мы рассматриваем дизайн и проведение исследований n-of-1 и предполагаем, что современные удаленные беспроводные медицинские устройства могут сыграть большую роль в их выполнении в будущем. Мы также рассматриваем некоторые недостатки таких исследований, а также области для будущих исследований.

Имеют ли значение клинические испытания n-of-1 в клинической науке?

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) считаются sine qua non прикладных биомедицинских исследований. Объективная оценка преимуществ и проблем, связанных с новыми клиническими вмешательствами, путем прямого сравнения их со стандартными или фиктивными (плацебо) вмешательствами позволяет утверждать о конечной эффективности и полезности этих вмешательств.Хотя количество доказательств, которые могут потребоваться для мотивации проведения клинического вмешательства в отсутствие клинических испытаний, является спорным, основная мотивация и научное обоснование клинических испытаний не вызывает сомнений, и немногие будут утверждать, что положительные результаты хорошо спланированного клинического испытания может когда-либо повредить делу при внедрении или продолжении вмешательства. Однако целесообразность различных дизайнов для клинических испытаний является весьма спорной и обширной областью биостатистических исследований.Например, уместность определенных видов адаптивных планов, которые сводят к минимуму количество времени, в течение которого субъект находится на второстепенном вмешательстве, последовательных планов, которые стремятся прийти к заключению о вмешательстве до фиксированного, заранее определенного длительного процесса сбора данных, перекрестных планов. которые позволяют субъектам действовать в качестве своего собственного контроля, и все другие стратегии сопряжены с проблемами, которые необходимо учитывать при проверке или тестировании конкретных вмешательств, особенно для редких заболеваний и уникальных ситуаций [21–23].

Одна проблема, которая имела огромное историческое и клиническое значение при планировании и проведении клинических испытаний, связана с обобщением результатов, особенно если они предполагают полезность нового вмешательства. Решение этой проблемы важно, поскольку она, очевидно, влияет на более широкое использование, распространение и маркетинг вмешательства после завершения успешного клинического исследования. Обеспечение того, чтобы дизайн исследования и набор субъектов способствовали применимости результатов, нетривиально, учитывая огромную неоднородность популяций больных.В этом свете исследования n-of-1, которые сосредоточены исключительно на объективном, эмпирически определенном оптимальном вмешательстве для одного пациента или субъекта, явно не поддаются обобщению, но совместимы с конечной конечной точкой клинической практики — уходом за отдельными пациентами. Кроме того, клинические исследования, посвященные лечению отдельных пациентов, как отмечалось ранее, на самом деле более соответствуют видению индивидуализированной или персонализированной медицины, чем разделение пациентов на группы, которые с большей или меньшей вероятностью получат пользу от конкретного лечения на основе популяции. исследования ассоциаций на уровне [24,25].Наконец, как обсуждается ниже, испытания n-of-1 могут быть очень эффективными и менее дорогостоящими средствами для мотивации серьезного рассмотрения вопроса о вмешательстве в отношении других пациентов, более крупных групп пациентов или других клинических состояний.

Исследования N-of-1 проводились регулярно в образовательных учреждениях [26], часто в условиях поведенческой и психологической оценки, но, за исключением исследований обезболивающих () [27], редко в медицинских учреждениях () . Причины этого неясны, но могут быть связаны со способностью врача легко и дистанционно эффективно контролировать соответствующие клинические конечные точки, а также с затратами и временем, затрачиваемыми как пациентом, так и врачом, проводящими исследования n-of-1 [28,29 ].Хотя современные беспроводные устройства для мониторинга работоспособности могут помочь преодолеть эти проблемы, о чем будет сказано ниже. Конечная польза от испытаний n-of-1 может быть связана с тем фактом, что вмешательства любого типа редко работают у всех. Если сопоставимые вмешательства имеют разные эффекты в группах пациентов, определяемых определенными характеристиками, то весьма вероятно, что эти вмешательства будут демонстрировать различия в эффективности между людьми, даже в пределах определенных слоев, если эти группы определены надлежащим образом [30–32].Исследования N-of-1 объективно исследуют эту изменчивость, одновременно приводя к обоснованному решению о наилучшем способе лечения отдельного пациента с использованием его или ее собственных данных. Кроме того, с ростом стоимости ухода за пациентами (включая стоимость лекарств и посещения клиники) желательно свести к минимуму посещения клиники и время, затрачиваемое пациентами на неоптимальное лечение. Следовательно, хотя результаты должны быть показаны в каждом конкретном случае, вполне возможно, что эффективные испытания n-of-1 будут сравнительно более эффективными при выявлении и минимизации времени на субоптимальные вмешательства, чем стандартная помощь [33].

Таблица 1

Примеры индивидуальных и комбинированных исследований n-of-1, изучающих полезность вмешательства при боли и дискомфорте, связанных с заболеванием.

Парацетамол более эффективен Скелетные спазмы [66]

Болезнь	Испытания (n)	Вмешательство (Dx)	Результаты	Ref.
Хроническая невропатическая боль	73	Габапентин	N-of-1 исследования повлияли на Tx-использование габапентина	[40]
Детский артрит №6 амитриптилина	[37]
Рефрактерная невралгия	1	Стимуляция спинного мозга	Исследование привело к эффективному использованию стимуляции	[61]
Остеоартроз	[40]
Тошнота от химиотерапии	12	Метопимазин	Использование метопимазина дает положительный эффект	[62]
Скелетные спазмы	[63]
Хроническая боль	116	Парацетамол / ибупрофен	Исследования N-of-1 привели к множеству изменений Tx	[64]
Боль при остеоартрите	51	НПВП	N-of-1 немного лучше, чем стандартные	[57]
Хроническая боль	34	Экстракты каннабиса	28 из 34 пациентов достигли положительного результата	[65]
Мигрень	32
Остеоартрит	13	НПВП	Гетерогенность в ответ на НПВП	[67]
Депрессия	Два 5		пациентов с улучшением метилфена
Хроническая боль	21	Кетамин	Небольшая подгруппа ответила на Dx 9 0478	[69]
Боль при остеоартрите	25	НПВП	НПВП полезны при обезболивании	[70]

Таблица 2

n-1 Примеры индивидуальных и комбинированных исследований исследование полезности вмешательства в лечении болезни.

улучшение здоровья с аргинином [72] тринитин-4-ун-4 наблюдалось

Болезнь	Испытания (n)	Вмешательство (Dx)	Результаты	Ref.
ХОБЛ	26	Кислород в амбулаторных условиях	Заявленное использование кислорода смещено	[71]
OCTD	1	L-аргининовая диета
Повреждение головного мозга	NR	Метилфенидат	Нет пользы от метилфенидата	[73]
Мукозит полости рта	16		16		Витамин Е для местного применения 48 Витамин Е для местного применения 48 [74]
Хроническая усталость	4	Спирулина	Спирулина не действует	[75]
СДВГ	86	Стимуляторы 28 из 64-х	Смена триаданов		[56]
Антикоагулянт	7	Варфарин-дженерик / марка	Нет разницы между генами ric / brand	[76]
Нарушения сна	15	Темазепам	Темазепам полезен	[67]
Нарушения сна	42	не улучшили сон	[77]
ХОБЛ	27	Эформотерол	Отсутствие эффекта от эформотерола	[78]
Муковисцидоз	48	890 904 рекомбинантная ДНаза
Тяжелое отравление ЦМ	1	Донепезил	Донепезил не влияет на память	[80]
Рефлюксная болезнь	32	Омепразол	[81]
Депрессия	5	Метилфенидат	Улучшение у двух пациентов с Dx	[68]
Муковисцидоз	52	Рекомбинантная ДНКаза	Заметные улучшения после Dx	[82]
ADHD	Метат	Метат	[83]
Хронические ограничения воздушного потока	68	Теофиллин	Исследования N-of-1 не лучше стандартных Tx	[84]

В свете конкретных проблем, связанных с осуществимостью типов клинических испытаний, существуют условия оказания медицинской помощи, такие как паллиативная помощь, которые не позволяют успешно завершить рандомизированные контролируемые испытания из-за существенных методологических барьеров.Набор и удержание субъектов наряду с поддержанием различных вмешательств сталкиваются с проблемами, связанными с вариациями пациентов, связанными с бременем болезни, сложными потребностями и изменяющейся симптоматикой. РКИ по паллиативной помощи терпят неудачу из-за невозможности набрать и удержать достаточное количество субъектов для достижения необходимых требований к размеру выборки [34]. В результате нехватки РКИ с анализом соответствующих подгрупп, РКИ в целом не смогли предоставить информацию о выборе лекарства для отдельного пациента, нуждающегося в паллиативной помощи.Таким образом, с большой вариабельностью ответов, проявляемых среди ответов отдельных пациентов, и доступностью нескольких лекарств, часто используется подход «ударил или промахнулся» до тех пор, пока не будут найдены лекарство и доза с приемлемой эффективностью и переносимыми побочными эффектами. Пока это не произойдет, пациенты могут страдать от длительных периодов неоптимального лечения [35]. Таким образом, в качестве альтернативного метода сбора доказательств для принятия решений о паллиативной помощи были предложены исследования N-of-1 [27].

Хотя в исследованиях n-of-1 по определению, по-видимому, не учитываются эффекты вмешательства на популяционном уровне, они не обязательно должны это делать, как обсуждалось в разделе «Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1». .’Метаанализ результатов нескольких испытаний n-of-1 можно сравнить со стандартными схемами лечения и помочь понять контекст полезности и практичности испытаний n-of-1 (см. Ниже) [36,37]. Кроме того, если есть много вмешательств, которые способствуют кажущемуся состоянию клинического равновесия, то использование понимания того, как отдельные группы населения могут быть стратифицированы на основе генетической или клинической информации о профиле риска из крупномасштабных испытаний, может привести к изучению подмножество всех возможных вмешательств в исследовании n-of-1 с участием пациента с определенным генетическим или клиническим профилем риска.

Какими бы полезными ни были исследования n-of-1 во многих ситуациях, они могут оказаться невозможными или идеальными для определенных состояний из-за характера симптомов и патологий, связанных с данным состоянием, а также его клинической стабильности. как клинические оценки, необходимые для проведения исследования. Было показано, что это также проблематично в стандартных перекрестных испытаниях [38]. Примером могут служить инфекционные состояния, которые относительно быстро прогрессируют или регрессируют. В этом контексте хронические состояния, для которых существуют легко поддающиеся измерению клинические конечные точки и где препараты или вмешательства, которые должны быть протестированы, имеют относительно короткий период полувыведения, наиболее поддаются исследованиям n-of-1 [39].

Проблемы дизайна в клинических испытаниях n-of-1

Дизайн испытаний n-of-1 основан на стандартных методах и стратегиях, используемых при разработке популяционных клинических испытаний с некоторыми оговорками. Например, часто использовались простые перекрестные схемы, в которых порядок введения двух соединений, одно из которых, возможно, является плацебо, рандомизировано для разных субъектов, включенных в исследования n-of-1. Фактически, в образовательном исследовательском сообществе существует множество литературы по этим типам дизайнов, для которых одно лечение или соединение помечено как «А», а другое — как «В».Таким образом, дизайн ABAB будет включать четырехпериодный кроссовер [24,25]. Количество и продолжительность переходных периодов будут определяться характером результата и вмешательств, а также статистической мощностью, связанной с выбранным количеством наблюдений или точек сбора данных в течение каждого периода с учетом вероятного дифференциального эффекта вмешательств. Хотя некоторые мешающие факторы не могут быть полностью устранены, большее количество периодов, в течение которых проводятся различные вмешательства, хотя и являются более дорогостоящими и трудоемкими, также могут помочь уменьшить мешающие эффекты других изменений образа жизни, которые пациент может преследовать — или должен продолжать — в ходе исследования, чтобы вылечить его / ее состояние (например,g., изменение диеты и режим упражнений). Кроме того, вполне возможно, что для любого дизайна n-of-1 может возникнуть недостаточно доказательств в пользу того, что одно вмешательство предпочтительнее другого. Если оба вмешательства не достигли какой-либо разумной цели, они могут считаться одинаково неэффективными. Если они оба достигают цели, но одинаково хорошо, то любое вмешательство может быть подходящим для использования в будущем. Очевидно, что увеличение продолжительности или сложности исследования может помочь решить подобные проблемы неоднозначности.Как и в случае с любым дизайном испытаний, здесь есть компромисс; удержание пациента под угрозой из-за более длительного испытания.

Простой дизайн ABAB вызывает как минимум четыре связанных вопроса. Во-первых, следует ли рандомизировать последовательность, в которой вмешательства проводятся одному пациенту, чтобы они не могли чередоваться? Например, путем рандомизации последовательности в шестипериодном дизайне порядок обработок может быть AABABB или, возможно, более проблематичным с точки зрения интерпретации порядком AAABBB. Аргумент в пользу использования рандомизированного секвенирования, в отличие от простой рандомизации вмешательства, обозначенного A и B, можно было бы привести, если бы намерение состояло в том, чтобы провести множество испытаний n-of-1, а затем оценить результаты с помощью комбинированного или метаанализа (см. позже), где могут быть интересны эффекты порядка лечения.Еще одним аргументом в пользу рандомизации последовательности может быть периодичность выбора болезни или образа жизни пациента.

Второй вопрос касается переходящего эффекта вмешательств. Многие лекарства и поведенческие вмешательства могут задерживаться в системе или влиять на поведенческие модели и психику пациента после прекращения их приема, тем самым влияя на будущие вмешательства. Такие эффекты могут затруднить интерпретацию эффективности последующих вмешательств.Рандомизация последовательностей и метаанализ могут помочь идентифицировать и оценить такие эффекты, но для реальной борьбы с ними в любом исследовании важно обеспечить достаточно длительные периоды лечения и использовать статистические методы, которые надлежащим образом учитывают или учитывают эффекты переноса. проанализировать данные. Третий вопрос напрямую связан с первыми двумя и касается использования периодов вымывания между введениями вмешательств. Периоды вымывания могут использоваться для борьбы с эффектами переноса, но их использование может поставить под угрозу безопасность пациента, поскольку они могут привести к прекращению лечения пациента в ходе исследования (хотя такой подход не отличается по ориентации от рандомизации крупного исследования к рандомизации группе плацебо или использованию периодов вымывания в популяционном исследовании).

Четвертый вопрос касается использования слепых, исходных периодов и контроля плацебо. Как и в случае использования периодов вымывания, установление исходного уровня и использование плацебо может поставить под угрозу пациента, если он полностью прекратит лечение. Использование ослепления, вероятно, необходимо для успеха таких испытаний и должно включать ослепление пациента, а также врачей, проводящих оценку, и группу клинического мониторинга. Очевидно, что, как и в случае стандартных популяционных клинических испытаний, объективная, «закулисная», неслепая исследовательская группа должна управлять всеобъемлющими аспектами исследования.изображает результаты двух гипотетических испытаний n-of-1 с дизайном ABABABAB с базовым уровнем и периодами вымывания после каждого лечения.

Гипотетические исходы, связанные с двумя отдельными испытаниями n-of-1, в которых изучалась эффективность двух разных гипотензивных препаратов

Волнистые темные и светлые линии отражают уровни САД для индивидуумов 1 и 2, соответственно, во время испытания. План включал базовый период, за которым следовали четыре чередующихся периода, в течение которых вводили два препарата, А и В, с периодом вымывания между введениями лекарств.Обратите внимание, что индивидуум 1 лучше контролировал артериальное давление, пока принимал лекарство А, на что указывают горизонтальные линии, обозначающие «лекарство А» и «лекарство В», которые отражают среднее артериальное давление, достигнутое во время приема лекарств. Пациент 2 лучше контролировал артериальное давление на препарате B.

SBP: систолическое артериальное давление.

Исследование Yelland et al. представляет собой хороший пример серии реальных клинических испытаний n-of-1 [40]. Было проведено сравнение двух методов лечения остеоартрита, целекоксиба и парацетамола.Дизайн исследования был основан на двойном слепом перекрестном сравнении, в котором субъект принимал целекоксиб или парацетамол с замедленным высвобождением в течение трех пар двухнедельных периодов. Порядок препаратов во время каждой пары был случайным. И пациенты, и врачи не знали порядок схем приема лекарств до тех пор, пока исследование не было завершено и данные, сравнивающие ответ на лечение, не были изучены.

Анализ клинических испытаний n-из-1

Анализ данных испытаний n-of-1 имеет параллели с анализом традиционных клинических испытаний с перекрестным дизайном на популяционной основе, опять же с некоторыми оговорками.Наиболее очевидное предостережение связано с тем фактом, что оценка эффектов индивидуальных различий (например, симптомов, побочных эффектов, реакции на лечение) не имеет непосредственного значения. Другой связан с вероятностью того, что более интенсивный сбор данных будет связан с испытаниями n-of-1, а не с испытаниями на уровне населения. Таким образом, большое количество наблюдений, собранных над пациентом в исследовании n-of-1, предполагает, что методы анализа данных больше соответствуют анализу временных рядов, который предполагает множество наблюдений, а не методы, такие как простые повторяющиеся измерения дисперсионного анализа. и соответствующие методы, разработанные для относительно небольшого количества наблюдений, являются подходящими.

Фактические статистические методы, которые использовались при анализе исследований n-of-1, варьируются от методов визуального осмотра для принятия клинических решений [41,42] до сложных анализов временных рядов [42,43]. Однако, как упоминалось ранее, при анализе данных испытаний n-of-1 необходимо учитывать два очень важных явления. Первый — это последовательная корреляция между измерениями. Поскольку данные должны быть собраны по одному человеку с вероятными короткими интервалами между сбором данных, наблюдения, собранные в соседние или близкие по времени моменты времени, будут демонстрировать сильную корреляцию.Эти корреляции необходимо учесть в соответствующих анализах. Например, было показано, что использование стандартных t-критериев для сравнения количественных ответов на два конкретных вмешательства, собранных с течением времени в перекрестном исследовании n-of-1, приведет к ошибочным выводам из-за зависимостей между наблюдениями [44] . Следовательно, необходимы методы, учитывающие серийную корреляцию при сравнении ответа на два или более лечения, такие как анализ определенных временных рядов.

Второе явление, которое необходимо учитывать и / или оценивать при анализе данных испытаний n-of-1, — это эффекты переноса.Даже если в исследование включены периоды вымывания, вполне вероятно, что влияние предыдущего вмешательства на интересующие конечные точки сохранится на время, в течение которого используется другое вмешательство. Учет переходящих эффектов нетривиален, поскольку их продолжительность может варьироваться от вмешательства к вмешательству и в разное время в исследовании. Совершенно очевидно, что необходимы дополнительные исследования того, как идентифицировать и учитывать эффекты переноса в исследованиях n-of-1.

Использование беспроводных медицинских устройств

Чтобы отслеживать состояние пациента и реакцию на различные вмешательства, необходимо специальное устройство мониторинга или структура отчетности.Осуществимость испытаний n-of-1 может быть полностью подорвана, если измерение соответствующих клинических конечных точек будет непрактичным с точки зрения затрат и требований во времени, мобильности и способности пациента к отчетности. Следовательно, методы мониторинга и отчетности должны быть как можно более незаметными и не требующими труда для пациента. В этом свете огромный потенциал имеют удаленное клиническое фенотипирование и беспроводные устройства [45]. Фактически, в беспроводном мониторинге здоровья появилось много инноваций, которые могут иметь большое значение при проведении клинических испытаний n-of-1.дает несколько примеров. Однако важно отметить, что не все клинические состояния могут быть поддаются исследованию n-of-1 с использованием беспроводных устройств или, по крайней мере, современных устройств мониторинга.

Таблица 3

Примеры устройств дистанционного фенотипического мониторинга для потенциального использования в клинических испытаниях n-of-1.

908 Все, плацебо 904 904 Из доступных беспроводных устройств для мониторинга здоровья сами по себе не доказали свою надежность в клинических условиях, поэтому их немедленное использование в клинических испытаниях n-of-1, сосредоточенных на данных, которые они производят, являются преждевременными.Несмотря на это ограничение, между этими устройствами и испытаниями n-of-1 существует большое сходство, и некоторые из них могут быть готовы к использованию. Например, дневники настроения, активности и уровня боли по мобильному телефону, хотя и не полностью невидимые для пациента, могут использоваться для оценки эффективности антидепрессантов, анксиолитиков, анальгетиков и других паллиативных вмешательств. Дневники сотового телефона также можно использовать для записи легких побочных эффектов вмешательств, а также соблюдения режима вмешательства и, следовательно, дополнения мониторинга симптомов.

Другими простыми устройствами мониторинга, которые могут быть незамедлительно использованы в определенных условиях испытаний n-of-1, являются актиграфы или мониторы движения [46]. Такие устройства можно использовать для мониторинга уровней активности пациентов, подвергающихся вмешательству по поводу ожирения и депрессии, или для оценки тремора или нарушения подвижности у людей с болезнью Паркинсона. Мониторы активности стали очень сложными и могут использоваться в качестве дополнения к другим устройствам мониторинга в испытании n-of-1, в котором такой мониторинг может быть только вторичным по отношению к первичному набору мер.Например, использование непрерывного мониторинга уровня глюкозы или сердечного ритма могло бы дополнить то, что n-из-1 пациента носили обувь Nike + iPod ^® для регистрации уровней активности в исследовании вмешательств при диабете и гипертонии [46–50]. Информация об уровне активности может дать представление о соблюдении, вторичных эффектах вмешательства, важном ковариате или смешивающем факторе или дополнительной конечной точке, относящейся к вмешательству.

В дополнение к мониторингу симптомов и физиологических конечных точек, таких как артериальное давление или уровень инсулина, можно только предполагать, но в ближайшем будущем, возможно, появится возможность оценить молекулярные биомаркеры (или «суррогатные конечные точки») статуса болезни. и прогрессирование удаленно.Например, количество редких типов клеток, обнаруженных в крови, таких как циркулирующие эндотелиальные клетки и циркулирующие опухолевые клетки, а также уровни экспрессии определенных генов в этих клетках могут указывать на эффективность лечения в искоренении патологий или признаков заболевания. патологии [51,52].

Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1

Если начато несколько испытаний n-of-1, изучающих одни и те же наборы вмешательств, то можно проводить совместные или метааналитические исследования данных, полученных из этих испытаний ().Такой анализ может исследовать тенденции в данных, которые могут пролить свет на характеристики пациентов, которые, как было установлено, реагируют на одно конкретное вмешательство, профили побочных эффектов, явные эффекты переноса и другие искажающие факторы, которые могут быть учтены в будущих исследованиях. Для этой цели был предложен ряд статистических подходов к комбинированному или метаанализу нескольких исследований n-of-1 [36,37]. Недавняя статья Zucker et al. представляет элегантный байесовский подход смешанной модели к объединению испытаний n-of-1 для утверждения на популяционном уровне достоинств различных стратегий вмешательства [53].

Среди возможных мотивов объединения результатов испытаний n-of-1 выделяются два. Первый включает оценку полезности исследований n-of-1 для улучшения здравоохранения. Таким образом, можно было бы эффективно спланировать и провести «испытание», сравнивающее n-из-1 испытаний со стандартным лечением, чтобы определить, стоят ли затраты и время, связанные с получением объективной информации для определения оптимальных вмешательств для пациента, по сравнению со стандартом ». случайный клинический подход к определению подходящих вмешательств в условиях клинического равновесия.Guyatt et al. описали свой опыт в течение трехлетнего периода, в течение которого они сравнивали использование испытаний n-of-1 со стандартным лечением [26]. Они обнаружили, что не только осуществимы испытания n-of-1, но и что результаты значительной части из них побудили врачей изменить свой план ведения пациента «до испытания». Larson et al. описали свой двухлетний опыт проведения исследований n-of-1, оценив доверие пациентов и врачей к лечению до и после испытаний по визуальным аналоговым шкалам [54].Авторы в конечном итоге пришли к выводу, что услуга исследования n-of-1 возможна, затраты на исследование были сопоставимы с другими традиционными услугами, и врачи, похоже, получили от них уверенность и точность [54]. Наконец, Mahon et al. провел рандомизированное исследование n-из-1 испытаний по сравнению со стандартной практикой для сравнения результатов между группами пациентов с необратимым хроническим ограничением воздушного потока, которым давали теофиллин [55]. Интересно, что они обнаружили, что исследования n-of-1 привели к уменьшению использования теофиллина без неблагоприятного воздействия на способность к физической нагрузке или качество жизни у пациентов с необратимым хроническим ограничением воздушного потока [55].Авторы пришли к выводу, что существует клинически значимая предвзятость в сторону ненужного лечения во время открытого назначения теофиллина для необратимого хронического ограничения воздушного потока, которое можно смягчить с помощью объективных критериев, связанных с дизайном исследований n-of-1.

Следует отметить, что в контексте объединения испытаний n-of-1 с целью оценки их полезности и осуществимости следует отметить опыт Nikles et al. в создании общенациональной службы n-of-1 (или того, что они называли «исследованием одного пациента» [SPT]) в Австралии [56].Эта услуга была разработана для пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, для которых характерны индивидуальные вариации реакции на вмешательство. По сути, пациенты были направлены в службу врачом, после направления к специалисту было инициировано исследование, данные проанализированы и отчеты были отправлены обратно лечащему врачу. Эта услуга была разработана таким образом, чтобы потребовать минимум времени и усилий со стороны врача пациента, и была встречена с успехом и положительными отзывами со стороны пациентов и врачей [56].В двух дополнительных исследованиях изучалась возможность проведения испытаний n-of-1 с точки зрения затрат [57,58]. В обоих исследованиях, как и следовало ожидать, было обнаружено, что операционные затраты на исследования n-of-1 не являются тривиальными по сравнению со стандартным лечением и когда дорогостоящие вмешательства используются для контраста с другими вмешательствами, сознательно заставляя пациента участвовать в вмешательстве в заранее оговоренные сроки. периоды без положительной реакции проблематичны с точки зрения ухода. Однако эта критика относится ко всем клиническим испытаниям, и были предложены способы смягчения этой проблемы с помощью, например, адаптивного и последовательного дизайна [59].

Вторая важная мотивация для объединения данных исследования n-of-1 и результатов связана с выявлением общих характеристик среди пациентов, которые, как в конечном итоге, лучше всего реагируют на конкретное вмешательство. Например, может случиться так, что пациенты, которые лучше всего реагируют на определенное вмешательство, имеют общие генотипические, биомаркерные, клинические или демографические характеристики. Знание этих характеристик могло бы помочь врачу проинформировать об использовании конкретного вмешательства для будущих пациентов без необходимости прибегать к испытаниям n-of-1.Очевидно, что степень, в которой эти характеристики надежно предсказывают реакцию, невероятно важна в этом контексте.

Представление о том, что можно анализировать результаты нескольких исследований n-of-1 для поиска закономерностей, связанных с реакцией на вмешательство, контрастирует с подходами к индивидуализированной медицине, которые используют для этой цели результаты крупных популяционных исследований. При традиционном подходе проводится крупномасштабное популяционное исследование и определяются лица, которые в конечном итоге отреагировали на вмешательство.Затем обнаруживается некоторая характеристика (например, генотип), которая отличает респондентов от неответчиков. Эта характеристика затем используется для информирования об использовании вмешательства в будущем. Этот подход, по сути, сначала создает широкую сеть, изучая большое количество пациентов в единой манере, а затем отсеивает вещи до того, что может работать лучше всего у отдельного пациента с течением времени и посредством дополнительных исследований субъектов в большом испытании.

Подход комбинированных испытаний n-из-1 достигает той же цели: проводится ряд испытаний n-of-1 и регистрируются лучшие вмешательства для каждого пациента.Отмечаются и сравниваются характеристики пациентов, чтобы выявить отличительные черты среди тех, кто лучше всех справился с конкретным вмешательством. Если такая характеристика обнаружена, она используется для информирования об использовании этого вмешательства в будущем. По сути, этот подход начинается с небольшого и целенаправленного подхода, а затем продвигается к пониманию, которое немедленно принесет пользу гораздо большей группе пациентов.

Существует несколько серьезных преимуществ подхода n-of-1 для достижения персонализированной медицины, несмотря на отсутствие возможности немедленного обобщения результатов на большое количество пациентов.Во-первых, исследования n-of-1 могут быть несколько разнородными по дизайну, если есть объективные доказательства в пользу того или иного вмешательства для подгрупп пациентов (например, количество и продолжительность переходных периодов могут варьироваться от исследования к исследованию). Такая неоднородность часто недопустима в протоколах крупных популяционных исследований, где упор делается на единообразие, чтобы не допустить смешения обобщений. Во-вторых, пациенты, участвовавшие в исследованиях n-of-1, сразу же извлекли выгоду из исследования, так как было сделано определение того, какое вмешательство может принести им пользу.Это отличается от многих популяционных исследований, в которых, в зависимости от используемого протокола и дизайна, человек мог принимать плацебо на протяжении всего исследования. В-третьих, сроки и стоимость проведения испытаний n-of-1 могут варьироваться и распределяться между участвующими клиниками или учреждениями. Очевидно, есть много проблем при проверке полезности испытаний n-of-1 по сравнению со стандартной популяцией и испытаниями, основанными на единых протоколах. Например, насколько неоднородность в проведении испытаний n-of-1 может быть допущена до того, как станет невозможным сделать выводы из них коллективно, является открытым вопросом.Однако, по крайней мере, использование результатов комбинированных исследований n-of-1 по сравнению со стандартными популяционными исследованиями является важным вопросом исследования.

Проблемы и направления на будущее

Скоординированные исследования n-of-1 могут радикально изменить способ применения доказательной и индивидуализированной медицины. Доступность соответствующих беспроводных устройств клинического мониторинга, которые в значительной степени невидимы для пользователя, повысит их ценность. Эти улучшения могут включать сбор данных о факторах риска или суррогатных конечных точках, таких как непрерывная частота сердечных сокращений или вариабельность артериального давления, которые никогда не рассматривались в популяционных исследованиях и могут (или не могут) пролить свет на эффективность вмешательство для клинической конечной точки.Результаты испытаний n-of-1 не только приносят немедленную пользу для пациента и лечащего врача, но и, если их будет проведено достаточно, характеристики пациента, которые в конечном итоге отличают тех, кто получает пользу от конкретного вмешательства, от тех, которые этого не делают, могут быть исследованы, позволяя стратифицировать будущие группы пациентов таким образом, чтобы это принесло дополнительную пользу лечению пациентов. Кроме того, можно использовать исследования n-of-1, чтобы определить, подходит ли более крупное исследование (n-of-1 или стандартное РКИ). Несмотря на эти факты, затраты, связанные с испытаниями n-of-1 — хотя и не являются непомерными для любого одного испытания n-of-1 — должны быть оправданы, если они будут проводиться в более крупном масштабе.Однако это не менее верно в отношении массовых популяционных исследований, которые стоят от десятков до сотен миллионов долларов. В этом контексте можно утверждать, что существует ряд мотивов для проведения исследований n-of-1, которые могут оправдать инвестиции в институциональные и исследовательские фонды. Их краткое описание приводится ниже.

Клиническое равновесие

Как уже отмечалось, когда врач сталкивается с неуверенностью в отношении наилучшего курса действий для данного пациента из-за того, что доступно множество различных вмешательств, все из которых были проверены на определенном уровне и для где мало информации о том, как стратифицировать популяции пациентов для их дифференцированного использования, исследование n-of-1, изучающее относительные достоинства каждого из них для данного пациента, является подходящим.Есть много клинических учреждений, в которых существует состояние равновесия или близкое к нему состояние; например, при обезболивании, контроле артериального давления и лечении депрессии, при которых следует учитывать и противопоставлять фармакотерапию, консультирование и поведенческую терапию.

Изменение позиции лечения

Испытания N-of-1 могут иметь значение при оценке дополнительных показаний для лекарства или вмешательства. Если, например, считается, что лекарство, первоначально разработанное для лечения определенного клинического профиля или состояния, может иметь значение при лечении пациента с другим клиническим профилем или состоянием, тогда испытание препарата в сравнении со стандартным лечением у отдельных пациентов. с дизайном, который может соответствовать характеристикам пациента и его или ее клиническому состоянию, будет иметь смысл.Если данные таких подробных индивидуальных испытаний предполагают, что у препарата есть потенциал для лечения этого нового состояния, могут быть проведены более крупные и более традиционные испытания для изучения препарата для более широкого использования.

Использование медицинских записей

В будущем, по мере того, как системы медицинских записей станут более сложными, возможность сбора данных о пациентах для исследований n-of-1 будет значительно улучшена. Было показано, что медицинские устройства, которые взаимодействуют с электронными медицинскими картами, улучшают качество, эффективность и, в конечном итоге, стоимость сбора данных [60].Проблемы, с которыми в прошлом сталкивались и врачи, и пациенты, оценивая пользу испытаний n-of-1 по сравнению с затрачиваемыми усилиями [28,29], могут не вызывать беспокойства, если сбор и визуализация данных становятся более легкими благодаря интеграция беспроводного сбора данных с электронными медицинскими картами.

Исследования на ранней стадии

Несмотря на то, что они очевидны и в некоторой степени уже проводились, хорошо спланированные и контролируемые испытания n-of-1 могут использоваться на ранних стадиях испытаний, оценивающих переносимость, дозировку и потенциальную полезность экспериментального соединения.Сравнение нового вмешательства со стандартом или плацебо часто проводится в испытаниях фазы II, но более сложный дизайн и выполнение могут принести пользу таким испытаниям. Кроме того, даже исследования дозирования, подобные тем, которые проводились в исследованиях фазы I «впервые на людях», могут выиграть от объективного сравнения контрастных вмешательств, хотя необходимо учитывать множество этических и научных факторов.

Обучение

Испытания типа N-of-1 являются отличным средством обучения врачей, поскольку они открывают для врача возможность принимать объективные клинические решения и практиковать на основе фактических данных на систематическом и строгом уровне.Такие испытания также повысят чувствительность врачей к нюансам лечения отдельных пациентов. Кроме того, проведение таких испытаний потребует знания и ознакомления с проблемами дизайна и проведения испытаний, включая этические и юридические вопросы, связанные с использованием пациентов в исследованиях.

Общенациональная повестка дня в области индивидуализированной медицины

Признание того, что США находятся в разгаре кризиса здравоохранения, побудило серьезные призывы к достижениям в биомедицинских исследованиях [9]. Ясно, что в разгар этого кризиса есть два возможных пути продвижения вперед — это продвижение как индивидуализированной медицины, так и медицины, основанной на доказательствах, как способа снижения неэффективности клинической помощи за счет уменьшения воздействия на отдельных пациентов методов лечения, которые не работают, и тех, которые вызвать неблагоприятные побочные эффекты.Кроме того, переход к более индивидуализированной и основанной на фактических данных системе здравоохранения, построенной на принципах и инфраструктуре исследования n-of-1, позволит задействовать и развить творческие и новаторские возможности сообщества биомедицинских исследователей. особенно в таких актуальных областях, как геномика и беспроводные устройства. В этом контексте как теоретические, так и практические вопросы, связанные с исследованиями n-of-1 в медицинских учреждениях, столь же логичны, сколь и своевременны.

Перспективы на будущее

Скоординированные испытания n-of-1 могут радикально изменить подход к применению доказательной и индивидуализированной медицины.Доступность соответствующих беспроводных устройств клинического мониторинга, которые в значительной степени невидимы для пользователя, повысит их ценность. Эти улучшения могут включать в себя сбор данных, таких как непрерывная частота сердечных сокращений или вариабельность артериального давления, которые никогда не учитывались в популяционных исследованиях. Результаты испытаний n-of-1 не только приносят немедленную пользу для пациента и лечащего врача, но и, если их будет проведено достаточно, характеристики пациента, которые в конечном итоге отличают тех, кто получает пользу от конкретного вмешательства, от тех, которые этого не делают, могут быть исследованы, позволяя стратифицировать будущие группы пациентов таким образом, чтобы это принесло дополнительную пользу лечению пациентов.

Краткое изложение

Участвуют ли исследования типа n-of-1 в клинической науке?

• Исследования N-of-1, которые сосредоточены исключительно на объективном, эмпирически определенном оптимальном вмешательстве для одного пациента, совместимы с конечной конечной точкой клинической практики: уходом за отдельными пациентами.

• Метаанализ результатов нескольких испытаний n-of-1 можно сравнить со стандартными схемами лечения и помочь понять контекст полезности и практичности испытаний n-of-1.

Проблемы дизайна в клинических испытаниях n-of-1

• Рандомизация порядка лечения, эффекты переноса, периоды вымывания и слепой анализ являются ключевыми элементами дизайна, которые необходимо учитывать в испытаниях n-of-1.

Анализ клинических испытаний n-of-1

• Необходимы методы, учитывающие серийную корреляцию при сравнении ответа на два или более лечения, такие как анализ определенных временных рядов.

• Совершенно очевидно, что необходимы дополнительные исследования того, как идентифицировать и учитывать эффекты переноса в исследованиях n-of-1.

Использование беспроводных медицинских устройств

• Возможность проведения испытаний n-of-1 может быть полностью подорвана, если измерение соответствующих клинических конечных точек окажется непрактичным с точки зрения затрат и требований ко времени, мобильности и способностям пациента. для отчетности.

• Удаленное клиническое фенотипирование и беспроводные устройства делают сбор данных максимально прозрачным и легким для пациента.

Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1

• Рандомизированные контролируемые испытания сначала охватывают широкую сеть, изучая большое количество пациентов в единой манере, а затем выясняют, что может работать лучше всего у отдельного человека пациенту с течением времени и посредством дополнительных исследований субъектов в большом исследовании.

• Подход n-of-1 по сути начинается с малого и целенаправленного, а затем продвигается к пониманию, которое немедленно принесет пользу гораздо большей группе пациентов за счет объединения результатов испытаний n-of-1 в метаанализе.

Проблемы и направления на будущее

• Проведение исследований n-of-1 имеет ряд причин, которые могут оправдать инвестиции в институциональные и исследовательские фонды. Эти мотивы включают преодоление клинического равновесия, изменение позиции лечения, ранние фазы испытаний, обучение врачей и общенациональную повестку дня в области индивидуализированной медицины.

Сноски

По поводу заказов на перепечатку обращайтесь: [email protected]

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Эта работа была частично поддержана следующими исследовательскими грантами: U19 AG023122-05; R01 MH078151-03; N01 Mh32005, U01 DA024417-01, P50 MH081755-01, R01 AG030474-02, N01 MH022005, R01 HL089655-02, R01 MH080134-03, U54 CA143906-01; UL1 RR025774-03, от Price Foundation (Цюрих, Швейцария) и Scripps Genomic Medicine (Калифорния, США).Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или юридическим лицом, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались никакие письменные помощники.

Библиография

Особые заметки выделены следующим образом:

• представляющие интерес

1. Jorgensen JT. Приближаемся ли мы к эпохе постблокбастеров? Фармакодиагностика и рациональная разработка лекарств.Эксперт Rev Mol Diagn. 2008. 8 (6): 689–695. [PubMed] [Google Scholar] 2. Jorgensen JT. Новая эра персонализированной медицины: 10-летний юбилей. Онколог. 2009. 14 (5): 557–558. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ху С.Х., Фостер Т., Киффабер А. Фармакогеномика и персонализированная медицина: отображение будущего создания ценности. Биотехники. 2005; 39 (10 доп.): S1 – S6. [PubMed] [Google Scholar] 4. Лангрет Р., Вальдхольц М. Новая эра персонализированной медицины: нацеливание лекарств на каждый уникальный генетический профиль. Онколог. 1999. 4 (5): 426–427.[PubMed] [Google Scholar] 5. Трусхейм MR, Берндт ER, Дуглас Флорида. Стратифицированная медицина: стратегические и экономические последствия сочетания лекарств и клинических биомаркеров. Nat Rev Drug Discov. 2007. 6 (4): 287–293. [PubMed] [Google Scholar] 6. Guyatt GH, Haynes RB, Jaeschke RZ, et al. Справочники по медицинской литературе. XXV Доказательная медицина: принципы применения руководств пользователей к рабочей группе по доказательной медицине по уходу за пациентами. ДЖАМА. 2000. 284 (10): 1290–1296. [PubMed] [Google Scholar] 7.Сакетт Д.Л., Розенберг В.М., Грей Дж. А., Хейнс Р. Б., Ричардсон В. С.. Доказательная медицина: что это такое, а что нет. BMJ. 1996. 312 (7023): 71–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Лауэр М.С., Коллинз Ф.С. Использование науки для улучшения системы здравоохранения нации. Приверженность NIH исследованиям сравнительной эффективности. ДЖАМА. 2010. 303 (21): 2182–2183. [PubMed] [Google Scholar] 9. Коллинз Ф.С. Программа исследований. Возможности для исследований и NIH. Наука. 2010. 327 (5961): 36–37. [PubMed] [Google Scholar] 10.Гинзбург Г.С., Уиллард Х.Ф. Геномная и персонализированная медицина: основы и приложения. Перевод Рез. 2009. 154 (6): 277–287. [PubMed] [Google Scholar] 11. Краушаар Л.Е., Крамер А. Проиграем ли мы битву с кардиометаболическим заболеванием? Аргументы в пользу смены парадигмы в первичной профилактике. BMC Public Health. 2009; 9: 64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Снайдерман Р., Йоедионо З. Перспектива: перспективное здравоохранение и роль академической медицины: вести, следовать или уходить с дороги. Acad Med.2008. 83 (8): 707–714. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фогельштейн Б, Кинцлер К.В. Раковые гены и пути, которые они контролируют. Nat Med. 2004. 10 (8): 789–799. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ван Катсем Э., Коне Ч.Х., Хитре Э. и др. Цетуксимаб и химиотерапия в качестве начального лечения метастатического колоректального рака. N Engl J Med. 2009. 360 (14): 1408–1417. [PubMed] [Google Scholar] 16. Flockhart DA, Skaar T, Berlin DS, Klein TE, Nguyen AT. Клинически доступные фармакогеномические тесты. Clin Pharmacol Ther. 2009. 86 (1): 109–113.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Topol EJ. Менеджеры по работе с аптеками, аптеки и фармакогеномное тестирование: рецепт прогресса? Sci Transl Med. 2010; 2 (44): 44 см. 22. [PubMed] [Google Scholar] 18. Гамбург М.А., Коллинз Ф.С. Путь к персонализированной медицине. N Engl J Med. 2010. 363 (4): 301–304. [PubMed] [Google Scholar] 19. Цапас А, Мэтьюз ДР. Использование испытаний N-of-1 в доказательной клинической практике. ДЖАМА. 2009. 301 (10): 1022–1023. 1023. [PubMed] [Google Scholar] 21. Эверитт Б.С., Пиклер А.Статистические аспекты дизайна клинических исследований. Imperial College Press; Лондон, Великобритания: 2004. [Google Scholar] 22. Gerss JW, Kopcke W. Клинические испытания и редкие заболевания. Adv Exp Med Biol. 2010; 686: 173–190. [PubMed] [Google Scholar] 23. Meinert CL, Tonascia S. Дизайн, проведение и анализ клинических испытаний Монографии в эпидемиологии и биостатистике. Vol. 469. Oxford University Press; Нью-Йорк, США: 1986. [Google Scholar] 24. Барлоу Д.Х., Нок М., Херсен М. Стратегии изучения поведения для изменения.3. Vol. 393. Пирсон / Аллин и Бэкон; Массачусетс, США: 2009. Экспериментальные конструкции в одном случае. [Google Scholar] 25 •. Гайатт Г., Сакетт Д., Тейлор Д.В., Чонг Дж., Робертс Р., Пагсли С. Определение оптимальной терапии — рандомизированные испытания на отдельных пациентах. N Engl J Med. 1986. 314 (14): 889–892. Заложил основу для исследований в клинической медицине n-of-1. Многие другие статьи, опубликованные этой исследовательской группой, дополнительно описывают их многолетний опыт проведения испытаний n-of-1. [PubMed] [Google Scholar] 26. Guyatt GH, Keller JL, Jaeschke R, Rosenbloom D, Adachi JD, Newhouse MT.Рандомизированное контролируемое исследование n-of-1: клиническая ценность. Наш трехлетний опыт. Ann Intern Med. 1990; 112 (4): 293–299. [PubMed] [Google Scholar] 27. Никлес Дж., Митчелл Дж., Уолтерс Дж. И др. Приоритетность лекарств для испытаний на одном пациенте (n-из-1) в паллиативной помощи. Palliat Med. 2009. 23 (7): 623–634. [PubMed] [Google Scholar] 28 •. Кравиц Р.Л., Дуан Н., Недзински Э.Дж., Хэй М.К., Субраманиан С.К., Вайснер Т.С. Что случилось с испытаниями n-of-1? Взгляд инсайдеров и взгляд в будущее. Милбанк Кв. 2008; 86 (4): 533–555.Хороший обзор истории испытаний n-из-1, включая интервью с исследователями, которые были лидерами в этой области, что дает ценное прямое представление о проблемах испытаний n-of-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Кравиц Р.Л., Патернити Д.А., Хэй М.К. и др. Маркетинговая терапевтическая точность: потенциальные помощники и препятствия на пути к принятию исследований n-of-1. Клинические испытания Contemp. 2009. 30 (5): 436–445. [PubMed] [Google Scholar] 30. Kraemer HC, Frank E, Kupfer DJ. Модераторы результатов лечения: клиническое, исследовательское и политическое значение.ДЖАМА. 2006. 296 (10): 1286–1289. [PubMed] [Google Scholar] 31. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG, Agras WS. Медиаторы и модераторы лечебных эффектов в рандомизированных клинических исследованиях. Arch Gen Psychiatry. 2002. 59 (10): 877–883. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кент Д.М., Хейворд Р.А. Ограничения применения сводных результатов клинических исследований к отдельным пациентам: необходимость стратификации риска. ДЖАМА. 2007. 298 (10): 1209–1212. [PubMed] [Google Scholar] 33 •. Scuffham PA, Nikles J, Mitchell GK, et al. Использование испытаний n-of-1 для улучшения ведения пациентов и экономии затрат.J Gen Intern Med. 2010. 25 (9): 906–913. Анализ затрат n-of-1 с использованием данных службы клинических исследований, разработанной в Австралии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Гранде GE, Тодд CJ. Почему испытания паллиативной помощи так сложны? Palliat Med. 2000. 14 (1): 69–74. [PubMed] [Google Scholar] 35. Abrahm JL. Руководство для врача по лечению боли и симптомов у онкологических больных. 2. Издательство Университета Джона Хопкинса; MD, США: 2005. [Google Scholar] 36 •. Цукер Д.Р., Шмид СН, Макинтош М.В., Д’Агостино РБ, Селкер Х.П., Лау Дж.Объединение испытаний с одним пациентом (n-из-1) для оценки воздействия лечения на популяцию и оценки реакции отдельных пациентов на лечение. J Clin Epidemiol. 1997. 50 (4): 401–410. В этом документе и в недавно опубликованном последующем документе обсуждается статистическая методология, используемая для объединения испытаний n-of-1. [PubMed] [Google Scholar] 37. Хубер А.М., Томлинсон Г.А., Корен Г., Фельдман Б.М. Амитриптилин для облегчения боли при ювенильном идиопатическом артрите: пилотное исследование с использованием байесовского метаанализа нескольких клинических испытаний n-of-1.J Rheumatol. 2007. 34 (5): 1125–1132. [PubMed] [Google Scholar] 38. Сенн С. Перекрестные испытания в клинических исследованиях. 2. Вайли; Чичестер, Великобритания: 2002. [Google Scholar] 39. Guyatt GH, Heyting A, Jaeschke R, Keller J, Adachi JD, Roberts RS. Рандомизированные испытания N-of-1 для исследования новых лекарств. Контрольные клинические испытания. 1990. 11 (2): 88–100. [PubMed] [Google Scholar] 40. Йелланд MJ, Никлес CJ, McNairn N, Del Mar CB, Schluter PJ, Brown RM. Целекоксиб в сравнении с парацетамолом с замедленным высвобождением при остеоартрите: серия исследований n-of-1.Ревматология. 2007. 46 (1): 135–140. [PubMed] [Google Scholar] 41. Каздин А.Е. Методы для клинических и прикладных настроек. Vol. 368. Oxford University Press; Нью-Йорк, США: 1982. Дизайн исследования отдельных случаев. [Google Scholar] 42. Барлоу Д.Х., Херсен М. Экспериментальные образцы для отдельных случаев. 2. Аллин и Бэкон; Массачусетс, США: 1984. [Google Scholar] 43. Spiegelhalter DJ. Статистические вопросы при изучении индивидуальной реакции. Scand J Gastroenterol Suppl. 1988. 147: 40–45. [PubMed] [Google Scholar] 44. Рочон Дж. Статистическая модель для исследования «n-of-1».J Clin Epidemiol. 1990. 43 (5): 499–508. [PubMed] [Google Scholar] 45 •. Topol EJ. Преобразование медицины с помощью цифровых инноваций. Sci Transl Med. 2010; 2 (16): 16см4. Недавняя статья, которая рисует картину будущего медицины и новую эру цифровых медицинских устройств, в которую мы вступаем. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Plasqui G, Westerterp KR. Оценка физической активности с помощью акселерометров: оценка воды с двойной меткой. Ожирение (Серебряная весна) 2007; 15 (10): 2371–2379. [PubMed] [Google Scholar] 47.Рейд С.К., Кауэр С.Д., Даджен П., Санчи Л.А., Шриер Л.А., Паттон Г.К. Программа для мобильных телефонов, позволяющая отслеживать настроение молодых людей, их стресс и способность справляться с трудностями. Разработка и тестирование программы mobiletype. Социальная психиатрия Psychiatr Epidemiol. 2009. 44 (6): 501–507. [PubMed] [Google Scholar] 48. Судано I, Фламмер А.Дж., Германн Ф. и др. Auricall. Новое устройство для неинвазивного, беспроводного непрерывного мониторинга насыщения кислородом и частоты сердечных сокращений у пациентов с сердечной недостаточностью. Int J Cardiol. 2008. 129 (1): 141–143.[PubMed] [Google Scholar] 49. Велч Дж., Гилак Ф., Бейкер С. Беспроводной интеллектуальный датчик ЭКГ для широкого применения при обнаружении опасных для жизни событий. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2004; 5: 3447–3449. [PubMed] [Google Scholar] 50. Wong LJ, Buckingham BA, Kunselman B, Istoc E, Leach J, Purvis R. Расширенное использование новой системы непрерывного мониторинга глюкозы с беспроводной передачей данных у детей с сахарным диабетом 1 типа. Диабет Technol Ther. 2006. 8 (2): 139–145. [PubMed] [Google Scholar] 51. Власов В.В., Лактионов П.П., Рыкова Е.Ю.Циркулирующие нуклеиновые кислоты как потенциальный источник биомаркеров рака. Curr Mol Med. 2010. 10 (2): 142–165. [PubMed] [Google Scholar] 52. Ву Х, Чен Х, Ху ПК. Циркулирующие эндотелиальные клетки и эндотелиальные предшественники как суррогатные биомаркеры сосудистой дисфункции. Clin Lab. 2007. 53 (5–6): 285–295. [PubMed] [Google Scholar] 53. Цукер Д.Р., Рутхазер Р., Шмид СН. Индивидуальные (n-из-1) испытания могут быть объединены для получения сравнительных оценок эффекта лечения среди населения: методологические соображения. J Clin Epidemiol.2010. 63 (12): 1312–1323. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54 •. Larson EB, Ellsworth AJ, Oas J. Рандомизированные клинические испытания на отдельных пациентах в течение 2-летнего периода. ДЖАМА. 1993. 270 (22): 2708–2712. Здесь описывается опыт другой исследовательской группы по проведению испытаний n-of-1. Они рассматривают возможность проведения испытаний n-of-1 с точки зрения пациента, врача и затрат. [PubMed] [Google Scholar] 55. Махон Дж., Лаупасис А., Доннер А., Вуд Т. Рандомизированное исследование n-из-1 испытаний по сравнению со стандартной практикой.BMJ. 1996. 312 (7038): 1069–1074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56 •. Никлес С.Дж., Митчелл Г.К., Дель Мар С.Б., Клаварино А., Макнэрн Н. Испытательная служба n-of-1 в клинической практике: тестирование эффективности стимуляторов при синдроме дефицита внимания / гиперактивности. Педиатрия. 2006. 117 (6): 2040–2046. Опубликовано исследовательской группой, которая реализовала в Австралии услугу n-of-1 для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. [PubMed] [Google Scholar] 57. Папа Дж. Э., Прашкер М., Андерсон Дж.Эффективность и экономическая эффективность исследований n-of-1 диклофенака по сравнению со стандартным лечением нестероидными противовоспалительными препаратами при остеоартрите. J Rheumatol. 2004. 31 (1): 140–149. [PubMed] [Google Scholar] 58. Scuffham PA, Yelland MJ, Nikles J, Pietrzak E, Wilkinson D. Являются ли испытания n-of-1 экономически жизнеспособным вариантом для улучшения доступа к избранным дорогостоящим лекарствам? Австралийский опыт. Цените здоровье. 2008. 11 (1): 97–109. [PubMed] [Google Scholar] 59. Чоу С.К., Чанг М. Методы адаптивного дизайна в клинических испытаниях.Чепмен Холл; Флорида, США: 2007. [Google Scholar] 60. Рауш Т.Л., Джадд TM. Разработка интерактивной дорожной карты для медицинских устройств. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2006; (Дополнение): 6740–6743. [PubMed] [Google Scholar] 61. Сепеда М.С., Асеведо Дж.С., Альварес Х., Миранда Н., Кортес С., Карр Д.Б. Исследование n-of-1 как помощь в принятии решения перед имплантацией постоянного стимулятора спинного мозга. Pain Med. 2008. 9 (2): 235–239. [PubMed] [Google Scholar] 62. Натан П.С., Томлинсон Дж., Дюпюи Л.Л. и др. Пилотное исследование ондансетрона плюс метопимазин vs.Монотерапия ондансетроном у детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию: дизайн байесовских рандомизированных серийных исследований n-of-1. Поддержка лечения рака. 2006. 14 (3): 268–276. [PubMed] [Google Scholar] 63. Woodfield R, Goodyear-Smith F, Arroll B. N-of-1 исследования эффективности хинина при судорогах скелетных мышц ноги. Br J Gen Pract. 2005. 55 (512): 181–185. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Никлес CJ, Yelland M, Glasziou PP, Del Mar C. Меняют ли индивидуальные тесты эффективности лекарств (испытания n-of-1) клинические решения о том, какие лекарства использовать при остеоартрите и хронической боли? Am J Ther.2005. 12 (1): 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 65. Ноткатт В., Прайс М., Миллер Р. и др. Первоначальный опыт применения лекарственных экстрактов каннабиса от хронической боли: результаты 34 исследований «n-of-1». Анестезия. 2004. 59 (5): 440–452. [PubMed] [Google Scholar] 66. Haas DC, Sheehe PR. Пилотные перекрестные испытания декстроамфетамина и испытания n-of-1 у пациентов с хронической головной болью напряжения и мигренью. Головная боль. 2004. 44 (10): 1029–1037. [PubMed] [Google Scholar] 67. Wegman AC, van der Windt DA, de Haan M, Deville WL, Fo CT, de Vries TP.Переход с НПВП на парацетамол: серия исследований n-of-1 для отдельных пациентов с остеоартритом. Ann Rheum Dis. 2003. 62 (12): 1156–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Янсен IH, Olde Rikkert MG, Hulsbos HA, Hoefnagels WH. На пути к индивидуализированной доказательной медицине: пять испытаний метилфенидата «n-of-1» на гериатрических пациентах. J Am Geriatr Soc. 2001. 49 (4): 474–476. [PubMed] [Google Scholar] 69. Хейнс Д.Р., Гейнс С.П. N-of-1 рандомизированные контролируемые испытания перорального кетамина у пациентов с хронической болью.Боль. 1999. 83 (2): 283–287. [PubMed] [Google Scholar] 70. March L, Irwig L, Schwarz J, Simpson J, Chock C, Brooks P. N-of-1 исследования, сравнивающие нестероидные противовоспалительные препараты с парацетамолом при остеоартрите. BMJ. 1994. 309 (6961): 1041–1045. обсуждение 1045–1046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Нонояма М.Л., Брукс Д., Гайатт Г.Х., Гольдштейн Р.С. Амбулаторное использование газов у ​​пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и гипоксемией при физической нагрузке. J Cardiopulm Rehabil Пред. 2008. 28 (5): 323–329.[PubMed] [Google Scholar] 72. Hackett A, Gillard J, Wilcken B. N-of-1 испытание носителя дефицита орнитин-транскарбамилазы. Mol Genet Metab. 2008. 94 (2): 157–161. [PubMed] [Google Scholar] 73. Мартин Р. Т., Уайт Дж. Влияние метилфенидата на выполнение команд и общение «да / нет» у людей с тяжелыми расстройствами сознания: метаанализ исследований n-of-1. Am J Phys Med Rehabil. 2007. 86 (8): 613–620. [PubMed] [Google Scholar] 74. Сунг Л., Томлинсон Г.А., Гринберг М.Л. и др. Серийные контролируемые исследования n-of-1 местного витамина E для профилактики мукозита полости рта, вызванного химиотерапией, у педиатрических пациентов.Eur J Cancer. 2007. 43 (8): 1269–1275. [PubMed] [Google Scholar] 75. Baicus C, Baicus A. Спирулина не уменьшала идиопатическую хроническую усталость в четырех рандомизированных контролируемых испытаниях N-of-1. Phytother Res. 2007. 21 (6): 570–573. [PubMed] [Google Scholar] 76. Перейра Дж. А., Холбрук А. М., Долович Л. и др. Взаимозаменяемы ли фирменный варфарин и непатентованный варфарин? Множественные рандомизированные перекрестные испытания n-of-1. Энн Фармакотер. 2005. 39 (7–8): 1188–1193. [PubMed] [Google Scholar] 77. Coxeter PD, Schluter PJ, Eastwood HL, Nikles CJ, Glasziou PP.Валериана не уменьшает симптомы у пациентов с хронической бессонницей в общей практике, используя серию рандомизированных исследований n-of-1. Дополнение Ther Med. 2003. 11 (4): 215–222. [PubMed] [Google Scholar] 78. Smith BJ, Appleton SL, Veale AJ, McElroy HJ, Veljkovic D, Saccoia L. Испытания эформотерола n-of-1 при хронической обструктивной болезни легких, плохо обратимой сальбутамолом. Chron Respir Dis. 2004. 1 (2): 63–69. [PubMed] [Google Scholar] 79. Сури Р., Меткалф С., Уоллис С., Буш А. Прогнозирование ответа на рчДНазу и гипертонический раствор у детей с муковисцидозом.Педиатр Пульмонол. 2004. 37 (4): 305–310. [PubMed] [Google Scholar] 80. Price JD, Grimley Evans J. Рандомизированное контролируемое исследование n-of-1 («испытание n-of-1») донепезила в лечении непрогрессирующего амнестического синдрома. Возраст Старение. 2002. 31 (4): 307–309. [PubMed] [Google Scholar] 81. Вулф Б., Дель Рио Э, Вайс С.Л. и др. Валидация методологии индивидуального исследования лекарственных препаратов для индивидуального лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. J Manag Care Pharm. 2002. 8 (6): 459–468. [PubMed] [Google Scholar] 82.Боллерт Ф.Г., Патон Дж.Й., Маршалл Т.Г., Калверт Дж., Гриннинг А.П., Иннес Дж.А. Рекомбинантная ДНКаза при муковисцидозе: протокол для целевого введения с помощью исследований n-of-1. Шотландская группа по муковисцидозу. Eur Respir J. 1999; 13 (1): 107–113. [PubMed] [Google Scholar] 83. Кент, Массачусетс, Кэмфилд, Кэмфилд, ПР. Двойные слепые испытания метилфенидата: практично, полезно и высоко оценены семьями. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999. 153 (12): 1292–1296. [PubMed] [Google Scholar] 84. Махон Дж. Л., Лаупасис А., Ходдер Р. В. и др.Теофиллин для необратимого хронического ограничения воздушного потока: рандомизированное исследование, сравнивающее n-из-1 исследований со стандартной практикой. Грудь. 1999. 115 (1): 38–48. [PubMed] [Google Scholar]

окончательная стратегия индивидуализации медицины?

Per Med. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 января.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3118090

NIHMSID: NIHMS297482

, ^{1, 2} , ^1, 2 ² , ^{1, 2} , ^{1, 2, 3, 4} и ^{1, 2, 3, †}

Элизабет 9 Лилли6 1 Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Bradley Patay

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , США

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Joel Diamant

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, Ла CA , U SA

Brian Issell

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Eric J Topol

06 1 , La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

⁴ The West Wireless Health Institute, La Jolla, CA , USA

Nicholas J Schork

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, C A , США

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

⁴ The West Wireless Health Institute, La Jolla, CA , USA

^† Автор для переписки: тел.: +1 858 554 5705, факс: +1 858 546 9284, [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Per Med. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

В клинических испытаниях N-of-1 или отдельных субъектов индивидуальный пациент рассматривается как единственная единица наблюдения в исследовании, изучающем профили эффективности или побочных эффектов различных вмешательств. Конечная цель исследования n-of-1 — определить оптимальное или лучшее вмешательство для отдельного пациента с использованием объективных критериев, основанных на данных.Такие испытания могут использовать дизайн исследования и статистические методы, связанные со стандартными популяционными клиническими испытаниями, включая рандомизацию, периоды вымывания и кроссовера, а также контрольные группы плацебо. Несмотря на очевидную привлекательность и широкое использование в образовательных учреждениях, исследования n-of-1 редко использовались в медицинских и общеклинических учреждениях. Мы кратко рассмотрим историю, мотивацию и дизайн исследований n-of-1 и подчеркнем большую полезность современных беспроводных устройств медицинского мониторинга в их выполнении.В конечном итоге мы утверждаем, что исследования n-of-1 требуют серьезного внимания со стороны исследователей здравоохранения и сообществ клинической помощи, учитывая современный акцент на индивидуализированной медицине.

Ключевые слова: клиническое уравновешивание, ранние фазы испытаний, индивидуализированная медицина, n-из-1, удаленное фенотипирование, исследование одного пациента, изменение позиции лечения, беспроводное здоровье

Растет понимание того, что разработка эффективных медицинских вмешательств повсеместно (или при большинстве обстоятельств) для большинства обычных хронических состояний является исключительно трудным и слишком часто оказывается бесплодным [1,2].Это признание привело к идее, что клиническая практика медицины должна признавать и учитывать уникальные характеристики отдельных пациентов, особенно на генетическом уровне, и стремиться к индивидуализации ухода за пациентами [3–5]. Кроме того, большое внимание уделялось получению и оценке объективных критериев утверждений о том, что одни вмешательства работают лучше, чем другие. Например, многие правительственные и исследовательские агентства предложили инициативы по содействию и продвижению «доказательной медицины» [6,7] и исследований «сравнительной эффективности» [8].Фактически, эти убеждения настолько сильны, что законодательство по продвижению исследований и практик, направленных на персонализацию медицины, было введено, по крайней мере, в США [9], а Национальный институт здравоохранения США инициировал крупномасштабные программы для облегчения исследований сравнительной эффективности. Такие инициативы даже стали сплоченным лозунгом для оживления проблемной системы здравоохранения США [10–13].

Интерес к медицине, основанной на доказательствах, а также к индивидуализированной медицине привел к некоторым очень заметным открытиям. Например, в индивидуализированной медицине генетические данные использовались для определения методов лечения, подходящих для конкретного человека, что привело к изменениям в политике надзора за наркотиками и способах маркировки определенных лекарств.Например, было продемонстрировано, что на многие терапевтические реакции рака влияют очень специфические генетические профили опухоли, что привело к очевидному представлению о том, что перед введением соответствующих соединений опухоль пациента должна быть проверена на наличие определенных генетических профилей [14 ]. Фактически, лекарство цетуксимаб (Erbitux ^® ), используемое для лечения колоректального рака, оказывается неэффективным при наличии специфической мутации в белке KRAS в опухоли [15]. В ответ FDA США изменило маркировку препарата, чтобы указать на необходимость генетического профилирования перед назначением препарата.Есть много других случаев, когда была установлена ​​связь между наличием генетических вариаций и эффективностью нераковых лекарств или профилями побочных эффектов, которые привели к изменению маркировки FDA, таких как варфарин, карбамазепин и клопидогрель [16,17]. В настоящее время примерно 10% этикеток одобренных FDA препаратов содержат фармакогеномную информацию. Кроме того, FDA активно участвует в создании оптимизированного подхода к обзору диагностических сопутствующих тестов с терапевтическими препаратами, где испытания n-of-1 могут сыграть роль в облегчении процесса утверждения [18].

Какими бы убедительными ни были эти исследования и последующие изменения в политике применения лекарственных средств, они не обязательно указывают на сдвиг в сторону истинно индивидуализированной медицины, поскольку они отражают только попытки фракционировать или стратифицировать большую популяцию на более мелкие группы, которые, вероятно, не получат выгоды от конкретного лечения. [19]. Следовательно, они не предполагают истинного рассмотрения всех нюансов и характеристик, которые могут иметь отдельные пациенты, которые могли бы диктовать или быть наиболее совместимыми с терапией, специально разработанной для этих характеристик пациента.Очевидно, что по мере раскрытия большего количества идей или связей между различными факторами и реакциями на лекарства более вероятная клиническая помощь может быть конкретно направлена ​​на уникальные комбинации факторов, которые определяют клиническую картину конкретного пациента. Однако до этого времени для многих клинических состояний врач сталкивается с дилеммой истинного « клинического равновесия », при котором лучший курс терапии неизвестен a priori просто потому, что существует связь между индивидуальными характеристиками пациента, такими как генетический профиль, и вероятный ответ на определенные терапевтические агенты не были идентифицированы.Многие врачи признают, что медицинская практика является индивидуализированной медициной, но не систематически для каждого пациента, врача и медицинского учреждения. Исследования N-of-1, в которых основное внимание уделяется объективному определению оптимальной терапии для отдельного человека, возможно, могут улучшить результаты, сохраняя некоторую однородность при разделении помощи между пациентами.

Интуитивный способ решить эту дилемму — рассматривать отдельного пациента как объект исследования и объективно и эмпирически определять лучший курс терапии.Такие исследования с одним субъектом или «n-of-1» имеют большой прецедент в образовательной и поведенческой среде, но не используются в значительной степени в медицинских и клинических кругах; на самом деле, многие такие судебные процессы были названы «лишь анекдотическими» [20]. Для этого есть много причин, не последняя из которых — стоимость, но исследования n-of-1 являются многообещающим способом продвижения индивидуализированной медицины и методом получения информации о сравнительной эффективности лечения среди широкого круга пациентов.Мы рассматриваем дизайн и проведение исследований n-of-1 и предполагаем, что современные удаленные беспроводные медицинские устройства могут сыграть большую роль в их выполнении в будущем. Мы также рассматриваем некоторые недостатки таких исследований, а также области для будущих исследований.

Имеют ли значение клинические испытания n-of-1 в клинической науке?

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) считаются sine qua non прикладных биомедицинских исследований. Объективная оценка преимуществ и проблем, связанных с новыми клиническими вмешательствами, путем прямого сравнения их со стандартными или фиктивными (плацебо) вмешательствами позволяет утверждать о конечной эффективности и полезности этих вмешательств.Хотя количество доказательств, которые могут потребоваться для мотивации проведения клинического вмешательства в отсутствие клинических испытаний, является спорным, основная мотивация и научное обоснование клинических испытаний не вызывает сомнений, и немногие будут утверждать, что положительные результаты хорошо спланированного клинического испытания может когда-либо повредить делу при внедрении или продолжении вмешательства. Однако целесообразность различных дизайнов для клинических испытаний является весьма спорной и обширной областью биостатистических исследований.Например, уместность определенных видов адаптивных планов, которые сводят к минимуму количество времени, в течение которого субъект находится на второстепенном вмешательстве, последовательных планов, которые стремятся прийти к заключению о вмешательстве до фиксированного, заранее определенного длительного процесса сбора данных, перекрестных планов. которые позволяют субъектам действовать в качестве своего собственного контроля, и все другие стратегии сопряжены с проблемами, которые необходимо учитывать при проверке или тестировании конкретных вмешательств, особенно для редких заболеваний и уникальных ситуаций [21–23].

Одна проблема, которая имела огромное историческое и клиническое значение при планировании и проведении клинических испытаний, связана с обобщением результатов, особенно если они предполагают полезность нового вмешательства. Решение этой проблемы важно, поскольку она, очевидно, влияет на более широкое использование, распространение и маркетинг вмешательства после завершения успешного клинического исследования. Обеспечение того, чтобы дизайн исследования и набор субъектов способствовали применимости результатов, нетривиально, учитывая огромную неоднородность популяций больных.В этом свете исследования n-of-1, которые сосредоточены исключительно на объективном, эмпирически определенном оптимальном вмешательстве для одного пациента или субъекта, явно не поддаются обобщению, но совместимы с конечной конечной точкой клинической практики — уходом за отдельными пациентами. Кроме того, клинические исследования, посвященные лечению отдельных пациентов, как отмечалось ранее, на самом деле более соответствуют видению индивидуализированной или персонализированной медицины, чем разделение пациентов на группы, которые с большей или меньшей вероятностью получат пользу от конкретного лечения на основе популяции. исследования ассоциаций на уровне [24,25].Наконец, как обсуждается ниже, испытания n-of-1 могут быть очень эффективными и менее дорогостоящими средствами для мотивации серьезного рассмотрения вопроса о вмешательстве в отношении других пациентов, более крупных групп пациентов или других клинических состояний.

Исследования N-of-1 проводились регулярно в образовательных учреждениях [26], часто в условиях поведенческой и психологической оценки, но, за исключением исследований обезболивающих () [27], редко в медицинских учреждениях () . Причины этого неясны, но могут быть связаны со способностью врача легко и дистанционно эффективно контролировать соответствующие клинические конечные точки, а также с затратами и временем, затрачиваемыми как пациентом, так и врачом, проводящими исследования n-of-1 [28,29 ].Хотя современные беспроводные устройства для мониторинга работоспособности могут помочь преодолеть эти проблемы, о чем будет сказано ниже. Конечная польза от испытаний n-of-1 может быть связана с тем фактом, что вмешательства любого типа редко работают у всех. Если сопоставимые вмешательства имеют разные эффекты в группах пациентов, определяемых определенными характеристиками, то весьма вероятно, что эти вмешательства будут демонстрировать различия в эффективности между людьми, даже в пределах определенных слоев, если эти группы определены надлежащим образом [30–32].Исследования N-of-1 объективно исследуют эту изменчивость, одновременно приводя к обоснованному решению о наилучшем способе лечения отдельного пациента с использованием его или ее собственных данных. Кроме того, с ростом стоимости ухода за пациентами (включая стоимость лекарств и посещения клиники) желательно свести к минимуму посещения клиники и время, затрачиваемое пациентами на неоптимальное лечение. Следовательно, хотя результаты должны быть показаны в каждом конкретном случае, вполне возможно, что эффективные испытания n-of-1 будут сравнительно более эффективными при выявлении и минимизации времени на субоптимальные вмешательства, чем стандартная помощь [33].

Таблица 1

Примеры индивидуальных и комбинированных исследований n-of-1, изучающих полезность вмешательства при боли и дискомфорте, связанных с заболеванием.

Состояние	Фенотип	Лечение и мониторинг	Устройство
Сахарный диабет 2 типа	Глюкоза, инсулин	902 Метформин / глитазоны 9047 9047 9047 9047 9047 9047 9047 Гипермонилмочевины Артериальное давление	Все	Артериальное давление, частота сердечных сокращений
Фибрилляция предсердий	Сердечный ритм	Титрование дозы	Пульсометр
Бессонница	Зе	Качество сна	Качество сна	Остеоартроз коленного сустава	Боль, подвижность	НПВП, лидокаин, ДМСО	Актиграф, дневник боли
Пищеводный рефлюкс (ГЭРБ)	pH	Датчик pH	Датчик протонной помпы 9047 9047 Датчик протонной помпы 9047	Мигрень	Боль, частота	Триптаны	Боль, дневник возникновения
Синдром фибромиалгии	Боль, частота	Противосудорожное, противоэпилептическое или плацебо	Боль, частота возникновения
Актиграф, дневник настроения
Застойная сердечная недостаточность	Сердечный ритм	β-блокаторы, ингибиторы АПФ	Артериальное давление, частота сердечных сокращений и сатурация кислорода
ХОБЛ	Частота приступов	Частота приступов бронходилататоры / противовоспалительные средства	Дневник возникновения и тяжести
Ожирение	Вес	Поведенческие и / или антиаппетивные	Актиграф, вес и расход энергии
Апн. Oxyg en saturation
Болезнь Паркинсона	Тремор, подвижность	L-допа	Монитор тремора запястья
СДВГ	Активность, фокус	Поведенческий, стимуляторы 9473

Парацетамол более эффективен Скелетные спазмы [66]

Болезнь	Испытания (n)	Вмешательство (Dx)	Результаты	Ref.
Хроническая невропатическая боль	73	Габапентин	N-of-1 исследования повлияли на Tx-использование габапентина	[40]
Детский артрит №6 амитриптилина	[37]
Рефрактерная невралгия	1	Стимуляция спинного мозга	Исследование привело к эффективному использованию стимуляции	[61]
Остеоартроз	[40]
Тошнота от химиотерапии	12	Метопимазин	Использование метопимазина дает положительный эффект	[62]
Скелетные спазмы	[63]
Хроническая боль	116	Парацетамол / ибупрофен	Исследования N-of-1 привели к множеству изменений Tx	[64]
Боль при остеоартрите	51	НПВП	N-of-1 немного лучше, чем стандартные	[57]
Хроническая боль	34	Экстракты каннабиса	28 из 34 пациентов достигли положительного результата	[65]
Мигрень	32
Остеоартрит	13	НПВП	Гетерогенность в ответ на НПВП	[67]
Депрессия	Два 5		пациентов с улучшением метилфена
Хроническая боль	21	Кетамин	Небольшая подгруппа ответила на Dx 9 0478	[69]
Боль при остеоартрите	25	НПВП	НПВП полезны при обезболивании	[70]

Таблица 2

n-1 Примеры индивидуальных и комбинированных исследований исследование полезности вмешательства в лечении болезни.

улучшение здоровья с аргинином [72] тринитин-4-ун-4 наблюдалось

Болезнь	Испытания (n)	Вмешательство (Dx)	Результаты	Ref.
ХОБЛ	26	Кислород в амбулаторных условиях	Заявленное использование кислорода смещено	[71]
OCTD	1	L-аргининовая диета
Повреждение головного мозга	NR	Метилфенидат	Нет пользы от метилфенидата	[73]
Мукозит полости рта	16		16		Витамин Е для местного применения 48 Витамин Е для местного применения 48 [74]
Хроническая усталость	4	Спирулина	Спирулина не действует	[75]
СДВГ	86	Стимуляторы 28 из 64-х	Смена триаданов		[56]
Антикоагулянт	7	Варфарин-дженерик / марка	Нет разницы между генами ric / brand	[76]
Нарушения сна	15	Темазепам	Темазепам полезен	[67]
Нарушения сна	42	не улучшили сон	[77]
ХОБЛ	27	Эформотерол	Отсутствие эффекта от эформотерола	[78]
Муковисцидоз	48	890 904 рекомбинантная ДНаза
Тяжелое отравление ЦМ	1	Донепезил	Донепезил не влияет на память	[80]
Рефлюксная болезнь	32	Омепразол	[81]
Депрессия	5	Метилфенидат	Улучшение у двух пациентов с Dx	[68]
Муковисцидоз	52	Рекомбинантная ДНКаза	Заметные улучшения после Dx	[82]
ADHD	Метат	Метат	[83]
Хронические ограничения воздушного потока	68	Теофиллин	Исследования N-of-1 не лучше стандартных Tx	[84]

В свете конкретных проблем, связанных с осуществимостью типов клинических испытаний, существуют условия оказания медицинской помощи, такие как паллиативная помощь, которые не позволяют успешно завершить рандомизированные контролируемые испытания из-за существенных методологических барьеров.Набор и удержание субъектов наряду с поддержанием различных вмешательств сталкиваются с проблемами, связанными с вариациями пациентов, связанными с бременем болезни, сложными потребностями и изменяющейся симптоматикой. РКИ по паллиативной помощи терпят неудачу из-за невозможности набрать и удержать достаточное количество субъектов для достижения необходимых требований к размеру выборки [34]. В результате нехватки РКИ с анализом соответствующих подгрупп, РКИ в целом не смогли предоставить информацию о выборе лекарства для отдельного пациента, нуждающегося в паллиативной помощи.Таким образом, с большой вариабельностью ответов, проявляемых среди ответов отдельных пациентов, и доступностью нескольких лекарств, часто используется подход «ударил или промахнулся» до тех пор, пока не будут найдены лекарство и доза с приемлемой эффективностью и переносимыми побочными эффектами. Пока это не произойдет, пациенты могут страдать от длительных периодов неоптимального лечения [35]. Таким образом, в качестве альтернативного метода сбора доказательств для принятия решений о паллиативной помощи были предложены исследования N-of-1 [27].

Хотя в исследованиях n-of-1 по определению, по-видимому, не учитываются эффекты вмешательства на популяционном уровне, они не обязательно должны это делать, как обсуждалось в разделе «Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1». .’Метаанализ результатов нескольких испытаний n-of-1 можно сравнить со стандартными схемами лечения и помочь понять контекст полезности и практичности испытаний n-of-1 (см. Ниже) [36,37]. Кроме того, если есть много вмешательств, которые способствуют кажущемуся состоянию клинического равновесия, то использование понимания того, как отдельные группы населения могут быть стратифицированы на основе генетической или клинической информации о профиле риска из крупномасштабных испытаний, может привести к изучению подмножество всех возможных вмешательств в исследовании n-of-1 с участием пациента с определенным генетическим или клиническим профилем риска.

Какими бы полезными ни были исследования n-of-1 во многих ситуациях, они могут оказаться невозможными или идеальными для определенных состояний из-за характера симптомов и патологий, связанных с данным состоянием, а также его клинической стабильности. как клинические оценки, необходимые для проведения исследования. Было показано, что это также проблематично в стандартных перекрестных испытаниях [38]. Примером могут служить инфекционные состояния, которые относительно быстро прогрессируют или регрессируют. В этом контексте хронические состояния, для которых существуют легко поддающиеся измерению клинические конечные точки и где препараты или вмешательства, которые должны быть протестированы, имеют относительно короткий период полувыведения, наиболее поддаются исследованиям n-of-1 [39].

Проблемы дизайна в клинических испытаниях n-of-1

Дизайн испытаний n-of-1 основан на стандартных методах и стратегиях, используемых при разработке популяционных клинических испытаний с некоторыми оговорками. Например, часто использовались простые перекрестные схемы, в которых порядок введения двух соединений, одно из которых, возможно, является плацебо, рандомизировано для разных субъектов, включенных в исследования n-of-1. Фактически, в образовательном исследовательском сообществе существует множество литературы по этим типам дизайнов, для которых одно лечение или соединение помечено как «А», а другое — как «В».Таким образом, дизайн ABAB будет включать четырехпериодный кроссовер [24,25]. Количество и продолжительность переходных периодов будут определяться характером результата и вмешательств, а также статистической мощностью, связанной с выбранным количеством наблюдений или точек сбора данных в течение каждого периода с учетом вероятного дифференциального эффекта вмешательств. Хотя некоторые мешающие факторы не могут быть полностью устранены, большее количество периодов, в течение которых проводятся различные вмешательства, хотя и являются более дорогостоящими и трудоемкими, также могут помочь уменьшить мешающие эффекты других изменений образа жизни, которые пациент может преследовать — или должен продолжать — в ходе исследования, чтобы вылечить его / ее состояние (например,g., изменение диеты и режим упражнений). Кроме того, вполне возможно, что для любого дизайна n-of-1 может возникнуть недостаточно доказательств в пользу того, что одно вмешательство предпочтительнее другого. Если оба вмешательства не достигли какой-либо разумной цели, они могут считаться одинаково неэффективными. Если они оба достигают цели, но одинаково хорошо, то любое вмешательство может быть подходящим для использования в будущем. Очевидно, что увеличение продолжительности или сложности исследования может помочь решить подобные проблемы неоднозначности.Как и в случае с любым дизайном испытаний, здесь есть компромисс; удержание пациента под угрозой из-за более длительного испытания.

Простой дизайн ABAB вызывает как минимум четыре связанных вопроса. Во-первых, следует ли рандомизировать последовательность, в которой вмешательства проводятся одному пациенту, чтобы они не могли чередоваться? Например, путем рандомизации последовательности в шестипериодном дизайне порядок обработок может быть AABABB или, возможно, более проблематичным с точки зрения интерпретации порядком AAABBB. Аргумент в пользу использования рандомизированного секвенирования, в отличие от простой рандомизации вмешательства, обозначенного A и B, можно было бы привести, если бы намерение состояло в том, чтобы провести множество испытаний n-of-1, а затем оценить результаты с помощью комбинированного или метаанализа (см. позже), где могут быть интересны эффекты порядка лечения.Еще одним аргументом в пользу рандомизации последовательности может быть периодичность выбора болезни или образа жизни пациента.

Второй вопрос касается переходящего эффекта вмешательств. Многие лекарства и поведенческие вмешательства могут задерживаться в системе или влиять на поведенческие модели и психику пациента после прекращения их приема, тем самым влияя на будущие вмешательства. Такие эффекты могут затруднить интерпретацию эффективности последующих вмешательств.Рандомизация последовательностей и метаанализ могут помочь идентифицировать и оценить такие эффекты, но для реальной борьбы с ними в любом исследовании важно обеспечить достаточно длительные периоды лечения и использовать статистические методы, которые надлежащим образом учитывают или учитывают эффекты переноса. проанализировать данные. Третий вопрос напрямую связан с первыми двумя и касается использования периодов вымывания между введениями вмешательств. Периоды вымывания могут использоваться для борьбы с эффектами переноса, но их использование может поставить под угрозу безопасность пациента, поскольку они могут привести к прекращению лечения пациента в ходе исследования (хотя такой подход не отличается по ориентации от рандомизации крупного исследования к рандомизации группе плацебо или использованию периодов вымывания в популяционном исследовании).

Четвертый вопрос касается использования слепых, исходных периодов и контроля плацебо. Как и в случае использования периодов вымывания, установление исходного уровня и использование плацебо может поставить под угрозу пациента, если он полностью прекратит лечение. Использование ослепления, вероятно, необходимо для успеха таких испытаний и должно включать ослепление пациента, а также врачей, проводящих оценку, и группу клинического мониторинга. Очевидно, что, как и в случае стандартных популяционных клинических испытаний, объективная, «закулисная», неслепая исследовательская группа должна управлять всеобъемлющими аспектами исследования.изображает результаты двух гипотетических испытаний n-of-1 с дизайном ABABABAB с базовым уровнем и периодами вымывания после каждого лечения.

Гипотетические исходы, связанные с двумя отдельными испытаниями n-of-1, в которых изучалась эффективность двух разных гипотензивных препаратов

Волнистые темные и светлые линии отражают уровни САД для индивидуумов 1 и 2, соответственно, во время испытания. План включал базовый период, за которым следовали четыре чередующихся периода, в течение которых вводили два препарата, А и В, с периодом вымывания между введениями лекарств.Обратите внимание, что индивидуум 1 лучше контролировал артериальное давление, пока принимал лекарство А, на что указывают горизонтальные линии, обозначающие «лекарство А» и «лекарство В», которые отражают среднее артериальное давление, достигнутое во время приема лекарств. Пациент 2 лучше контролировал артериальное давление на препарате B.

SBP: систолическое артериальное давление.

Исследование Yelland et al. представляет собой хороший пример серии реальных клинических испытаний n-of-1 [40]. Было проведено сравнение двух методов лечения остеоартрита, целекоксиба и парацетамола.Дизайн исследования был основан на двойном слепом перекрестном сравнении, в котором субъект принимал целекоксиб или парацетамол с замедленным высвобождением в течение трех пар двухнедельных периодов. Порядок препаратов во время каждой пары был случайным. И пациенты, и врачи не знали порядок схем приема лекарств до тех пор, пока исследование не было завершено и данные, сравнивающие ответ на лечение, не были изучены.

Анализ клинических испытаний n-из-1

Анализ данных испытаний n-of-1 имеет параллели с анализом традиционных клинических испытаний с перекрестным дизайном на популяционной основе, опять же с некоторыми оговорками.Наиболее очевидное предостережение связано с тем фактом, что оценка эффектов индивидуальных различий (например, симптомов, побочных эффектов, реакции на лечение) не имеет непосредственного значения. Другой связан с вероятностью того, что более интенсивный сбор данных будет связан с испытаниями n-of-1, а не с испытаниями на уровне населения. Таким образом, большое количество наблюдений, собранных над пациентом в исследовании n-of-1, предполагает, что методы анализа данных больше соответствуют анализу временных рядов, который предполагает множество наблюдений, а не методы, такие как простые повторяющиеся измерения дисперсионного анализа. и соответствующие методы, разработанные для относительно небольшого количества наблюдений, являются подходящими.

Фактические статистические методы, которые использовались при анализе исследований n-of-1, варьируются от методов визуального осмотра для принятия клинических решений [41,42] до сложных анализов временных рядов [42,43]. Однако, как упоминалось ранее, при анализе данных испытаний n-of-1 необходимо учитывать два очень важных явления. Первый — это последовательная корреляция между измерениями. Поскольку данные должны быть собраны по одному человеку с вероятными короткими интервалами между сбором данных, наблюдения, собранные в соседние или близкие по времени моменты времени, будут демонстрировать сильную корреляцию.Эти корреляции необходимо учесть в соответствующих анализах. Например, было показано, что использование стандартных t-критериев для сравнения количественных ответов на два конкретных вмешательства, собранных с течением времени в перекрестном исследовании n-of-1, приведет к ошибочным выводам из-за зависимостей между наблюдениями [44] . Следовательно, необходимы методы, учитывающие серийную корреляцию при сравнении ответа на два или более лечения, такие как анализ определенных временных рядов.

Второе явление, которое необходимо учитывать и / или оценивать при анализе данных испытаний n-of-1, — это эффекты переноса.Даже если в исследование включены периоды вымывания, вполне вероятно, что влияние предыдущего вмешательства на интересующие конечные точки сохранится на время, в течение которого используется другое вмешательство. Учет переходящих эффектов нетривиален, поскольку их продолжительность может варьироваться от вмешательства к вмешательству и в разное время в исследовании. Совершенно очевидно, что необходимы дополнительные исследования того, как идентифицировать и учитывать эффекты переноса в исследованиях n-of-1.

Использование беспроводных медицинских устройств

Чтобы отслеживать состояние пациента и реакцию на различные вмешательства, необходимо специальное устройство мониторинга или структура отчетности.Осуществимость испытаний n-of-1 может быть полностью подорвана, если измерение соответствующих клинических конечных точек будет непрактичным с точки зрения затрат и требований во времени, мобильности и способности пациента к отчетности. Следовательно, методы мониторинга и отчетности должны быть как можно более незаметными и не требующими труда для пациента. В этом свете огромный потенциал имеют удаленное клиническое фенотипирование и беспроводные устройства [45]. Фактически, в беспроводном мониторинге здоровья появилось много инноваций, которые могут иметь большое значение при проведении клинических испытаний n-of-1.дает несколько примеров. Однако важно отметить, что не все клинические состояния могут быть поддаются исследованию n-of-1 с использованием беспроводных устройств или, по крайней мере, современных устройств мониторинга.

Таблица 3

Примеры устройств дистанционного фенотипического мониторинга для потенциального использования в клинических испытаниях n-of-1.

908 Все, плацебо 904 904 Из доступных беспроводных устройств для мониторинга здоровья сами по себе не доказали свою надежность в клинических условиях, поэтому их немедленное использование в клинических испытаниях n-of-1, сосредоточенных на данных, которые они производят, являются преждевременными.Несмотря на это ограничение, между этими устройствами и испытаниями n-of-1 существует большое сходство, и некоторые из них могут быть готовы к использованию. Например, дневники настроения, активности и уровня боли по мобильному телефону, хотя и не полностью невидимые для пациента, могут использоваться для оценки эффективности антидепрессантов, анксиолитиков, анальгетиков и других паллиативных вмешательств. Дневники сотового телефона также можно использовать для записи легких побочных эффектов вмешательств, а также соблюдения режима вмешательства и, следовательно, дополнения мониторинга симптомов.

Другими простыми устройствами мониторинга, которые могут быть незамедлительно использованы в определенных условиях испытаний n-of-1, являются актиграфы или мониторы движения [46]. Такие устройства можно использовать для мониторинга уровней активности пациентов, подвергающихся вмешательству по поводу ожирения и депрессии, или для оценки тремора или нарушения подвижности у людей с болезнью Паркинсона. Мониторы активности стали очень сложными и могут использоваться в качестве дополнения к другим устройствам мониторинга в испытании n-of-1, в котором такой мониторинг может быть только вторичным по отношению к первичному набору мер.Например, использование непрерывного мониторинга уровня глюкозы или сердечного ритма могло бы дополнить то, что n-из-1 пациента носили обувь Nike + iPod ^® для регистрации уровней активности в исследовании вмешательств при диабете и гипертонии [46–50]. Информация об уровне активности может дать представление о соблюдении, вторичных эффектах вмешательства, важном ковариате или смешивающем факторе или дополнительной конечной точке, относящейся к вмешательству.

В дополнение к мониторингу симптомов и физиологических конечных точек, таких как артериальное давление или уровень инсулина, можно только предполагать, но в ближайшем будущем, возможно, появится возможность оценить молекулярные биомаркеры (или «суррогатные конечные точки») статуса болезни. и прогрессирование удаленно.Например, количество редких типов клеток, обнаруженных в крови, таких как циркулирующие эндотелиальные клетки и циркулирующие опухолевые клетки, а также уровни экспрессии определенных генов в этих клетках могут указывать на эффективность лечения в искоренении патологий или признаков заболевания. патологии [51,52].

Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1

Если начато несколько испытаний n-of-1, изучающих одни и те же наборы вмешательств, то можно проводить совместные или метааналитические исследования данных, полученных из этих испытаний ().Такой анализ может исследовать тенденции в данных, которые могут пролить свет на характеристики пациентов, которые, как было установлено, реагируют на одно конкретное вмешательство, профили побочных эффектов, явные эффекты переноса и другие искажающие факторы, которые могут быть учтены в будущих исследованиях. Для этой цели был предложен ряд статистических подходов к комбинированному или метаанализу нескольких исследований n-of-1 [36,37]. Недавняя статья Zucker et al. представляет элегантный байесовский подход смешанной модели к объединению испытаний n-of-1 для утверждения на популяционном уровне достоинств различных стратегий вмешательства [53].

Среди возможных мотивов объединения результатов испытаний n-of-1 выделяются два. Первый включает оценку полезности исследований n-of-1 для улучшения здравоохранения. Таким образом, можно было бы эффективно спланировать и провести «испытание», сравнивающее n-из-1 испытаний со стандартным лечением, чтобы определить, стоят ли затраты и время, связанные с получением объективной информации для определения оптимальных вмешательств для пациента, по сравнению со стандартом ». случайный клинический подход к определению подходящих вмешательств в условиях клинического равновесия.Guyatt et al. описали свой опыт в течение трехлетнего периода, в течение которого они сравнивали использование испытаний n-of-1 со стандартным лечением [26]. Они обнаружили, что не только осуществимы испытания n-of-1, но и что результаты значительной части из них побудили врачей изменить свой план ведения пациента «до испытания». Larson et al. описали свой двухлетний опыт проведения исследований n-of-1, оценив доверие пациентов и врачей к лечению до и после испытаний по визуальным аналоговым шкалам [54].Авторы в конечном итоге пришли к выводу, что услуга исследования n-of-1 возможна, затраты на исследование были сопоставимы с другими традиционными услугами, и врачи, похоже, получили от них уверенность и точность [54]. Наконец, Mahon et al. провел рандомизированное исследование n-из-1 испытаний по сравнению со стандартной практикой для сравнения результатов между группами пациентов с необратимым хроническим ограничением воздушного потока, которым давали теофиллин [55]. Интересно, что они обнаружили, что исследования n-of-1 привели к уменьшению использования теофиллина без неблагоприятного воздействия на способность к физической нагрузке или качество жизни у пациентов с необратимым хроническим ограничением воздушного потока [55].Авторы пришли к выводу, что существует клинически значимая предвзятость в сторону ненужного лечения во время открытого назначения теофиллина для необратимого хронического ограничения воздушного потока, которое можно смягчить с помощью объективных критериев, связанных с дизайном исследований n-of-1.

Следует отметить, что в контексте объединения испытаний n-of-1 с целью оценки их полезности и осуществимости следует отметить опыт Nikles et al. в создании общенациональной службы n-of-1 (или того, что они называли «исследованием одного пациента» [SPT]) в Австралии [56].Эта услуга была разработана для пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, для которых характерны индивидуальные вариации реакции на вмешательство. По сути, пациенты были направлены в службу врачом, после направления к специалисту было инициировано исследование, данные проанализированы и отчеты были отправлены обратно лечащему врачу. Эта услуга была разработана таким образом, чтобы потребовать минимум времени и усилий со стороны врача пациента, и была встречена с успехом и положительными отзывами со стороны пациентов и врачей [56].В двух дополнительных исследованиях изучалась возможность проведения испытаний n-of-1 с точки зрения затрат [57,58]. В обоих исследованиях, как и следовало ожидать, было обнаружено, что операционные затраты на исследования n-of-1 не являются тривиальными по сравнению со стандартным лечением и когда дорогостоящие вмешательства используются для контраста с другими вмешательствами, сознательно заставляя пациента участвовать в вмешательстве в заранее оговоренные сроки. периоды без положительной реакции проблематичны с точки зрения ухода. Однако эта критика относится ко всем клиническим испытаниям, и были предложены способы смягчения этой проблемы с помощью, например, адаптивного и последовательного дизайна [59].

Вторая важная мотивация для объединения данных исследования n-of-1 и результатов связана с выявлением общих характеристик среди пациентов, которые, как в конечном итоге, лучше всего реагируют на конкретное вмешательство. Например, может случиться так, что пациенты, которые лучше всего реагируют на определенное вмешательство, имеют общие генотипические, биомаркерные, клинические или демографические характеристики. Знание этих характеристик могло бы помочь врачу проинформировать об использовании конкретного вмешательства для будущих пациентов без необходимости прибегать к испытаниям n-of-1.Очевидно, что степень, в которой эти характеристики надежно предсказывают реакцию, невероятно важна в этом контексте.

Представление о том, что можно анализировать результаты нескольких исследований n-of-1 для поиска закономерностей, связанных с реакцией на вмешательство, контрастирует с подходами к индивидуализированной медицине, которые используют для этой цели результаты крупных популяционных исследований. При традиционном подходе проводится крупномасштабное популяционное исследование и определяются лица, которые в конечном итоге отреагировали на вмешательство.Затем обнаруживается некоторая характеристика (например, генотип), которая отличает респондентов от неответчиков. Эта характеристика затем используется для информирования об использовании вмешательства в будущем. Этот подход, по сути, сначала создает широкую сеть, изучая большое количество пациентов в единой манере, а затем отсеивает вещи до того, что может работать лучше всего у отдельного пациента с течением времени и посредством дополнительных исследований субъектов в большом испытании.

Подход комбинированных испытаний n-из-1 достигает той же цели: проводится ряд испытаний n-of-1 и регистрируются лучшие вмешательства для каждого пациента.Отмечаются и сравниваются характеристики пациентов, чтобы выявить отличительные черты среди тех, кто лучше всех справился с конкретным вмешательством. Если такая характеристика обнаружена, она используется для информирования об использовании этого вмешательства в будущем. По сути, этот подход начинается с небольшого и целенаправленного подхода, а затем продвигается к пониманию, которое немедленно принесет пользу гораздо большей группе пациентов.

Существует несколько серьезных преимуществ подхода n-of-1 для достижения персонализированной медицины, несмотря на отсутствие возможности немедленного обобщения результатов на большое количество пациентов.Во-первых, исследования n-of-1 могут быть несколько разнородными по дизайну, если есть объективные доказательства в пользу того или иного вмешательства для подгрупп пациентов (например, количество и продолжительность переходных периодов могут варьироваться от исследования к исследованию). Такая неоднородность часто недопустима в протоколах крупных популяционных исследований, где упор делается на единообразие, чтобы не допустить смешения обобщений. Во-вторых, пациенты, участвовавшие в исследованиях n-of-1, сразу же извлекли выгоду из исследования, так как было сделано определение того, какое вмешательство может принести им пользу.Это отличается от многих популяционных исследований, в которых, в зависимости от используемого протокола и дизайна, человек мог принимать плацебо на протяжении всего исследования. В-третьих, сроки и стоимость проведения испытаний n-of-1 могут варьироваться и распределяться между участвующими клиниками или учреждениями. Очевидно, есть много проблем при проверке полезности испытаний n-of-1 по сравнению со стандартной популяцией и испытаниями, основанными на единых протоколах. Например, насколько неоднородность в проведении испытаний n-of-1 может быть допущена до того, как станет невозможным сделать выводы из них коллективно, является открытым вопросом.Однако, по крайней мере, использование результатов комбинированных исследований n-of-1 по сравнению со стандартными популяционными исследованиями является важным вопросом исследования.

Проблемы и направления на будущее

Скоординированные исследования n-of-1 могут радикально изменить способ применения доказательной и индивидуализированной медицины. Доступность соответствующих беспроводных устройств клинического мониторинга, которые в значительной степени невидимы для пользователя, повысит их ценность. Эти улучшения могут включать сбор данных о факторах риска или суррогатных конечных точках, таких как непрерывная частота сердечных сокращений или вариабельность артериального давления, которые никогда не рассматривались в популяционных исследованиях и могут (или не могут) пролить свет на эффективность вмешательство для клинической конечной точки.Результаты испытаний n-of-1 не только приносят немедленную пользу для пациента и лечащего врача, но и, если их будет проведено достаточно, характеристики пациента, которые в конечном итоге отличают тех, кто получает пользу от конкретного вмешательства, от тех, которые этого не делают, могут быть исследованы, позволяя стратифицировать будущие группы пациентов таким образом, чтобы это принесло дополнительную пользу лечению пациентов. Кроме того, можно использовать исследования n-of-1, чтобы определить, подходит ли более крупное исследование (n-of-1 или стандартное РКИ). Несмотря на эти факты, затраты, связанные с испытаниями n-of-1 — хотя и не являются непомерными для любого одного испытания n-of-1 — должны быть оправданы, если они будут проводиться в более крупном масштабе.Однако это не менее верно в отношении массовых популяционных исследований, которые стоят от десятков до сотен миллионов долларов. В этом контексте можно утверждать, что существует ряд мотивов для проведения исследований n-of-1, которые могут оправдать инвестиции в институциональные и исследовательские фонды. Их краткое описание приводится ниже.

Клиническое равновесие

Как уже отмечалось, когда врач сталкивается с неуверенностью в отношении наилучшего курса действий для данного пациента из-за того, что доступно множество различных вмешательств, все из которых были проверены на определенном уровне и для где мало информации о том, как стратифицировать популяции пациентов для их дифференцированного использования, исследование n-of-1, изучающее относительные достоинства каждого из них для данного пациента, является подходящим.Есть много клинических учреждений, в которых существует состояние равновесия или близкое к нему состояние; например, при обезболивании, контроле артериального давления и лечении депрессии, при которых следует учитывать и противопоставлять фармакотерапию, консультирование и поведенческую терапию.

Изменение позиции лечения

Испытания N-of-1 могут иметь значение при оценке дополнительных показаний для лекарства или вмешательства. Если, например, считается, что лекарство, первоначально разработанное для лечения определенного клинического профиля или состояния, может иметь значение при лечении пациента с другим клиническим профилем или состоянием, тогда испытание препарата в сравнении со стандартным лечением у отдельных пациентов. с дизайном, который может соответствовать характеристикам пациента и его или ее клиническому состоянию, будет иметь смысл.Если данные таких подробных индивидуальных испытаний предполагают, что у препарата есть потенциал для лечения этого нового состояния, могут быть проведены более крупные и более традиционные испытания для изучения препарата для более широкого использования.

Использование медицинских записей

В будущем, по мере того, как системы медицинских записей станут более сложными, возможность сбора данных о пациентах для исследований n-of-1 будет значительно улучшена. Было показано, что медицинские устройства, которые взаимодействуют с электронными медицинскими картами, улучшают качество, эффективность и, в конечном итоге, стоимость сбора данных [60].Проблемы, с которыми в прошлом сталкивались и врачи, и пациенты, оценивая пользу испытаний n-of-1 по сравнению с затрачиваемыми усилиями [28,29], могут не вызывать беспокойства, если сбор и визуализация данных становятся более легкими благодаря интеграция беспроводного сбора данных с электронными медицинскими картами.

Исследования на ранней стадии

Несмотря на то, что они очевидны и в некоторой степени уже проводились, хорошо спланированные и контролируемые испытания n-of-1 могут использоваться на ранних стадиях испытаний, оценивающих переносимость, дозировку и потенциальную полезность экспериментального соединения.Сравнение нового вмешательства со стандартом или плацебо часто проводится в испытаниях фазы II, но более сложный дизайн и выполнение могут принести пользу таким испытаниям. Кроме того, даже исследования дозирования, подобные тем, которые проводились в исследованиях фазы I «впервые на людях», могут выиграть от объективного сравнения контрастных вмешательств, хотя необходимо учитывать множество этических и научных факторов.

Обучение

Испытания типа N-of-1 являются отличным средством обучения врачей, поскольку они открывают для врача возможность принимать объективные клинические решения и практиковать на основе фактических данных на систематическом и строгом уровне.Такие испытания также повысят чувствительность врачей к нюансам лечения отдельных пациентов. Кроме того, проведение таких испытаний потребует знания и ознакомления с проблемами дизайна и проведения испытаний, включая этические и юридические вопросы, связанные с использованием пациентов в исследованиях.

Общенациональная повестка дня в области индивидуализированной медицины

Признание того, что США находятся в разгаре кризиса здравоохранения, побудило серьезные призывы к достижениям в биомедицинских исследованиях [9]. Ясно, что в разгар этого кризиса есть два возможных пути продвижения вперед — это продвижение как индивидуализированной медицины, так и медицины, основанной на доказательствах, как способа снижения неэффективности клинической помощи за счет уменьшения воздействия на отдельных пациентов методов лечения, которые не работают, и тех, которые вызвать неблагоприятные побочные эффекты.Кроме того, переход к более индивидуализированной и основанной на фактических данных системе здравоохранения, построенной на принципах и инфраструктуре исследования n-of-1, позволит задействовать и развить творческие и новаторские возможности сообщества биомедицинских исследователей. особенно в таких актуальных областях, как геномика и беспроводные устройства. В этом контексте как теоретические, так и практические вопросы, связанные с исследованиями n-of-1 в медицинских учреждениях, столь же логичны, сколь и своевременны.

Перспективы на будущее

Скоординированные испытания n-of-1 могут радикально изменить подход к применению доказательной и индивидуализированной медицины.Доступность соответствующих беспроводных устройств клинического мониторинга, которые в значительной степени невидимы для пользователя, повысит их ценность. Эти улучшения могут включать в себя сбор данных, таких как непрерывная частота сердечных сокращений или вариабельность артериального давления, которые никогда не учитывались в популяционных исследованиях. Результаты испытаний n-of-1 не только приносят немедленную пользу для пациента и лечащего врача, но и, если их будет проведено достаточно, характеристики пациента, которые в конечном итоге отличают тех, кто получает пользу от конкретного вмешательства, от тех, которые этого не делают, могут быть исследованы, позволяя стратифицировать будущие группы пациентов таким образом, чтобы это принесло дополнительную пользу лечению пациентов.

Краткое изложение

Участвуют ли исследования типа n-of-1 в клинической науке?

• Исследования N-of-1, которые сосредоточены исключительно на объективном, эмпирически определенном оптимальном вмешательстве для одного пациента, совместимы с конечной конечной точкой клинической практики: уходом за отдельными пациентами.

• Метаанализ результатов нескольких испытаний n-of-1 можно сравнить со стандартными схемами лечения и помочь понять контекст полезности и практичности испытаний n-of-1.

Проблемы дизайна в клинических испытаниях n-of-1

• Рандомизация порядка лечения, эффекты переноса, периоды вымывания и слепой анализ являются ключевыми элементами дизайна, которые необходимо учитывать в испытаниях n-of-1.

Анализ клинических испытаний n-of-1

• Необходимы методы, учитывающие серийную корреляцию при сравнении ответа на два или более лечения, такие как анализ определенных временных рядов.

• Совершенно очевидно, что необходимы дополнительные исследования того, как идентифицировать и учитывать эффекты переноса в исследованиях n-of-1.

Использование беспроводных медицинских устройств

• Возможность проведения испытаний n-of-1 может быть полностью подорвана, если измерение соответствующих клинических конечных точек окажется непрактичным с точки зрения затрат и требований ко времени, мобильности и способностям пациента. для отчетности.

• Удаленное клиническое фенотипирование и беспроводные устройства делают сбор данных максимально прозрачным и легким для пациента.

Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1

• Рандомизированные контролируемые испытания сначала охватывают широкую сеть, изучая большое количество пациентов в единой манере, а затем выясняют, что может работать лучше всего у отдельного человека пациенту с течением времени и посредством дополнительных исследований субъектов в большом исследовании.

• Подход n-of-1 по сути начинается с малого и целенаправленного, а затем продвигается к пониманию, которое немедленно принесет пользу гораздо большей группе пациентов за счет объединения результатов испытаний n-of-1 в метаанализе.

Проблемы и направления на будущее

• Проведение исследований n-of-1 имеет ряд причин, которые могут оправдать инвестиции в институциональные и исследовательские фонды. Эти мотивы включают преодоление клинического равновесия, изменение позиции лечения, ранние фазы испытаний, обучение врачей и общенациональную повестку дня в области индивидуализированной медицины.

Сноски

По поводу заказов на перепечатку обращайтесь: [email protected]

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Эта работа была частично поддержана следующими исследовательскими грантами: U19 AG023122-05; R01 MH078151-03; N01 Mh32005, U01 DA024417-01, P50 MH081755-01, R01 AG030474-02, N01 MH022005, R01 HL089655-02, R01 MH080134-03, U54 CA143906-01; UL1 RR025774-03, от Price Foundation (Цюрих, Швейцария) и Scripps Genomic Medicine (Калифорния, США).Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или юридическим лицом, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались никакие письменные помощники.

Библиография

Особые заметки выделены следующим образом:

• представляющие интерес

1. Jorgensen JT. Приближаемся ли мы к эпохе постблокбастеров? Фармакодиагностика и рациональная разработка лекарств.Эксперт Rev Mol Diagn. 2008. 8 (6): 689–695. [PubMed] [Google Scholar] 2. Jorgensen JT. Новая эра персонализированной медицины: 10-летний юбилей. Онколог. 2009. 14 (5): 557–558. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ху С.Х., Фостер Т., Киффабер А. Фармакогеномика и персонализированная медицина: отображение будущего создания ценности. Биотехники. 2005; 39 (10 доп.): S1 – S6. [PubMed] [Google Scholar] 4. Лангрет Р., Вальдхольц М. Новая эра персонализированной медицины: нацеливание лекарств на каждый уникальный генетический профиль. Онколог. 1999. 4 (5): 426–427.[PubMed] [Google Scholar] 5. Трусхейм MR, Берндт ER, Дуглас Флорида. Стратифицированная медицина: стратегические и экономические последствия сочетания лекарств и клинических биомаркеров. Nat Rev Drug Discov. 2007. 6 (4): 287–293. [PubMed] [Google Scholar] 6. Guyatt GH, Haynes RB, Jaeschke RZ, et al. Справочники по медицинской литературе. XXV Доказательная медицина: принципы применения руководств пользователей к рабочей группе по доказательной медицине по уходу за пациентами. ДЖАМА. 2000. 284 (10): 1290–1296. [PubMed] [Google Scholar] 7.Сакетт Д.Л., Розенберг В.М., Грей Дж. А., Хейнс Р. Б., Ричардсон В. С.. Доказательная медицина: что это такое, а что нет. BMJ. 1996. 312 (7023): 71–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Лауэр М.С., Коллинз Ф.С. Использование науки для улучшения системы здравоохранения нации. Приверженность NIH исследованиям сравнительной эффективности. ДЖАМА. 2010. 303 (21): 2182–2183. [PubMed] [Google Scholar] 9. Коллинз Ф.С. Программа исследований. Возможности для исследований и NIH. Наука. 2010. 327 (5961): 36–37. [PubMed] [Google Scholar] 10.Гинзбург Г.С., Уиллард Х.Ф. Геномная и персонализированная медицина: основы и приложения. Перевод Рез. 2009. 154 (6): 277–287. [PubMed] [Google Scholar] 11. Краушаар Л.Е., Крамер А. Проиграем ли мы битву с кардиометаболическим заболеванием? Аргументы в пользу смены парадигмы в первичной профилактике. BMC Public Health. 2009; 9: 64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Снайдерман Р., Йоедионо З. Перспектива: перспективное здравоохранение и роль академической медицины: вести, следовать или уходить с дороги. Acad Med.2008. 83 (8): 707–714. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фогельштейн Б, Кинцлер К.В. Раковые гены и пути, которые они контролируют. Nat Med. 2004. 10 (8): 789–799. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ван Катсем Э., Коне Ч.Х., Хитре Э. и др. Цетуксимаб и химиотерапия в качестве начального лечения метастатического колоректального рака. N Engl J Med. 2009. 360 (14): 1408–1417. [PubMed] [Google Scholar] 16. Flockhart DA, Skaar T, Berlin DS, Klein TE, Nguyen AT. Клинически доступные фармакогеномические тесты. Clin Pharmacol Ther. 2009. 86 (1): 109–113.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Topol EJ. Менеджеры по работе с аптеками, аптеки и фармакогеномное тестирование: рецепт прогресса? Sci Transl Med. 2010; 2 (44): 44 см. 22. [PubMed] [Google Scholar] 18. Гамбург М.А., Коллинз Ф.С. Путь к персонализированной медицине. N Engl J Med. 2010. 363 (4): 301–304. [PubMed] [Google Scholar] 19. Цапас А, Мэтьюз ДР. Использование испытаний N-of-1 в доказательной клинической практике. ДЖАМА. 2009. 301 (10): 1022–1023. 1023. [PubMed] [Google Scholar] 21. Эверитт Б.С., Пиклер А.Статистические аспекты дизайна клинических исследований. Imperial College Press; Лондон, Великобритания: 2004. [Google Scholar] 22. Gerss JW, Kopcke W. Клинические испытания и редкие заболевания. Adv Exp Med Biol. 2010; 686: 173–190. [PubMed] [Google Scholar] 23. Meinert CL, Tonascia S. Дизайн, проведение и анализ клинических испытаний Монографии в эпидемиологии и биостатистике. Vol. 469. Oxford University Press; Нью-Йорк, США: 1986. [Google Scholar] 24. Барлоу Д.Х., Нок М., Херсен М. Стратегии изучения поведения для изменения.3. Vol. 393. Пирсон / Аллин и Бэкон; Массачусетс, США: 2009. Экспериментальные конструкции в одном случае. [Google Scholar] 25 •. Гайатт Г., Сакетт Д., Тейлор Д.В., Чонг Дж., Робертс Р., Пагсли С. Определение оптимальной терапии — рандомизированные испытания на отдельных пациентах. N Engl J Med. 1986. 314 (14): 889–892. Заложил основу для исследований в клинической медицине n-of-1. Многие другие статьи, опубликованные этой исследовательской группой, дополнительно описывают их многолетний опыт проведения испытаний n-of-1. [PubMed] [Google Scholar] 26. Guyatt GH, Keller JL, Jaeschke R, Rosenbloom D, Adachi JD, Newhouse MT.Рандомизированное контролируемое исследование n-of-1: клиническая ценность. Наш трехлетний опыт. Ann Intern Med. 1990; 112 (4): 293–299. [PubMed] [Google Scholar] 27. Никлес Дж., Митчелл Дж., Уолтерс Дж. И др. Приоритетность лекарств для испытаний на одном пациенте (n-из-1) в паллиативной помощи. Palliat Med. 2009. 23 (7): 623–634. [PubMed] [Google Scholar] 28 •. Кравиц Р.Л., Дуан Н., Недзински Э.Дж., Хэй М.К., Субраманиан С.К., Вайснер Т.С. Что случилось с испытаниями n-of-1? Взгляд инсайдеров и взгляд в будущее. Милбанк Кв. 2008; 86 (4): 533–555.Хороший обзор истории испытаний n-из-1, включая интервью с исследователями, которые были лидерами в этой области, что дает ценное прямое представление о проблемах испытаний n-of-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Кравиц Р.Л., Патернити Д.А., Хэй М.К. и др. Маркетинговая терапевтическая точность: потенциальные помощники и препятствия на пути к принятию исследований n-of-1. Клинические испытания Contemp. 2009. 30 (5): 436–445. [PubMed] [Google Scholar] 30. Kraemer HC, Frank E, Kupfer DJ. Модераторы результатов лечения: клиническое, исследовательское и политическое значение.ДЖАМА. 2006. 296 (10): 1286–1289. [PubMed] [Google Scholar] 31. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG, Agras WS. Медиаторы и модераторы лечебных эффектов в рандомизированных клинических исследованиях. Arch Gen Psychiatry. 2002. 59 (10): 877–883. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кент Д.М., Хейворд Р.А. Ограничения применения сводных результатов клинических исследований к отдельным пациентам: необходимость стратификации риска. ДЖАМА. 2007. 298 (10): 1209–1212. [PubMed] [Google Scholar] 33 •. Scuffham PA, Nikles J, Mitchell GK, et al. Использование испытаний n-of-1 для улучшения ведения пациентов и экономии затрат.J Gen Intern Med. 2010. 25 (9): 906–913. Анализ затрат n-of-1 с использованием данных службы клинических исследований, разработанной в Австралии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Гранде GE, Тодд CJ. Почему испытания паллиативной помощи так сложны? Palliat Med. 2000. 14 (1): 69–74. [PubMed] [Google Scholar] 35. Abrahm JL. Руководство для врача по лечению боли и симптомов у онкологических больных. 2. Издательство Университета Джона Хопкинса; MD, США: 2005. [Google Scholar] 36 •. Цукер Д.Р., Шмид СН, Макинтош М.В., Д’Агостино РБ, Селкер Х.П., Лау Дж.Объединение испытаний с одним пациентом (n-из-1) для оценки воздействия лечения на популяцию и оценки реакции отдельных пациентов на лечение. J Clin Epidemiol. 1997. 50 (4): 401–410. В этом документе и в недавно опубликованном последующем документе обсуждается статистическая методология, используемая для объединения испытаний n-of-1. [PubMed] [Google Scholar] 37. Хубер А.М., Томлинсон Г.А., Корен Г., Фельдман Б.М. Амитриптилин для облегчения боли при ювенильном идиопатическом артрите: пилотное исследование с использованием байесовского метаанализа нескольких клинических испытаний n-of-1.J Rheumatol. 2007. 34 (5): 1125–1132. [PubMed] [Google Scholar] 38. Сенн С. Перекрестные испытания в клинических исследованиях. 2. Вайли; Чичестер, Великобритания: 2002. [Google Scholar] 39. Guyatt GH, Heyting A, Jaeschke R, Keller J, Adachi JD, Roberts RS. Рандомизированные испытания N-of-1 для исследования новых лекарств. Контрольные клинические испытания. 1990. 11 (2): 88–100. [PubMed] [Google Scholar] 40. Йелланд MJ, Никлес CJ, McNairn N, Del Mar CB, Schluter PJ, Brown RM. Целекоксиб в сравнении с парацетамолом с замедленным высвобождением при остеоартрите: серия исследований n-of-1.Ревматология. 2007. 46 (1): 135–140. [PubMed] [Google Scholar] 41. Каздин А.Е. Методы для клинических и прикладных настроек. Vol. 368. Oxford University Press; Нью-Йорк, США: 1982. Дизайн исследования отдельных случаев. [Google Scholar] 42. Барлоу Д.Х., Херсен М. Экспериментальные образцы для отдельных случаев. 2. Аллин и Бэкон; Массачусетс, США: 1984. [Google Scholar] 43. Spiegelhalter DJ. Статистические вопросы при изучении индивидуальной реакции. Scand J Gastroenterol Suppl. 1988. 147: 40–45. [PubMed] [Google Scholar] 44. Рочон Дж. Статистическая модель для исследования «n-of-1».J Clin Epidemiol. 1990. 43 (5): 499–508. [PubMed] [Google Scholar] 45 •. Topol EJ. Преобразование медицины с помощью цифровых инноваций. Sci Transl Med. 2010; 2 (16): 16см4. Недавняя статья, которая рисует картину будущего медицины и новую эру цифровых медицинских устройств, в которую мы вступаем. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Plasqui G, Westerterp KR. Оценка физической активности с помощью акселерометров: оценка воды с двойной меткой. Ожирение (Серебряная весна) 2007; 15 (10): 2371–2379. [PubMed] [Google Scholar] 47.Рейд С.К., Кауэр С.Д., Даджен П., Санчи Л.А., Шриер Л.А., Паттон Г.К. Программа для мобильных телефонов, позволяющая отслеживать настроение молодых людей, их стресс и способность справляться с трудностями. Разработка и тестирование программы mobiletype. Социальная психиатрия Psychiatr Epidemiol. 2009. 44 (6): 501–507. [PubMed] [Google Scholar] 48. Судано I, Фламмер А.Дж., Германн Ф. и др. Auricall. Новое устройство для неинвазивного, беспроводного непрерывного мониторинга насыщения кислородом и частоты сердечных сокращений у пациентов с сердечной недостаточностью. Int J Cardiol. 2008. 129 (1): 141–143.[PubMed] [Google Scholar] 49. Велч Дж., Гилак Ф., Бейкер С. Беспроводной интеллектуальный датчик ЭКГ для широкого применения при обнаружении опасных для жизни событий. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2004; 5: 3447–3449. [PubMed] [Google Scholar] 50. Wong LJ, Buckingham BA, Kunselman B, Istoc E, Leach J, Purvis R. Расширенное использование новой системы непрерывного мониторинга глюкозы с беспроводной передачей данных у детей с сахарным диабетом 1 типа. Диабет Technol Ther. 2006. 8 (2): 139–145. [PubMed] [Google Scholar] 51. Власов В.В., Лактионов П.П., Рыкова Е.Ю.Циркулирующие нуклеиновые кислоты как потенциальный источник биомаркеров рака. Curr Mol Med. 2010. 10 (2): 142–165. [PubMed] [Google Scholar] 52. Ву Х, Чен Х, Ху ПК. Циркулирующие эндотелиальные клетки и эндотелиальные предшественники как суррогатные биомаркеры сосудистой дисфункции. Clin Lab. 2007. 53 (5–6): 285–295. [PubMed] [Google Scholar] 53. Цукер Д.Р., Рутхазер Р., Шмид СН. Индивидуальные (n-из-1) испытания могут быть объединены для получения сравнительных оценок эффекта лечения среди населения: методологические соображения. J Clin Epidemiol.2010. 63 (12): 1312–1323. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54 •. Larson EB, Ellsworth AJ, Oas J. Рандомизированные клинические испытания на отдельных пациентах в течение 2-летнего периода. ДЖАМА. 1993. 270 (22): 2708–2712. Здесь описывается опыт другой исследовательской группы по проведению испытаний n-of-1. Они рассматривают возможность проведения испытаний n-of-1 с точки зрения пациента, врача и затрат. [PubMed] [Google Scholar] 55. Махон Дж., Лаупасис А., Доннер А., Вуд Т. Рандомизированное исследование n-из-1 испытаний по сравнению со стандартной практикой.BMJ. 1996. 312 (7038): 1069–1074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56 •. Никлес С.Дж., Митчелл Г.К., Дель Мар С.Б., Клаварино А., Макнэрн Н. Испытательная служба n-of-1 в клинической практике: тестирование эффективности стимуляторов при синдроме дефицита внимания / гиперактивности. Педиатрия. 2006. 117 (6): 2040–2046. Опубликовано исследовательской группой, которая реализовала в Австралии услугу n-of-1 для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. [PubMed] [Google Scholar] 57. Папа Дж. Э., Прашкер М., Андерсон Дж.Эффективность и экономическая эффективность исследований n-of-1 диклофенака по сравнению со стандартным лечением нестероидными противовоспалительными препаратами при остеоартрите. J Rheumatol. 2004. 31 (1): 140–149. [PubMed] [Google Scholar] 58. Scuffham PA, Yelland MJ, Nikles J, Pietrzak E, Wilkinson D. Являются ли испытания n-of-1 экономически жизнеспособным вариантом для улучшения доступа к избранным дорогостоящим лекарствам? Австралийский опыт. Цените здоровье. 2008. 11 (1): 97–109. [PubMed] [Google Scholar] 59. Чоу С.К., Чанг М. Методы адаптивного дизайна в клинических испытаниях.Чепмен Холл; Флорида, США: 2007. [Google Scholar] 60. Рауш Т.Л., Джадд TM. Разработка интерактивной дорожной карты для медицинских устройств. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2006; (Дополнение): 6740–6743. [PubMed] [Google Scholar] 61. Сепеда М.С., Асеведо Дж.С., Альварес Х., Миранда Н., Кортес С., Карр Д.Б. Исследование n-of-1 как помощь в принятии решения перед имплантацией постоянного стимулятора спинного мозга. Pain Med. 2008. 9 (2): 235–239. [PubMed] [Google Scholar] 62. Натан П.С., Томлинсон Дж., Дюпюи Л.Л. и др. Пилотное исследование ондансетрона плюс метопимазин vs.Монотерапия ондансетроном у детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию: дизайн байесовских рандомизированных серийных исследований n-of-1. Поддержка лечения рака. 2006. 14 (3): 268–276. [PubMed] [Google Scholar] 63. Woodfield R, Goodyear-Smith F, Arroll B. N-of-1 исследования эффективности хинина при судорогах скелетных мышц ноги. Br J Gen Pract. 2005. 55 (512): 181–185. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Никлес CJ, Yelland M, Glasziou PP, Del Mar C. Меняют ли индивидуальные тесты эффективности лекарств (испытания n-of-1) клинические решения о том, какие лекарства использовать при остеоартрите и хронической боли? Am J Ther.2005. 12 (1): 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 65. Ноткатт В., Прайс М., Миллер Р. и др. Первоначальный опыт применения лекарственных экстрактов каннабиса от хронической боли: результаты 34 исследований «n-of-1». Анестезия. 2004. 59 (5): 440–452. [PubMed] [Google Scholar] 66. Haas DC, Sheehe PR. Пилотные перекрестные испытания декстроамфетамина и испытания n-of-1 у пациентов с хронической головной болью напряжения и мигренью. Головная боль. 2004. 44 (10): 1029–1037. [PubMed] [Google Scholar] 67. Wegman AC, van der Windt DA, de Haan M, Deville WL, Fo CT, de Vries TP.Переход с НПВП на парацетамол: серия исследований n-of-1 для отдельных пациентов с остеоартритом. Ann Rheum Dis. 2003. 62 (12): 1156–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Янсен IH, Olde Rikkert MG, Hulsbos HA, Hoefnagels WH. На пути к индивидуализированной доказательной медицине: пять испытаний метилфенидата «n-of-1» на гериатрических пациентах. J Am Geriatr Soc. 2001. 49 (4): 474–476. [PubMed] [Google Scholar] 69. Хейнс Д.Р., Гейнс С.П. N-of-1 рандомизированные контролируемые испытания перорального кетамина у пациентов с хронической болью.Боль. 1999. 83 (2): 283–287. [PubMed] [Google Scholar] 70. March L, Irwig L, Schwarz J, Simpson J, Chock C, Brooks P. N-of-1 исследования, сравнивающие нестероидные противовоспалительные препараты с парацетамолом при остеоартрите. BMJ. 1994. 309 (6961): 1041–1045. обсуждение 1045–1046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Нонояма М.Л., Брукс Д., Гайатт Г.Х., Гольдштейн Р.С. Амбулаторное использование газов у ​​пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и гипоксемией при физической нагрузке. J Cardiopulm Rehabil Пред. 2008. 28 (5): 323–329.[PubMed] [Google Scholar] 72. Hackett A, Gillard J, Wilcken B. N-of-1 испытание носителя дефицита орнитин-транскарбамилазы. Mol Genet Metab. 2008. 94 (2): 157–161. [PubMed] [Google Scholar] 73. Мартин Р. Т., Уайт Дж. Влияние метилфенидата на выполнение команд и общение «да / нет» у людей с тяжелыми расстройствами сознания: метаанализ исследований n-of-1. Am J Phys Med Rehabil. 2007. 86 (8): 613–620. [PubMed] [Google Scholar] 74. Сунг Л., Томлинсон Г.А., Гринберг М.Л. и др. Серийные контролируемые исследования n-of-1 местного витамина E для профилактики мукозита полости рта, вызванного химиотерапией, у педиатрических пациентов.Eur J Cancer. 2007. 43 (8): 1269–1275. [PubMed] [Google Scholar] 75. Baicus C, Baicus A. Спирулина не уменьшала идиопатическую хроническую усталость в четырех рандомизированных контролируемых испытаниях N-of-1. Phytother Res. 2007. 21 (6): 570–573. [PubMed] [Google Scholar] 76. Перейра Дж. А., Холбрук А. М., Долович Л. и др. Взаимозаменяемы ли фирменный варфарин и непатентованный варфарин? Множественные рандомизированные перекрестные испытания n-of-1. Энн Фармакотер. 2005. 39 (7–8): 1188–1193. [PubMed] [Google Scholar] 77. Coxeter PD, Schluter PJ, Eastwood HL, Nikles CJ, Glasziou PP.Валериана не уменьшает симптомы у пациентов с хронической бессонницей в общей практике, используя серию рандомизированных исследований n-of-1. Дополнение Ther Med. 2003. 11 (4): 215–222. [PubMed] [Google Scholar] 78. Smith BJ, Appleton SL, Veale AJ, McElroy HJ, Veljkovic D, Saccoia L. Испытания эформотерола n-of-1 при хронической обструктивной болезни легких, плохо обратимой сальбутамолом. Chron Respir Dis. 2004. 1 (2): 63–69. [PubMed] [Google Scholar] 79. Сури Р., Меткалф С., Уоллис С., Буш А. Прогнозирование ответа на рчДНазу и гипертонический раствор у детей с муковисцидозом.Педиатр Пульмонол. 2004. 37 (4): 305–310. [PubMed] [Google Scholar] 80. Price JD, Grimley Evans J. Рандомизированное контролируемое исследование n-of-1 («испытание n-of-1») донепезила в лечении непрогрессирующего амнестического синдрома. Возраст Старение. 2002. 31 (4): 307–309. [PubMed] [Google Scholar] 81. Вулф Б., Дель Рио Э, Вайс С.Л. и др. Валидация методологии индивидуального исследования лекарственных препаратов для индивидуального лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. J Manag Care Pharm. 2002. 8 (6): 459–468. [PubMed] [Google Scholar] 82.Боллерт Ф.Г., Патон Дж.Й., Маршалл Т.Г., Калверт Дж., Гриннинг А.П., Иннес Дж.А. Рекомбинантная ДНКаза при муковисцидозе: протокол для целевого введения с помощью исследований n-of-1. Шотландская группа по муковисцидозу. Eur Respir J. 1999; 13 (1): 107–113. [PubMed] [Google Scholar] 83. Кент, Массачусетс, Кэмфилд, Кэмфилд, ПР. Двойные слепые испытания метилфенидата: практично, полезно и высоко оценены семьями. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999. 153 (12): 1292–1296. [PubMed] [Google Scholar] 84. Махон Дж. Л., Лаупасис А., Ходдер Р. В. и др.Теофиллин для необратимого хронического ограничения воздушного потока: рандомизированное исследование, сравнивающее n-из-1 исследований со стандартной практикой. Грудь. 1999. 115 (1): 38–48. [PubMed] [Google Scholar]

окончательная стратегия индивидуализации медицины?

Per Med. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 января.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3118090

NIHMSID: NIHMS297482

, ^{1, 2} , ^1, 2 ² , ^{1, 2} , ^{1, 2, 3, 4} и ^{1, 2, 3, †}

Элизабет 9 Лилли6 1 Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Bradley Patay

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , США

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Joel Diamant

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, Ла CA , U SA

Brian Issell

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

Eric J Topol

06 1 , La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

⁴ The West Wireless Health Institute, La Jolla, CA , USA

Nicholas J Schork

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, CA , USA

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

¹ Scripps Health, La Jolla, CA , USA

² The Scripps Translational Science Institute, La Jolla, C A , США

³ The Scripps Research Institute, La Jolla, CA

, USA

⁴ The West Wireless Health Institute, La Jolla, CA , USA

^† Автор для переписки: тел.: +1 858 554 5705, факс: +1 858 546 9284, [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Per Med. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

В клинических испытаниях N-of-1 или отдельных субъектов индивидуальный пациент рассматривается как единственная единица наблюдения в исследовании, изучающем профили эффективности или побочных эффектов различных вмешательств. Конечная цель исследования n-of-1 — определить оптимальное или лучшее вмешательство для отдельного пациента с использованием объективных критериев, основанных на данных.Такие испытания могут использовать дизайн исследования и статистические методы, связанные со стандартными популяционными клиническими испытаниями, включая рандомизацию, периоды вымывания и кроссовера, а также контрольные группы плацебо. Несмотря на очевидную привлекательность и широкое использование в образовательных учреждениях, исследования n-of-1 редко использовались в медицинских и общеклинических учреждениях. Мы кратко рассмотрим историю, мотивацию и дизайн исследований n-of-1 и подчеркнем большую полезность современных беспроводных устройств медицинского мониторинга в их выполнении.В конечном итоге мы утверждаем, что исследования n-of-1 требуют серьезного внимания со стороны исследователей здравоохранения и сообществ клинической помощи, учитывая современный акцент на индивидуализированной медицине.

Ключевые слова: клиническое уравновешивание, ранние фазы испытаний, индивидуализированная медицина, n-из-1, удаленное фенотипирование, исследование одного пациента, изменение позиции лечения, беспроводное здоровье

Растет понимание того, что разработка эффективных медицинских вмешательств повсеместно (или при большинстве обстоятельств) для большинства обычных хронических состояний является исключительно трудным и слишком часто оказывается бесплодным [1,2].Это признание привело к идее, что клиническая практика медицины должна признавать и учитывать уникальные характеристики отдельных пациентов, особенно на генетическом уровне, и стремиться к индивидуализации ухода за пациентами [3–5]. Кроме того, большое внимание уделялось получению и оценке объективных критериев утверждений о том, что одни вмешательства работают лучше, чем другие. Например, многие правительственные и исследовательские агентства предложили инициативы по содействию и продвижению «доказательной медицины» [6,7] и исследований «сравнительной эффективности» [8].Фактически, эти убеждения настолько сильны, что законодательство по продвижению исследований и практик, направленных на персонализацию медицины, было введено, по крайней мере, в США [9], а Национальный институт здравоохранения США инициировал крупномасштабные программы для облегчения исследований сравнительной эффективности. Такие инициативы даже стали сплоченным лозунгом для оживления проблемной системы здравоохранения США [10–13].

Интерес к медицине, основанной на доказательствах, а также к индивидуализированной медицине привел к некоторым очень заметным открытиям. Например, в индивидуализированной медицине генетические данные использовались для определения методов лечения, подходящих для конкретного человека, что привело к изменениям в политике надзора за наркотиками и способах маркировки определенных лекарств.Например, было продемонстрировано, что на многие терапевтические реакции рака влияют очень специфические генетические профили опухоли, что привело к очевидному представлению о том, что перед введением соответствующих соединений опухоль пациента должна быть проверена на наличие определенных генетических профилей [14 ]. Фактически, лекарство цетуксимаб (Erbitux ^® ), используемое для лечения колоректального рака, оказывается неэффективным при наличии специфической мутации в белке KRAS в опухоли [15]. В ответ FDA США изменило маркировку препарата, чтобы указать на необходимость генетического профилирования перед назначением препарата.Есть много других случаев, когда была установлена ​​связь между наличием генетических вариаций и эффективностью нераковых лекарств или профилями побочных эффектов, которые привели к изменению маркировки FDA, таких как варфарин, карбамазепин и клопидогрель [16,17]. В настоящее время примерно 10% этикеток одобренных FDA препаратов содержат фармакогеномную информацию. Кроме того, FDA активно участвует в создании оптимизированного подхода к обзору диагностических сопутствующих тестов с терапевтическими препаратами, где испытания n-of-1 могут сыграть роль в облегчении процесса утверждения [18].

Какими бы убедительными ни были эти исследования и последующие изменения в политике применения лекарственных средств, они не обязательно указывают на сдвиг в сторону истинно индивидуализированной медицины, поскольку они отражают только попытки фракционировать или стратифицировать большую популяцию на более мелкие группы, которые, вероятно, не получат выгоды от конкретного лечения. [19]. Следовательно, они не предполагают истинного рассмотрения всех нюансов и характеристик, которые могут иметь отдельные пациенты, которые могли бы диктовать или быть наиболее совместимыми с терапией, специально разработанной для этих характеристик пациента.Очевидно, что по мере раскрытия большего количества идей или связей между различными факторами и реакциями на лекарства более вероятная клиническая помощь может быть конкретно направлена ​​на уникальные комбинации факторов, которые определяют клиническую картину конкретного пациента. Однако до этого времени для многих клинических состояний врач сталкивается с дилеммой истинного « клинического равновесия », при котором лучший курс терапии неизвестен a priori просто потому, что существует связь между индивидуальными характеристиками пациента, такими как генетический профиль, и вероятный ответ на определенные терапевтические агенты не были идентифицированы.Многие врачи признают, что медицинская практика является индивидуализированной медициной, но не систематически для каждого пациента, врача и медицинского учреждения. Исследования N-of-1, в которых основное внимание уделяется объективному определению оптимальной терапии для отдельного человека, возможно, могут улучшить результаты, сохраняя некоторую однородность при разделении помощи между пациентами.

Интуитивный способ решить эту дилемму — рассматривать отдельного пациента как объект исследования и объективно и эмпирически определять лучший курс терапии.Такие исследования с одним субъектом или «n-of-1» имеют большой прецедент в образовательной и поведенческой среде, но не используются в значительной степени в медицинских и клинических кругах; на самом деле, многие такие судебные процессы были названы «лишь анекдотическими» [20]. Для этого есть много причин, не последняя из которых — стоимость, но исследования n-of-1 являются многообещающим способом продвижения индивидуализированной медицины и методом получения информации о сравнительной эффективности лечения среди широкого круга пациентов.Мы рассматриваем дизайн и проведение исследований n-of-1 и предполагаем, что современные удаленные беспроводные медицинские устройства могут сыграть большую роль в их выполнении в будущем. Мы также рассматриваем некоторые недостатки таких исследований, а также области для будущих исследований.

Имеют ли значение клинические испытания n-of-1 в клинической науке?

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) считаются sine qua non прикладных биомедицинских исследований. Объективная оценка преимуществ и проблем, связанных с новыми клиническими вмешательствами, путем прямого сравнения их со стандартными или фиктивными (плацебо) вмешательствами позволяет утверждать о конечной эффективности и полезности этих вмешательств.Хотя количество доказательств, которые могут потребоваться для мотивации проведения клинического вмешательства в отсутствие клинических испытаний, является спорным, основная мотивация и научное обоснование клинических испытаний не вызывает сомнений, и немногие будут утверждать, что положительные результаты хорошо спланированного клинического испытания может когда-либо повредить делу при внедрении или продолжении вмешательства. Однако целесообразность различных дизайнов для клинических испытаний является весьма спорной и обширной областью биостатистических исследований.Например, уместность определенных видов адаптивных планов, которые сводят к минимуму количество времени, в течение которого субъект находится на второстепенном вмешательстве, последовательных планов, которые стремятся прийти к заключению о вмешательстве до фиксированного, заранее определенного длительного процесса сбора данных, перекрестных планов. которые позволяют субъектам действовать в качестве своего собственного контроля, и все другие стратегии сопряжены с проблемами, которые необходимо учитывать при проверке или тестировании конкретных вмешательств, особенно для редких заболеваний и уникальных ситуаций [21–23].

Одна проблема, которая имела огромное историческое и клиническое значение при планировании и проведении клинических испытаний, связана с обобщением результатов, особенно если они предполагают полезность нового вмешательства. Решение этой проблемы важно, поскольку она, очевидно, влияет на более широкое использование, распространение и маркетинг вмешательства после завершения успешного клинического исследования. Обеспечение того, чтобы дизайн исследования и набор субъектов способствовали применимости результатов, нетривиально, учитывая огромную неоднородность популяций больных.В этом свете исследования n-of-1, которые сосредоточены исключительно на объективном, эмпирически определенном оптимальном вмешательстве для одного пациента или субъекта, явно не поддаются обобщению, но совместимы с конечной конечной точкой клинической практики — уходом за отдельными пациентами. Кроме того, клинические исследования, посвященные лечению отдельных пациентов, как отмечалось ранее, на самом деле более соответствуют видению индивидуализированной или персонализированной медицины, чем разделение пациентов на группы, которые с большей или меньшей вероятностью получат пользу от конкретного лечения на основе популяции. исследования ассоциаций на уровне [24,25].Наконец, как обсуждается ниже, испытания n-of-1 могут быть очень эффективными и менее дорогостоящими средствами для мотивации серьезного рассмотрения вопроса о вмешательстве в отношении других пациентов, более крупных групп пациентов или других клинических состояний.

Исследования N-of-1 проводились регулярно в образовательных учреждениях [26], часто в условиях поведенческой и психологической оценки, но, за исключением исследований обезболивающих () [27], редко в медицинских учреждениях () . Причины этого неясны, но могут быть связаны со способностью врача легко и дистанционно эффективно контролировать соответствующие клинические конечные точки, а также с затратами и временем, затрачиваемыми как пациентом, так и врачом, проводящими исследования n-of-1 [28,29 ].Хотя современные беспроводные устройства для мониторинга работоспособности могут помочь преодолеть эти проблемы, о чем будет сказано ниже. Конечная польза от испытаний n-of-1 может быть связана с тем фактом, что вмешательства любого типа редко работают у всех. Если сопоставимые вмешательства имеют разные эффекты в группах пациентов, определяемых определенными характеристиками, то весьма вероятно, что эти вмешательства будут демонстрировать различия в эффективности между людьми, даже в пределах определенных слоев, если эти группы определены надлежащим образом [30–32].Исследования N-of-1 объективно исследуют эту изменчивость, одновременно приводя к обоснованному решению о наилучшем способе лечения отдельного пациента с использованием его или ее собственных данных. Кроме того, с ростом стоимости ухода за пациентами (включая стоимость лекарств и посещения клиники) желательно свести к минимуму посещения клиники и время, затрачиваемое пациентами на неоптимальное лечение. Следовательно, хотя результаты должны быть показаны в каждом конкретном случае, вполне возможно, что эффективные испытания n-of-1 будут сравнительно более эффективными при выявлении и минимизации времени на субоптимальные вмешательства, чем стандартная помощь [33].

Таблица 1

Примеры индивидуальных и комбинированных исследований n-of-1, изучающих полезность вмешательства при боли и дискомфорте, связанных с заболеванием.

Состояние	Фенотип	Лечение и мониторинг	Устройство
Сахарный диабет 2 типа	Глюкоза, инсулин	902 Метформин / глитазоны 9047 9047 9047 9047 9047 9047 9047 Гипермонилмочевины Артериальное давление	Все	Артериальное давление, частота сердечных сокращений
Фибрилляция предсердий	Сердечный ритм	Титрование дозы	Пульсометр
Бессонница	Зе	Качество сна	Качество сна	Остеоартроз коленного сустава	Боль, подвижность	НПВП, лидокаин, ДМСО	Актиграф, дневник боли
Пищеводный рефлюкс (ГЭРБ)	pH	Датчик pH	Датчик протонной помпы 9047 9047 Датчик протонной помпы 9047	Мигрень	Боль, частота	Триптаны	Боль, дневник возникновения
Синдром фибромиалгии	Боль, частота	Противосудорожное, противоэпилептическое или плацебо	Боль, частота возникновения
Актиграф, дневник настроения
Застойная сердечная недостаточность	Сердечный ритм	β-блокаторы, ингибиторы АПФ	Артериальное давление, частота сердечных сокращений и сатурация кислорода
ХОБЛ	Частота приступов	Частота приступов бронходилататоры / противовоспалительные средства	Дневник возникновения и тяжести
Ожирение	Вес	Поведенческие и / или антиаппетивные	Актиграф, вес и расход энергии
Апн. Oxyg en saturation
Болезнь Паркинсона	Тремор, подвижность	L-допа	Монитор тремора запястья
СДВГ	Активность, фокус	Поведенческий, стимуляторы 9473

Парацетамол более эффективен Скелетные спазмы [66]

Болезнь	Испытания (n)	Вмешательство (Dx)	Результаты	Ref.
Хроническая невропатическая боль	73	Габапентин	N-of-1 исследования повлияли на Tx-использование габапентина	[40]
Детский артрит №6 амитриптилина	[37]
Рефрактерная невралгия	1	Стимуляция спинного мозга	Исследование привело к эффективному использованию стимуляции	[61]
Остеоартроз	[40]
Тошнота от химиотерапии	12	Метопимазин	Использование метопимазина дает положительный эффект	[62]
Скелетные спазмы	[63]
Хроническая боль	116	Парацетамол / ибупрофен	Исследования N-of-1 привели к множеству изменений Tx	[64]
Боль при остеоартрите	51	НПВП	N-of-1 немного лучше, чем стандартные	[57]
Хроническая боль	34	Экстракты каннабиса	28 из 34 пациентов достигли положительного результата	[65]
Мигрень	32
Остеоартрит	13	НПВП	Гетерогенность в ответ на НПВП	[67]
Депрессия	Два 5		пациентов с улучшением метилфена
Хроническая боль	21	Кетамин	Небольшая подгруппа ответила на Dx 9 0478	[69]
Боль при остеоартрите	25	НПВП	НПВП полезны при обезболивании	[70]

Таблица 2

n-1 Примеры индивидуальных и комбинированных исследований исследование полезности вмешательства в лечении болезни.

улучшение здоровья с аргинином [72] тринитин-4-ун-4 наблюдалось

Болезнь	Испытания (n)	Вмешательство (Dx)	Результаты	Ref.
ХОБЛ	26	Кислород в амбулаторных условиях	Заявленное использование кислорода смещено	[71]
OCTD	1	L-аргининовая диета
Повреждение головного мозга	NR	Метилфенидат	Нет пользы от метилфенидата	[73]
Мукозит полости рта	16		16		Витамин Е для местного применения 48 Витамин Е для местного применения 48 [74]
Хроническая усталость	4	Спирулина	Спирулина не действует	[75]
СДВГ	86	Стимуляторы 28 из 64-х	Смена триаданов		[56]
Антикоагулянт	7	Варфарин-дженерик / марка	Нет разницы между генами ric / brand	[76]
Нарушения сна	15	Темазепам	Темазепам полезен	[67]
Нарушения сна	42	не улучшили сон	[77]
ХОБЛ	27	Эформотерол	Отсутствие эффекта от эформотерола	[78]
Муковисцидоз	48	890 904 рекомбинантная ДНаза
Тяжелое отравление ЦМ	1	Донепезил	Донепезил не влияет на память	[80]
Рефлюксная болезнь	32	Омепразол	[81]
Депрессия	5	Метилфенидат	Улучшение у двух пациентов с Dx	[68]
Муковисцидоз	52	Рекомбинантная ДНКаза	Заметные улучшения после Dx	[82]
ADHD	Метат	Метат	[83]
Хронические ограничения воздушного потока	68	Теофиллин	Исследования N-of-1 не лучше стандартных Tx	[84]

В свете конкретных проблем, связанных с осуществимостью типов клинических испытаний, существуют условия оказания медицинской помощи, такие как паллиативная помощь, которые не позволяют успешно завершить рандомизированные контролируемые испытания из-за существенных методологических барьеров.Набор и удержание субъектов наряду с поддержанием различных вмешательств сталкиваются с проблемами, связанными с вариациями пациентов, связанными с бременем болезни, сложными потребностями и изменяющейся симптоматикой. РКИ по паллиативной помощи терпят неудачу из-за невозможности набрать и удержать достаточное количество субъектов для достижения необходимых требований к размеру выборки [34]. В результате нехватки РКИ с анализом соответствующих подгрупп, РКИ в целом не смогли предоставить информацию о выборе лекарства для отдельного пациента, нуждающегося в паллиативной помощи.Таким образом, с большой вариабельностью ответов, проявляемых среди ответов отдельных пациентов, и доступностью нескольких лекарств, часто используется подход «ударил или промахнулся» до тех пор, пока не будут найдены лекарство и доза с приемлемой эффективностью и переносимыми побочными эффектами. Пока это не произойдет, пациенты могут страдать от длительных периодов неоптимального лечения [35]. Таким образом, в качестве альтернативного метода сбора доказательств для принятия решений о паллиативной помощи были предложены исследования N-of-1 [27].

Хотя в исследованиях n-of-1 по определению, по-видимому, не учитываются эффекты вмешательства на популяционном уровне, они не обязательно должны это делать, как обсуждалось в разделе «Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1». .’Метаанализ результатов нескольких испытаний n-of-1 можно сравнить со стандартными схемами лечения и помочь понять контекст полезности и практичности испытаний n-of-1 (см. Ниже) [36,37]. Кроме того, если есть много вмешательств, которые способствуют кажущемуся состоянию клинического равновесия, то использование понимания того, как отдельные группы населения могут быть стратифицированы на основе генетической или клинической информации о профиле риска из крупномасштабных испытаний, может привести к изучению подмножество всех возможных вмешательств в исследовании n-of-1 с участием пациента с определенным генетическим или клиническим профилем риска.

Какими бы полезными ни были исследования n-of-1 во многих ситуациях, они могут оказаться невозможными или идеальными для определенных состояний из-за характера симптомов и патологий, связанных с данным состоянием, а также его клинической стабильности. как клинические оценки, необходимые для проведения исследования. Было показано, что это также проблематично в стандартных перекрестных испытаниях [38]. Примером могут служить инфекционные состояния, которые относительно быстро прогрессируют или регрессируют. В этом контексте хронические состояния, для которых существуют легко поддающиеся измерению клинические конечные точки и где препараты или вмешательства, которые должны быть протестированы, имеют относительно короткий период полувыведения, наиболее поддаются исследованиям n-of-1 [39].

Проблемы дизайна в клинических испытаниях n-of-1

Дизайн испытаний n-of-1 основан на стандартных методах и стратегиях, используемых при разработке популяционных клинических испытаний с некоторыми оговорками. Например, часто использовались простые перекрестные схемы, в которых порядок введения двух соединений, одно из которых, возможно, является плацебо, рандомизировано для разных субъектов, включенных в исследования n-of-1. Фактически, в образовательном исследовательском сообществе существует множество литературы по этим типам дизайнов, для которых одно лечение или соединение помечено как «А», а другое — как «В».Таким образом, дизайн ABAB будет включать четырехпериодный кроссовер [24,25]. Количество и продолжительность переходных периодов будут определяться характером результата и вмешательств, а также статистической мощностью, связанной с выбранным количеством наблюдений или точек сбора данных в течение каждого периода с учетом вероятного дифференциального эффекта вмешательств. Хотя некоторые мешающие факторы не могут быть полностью устранены, большее количество периодов, в течение которых проводятся различные вмешательства, хотя и являются более дорогостоящими и трудоемкими, также могут помочь уменьшить мешающие эффекты других изменений образа жизни, которые пациент может преследовать — или должен продолжать — в ходе исследования, чтобы вылечить его / ее состояние (например,g., изменение диеты и режим упражнений). Кроме того, вполне возможно, что для любого дизайна n-of-1 может возникнуть недостаточно доказательств в пользу того, что одно вмешательство предпочтительнее другого. Если оба вмешательства не достигли какой-либо разумной цели, они могут считаться одинаково неэффективными. Если они оба достигают цели, но одинаково хорошо, то любое вмешательство может быть подходящим для использования в будущем. Очевидно, что увеличение продолжительности или сложности исследования может помочь решить подобные проблемы неоднозначности.Как и в случае с любым дизайном испытаний, здесь есть компромисс; удержание пациента под угрозой из-за более длительного испытания.

Простой дизайн ABAB вызывает как минимум четыре связанных вопроса. Во-первых, следует ли рандомизировать последовательность, в которой вмешательства проводятся одному пациенту, чтобы они не могли чередоваться? Например, путем рандомизации последовательности в шестипериодном дизайне порядок обработок может быть AABABB или, возможно, более проблематичным с точки зрения интерпретации порядком AAABBB. Аргумент в пользу использования рандомизированного секвенирования, в отличие от простой рандомизации вмешательства, обозначенного A и B, можно было бы привести, если бы намерение состояло в том, чтобы провести множество испытаний n-of-1, а затем оценить результаты с помощью комбинированного или метаанализа (см. позже), где могут быть интересны эффекты порядка лечения.Еще одним аргументом в пользу рандомизации последовательности может быть периодичность выбора болезни или образа жизни пациента.

Второй вопрос касается переходящего эффекта вмешательств. Многие лекарства и поведенческие вмешательства могут задерживаться в системе или влиять на поведенческие модели и психику пациента после прекращения их приема, тем самым влияя на будущие вмешательства. Такие эффекты могут затруднить интерпретацию эффективности последующих вмешательств.Рандомизация последовательностей и метаанализ могут помочь идентифицировать и оценить такие эффекты, но для реальной борьбы с ними в любом исследовании важно обеспечить достаточно длительные периоды лечения и использовать статистические методы, которые надлежащим образом учитывают или учитывают эффекты переноса. проанализировать данные. Третий вопрос напрямую связан с первыми двумя и касается использования периодов вымывания между введениями вмешательств. Периоды вымывания могут использоваться для борьбы с эффектами переноса, но их использование может поставить под угрозу безопасность пациента, поскольку они могут привести к прекращению лечения пациента в ходе исследования (хотя такой подход не отличается по ориентации от рандомизации крупного исследования к рандомизации группе плацебо или использованию периодов вымывания в популяционном исследовании).

Четвертый вопрос касается использования слепых, исходных периодов и контроля плацебо. Как и в случае использования периодов вымывания, установление исходного уровня и использование плацебо может поставить под угрозу пациента, если он полностью прекратит лечение. Использование ослепления, вероятно, необходимо для успеха таких испытаний и должно включать ослепление пациента, а также врачей, проводящих оценку, и группу клинического мониторинга. Очевидно, что, как и в случае стандартных популяционных клинических испытаний, объективная, «закулисная», неслепая исследовательская группа должна управлять всеобъемлющими аспектами исследования.изображает результаты двух гипотетических испытаний n-of-1 с дизайном ABABABAB с базовым уровнем и периодами вымывания после каждого лечения.

Гипотетические исходы, связанные с двумя отдельными испытаниями n-of-1, в которых изучалась эффективность двух разных гипотензивных препаратов

Волнистые темные и светлые линии отражают уровни САД для индивидуумов 1 и 2, соответственно, во время испытания. План включал базовый период, за которым следовали четыре чередующихся периода, в течение которых вводили два препарата, А и В, с периодом вымывания между введениями лекарств.Обратите внимание, что индивидуум 1 лучше контролировал артериальное давление, пока принимал лекарство А, на что указывают горизонтальные линии, обозначающие «лекарство А» и «лекарство В», которые отражают среднее артериальное давление, достигнутое во время приема лекарств. Пациент 2 лучше контролировал артериальное давление на препарате B.

SBP: систолическое артериальное давление.

Исследование Yelland et al. представляет собой хороший пример серии реальных клинических испытаний n-of-1 [40]. Было проведено сравнение двух методов лечения остеоартрита, целекоксиба и парацетамола.Дизайн исследования был основан на двойном слепом перекрестном сравнении, в котором субъект принимал целекоксиб или парацетамол с замедленным высвобождением в течение трех пар двухнедельных периодов. Порядок препаратов во время каждой пары был случайным. И пациенты, и врачи не знали порядок схем приема лекарств до тех пор, пока исследование не было завершено и данные, сравнивающие ответ на лечение, не были изучены.

Анализ клинических испытаний n-из-1

Анализ данных испытаний n-of-1 имеет параллели с анализом традиционных клинических испытаний с перекрестным дизайном на популяционной основе, опять же с некоторыми оговорками.Наиболее очевидное предостережение связано с тем фактом, что оценка эффектов индивидуальных различий (например, симптомов, побочных эффектов, реакции на лечение) не имеет непосредственного значения. Другой связан с вероятностью того, что более интенсивный сбор данных будет связан с испытаниями n-of-1, а не с испытаниями на уровне населения. Таким образом, большое количество наблюдений, собранных над пациентом в исследовании n-of-1, предполагает, что методы анализа данных больше соответствуют анализу временных рядов, который предполагает множество наблюдений, а не методы, такие как простые повторяющиеся измерения дисперсионного анализа. и соответствующие методы, разработанные для относительно небольшого количества наблюдений, являются подходящими.

Фактические статистические методы, которые использовались при анализе исследований n-of-1, варьируются от методов визуального осмотра для принятия клинических решений [41,42] до сложных анализов временных рядов [42,43]. Однако, как упоминалось ранее, при анализе данных испытаний n-of-1 необходимо учитывать два очень важных явления. Первый — это последовательная корреляция между измерениями. Поскольку данные должны быть собраны по одному человеку с вероятными короткими интервалами между сбором данных, наблюдения, собранные в соседние или близкие по времени моменты времени, будут демонстрировать сильную корреляцию.Эти корреляции необходимо учесть в соответствующих анализах. Например, было показано, что использование стандартных t-критериев для сравнения количественных ответов на два конкретных вмешательства, собранных с течением времени в перекрестном исследовании n-of-1, приведет к ошибочным выводам из-за зависимостей между наблюдениями [44] . Следовательно, необходимы методы, учитывающие серийную корреляцию при сравнении ответа на два или более лечения, такие как анализ определенных временных рядов.

Второе явление, которое необходимо учитывать и / или оценивать при анализе данных испытаний n-of-1, — это эффекты переноса.Даже если в исследование включены периоды вымывания, вполне вероятно, что влияние предыдущего вмешательства на интересующие конечные точки сохранится на время, в течение которого используется другое вмешательство. Учет переходящих эффектов нетривиален, поскольку их продолжительность может варьироваться от вмешательства к вмешательству и в разное время в исследовании. Совершенно очевидно, что необходимы дополнительные исследования того, как идентифицировать и учитывать эффекты переноса в исследованиях n-of-1.

Использование беспроводных медицинских устройств

Чтобы отслеживать состояние пациента и реакцию на различные вмешательства, необходимо специальное устройство мониторинга или структура отчетности.Осуществимость испытаний n-of-1 может быть полностью подорвана, если измерение соответствующих клинических конечных точек будет непрактичным с точки зрения затрат и требований во времени, мобильности и способности пациента к отчетности. Следовательно, методы мониторинга и отчетности должны быть как можно более незаметными и не требующими труда для пациента. В этом свете огромный потенциал имеют удаленное клиническое фенотипирование и беспроводные устройства [45]. Фактически, в беспроводном мониторинге здоровья появилось много инноваций, которые могут иметь большое значение при проведении клинических испытаний n-of-1.дает несколько примеров. Однако важно отметить, что не все клинические состояния могут быть поддаются исследованию n-of-1 с использованием беспроводных устройств или, по крайней мере, современных устройств мониторинга.

Таблица 3

Примеры устройств дистанционного фенотипического мониторинга для потенциального использования в клинических испытаниях n-of-1.

908 Все, плацебо 904 904 Из доступных беспроводных устройств для мониторинга здоровья сами по себе не доказали свою надежность в клинических условиях, поэтому их немедленное использование в клинических испытаниях n-of-1, сосредоточенных на данных, которые они производят, являются преждевременными.Несмотря на это ограничение, между этими устройствами и испытаниями n-of-1 существует большое сходство, и некоторые из них могут быть готовы к использованию. Например, дневники настроения, активности и уровня боли по мобильному телефону, хотя и не полностью невидимые для пациента, могут использоваться для оценки эффективности антидепрессантов, анксиолитиков, анальгетиков и других паллиативных вмешательств. Дневники сотового телефона также можно использовать для записи легких побочных эффектов вмешательств, а также соблюдения режима вмешательства и, следовательно, дополнения мониторинга симптомов.

Другими простыми устройствами мониторинга, которые могут быть незамедлительно использованы в определенных условиях испытаний n-of-1, являются актиграфы или мониторы движения [46]. Такие устройства можно использовать для мониторинга уровней активности пациентов, подвергающихся вмешательству по поводу ожирения и депрессии, или для оценки тремора или нарушения подвижности у людей с болезнью Паркинсона. Мониторы активности стали очень сложными и могут использоваться в качестве дополнения к другим устройствам мониторинга в испытании n-of-1, в котором такой мониторинг может быть только вторичным по отношению к первичному набору мер.Например, использование непрерывного мониторинга уровня глюкозы или сердечного ритма могло бы дополнить то, что n-из-1 пациента носили обувь Nike + iPod ^® для регистрации уровней активности в исследовании вмешательств при диабете и гипертонии [46–50]. Информация об уровне активности может дать представление о соблюдении, вторичных эффектах вмешательства, важном ковариате или смешивающем факторе или дополнительной конечной точке, относящейся к вмешательству.

В дополнение к мониторингу симптомов и физиологических конечных точек, таких как артериальное давление или уровень инсулина, можно только предполагать, но в ближайшем будущем, возможно, появится возможность оценить молекулярные биомаркеры (или «суррогатные конечные точки») статуса болезни. и прогрессирование удаленно.Например, количество редких типов клеток, обнаруженных в крови, таких как циркулирующие эндотелиальные клетки и циркулирующие опухолевые клетки, а также уровни экспрессии определенных генов в этих клетках могут указывать на эффективность лечения в искоренении патологий или признаков заболевания. патологии [51,52].

Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1

Если начато несколько испытаний n-of-1, изучающих одни и те же наборы вмешательств, то можно проводить совместные или метааналитические исследования данных, полученных из этих испытаний ().Такой анализ может исследовать тенденции в данных, которые могут пролить свет на характеристики пациентов, которые, как было установлено, реагируют на одно конкретное вмешательство, профили побочных эффектов, явные эффекты переноса и другие искажающие факторы, которые могут быть учтены в будущих исследованиях. Для этой цели был предложен ряд статистических подходов к комбинированному или метаанализу нескольких исследований n-of-1 [36,37]. Недавняя статья Zucker et al. представляет элегантный байесовский подход смешанной модели к объединению испытаний n-of-1 для утверждения на популяционном уровне достоинств различных стратегий вмешательства [53].

Среди возможных мотивов объединения результатов испытаний n-of-1 выделяются два. Первый включает оценку полезности исследований n-of-1 для улучшения здравоохранения. Таким образом, можно было бы эффективно спланировать и провести «испытание», сравнивающее n-из-1 испытаний со стандартным лечением, чтобы определить, стоят ли затраты и время, связанные с получением объективной информации для определения оптимальных вмешательств для пациента, по сравнению со стандартом ». случайный клинический подход к определению подходящих вмешательств в условиях клинического равновесия.Guyatt et al. описали свой опыт в течение трехлетнего периода, в течение которого они сравнивали использование испытаний n-of-1 со стандартным лечением [26]. Они обнаружили, что не только осуществимы испытания n-of-1, но и что результаты значительной части из них побудили врачей изменить свой план ведения пациента «до испытания». Larson et al. описали свой двухлетний опыт проведения исследований n-of-1, оценив доверие пациентов и врачей к лечению до и после испытаний по визуальным аналоговым шкалам [54].Авторы в конечном итоге пришли к выводу, что услуга исследования n-of-1 возможна, затраты на исследование были сопоставимы с другими традиционными услугами, и врачи, похоже, получили от них уверенность и точность [54]. Наконец, Mahon et al. провел рандомизированное исследование n-из-1 испытаний по сравнению со стандартной практикой для сравнения результатов между группами пациентов с необратимым хроническим ограничением воздушного потока, которым давали теофиллин [55]. Интересно, что они обнаружили, что исследования n-of-1 привели к уменьшению использования теофиллина без неблагоприятного воздействия на способность к физической нагрузке или качество жизни у пациентов с необратимым хроническим ограничением воздушного потока [55].Авторы пришли к выводу, что существует клинически значимая предвзятость в сторону ненужного лечения во время открытого назначения теофиллина для необратимого хронического ограничения воздушного потока, которое можно смягчить с помощью объективных критериев, связанных с дизайном исследований n-of-1.

Следует отметить, что в контексте объединения испытаний n-of-1 с целью оценки их полезности и осуществимости следует отметить опыт Nikles et al. в создании общенациональной службы n-of-1 (или того, что они называли «исследованием одного пациента» [SPT]) в Австралии [56].Эта услуга была разработана для пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, для которых характерны индивидуальные вариации реакции на вмешательство. По сути, пациенты были направлены в службу врачом, после направления к специалисту было инициировано исследование, данные проанализированы и отчеты были отправлены обратно лечащему врачу. Эта услуга была разработана таким образом, чтобы потребовать минимум времени и усилий со стороны врача пациента, и была встречена с успехом и положительными отзывами со стороны пациентов и врачей [56].В двух дополнительных исследованиях изучалась возможность проведения испытаний n-of-1 с точки зрения затрат [57,58]. В обоих исследованиях, как и следовало ожидать, было обнаружено, что операционные затраты на исследования n-of-1 не являются тривиальными по сравнению со стандартным лечением и когда дорогостоящие вмешательства используются для контраста с другими вмешательствами, сознательно заставляя пациента участвовать в вмешательстве в заранее оговоренные сроки. периоды без положительной реакции проблематичны с точки зрения ухода. Однако эта критика относится ко всем клиническим испытаниям, и были предложены способы смягчения этой проблемы с помощью, например, адаптивного и последовательного дизайна [59].

Вторая важная мотивация для объединения данных исследования n-of-1 и результатов связана с выявлением общих характеристик среди пациентов, которые, как в конечном итоге, лучше всего реагируют на конкретное вмешательство. Например, может случиться так, что пациенты, которые лучше всего реагируют на определенное вмешательство, имеют общие генотипические, биомаркерные, клинические или демографические характеристики. Знание этих характеристик могло бы помочь врачу проинформировать об использовании конкретного вмешательства для будущих пациентов без необходимости прибегать к испытаниям n-of-1.Очевидно, что степень, в которой эти характеристики надежно предсказывают реакцию, невероятно важна в этом контексте.

Представление о том, что можно анализировать результаты нескольких исследований n-of-1 для поиска закономерностей, связанных с реакцией на вмешательство, контрастирует с подходами к индивидуализированной медицине, которые используют для этой цели результаты крупных популяционных исследований. При традиционном подходе проводится крупномасштабное популяционное исследование и определяются лица, которые в конечном итоге отреагировали на вмешательство.Затем обнаруживается некоторая характеристика (например, генотип), которая отличает респондентов от неответчиков. Эта характеристика затем используется для информирования об использовании вмешательства в будущем. Этот подход, по сути, сначала создает широкую сеть, изучая большое количество пациентов в единой манере, а затем отсеивает вещи до того, что может работать лучше всего у отдельного пациента с течением времени и посредством дополнительных исследований субъектов в большом испытании.

Подход комбинированных испытаний n-из-1 достигает той же цели: проводится ряд испытаний n-of-1 и регистрируются лучшие вмешательства для каждого пациента.Отмечаются и сравниваются характеристики пациентов, чтобы выявить отличительные черты среди тех, кто лучше всех справился с конкретным вмешательством. Если такая характеристика обнаружена, она используется для информирования об использовании этого вмешательства в будущем. По сути, этот подход начинается с небольшого и целенаправленного подхода, а затем продвигается к пониманию, которое немедленно принесет пользу гораздо большей группе пациентов.

Существует несколько серьезных преимуществ подхода n-of-1 для достижения персонализированной медицины, несмотря на отсутствие возможности немедленного обобщения результатов на большое количество пациентов.Во-первых, исследования n-of-1 могут быть несколько разнородными по дизайну, если есть объективные доказательства в пользу того или иного вмешательства для подгрупп пациентов (например, количество и продолжительность переходных периодов могут варьироваться от исследования к исследованию). Такая неоднородность часто недопустима в протоколах крупных популяционных исследований, где упор делается на единообразие, чтобы не допустить смешения обобщений. Во-вторых, пациенты, участвовавшие в исследованиях n-of-1, сразу же извлекли выгоду из исследования, так как было сделано определение того, какое вмешательство может принести им пользу.Это отличается от многих популяционных исследований, в которых, в зависимости от используемого протокола и дизайна, человек мог принимать плацебо на протяжении всего исследования. В-третьих, сроки и стоимость проведения испытаний n-of-1 могут варьироваться и распределяться между участвующими клиниками или учреждениями. Очевидно, есть много проблем при проверке полезности испытаний n-of-1 по сравнению со стандартной популяцией и испытаниями, основанными на единых протоколах. Например, насколько неоднородность в проведении испытаний n-of-1 может быть допущена до того, как станет невозможным сделать выводы из них коллективно, является открытым вопросом.Однако, по крайней мере, использование результатов комбинированных исследований n-of-1 по сравнению со стандартными популяционными исследованиями является важным вопросом исследования.

Проблемы и направления на будущее

Скоординированные исследования n-of-1 могут радикально изменить способ применения доказательной и индивидуализированной медицины. Доступность соответствующих беспроводных устройств клинического мониторинга, которые в значительной степени невидимы для пользователя, повысит их ценность. Эти улучшения могут включать сбор данных о факторах риска или суррогатных конечных точках, таких как непрерывная частота сердечных сокращений или вариабельность артериального давления, которые никогда не рассматривались в популяционных исследованиях и могут (или не могут) пролить свет на эффективность вмешательство для клинической конечной точки.Результаты испытаний n-of-1 не только приносят немедленную пользу для пациента и лечащего врача, но и, если их будет проведено достаточно, характеристики пациента, которые в конечном итоге отличают тех, кто получает пользу от конкретного вмешательства, от тех, которые этого не делают, могут быть исследованы, позволяя стратифицировать будущие группы пациентов таким образом, чтобы это принесло дополнительную пользу лечению пациентов. Кроме того, можно использовать исследования n-of-1, чтобы определить, подходит ли более крупное исследование (n-of-1 или стандартное РКИ). Несмотря на эти факты, затраты, связанные с испытаниями n-of-1 — хотя и не являются непомерными для любого одного испытания n-of-1 — должны быть оправданы, если они будут проводиться в более крупном масштабе.Однако это не менее верно в отношении массовых популяционных исследований, которые стоят от десятков до сотен миллионов долларов. В этом контексте можно утверждать, что существует ряд мотивов для проведения исследований n-of-1, которые могут оправдать инвестиции в институциональные и исследовательские фонды. Их краткое описание приводится ниже.

Клиническое равновесие

Как уже отмечалось, когда врач сталкивается с неуверенностью в отношении наилучшего курса действий для данного пациента из-за того, что доступно множество различных вмешательств, все из которых были проверены на определенном уровне и для где мало информации о том, как стратифицировать популяции пациентов для их дифференцированного использования, исследование n-of-1, изучающее относительные достоинства каждого из них для данного пациента, является подходящим.Есть много клинических учреждений, в которых существует состояние равновесия или близкое к нему состояние; например, при обезболивании, контроле артериального давления и лечении депрессии, при которых следует учитывать и противопоставлять фармакотерапию, консультирование и поведенческую терапию.

Изменение позиции лечения

Испытания N-of-1 могут иметь значение при оценке дополнительных показаний для лекарства или вмешательства. Если, например, считается, что лекарство, первоначально разработанное для лечения определенного клинического профиля или состояния, может иметь значение при лечении пациента с другим клиническим профилем или состоянием, тогда испытание препарата в сравнении со стандартным лечением у отдельных пациентов. с дизайном, который может соответствовать характеристикам пациента и его или ее клиническому состоянию, будет иметь смысл.Если данные таких подробных индивидуальных испытаний предполагают, что у препарата есть потенциал для лечения этого нового состояния, могут быть проведены более крупные и более традиционные испытания для изучения препарата для более широкого использования.

Использование медицинских записей

В будущем, по мере того, как системы медицинских записей станут более сложными, возможность сбора данных о пациентах для исследований n-of-1 будет значительно улучшена. Было показано, что медицинские устройства, которые взаимодействуют с электронными медицинскими картами, улучшают качество, эффективность и, в конечном итоге, стоимость сбора данных [60].Проблемы, с которыми в прошлом сталкивались и врачи, и пациенты, оценивая пользу испытаний n-of-1 по сравнению с затрачиваемыми усилиями [28,29], могут не вызывать беспокойства, если сбор и визуализация данных становятся более легкими благодаря интеграция беспроводного сбора данных с электронными медицинскими картами.

Исследования на ранней стадии

Несмотря на то, что они очевидны и в некоторой степени уже проводились, хорошо спланированные и контролируемые испытания n-of-1 могут использоваться на ранних стадиях испытаний, оценивающих переносимость, дозировку и потенциальную полезность экспериментального соединения.Сравнение нового вмешательства со стандартом или плацебо часто проводится в испытаниях фазы II, но более сложный дизайн и выполнение могут принести пользу таким испытаниям. Кроме того, даже исследования дозирования, подобные тем, которые проводились в исследованиях фазы I «впервые на людях», могут выиграть от объективного сравнения контрастных вмешательств, хотя необходимо учитывать множество этических и научных факторов.

Обучение

Испытания типа N-of-1 являются отличным средством обучения врачей, поскольку они открывают для врача возможность принимать объективные клинические решения и практиковать на основе фактических данных на систематическом и строгом уровне.Такие испытания также повысят чувствительность врачей к нюансам лечения отдельных пациентов. Кроме того, проведение таких испытаний потребует знания и ознакомления с проблемами дизайна и проведения испытаний, включая этические и юридические вопросы, связанные с использованием пациентов в исследованиях.

Общенациональная повестка дня в области индивидуализированной медицины

Признание того, что США находятся в разгаре кризиса здравоохранения, побудило серьезные призывы к достижениям в биомедицинских исследованиях [9]. Ясно, что в разгар этого кризиса есть два возможных пути продвижения вперед — это продвижение как индивидуализированной медицины, так и медицины, основанной на доказательствах, как способа снижения неэффективности клинической помощи за счет уменьшения воздействия на отдельных пациентов методов лечения, которые не работают, и тех, которые вызвать неблагоприятные побочные эффекты.Кроме того, переход к более индивидуализированной и основанной на фактических данных системе здравоохранения, построенной на принципах и инфраструктуре исследования n-of-1, позволит задействовать и развить творческие и новаторские возможности сообщества биомедицинских исследователей. особенно в таких актуальных областях, как геномика и беспроводные устройства. В этом контексте как теоретические, так и практические вопросы, связанные с исследованиями n-of-1 в медицинских учреждениях, столь же логичны, сколь и своевременны.

Перспективы на будущее

Скоординированные испытания n-of-1 могут радикально изменить подход к применению доказательной и индивидуализированной медицины.Доступность соответствующих беспроводных устройств клинического мониторинга, которые в значительной степени невидимы для пользователя, повысит их ценность. Эти улучшения могут включать в себя сбор данных, таких как непрерывная частота сердечных сокращений или вариабельность артериального давления, которые никогда не учитывались в популяционных исследованиях. Результаты испытаний n-of-1 не только приносят немедленную пользу для пациента и лечащего врача, но и, если их будет проведено достаточно, характеристики пациента, которые в конечном итоге отличают тех, кто получает пользу от конкретного вмешательства, от тех, которые этого не делают, могут быть исследованы, позволяя стратифицировать будущие группы пациентов таким образом, чтобы это принесло дополнительную пользу лечению пациентов.

Краткое изложение

Участвуют ли исследования типа n-of-1 в клинической науке?

• Исследования N-of-1, которые сосредоточены исключительно на объективном, эмпирически определенном оптимальном вмешательстве для одного пациента, совместимы с конечной конечной точкой клинической практики: уходом за отдельными пациентами.

• Метаанализ результатов нескольких испытаний n-of-1 можно сравнить со стандартными схемами лечения и помочь понять контекст полезности и практичности испытаний n-of-1.

Проблемы дизайна в клинических испытаниях n-of-1

• Рандомизация порядка лечения, эффекты переноса, периоды вымывания и слепой анализ являются ключевыми элементами дизайна, которые необходимо учитывать в испытаниях n-of-1.

Анализ клинических испытаний n-of-1

• Необходимы методы, учитывающие серийную корреляцию при сравнении ответа на два или более лечения, такие как анализ определенных временных рядов.

• Совершенно очевидно, что необходимы дополнительные исследования того, как идентифицировать и учитывать эффекты переноса в исследованиях n-of-1.

Использование беспроводных медицинских устройств

• Возможность проведения испытаний n-of-1 может быть полностью подорвана, если измерение соответствующих клинических конечных точек окажется непрактичным с точки зрения затрат и требований ко времени, мобильности и способностям пациента. для отчетности.

• Удаленное клиническое фенотипирование и беспроводные устройства делают сбор данных максимально прозрачным и легким для пациента.

Объединение и оценка нескольких испытаний n-of-1

• Рандомизированные контролируемые испытания сначала охватывают широкую сеть, изучая большое количество пациентов в единой манере, а затем выясняют, что может работать лучше всего у отдельного человека пациенту с течением времени и посредством дополнительных исследований субъектов в большом исследовании.

• Подход n-of-1 по сути начинается с малого и целенаправленного, а затем продвигается к пониманию, которое немедленно принесет пользу гораздо большей группе пациентов за счет объединения результатов испытаний n-of-1 в метаанализе.

Проблемы и направления на будущее

• Проведение исследований n-of-1 имеет ряд причин, которые могут оправдать инвестиции в институциональные и исследовательские фонды. Эти мотивы включают преодоление клинического равновесия, изменение позиции лечения, ранние фазы испытаний, обучение врачей и общенациональную повестку дня в области индивидуализированной медицины.

Сноски

По поводу заказов на перепечатку обращайтесь: [email protected]

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Эта работа была частично поддержана следующими исследовательскими грантами: U19 AG023122-05; R01 MH078151-03; N01 Mh32005, U01 DA024417-01, P50 MH081755-01, R01 AG030474-02, N01 MH022005, R01 HL089655-02, R01 MH080134-03, U54 CA143906-01; UL1 RR025774-03, от Price Foundation (Цюрих, Швейцария) и Scripps Genomic Medicine (Калифорния, США).Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или юридическим лицом, имеющим финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались никакие письменные помощники.

Библиография

Особые заметки выделены следующим образом:

• представляющие интерес

1. Jorgensen JT. Приближаемся ли мы к эпохе постблокбастеров? Фармакодиагностика и рациональная разработка лекарств.Эксперт Rev Mol Diagn. 2008. 8 (6): 689–695. [PubMed] [Google Scholar] 2. Jorgensen JT. Новая эра персонализированной медицины: 10-летний юбилей. Онколог. 2009. 14 (5): 557–558. [PubMed] [Google Scholar] 3. Ху С.Х., Фостер Т., Киффабер А. Фармакогеномика и персонализированная медицина: отображение будущего создания ценности. Биотехники. 2005; 39 (10 доп.): S1 – S6. [PubMed] [Google Scholar] 4. Лангрет Р., Вальдхольц М. Новая эра персонализированной медицины: нацеливание лекарств на каждый уникальный генетический профиль. Онколог. 1999. 4 (5): 426–427.[PubMed] [Google Scholar] 5. Трусхейм MR, Берндт ER, Дуглас Флорида. Стратифицированная медицина: стратегические и экономические последствия сочетания лекарств и клинических биомаркеров. Nat Rev Drug Discov. 2007. 6 (4): 287–293. [PubMed] [Google Scholar] 6. Guyatt GH, Haynes RB, Jaeschke RZ, et al. Справочники по медицинской литературе. XXV Доказательная медицина: принципы применения руководств пользователей к рабочей группе по доказательной медицине по уходу за пациентами. ДЖАМА. 2000. 284 (10): 1290–1296. [PubMed] [Google Scholar] 7.Сакетт Д.Л., Розенберг В.М., Грей Дж. А., Хейнс Р. Б., Ричардсон В. С.. Доказательная медицина: что это такое, а что нет. BMJ. 1996. 312 (7023): 71–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Лауэр М.С., Коллинз Ф.С. Использование науки для улучшения системы здравоохранения нации. Приверженность NIH исследованиям сравнительной эффективности. ДЖАМА. 2010. 303 (21): 2182–2183. [PubMed] [Google Scholar] 9. Коллинз Ф.С. Программа исследований. Возможности для исследований и NIH. Наука. 2010. 327 (5961): 36–37. [PubMed] [Google Scholar] 10.Гинзбург Г.С., Уиллард Х.Ф. Геномная и персонализированная медицина: основы и приложения. Перевод Рез. 2009. 154 (6): 277–287. [PubMed] [Google Scholar] 11. Краушаар Л.Е., Крамер А. Проиграем ли мы битву с кардиометаболическим заболеванием? Аргументы в пользу смены парадигмы в первичной профилактике. BMC Public Health. 2009; 9: 64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Снайдерман Р., Йоедионо З. Перспектива: перспективное здравоохранение и роль академической медицины: вести, следовать или уходить с дороги. Acad Med.2008. 83 (8): 707–714. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фогельштейн Б, Кинцлер К.В. Раковые гены и пути, которые они контролируют. Nat Med. 2004. 10 (8): 789–799. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ван Катсем Э., Коне Ч.Х., Хитре Э. и др. Цетуксимаб и химиотерапия в качестве начального лечения метастатического колоректального рака. N Engl J Med. 2009. 360 (14): 1408–1417. [PubMed] [Google Scholar] 16. Flockhart DA, Skaar T, Berlin DS, Klein TE, Nguyen AT. Клинически доступные фармакогеномические тесты. Clin Pharmacol Ther. 2009. 86 (1): 109–113.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Topol EJ. Менеджеры по работе с аптеками, аптеки и фармакогеномное тестирование: рецепт прогресса? Sci Transl Med. 2010; 2 (44): 44 см. 22. [PubMed] [Google Scholar] 18. Гамбург М.А., Коллинз Ф.С. Путь к персонализированной медицине. N Engl J Med. 2010. 363 (4): 301–304. [PubMed] [Google Scholar] 19. Цапас А, Мэтьюз ДР. Использование испытаний N-of-1 в доказательной клинической практике. ДЖАМА. 2009. 301 (10): 1022–1023. 1023. [PubMed] [Google Scholar] 21. Эверитт Б.С., Пиклер А.Статистические аспекты дизайна клинических исследований. Imperial College Press; Лондон, Великобритания: 2004. [Google Scholar] 22. Gerss JW, Kopcke W. Клинические испытания и редкие заболевания. Adv Exp Med Biol. 2010; 686: 173–190. [PubMed] [Google Scholar] 23. Meinert CL, Tonascia S. Дизайн, проведение и анализ клинических испытаний Монографии в эпидемиологии и биостатистике. Vol. 469. Oxford University Press; Нью-Йорк, США: 1986. [Google Scholar] 24. Барлоу Д.Х., Нок М., Херсен М. Стратегии изучения поведения для изменения.3. Vol. 393. Пирсон / Аллин и Бэкон; Массачусетс, США: 2009. Экспериментальные конструкции в одном случае. [Google Scholar] 25 •. Гайатт Г., Сакетт Д., Тейлор Д.В., Чонг Дж., Робертс Р., Пагсли С. Определение оптимальной терапии — рандомизированные испытания на отдельных пациентах. N Engl J Med. 1986. 314 (14): 889–892. Заложил основу для исследований в клинической медицине n-of-1. Многие другие статьи, опубликованные этой исследовательской группой, дополнительно описывают их многолетний опыт проведения испытаний n-of-1. [PubMed] [Google Scholar] 26. Guyatt GH, Keller JL, Jaeschke R, Rosenbloom D, Adachi JD, Newhouse MT.Рандомизированное контролируемое исследование n-of-1: клиническая ценность. Наш трехлетний опыт. Ann Intern Med. 1990; 112 (4): 293–299. [PubMed] [Google Scholar] 27. Никлес Дж., Митчелл Дж., Уолтерс Дж. И др. Приоритетность лекарств для испытаний на одном пациенте (n-из-1) в паллиативной помощи. Palliat Med. 2009. 23 (7): 623–634. [PubMed] [Google Scholar] 28 •. Кравиц Р.Л., Дуан Н., Недзински Э.Дж., Хэй М.К., Субраманиан С.К., Вайснер Т.С. Что случилось с испытаниями n-of-1? Взгляд инсайдеров и взгляд в будущее. Милбанк Кв. 2008; 86 (4): 533–555.Хороший обзор истории испытаний n-из-1, включая интервью с исследователями, которые были лидерами в этой области, что дает ценное прямое представление о проблемах испытаний n-of-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Кравиц Р.Л., Патернити Д.А., Хэй М.К. и др. Маркетинговая терапевтическая точность: потенциальные помощники и препятствия на пути к принятию исследований n-of-1. Клинические испытания Contemp. 2009. 30 (5): 436–445. [PubMed] [Google Scholar] 30. Kraemer HC, Frank E, Kupfer DJ. Модераторы результатов лечения: клиническое, исследовательское и политическое значение.ДЖАМА. 2006. 296 (10): 1286–1289. [PubMed] [Google Scholar] 31. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG, Agras WS. Медиаторы и модераторы лечебных эффектов в рандомизированных клинических исследованиях. Arch Gen Psychiatry. 2002. 59 (10): 877–883. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кент Д.М., Хейворд Р.А. Ограничения применения сводных результатов клинических исследований к отдельным пациентам: необходимость стратификации риска. ДЖАМА. 2007. 298 (10): 1209–1212. [PubMed] [Google Scholar] 33 •. Scuffham PA, Nikles J, Mitchell GK, et al. Использование испытаний n-of-1 для улучшения ведения пациентов и экономии затрат.J Gen Intern Med. 2010. 25 (9): 906–913. Анализ затрат n-of-1 с использованием данных службы клинических исследований, разработанной в Австралии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Гранде GE, Тодд CJ. Почему испытания паллиативной помощи так сложны? Palliat Med. 2000. 14 (1): 69–74. [PubMed] [Google Scholar] 35. Abrahm JL. Руководство для врача по лечению боли и симптомов у онкологических больных. 2. Издательство Университета Джона Хопкинса; MD, США: 2005. [Google Scholar] 36 •. Цукер Д.Р., Шмид СН, Макинтош М.В., Д’Агостино РБ, Селкер Х.П., Лау Дж.Объединение испытаний с одним пациентом (n-из-1) для оценки воздействия лечения на популяцию и оценки реакции отдельных пациентов на лечение. J Clin Epidemiol. 1997. 50 (4): 401–410. В этом документе и в недавно опубликованном последующем документе обсуждается статистическая методология, используемая для объединения испытаний n-of-1. [PubMed] [Google Scholar] 37. Хубер А.М., Томлинсон Г.А., Корен Г., Фельдман Б.М. Амитриптилин для облегчения боли при ювенильном идиопатическом артрите: пилотное исследование с использованием байесовского метаанализа нескольких клинических испытаний n-of-1.J Rheumatol. 2007. 34 (5): 1125–1132. [PubMed] [Google Scholar] 38. Сенн С. Перекрестные испытания в клинических исследованиях. 2. Вайли; Чичестер, Великобритания: 2002. [Google Scholar] 39. Guyatt GH, Heyting A, Jaeschke R, Keller J, Adachi JD, Roberts RS. Рандомизированные испытания N-of-1 для исследования новых лекарств. Контрольные клинические испытания. 1990. 11 (2): 88–100. [PubMed] [Google Scholar] 40. Йелланд MJ, Никлес CJ, McNairn N, Del Mar CB, Schluter PJ, Brown RM. Целекоксиб в сравнении с парацетамолом с замедленным высвобождением при остеоартрите: серия исследований n-of-1.Ревматология. 2007. 46 (1): 135–140. [PubMed] [Google Scholar] 41. Каздин А.Е. Методы для клинических и прикладных настроек. Vol. 368. Oxford University Press; Нью-Йорк, США: 1982. Дизайн исследования отдельных случаев. [Google Scholar] 42. Барлоу Д.Х., Херсен М. Экспериментальные образцы для отдельных случаев. 2. Аллин и Бэкон; Массачусетс, США: 1984. [Google Scholar] 43. Spiegelhalter DJ. Статистические вопросы при изучении индивидуальной реакции. Scand J Gastroenterol Suppl. 1988. 147: 40–45. [PubMed] [Google Scholar] 44. Рочон Дж. Статистическая модель для исследования «n-of-1».J Clin Epidemiol. 1990. 43 (5): 499–508. [PubMed] [Google Scholar] 45 •. Topol EJ. Преобразование медицины с помощью цифровых инноваций. Sci Transl Med. 2010; 2 (16): 16см4. Недавняя статья, которая рисует картину будущего медицины и новую эру цифровых медицинских устройств, в которую мы вступаем. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Plasqui G, Westerterp KR. Оценка физической активности с помощью акселерометров: оценка воды с двойной меткой. Ожирение (Серебряная весна) 2007; 15 (10): 2371–2379. [PubMed] [Google Scholar] 47.Рейд С.К., Кауэр С.Д., Даджен П., Санчи Л.А., Шриер Л.А., Паттон Г.К. Программа для мобильных телефонов, позволяющая отслеживать настроение молодых людей, их стресс и способность справляться с трудностями. Разработка и тестирование программы mobiletype. Социальная психиатрия Psychiatr Epidemiol. 2009. 44 (6): 501–507. [PubMed] [Google Scholar] 48. Судано I, Фламмер А.Дж., Германн Ф. и др. Auricall. Новое устройство для неинвазивного, беспроводного непрерывного мониторинга насыщения кислородом и частоты сердечных сокращений у пациентов с сердечной недостаточностью. Int J Cardiol. 2008. 129 (1): 141–143.[PubMed] [Google Scholar] 49. Велч Дж., Гилак Ф., Бейкер С. Беспроводной интеллектуальный датчик ЭКГ для широкого применения при обнаружении опасных для жизни событий. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2004; 5: 3447–3449. [PubMed] [Google Scholar] 50. Wong LJ, Buckingham BA, Kunselman B, Istoc E, Leach J, Purvis R. Расширенное использование новой системы непрерывного мониторинга глюкозы с беспроводной передачей данных у детей с сахарным диабетом 1 типа. Диабет Technol Ther. 2006. 8 (2): 139–145. [PubMed] [Google Scholar] 51. Власов В.В., Лактионов П.П., Рыкова Е.Ю.Циркулирующие нуклеиновые кислоты как потенциальный источник биомаркеров рака. Curr Mol Med. 2010. 10 (2): 142–165. [PubMed] [Google Scholar] 52. Ву Х, Чен Х, Ху ПК. Циркулирующие эндотелиальные клетки и эндотелиальные предшественники как суррогатные биомаркеры сосудистой дисфункции. Clin Lab. 2007. 53 (5–6): 285–295. [PubMed] [Google Scholar] 53. Цукер Д.Р., Рутхазер Р., Шмид СН. Индивидуальные (n-из-1) испытания могут быть объединены для получения сравнительных оценок эффекта лечения среди населения: методологические соображения. J Clin Epidemiol.2010. 63 (12): 1312–1323. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54 •. Larson EB, Ellsworth AJ, Oas J. Рандомизированные клинические испытания на отдельных пациентах в течение 2-летнего периода. ДЖАМА. 1993. 270 (22): 2708–2712. Здесь описывается опыт другой исследовательской группы по проведению испытаний n-of-1. Они рассматривают возможность проведения испытаний n-of-1 с точки зрения пациента, врача и затрат. [PubMed] [Google Scholar] 55. Махон Дж., Лаупасис А., Доннер А., Вуд Т. Рандомизированное исследование n-из-1 испытаний по сравнению со стандартной практикой.BMJ. 1996. 312 (7038): 1069–1074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56 •. Никлес С.Дж., Митчелл Г.К., Дель Мар С.Б., Клаварино А., Макнэрн Н. Испытательная служба n-of-1 в клинической практике: тестирование эффективности стимуляторов при синдроме дефицита внимания / гиперактивности. Педиатрия. 2006. 117 (6): 2040–2046. Опубликовано исследовательской группой, которая реализовала в Австралии услугу n-of-1 для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. [PubMed] [Google Scholar] 57. Папа Дж. Э., Прашкер М., Андерсон Дж.Эффективность и экономическая эффективность исследований n-of-1 диклофенака по сравнению со стандартным лечением нестероидными противовоспалительными препаратами при остеоартрите. J Rheumatol. 2004. 31 (1): 140–149. [PubMed] [Google Scholar] 58. Scuffham PA, Yelland MJ, Nikles J, Pietrzak E, Wilkinson D. Являются ли испытания n-of-1 экономически жизнеспособным вариантом для улучшения доступа к избранным дорогостоящим лекарствам? Австралийский опыт. Цените здоровье. 2008. 11 (1): 97–109. [PubMed] [Google Scholar] 59. Чоу С.К., Чанг М. Методы адаптивного дизайна в клинических испытаниях.Чепмен Холл; Флорида, США: 2007. [Google Scholar] 60. Рауш Т.Л., Джадд TM. Разработка интерактивной дорожной карты для медицинских устройств. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2006; (Дополнение): 6740–6743. [PubMed] [Google Scholar] 61. Сепеда М.С., Асеведо Дж.С., Альварес Х., Миранда Н., Кортес С., Карр Д.Б. Исследование n-of-1 как помощь в принятии решения перед имплантацией постоянного стимулятора спинного мозга. Pain Med. 2008. 9 (2): 235–239. [PubMed] [Google Scholar] 62. Натан П.С., Томлинсон Дж., Дюпюи Л.Л. и др. Пилотное исследование ондансетрона плюс метопимазин vs.Монотерапия ондансетроном у детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию: дизайн байесовских рандомизированных серийных исследований n-of-1. Поддержка лечения рака. 2006. 14 (3): 268–276. [PubMed] [Google Scholar] 63. Woodfield R, Goodyear-Smith F, Arroll B. N-of-1 исследования эффективности хинина при судорогах скелетных мышц ноги. Br J Gen Pract. 2005. 55 (512): 181–185. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Никлес CJ, Yelland M, Glasziou PP, Del Mar C. Меняют ли индивидуальные тесты эффективности лекарств (испытания n-of-1) клинические решения о том, какие лекарства использовать при остеоартрите и хронической боли? Am J Ther.2005. 12 (1): 92–97. [PubMed] [Google Scholar] 65. Ноткатт В., Прайс М., Миллер Р. и др. Первоначальный опыт применения лекарственных экстрактов каннабиса от хронической боли: результаты 34 исследований «n-of-1». Анестезия. 2004. 59 (5): 440–452. [PubMed] [Google Scholar] 66. Haas DC, Sheehe PR. Пилотные перекрестные испытания декстроамфетамина и испытания n-of-1 у пациентов с хронической головной болью напряжения и мигренью. Головная боль. 2004. 44 (10): 1029–1037. [PubMed] [Google Scholar] 67. Wegman AC, van der Windt DA, de Haan M, Deville WL, Fo CT, de Vries TP.Переход с НПВП на парацетамол: серия исследований n-of-1 для отдельных пациентов с остеоартритом. Ann Rheum Dis. 2003. 62 (12): 1156–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Янсен IH, Olde Rikkert MG, Hulsbos HA, Hoefnagels WH. На пути к индивидуализированной доказательной медицине: пять испытаний метилфенидата «n-of-1» на гериатрических пациентах. J Am Geriatr Soc. 2001. 49 (4): 474–476. [PubMed] [Google Scholar] 69. Хейнс Д.Р., Гейнс С.П. N-of-1 рандомизированные контролируемые испытания перорального кетамина у пациентов с хронической болью.Боль. 1999. 83 (2): 283–287. [PubMed] [Google Scholar] 70. March L, Irwig L, Schwarz J, Simpson J, Chock C, Brooks P. N-of-1 исследования, сравнивающие нестероидные противовоспалительные препараты с парацетамолом при остеоартрите. BMJ. 1994. 309 (6961): 1041–1045. обсуждение 1045–1046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Нонояма М.Л., Брукс Д., Гайатт Г.Х., Гольдштейн Р.С. Амбулаторное использование газов у ​​пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и гипоксемией при физической нагрузке. J Cardiopulm Rehabil Пред. 2008. 28 (5): 323–329.[PubMed] [Google Scholar] 72. Hackett A, Gillard J, Wilcken B. N-of-1 испытание носителя дефицита орнитин-транскарбамилазы. Mol Genet Metab. 2008. 94 (2): 157–161. [PubMed] [Google Scholar] 73. Мартин Р. Т., Уайт Дж. Влияние метилфенидата на выполнение команд и общение «да / нет» у людей с тяжелыми расстройствами сознания: метаанализ исследований n-of-1. Am J Phys Med Rehabil. 2007. 86 (8): 613–620. [PubMed] [Google Scholar] 74. Сунг Л., Томлинсон Г.А., Гринберг М.Л. и др. Серийные контролируемые исследования n-of-1 местного витамина E для профилактики мукозита полости рта, вызванного химиотерапией, у педиатрических пациентов.Eur J Cancer. 2007. 43 (8): 1269–1275. [PubMed] [Google Scholar] 75. Baicus C, Baicus A. Спирулина не уменьшала идиопатическую хроническую усталость в четырех рандомизированных контролируемых испытаниях N-of-1. Phytother Res. 2007. 21 (6): 570–573. [PubMed] [Google Scholar] 76. Перейра Дж. А., Холбрук А. М., Долович Л. и др. Взаимозаменяемы ли фирменный варфарин и непатентованный варфарин? Множественные рандомизированные перекрестные испытания n-of-1. Энн Фармакотер. 2005. 39 (7–8): 1188–1193. [PubMed] [Google Scholar] 77. Coxeter PD, Schluter PJ, Eastwood HL, Nikles CJ, Glasziou PP.Валериана не уменьшает симптомы у пациентов с хронической бессонницей в общей практике, используя серию рандомизированных исследований n-of-1. Дополнение Ther Med. 2003. 11 (4): 215–222. [PubMed] [Google Scholar] 78. Smith BJ, Appleton SL, Veale AJ, McElroy HJ, Veljkovic D, Saccoia L. Испытания эформотерола n-of-1 при хронической обструктивной болезни легких, плохо обратимой сальбутамолом. Chron Respir Dis. 2004. 1 (2): 63–69. [PubMed] [Google Scholar] 79. Сури Р., Меткалф С., Уоллис С., Буш А. Прогнозирование ответа на рчДНазу и гипертонический раствор у детей с муковисцидозом.Педиатр Пульмонол. 2004. 37 (4): 305–310. [PubMed] [Google Scholar] 80. Price JD, Grimley Evans J. Рандомизированное контролируемое исследование n-of-1 («испытание n-of-1») донепезила в лечении непрогрессирующего амнестического синдрома. Возраст Старение. 2002. 31 (4): 307–309. [PubMed] [Google Scholar] 81. Вулф Б., Дель Рио Э, Вайс С.Л. и др. Валидация методологии индивидуального исследования лекарственных препаратов для индивидуального лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. J Manag Care Pharm. 2002. 8 (6): 459–468. [PubMed] [Google Scholar] 82.Боллерт Ф.Г., Патон Дж.Й., Маршалл Т.Г., Калверт Дж., Гриннинг А.П., Иннес Дж.А. Рекомбинантная ДНКаза при муковисцидозе: протокол для целевого введения с помощью исследований n-of-1. Шотландская группа по муковисцидозу. Eur Respir J. 1999; 13 (1): 107–113. [PubMed] [Google Scholar] 83. Кент, Массачусетс, Кэмфилд, Кэмфилд, ПР. Двойные слепые испытания метилфенидата: практично, полезно и высоко оценены семьями. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999. 153 (12): 1292–1296. [PubMed] [Google Scholar] 84. Махон Дж. Л., Лаупасис А., Ходдер Р. В. и др.Теофиллин для необратимого хронического ограничения воздушного потока: рандомизированное исследование, сравнивающее n-из-1 исследований со стандартной практикой. Грудь. 1999. 115 (1): 38–48. [PubMed] [Google Scholar]

подростков за рулем | NHTSA

Тема

Факты о безопасности дорожного движения Сайт

NHTSA по вождению подростков содержит информацию о требованиях штата к водительским удостоверениям для подростков, а также идеи и ресурсы, которые помогут вам — родителям — сформулировать основные правила вместе с начинающим водителем, прежде чем вы отдадите ключи от машины.Здесь вы найдете подробную информацию о некоторых из наиболее распространенных проблем безопасности, которых следует избегать начинающим водителям-подросткам. Узнайте о последствиях незаконного употребления алкоголя несовершеннолетними, преимуществах использования ремней безопасности, растущей эпидемии отвлеченного вождения и многом другом.

Факторы риска

Ваш подросток видит водительские права как шаг к свободе, но вы не можете быть уверены, что ваш подросток готов к дороге. Одно можно сказать наверняка: подростки не готовы нести такой же уровень ответственности за управление автомобилем, как взрослые.Водители-подростки чаще попадают в аварии со смертельным исходом, в основном из-за своей незрелости, отсутствия навыков и опыта. Они ускоряются, совершают ошибки и легко отвлекаются, особенно если их друзья находятся в машине. Чтобы помочь вашему подростку оставаться в безопасности за рулем, все 50 штатов и округ Колумбия имеют трехступенчатую систему лицензирования водителей (GDL), которая ограничивает дорожные ситуации с повышенным риском для начинающих водителей. Такой подход может снизить риск аварии вашего подростка на 50%.

Что ты умеешь?

• Узнайте о законах вашего штата о GDL. Обратите внимание, что законы и ограничения могут отличаться от штата к штату. Ознакомление с ограничениями, налагаемыми на лицензию вашего подростка, может лучше помочь вам в обеспечении соблюдения этих законов. У вас есть возможность установить некоторые важные основные правила для вашего водителя-подростка. Ограничьте вождение в ночное время и пассажиров, запретите вождение при использовании телефона или других электронных устройств и требуйте постоянного использования ремня безопасности.
• Поговорите со своим подростком об опасностях употребления наркотиков и алкоголя. Напомните им, что запрещено употреблять алкоголь в возрасте до 21 года, и это незаконно — и смертельно опасно — пить и садиться за руль. Если подросток моложе 21 года, его или ее концентрация алкоголя в крови (BAC) всегда должна быть на уровне 0,00, а не только ниже 0,08, что является допустимым пределом для водителей старше лет 21 года.
• Будьте хорошим примером для подражания. Помните, что ваш ребенок смотрит на вас как на водителя, поэтому практикуйте безопасное вождение самостоятельно. Выделите время, чтобы потренироваться в вождении с подростком.Это может быть отличным способом провести время вместе и позволить подростку улучшить некоторые базовые навыки вождения. Ваш подросток учится дома.
• Не полагайтесь только на курсы водителей, чтобы научить вашего подростка водить машину. Помните, что обучение водителей следует использовать как часть системы GDL.

Итог:

У вас больше влияния на подростка, чем вы думаете. Подавайте хороший пример и с самого начала участвуйте в их привычках вождения и оставайтесь в этом до подросткового возраста.

ОТВЛЕЧЕННОЕ ВОЖДЕНИЕ

Неопытность подростков за рулем делает их более склонными отвлекаться за рулем. Каждый третий подросток, отправивший сообщение, говорит, что сделал это за рулем. Ваш подросток один из них? Исследования показали, что набор номера телефона во время вождения увеличивает риск аварии для подростка в шесть раз, а отправка текстовых сообщений во время вождения увеличивает риск в 23 раза. Разговор или текстовое сообщение по телефону отвлекают вашего подростка от вождения и значительно снижают его способность реагировать на дорожную опасность, происшествие или ненастную погоду.

Отвлечение внимания за рулем может принимать многие формы, помимо текстовых сообщений и разговоров по мобильному телефону. Многие подростки могут попытаться использовать свое время вождения, чтобы позавтракать или выпить кофе, нанести макияж или сменить радиостанцию. Многие подростки отвлекаются на добавление пассажиров в автомобиль. Любое отвлечение — опасное отвлечение. Отводить взгляд от дороги даже на пять секунд могло стоить жизни.

Что ты умеешь?

• Поговорите со своим подростком о правилах и обязанностях, связанных с вождением.Поделитесь историями и статистикой, касающимися водителей-подростков и отвлеченного вождения. Часто напоминайте подростку, что вождение — это навык, требующий от водителя полного внимания. Сообщения и телефонные звонки могут подождать до прибытия в пункт назначения.
• Ознакомьтесь с законом о градуированных водительских удостоверениях вашего штата и обеспечьте соблюдение его руководящих принципов для вашего подростка. Узнайте, какие в вашем штате законы о вождении отвлекающих факторов; во многих штатах есть положения для начинающих водителей в законах об отвлеченном вождении.При необходимости создайте свои собственные правила. Ограничение количества пассажиров, которые может быть у вашего подростка, или количества часов, которое он может водить, — очень эффективный способ минимизировать отвлечение вашего водителя-подростка. Поговорите о последствиях отвлечения внимания за рулем и дайте себе и своему подростку понять, что в вашем штате предусмотрены штрафы за разговоры или текстовые сообщения по телефону во время вождения.
• Установить последствия за отвлеченное вождение. Если ваш подросток нарушает установленное вами правило отвлечения внимания, рассмотрите возможность приостановить его права на вождение, еще больше ограничьте часы, в течение которых он может водить машину, или ограничьте количество мест, где он может водить машину.Родители также могут подумать об ограничении доступа подростков к мобильным телефонам — наказанию, которое в современном мире подростки могут рассматривать как серьезное последствие.
• Подайте пример , следя за дорогой и держа руки на руле во время вождения. Будьте последовательны между сообщением, которое вы говорите своему подростку, и вашим собственным поведением за рулем. Чаще всего начинающие водители-подростки учатся, наблюдая за своими родителями.

Итог:

Глаза на дорогу, руки на руле.Все время.

ПАССАЖИРОВ

В исследовании, проанализированном НАБДД, водители-подростки в два с половиной раза более склонны к одному или нескольким потенциально опасным видам поведения при вождении с одним сверстником-подростком по сравнению с водителями в одиночку. Согласно тому же исследованию, проанализированному НАБДД, вероятность того, что водители-подростки будут проявлять одно или несколько рискованных действий при поездке с несколькими пассажирами, увеличилась в три раза по сравнению с тем, когда они едут в одиночку.Фактически, исследования показывают, что риск аварии со смертельным исходом возрастает в прямой зависимости от количества подростков в машине.

Что ты умеешь?

• Ознакомьтесь с законом вашего штата о градуированных водительских удостоверениях (GDL) и обеспечьте соблюдение его руководящих принципов для вашего подростка.
• Установите свои собственные дополнительные правила и последствия. Определите последствия, которые вы будете применять, если ваш подросток не подчиняется государственным ограничениям GDL. Если в вашем штате нет ограничения на количество пассажиров, установите собственное правило, ограничивающее количество пассажиров в машине, и обеспечьте его соблюдение.

Итог:

Законы GDL большинства штатов ограничивают количество пассажиров, которые могут ездить в автомобиле, которым управляет подросток. Пассажиры отвлекают неопытного водителя-подростка, которому следует сосредоточиться только на дороге, что увеличивает вероятность аварии. Если в вашем штате нет ограничений для пассажиров (FL, IA, MS, SD и ND), установите с подростком правила, касающиеся того, кто может ездить с ним и сколько человек может одновременно находиться в машине. Убедитесь, что ваш подросток всегда следует установленным вами правилам.

СКОРОСТЬ

Превышение скорости — серьезная проблема безопасности для подростков-водителей. В 2019 году это было причиной 27% ДТП со смертельным исходом, в которых участвовали водители легковых автомобилей-подростков (15-18 лет). Исследование, проведенное Губернаторской ассоциацией дорожной безопасности (GHSA), показало, что в период с 2000 по 2011 год подростки участвовали в дорожно-транспортных происшествиях. 19 447 ДТП, связанных с превышением скорости. Исследования естественного вождения также свидетельствуют о том, что скорость поведения подростков со временем увеличивается, возможно, по мере того, как они обретают уверенность (Klauer et al., 2011; Simons-Morton et al., 2013). Подростки должны особенно внимательно относиться к своей скорости в ненастную погоду, когда им может потребоваться снизить скорость, или в других дорожных условиях, таких как остановки движения или извилистые дороги.

Что ты умеешь?

• Примите участие: Подростки, за которыми внимательно наблюдают, склонны меньше двигаться. Возьмите на себя инициативу и сделайте больше для решения проблемы превышения скорости водителем-подростком и примите участие в процессе обучения вождению.
• Будьте хорошим образцом для подражания: Никогда не торопитесь.Будьте последовательны между сообщением, которое вы говорите своему подростку, и вашим собственным поведением за рулем. Дети учатся, наблюдая за своими родителями.
• Подождите, покупая подростку новую машину : Согласно исследованию GHSA, когда подросток впервые получает водительские права, он или она с большей вероятностью будет ездить на собственном автомобиле, чем водить семейный седан. Если возможно, родителям следует выбирать более крупные и новые автомобили, а не высокопроизводительные.

Итог:

Соблюдайте все дорожные знаки.

Вождение в нетрезвом виде и наркотики

Напомните своему подростку, что употребление алкоголя несовершеннолетними является незаконным, а вождение автомобиля под воздействием вредных веществ, включая запрещенные, отпускаемые без рецепта и отпускаемые по рецепту лекарства, может иметь смертельные последствия. Распитие алкоголя в возрасте до 21 года запрещено законом во всех штатах — как в автомобиле, так и за его пределами. Законы об управлении транспортным средством в нетрезвом виде всегда строго соблюдаются, и во многих штатах действуют законы о нулевой терпимости, что означает, что в вашей системе не может быть никаких следов алкоголя или запрещенных наркотиков.Сообщите подростку: сотрудники правоохранительных органов смогут провести тест на эти вещества.

Покажите своему подростку мрачную статистику. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, подростки чаще, чем кто-либо другой, погибнут в результате аварии, связанной с алкоголем. Несмотря на то, что минимальный возраст употребления алкоголя в каждом штате составляет 21 год, данные показывают, что 16% водителей в возрасте от 15 до 18 лет, попавших в аварии со смертельным исходом в 2019 году, употребляли алкоголь. Наркотики, кроме алкоголя, как запрещенные, так и отпускаемые по рецепту и без рецепта, могут повлиять на вождение вашего подростка, поэтому убедитесь, что вы и ваш подросток говорите о вождении и употреблении наркотиков.

Если ему посчастливится выжить в аварии в качестве водителя-инвалида, ваш подросток столкнется с последствиями нарушения закона. К ним относятся возможная поездка в тюрьму, потерю водительских прав и множество других расходов, включая гонорары адвокатам, судебные издержки, другие штрафы и страховые взносы. Ваш подросток также может потерять академическое право, поступление в колледж и стипендию.

Поделитесь этим информационным бюллетенем об алкогольном вождении и вождении со своими подростками и убедитесь, что они знают о последствиях нарушения законов вашего штата о вождении в нетрезвом виде и в состоянии наркотического опьянения.

Что вы можете сделать:

• Сообщите своему подростку , что употребление алкоголя несовершеннолетними, а также употребление запрещенных наркотиков, безрецептурных и рецептурных лекарств является незаконным и влечет за собой серьезные последствия. Вместе прочитайте о некоторых подростках, которые пострадали от алкоголя или наркотиков, и особенно о тех, кто погиб из-за нарушения правил вождения. Подростки часто могут лучше относиться к другим подросткам.
• Никогда не давайте алкоголь подросткам . Сделайте свой вклад, чтобы предотвратить доступ вашего подростка к алкоголю.К сожалению, некоторые родители считают, что давать подросткам алкоголь — это нормально. Не делай этого — это незаконно. Родители, которые поставляют алкоголь любому подростку или помогают несовершеннолетнему приобретать или употреблять алкоголь, сталкиваются с тюремным заключением, потерей водительских прав и серьезными штрафами. Помните: для лиц младше 21 года предел BAC не равен 0,08, а равен нулю.
• Скажите подростку, что вождение автомобиля в состоянии наркотического опьянения также является незаконным. Употребление наркотиков может повлиять на их способность безопасно управлять транспортным средством. Сюда входят запрещенные препараты, многие лекарства, прописанные им или кем-то другим врачом, а также некоторые лекарства, отпускаемые без рецепта.Расскажите детям о законах о нулевой терпимости, которые запрещают водить машину с любым измеримым количеством определенных наркотиков в организме.
• Напомните своему подростку , что никогда не безопасно ездить в машине с кем-то, кто употреблял алкоголь или наркотики. Если есть даже подозрение на употребление алкоголя или наркотиков, ваш подросток должен немедленно отказаться от поездки. Сообщите подростку, что он может позвонить вам или другому взрослому, которому вы доверяете, чтобы безопасно добраться домой, если он им понадобится.
• Объясните последствия. Напомните своим подросткам, что они сталкиваются со взрослыми последствиями вождения после употребления алкоголя или наркотиков. Убедитесь, что ваши подростки знают, что если они нарушат законы о алкоголе несовершеннолетними, им грозит поездка в тюрьму, потеря водительских прав и десятки непредвиденных расходов, включая гонорары адвокатам, судебные издержки и другие штрафы. Напомните им о дополнительном смущении и унижении при аресте. Осуждение за вождение в нетрезвом виде или в состоянии наркотического опьянения может даже поставить под угрозу академическое право на учебу, поступление в колледж, присуждение стипендии и многое другое.

Итог:

Поговорите со своим подростком об употреблении алкоголя и наркотиков, а также о вождении. Установите правило, запрещающее употребление алкоголя и наркотиков, установите последствия и обеспечьте их соблюдение. Напомните своему подростку никогда не кататься с кем-то, кто пил или употреблял наркотики. Убедитесь, что он или она понимают, что вы всегда их заберете, независимо от времени и места.

РЕМЕНЬ БЕЗОПАСНОСТИ

К сожалению, самый низкий уровень использования ремней безопасности среди водителей-подростков. Фактически, большинство подростков, попавших в аварию со смертельным исходом, расстегнуты.В 2019 году 45% погибших водителей-подростков были отстегнуты. Что еще более тревожно, когда водитель-подросток, участвовавший в аварии, был отстегнут, девять из 10 погибших пассажиров также были расстегнуты. Когда подростки начинают водить машину и постепенно обретают независимость, они не всегда принимают самые разумные решения в отношении своей безопасности. Они могут думать, что они непобедимы, что им не нужны ремни безопасности. У них может быть ложное представление о том, что они имеют право выбирать, пристегиваться или нет.

Что ты умеешь?

• Дайте им знать: Это не только нарушение закона, но и одно из самых простых и эффективных действий по снижению вероятности смерти или травм в результате аварии.Помогите своему подростку понять, почему ремни безопасности так важны (что наиболее важно, потому что ремни безопасности предотвращают выброс из транспортного средства) и что их необходимо носить на переднем и заднем сиденьях, каждую поездку, каждый раз. Поговорите со своим подростком о законах о ремнях безопасности в вашем штате. Скажите подростку, что ездить в отстегнутой машине опасно и безрассудно. Сообщите им о последствиях отказа от пристегивания ремней: билеты, потеря водительских прав, травмы или даже смерть в случае аварии.
• Подайте пример: Одна из лучших вещей, которые вы можете сделать как родитель и образец для подражания, — это всегда пристегивать ремень безопасности в машине.Дети, которые растут, наблюдая, как пристегиваются их родители, с большей вероятностью пристегнутся, когда станут водителями. И, прежде чем съехать с подъездной дорожки, убедитесь, что все пассажиры пристегнуты, чтобы еще больше убедить вашего подростка в важности пристегивания.
• Напомнить им: Это не разовая беседа, это постоянное усилие. Часто спрашивайте своего подростка о том, как пристегнуть ремень безопасности, и время от времени давайте ему простые напоминания. Такая простая вещь, как стикер в машине, может быть полезным визуальным напоминанием вашему водителю-подростку.Ваш подросток должен пристегиваться каждую поездку, как водитель, как пассажир, на переднем и заднем сиденьях.

Итог:

Пристегивание занимает всего несколько секунд, но это может иметь значение на всю жизнь.

Сонное вождение

В наши дни подростки заняты как никогда: учеба, внеклассные занятия, работа с частичной занятостью и времяпрепровождение с друзьями — вот длинный список того, чем они занимаются, чтобы заполнить свое время.Однако, выполняя все эти действия, подростки склонны идти на компромисс в одном очень важном — сне. Это опасная привычка, которая может привести к вождению в сонном состоянии. Фактически, в 2019 году сонное вождение унесло жизни 697 человек, а некоторые исследования даже предполагают, что сонливость могла быть причиной более чем 10-20 процентов ДТП со смертельным исходом или травмами.

Сонное вождение — это больше, чем просто засыпание. Это влияет на бдительность водителя, внимание, время реакции, способность суждения и принятия решений.Среди тех, кто подвержен более высокому риску аварии из-за вождения в сонном состоянии, есть водители в возрасте 17-23 лет и те, кто спит менее шести часов в сутки, ездит по сельским дорогам или ездит с полуночи до 6 часов утра. Убедитесь, что ваш подросток крепкого ночного сна, а также строго следите за их вождением в ночное время и ограничивайте его в соответствии с законом вашего штата о GDL. Друзья, пассажиры и другие водители вашего подростка будут благодарить их за безопасное вождение.

Что ты умеешь?

Для борьбы с сонливым вождением родители должны следить за тем, чтобы их подростки выспались ночью, установив и обеспечив регулярное время отхода ко сну, а также ограничив использование электронных устройств перед сном.Хорошо задокументировано, что подростки в среднем слишком мало спят на регулярной основе, и это может поставить под угрозу их способность безопасно и эффективно управлять автомобилем. Недостаток сна также может повлиять на их успеваемость в классе и во внеклассной деятельности.

Итог:

Убедитесь, что ваш ребенок выспался, чтобы он мог управлять автомобилем как можно безопаснее.

Демография пользователей социальных сетей и их усыновление в США

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: ИНТЕРНЕТ / ШИРОКОПОЛОСНАЯ ИНФОРМАЦИЯ | МОБИЛЬНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Сегодня около семи из десяти американцев используют социальные сети, чтобы общаться друг с другом, знакомиться с новостным контентом, делиться информацией и развлекаться.Изучите закономерности и тенденции, сформировавшие ландшафт социальных сетей за последнее десятилетие, ниже.

Использование социальных сетей с течением времени

Когда в 2005 году исследовательский центр Pew Research Center начал отслеживать использование социальных сетей, только 5% взрослых американцев использовали хотя бы одну из этих платформ. К 2011 году эта доля выросла до половины всех американцев, и сегодня 72% населения пользуются теми или иными социальными сетями.

Состояние	Фенотип	Лечение и мониторинг	Устройство
Сахарный диабет 2 типа	Глюкоза, инсулин	902 Метформин / глитазоны 9047 9047 9047 9047 9047 9047 9047 Гипермонилмочевины Артериальное давление	Все	Артериальное давление, частота сердечных сокращений
Фибрилляция предсердий	Сердечный ритм	Титрование дозы	Пульсометр
Бессонница	Зе	Качество сна	Качество сна	Остеоартроз коленного сустава	Боль, подвижность	НПВП, лидокаин, ДМСО	Актиграф, дневник боли
Пищеводный рефлюкс (ГЭРБ)	pH	Датчик pH	Датчик протонной помпы 9047 9047 Датчик протонной помпы 9047	Мигрень	Боль, частота	Триптаны	Боль, дневник возникновения
Синдром фибромиалгии	Боль, частота	Противосудорожное, противоэпилептическое или плацебо	Боль, частота возникновения
Актиграф, дневник настроения
Застойная сердечная недостаточность	Сердечный ритм	β-блокаторы, ингибиторы АПФ	Артериальное давление, частота сердечных сокращений и сатурация кислорода
ХОБЛ	Частота приступов	Частота приступов бронходилататоры / противовоспалительные средства	Дневник возникновения и тяжести
Ожирение	Вес	Поведенческие и / или антиаппетивные	Актиграф, вес и расход энергии
Апн. Oxyg en saturation
Болезнь Паркинсона	Тремор, подвижность	L-допа	Монитор тремора запястья
СДВГ	Активность, фокус	Поведенческий, стимуляторы 9473

	Взрослые США
21.03.2005	5%
08.12.2005	8%
31.08.2006	11%
11.05.2008	21%
10.08.2008	26%
31.08.2008	25%
04.12.2008	27%
20.12.2008	26%
19.04.2009	36%
14.09.2009	37%
27.12.2009	42%
19.01.2010	43%
30.05.2010	48%
13.09.2010	46%
24.11.2010	45%
28.11.2010	46%
21.12.2010	47%
22.05.2011	50%
26.08.2011	50%
19.02.2012	53%
07.08.2012	59%
09.12.2012	54%
19.05.2013	61%
14.07.2013	60%
30.09.2013	63%
26.01.2014	62%
12.07.2015	65%
06.11.2016	69%
1/10/2018	69%
07.02.2019	72%
08.02.2021	72%

Pew Research Center

Кто пользуется социальными сетями

По мере того, как все больше американцев внедряют социальные сети, база пользователей социальных сетей также становится более представительной для более широких слоев населения.Молодые люди были одними из первых пользователей социальных сетей и продолжают использовать эти сайты на высоком уровне, но в последние годы их использование пожилыми людьми увеличилось.

	18–29	30-49	50-64	65+
21.03.2005	7%	6%	4%	3%
08.12.2005	16%	9%	5%	2%
31.08.2006	41%	6%	3%	0%
11.05.2008	60%	21%	7%	2%
10.08.2008	65%	27%	10%	3%
31.08.2008	68%	27%	9%	2%
04.12.2008	67%	30%	12%	2%
20.12.2008	59%	28%	8%	3%
19.04.2009	70%	42%	20%	5%
14.09.2009	67%	44%	21%	6%
27.12.2009	78%	47%	25%	8%
19.01.2010	76%	51%	26%	7%
30.05.2010	82%	53%	37%	11%
13.09.2010	80%	52%	31%	9%
24.11.2010	74%	54%	33%	11%
28.11.2010	78%	54%	33%	14%
21.12.2010	76%	55%	36%	12%
22.05.2011	79%	61%	38%	14%
26.08.2011	82%	59%	36%	12%
19.02.2012	82%	64%	39%	16%
07.08.2012	88%	68%	48%	22%
19.05.2013	87%	72%	50%	24%
14.07.2013	87%	72%	49%	21%
30.09.2013	89%	74%	54%	27%
26.01.2014	84%	77%	52%	27%
12.07.2015	90%	77%	51%	35%
06.11.2016	86%	80%	64%	34%
1/10/2018	88%	78%	64%	37%
07.02.2019	90%	82%	69%	40%
08.02.2021	84%	81%	73%	45%

Pew Research Center

	Белый	Черный	Латиноамериканцы
21.03.2005	5%	4%
08.12.2005	8%	7%
31.08.2006	9%	11%
11.05.2008	19%	21%
10.08.2008	21%	32%
31.08.2008	22%	25%
04.12.2008	26%	25%
20.12.2008	24%	27%
19.04.2009	35%	33%
14.09.2009	39%	33%
27.12.2009	42%	42%
19.01.2010	41%	44%
30.05.2010	46%	51%
13.09.2010	47%	41%	40%
24.11.2010	45%	43%	39%
28.11.2010	47%	40%	44%
21.12.2010	48%	41%	44%
22.05.2011	50%	46%	51%
26.08.2011	51%	49%	45%
19.02.2012	53%	48%	51%
07.08.2012	59%	58%	58%
09.12.2012	54%	50%	53%
19.05.2013	60%	64%	61%
14.07.2013	56%	57%
30.09.2013	62%	58%	66%
26.01.2014	59%	61%	66%
12.07.2015	65%	56%	65%
06.11.2016	69%	63%	74%
1/10/2018	68%	69%	72%
07.02.2019	73%	69%	70%
08.02.2021	69%	77%	80%

Pew Research Center

	Мужчины	Женщины
21.03.2005	6%	4%
08.12.2005	10%	8%
31.08.2006	13%	10%
11.05.2008	21%	22%
10.08.2008	25%	27%
31.08.2008	25%	24%
04.12.2008	26%	29%
20.12.2008	25%	26%
19.04.2009	33%	38%
14.09.2009	36%	37%
27.12.2009	38%	45%
19.01.2010	39%	46%
30.05.2010	44%	52%
13.09.2010	42%	49%
24.11.2010	39%	50%
28.11.2010	42%	50%
21.12.2010	44%	50%
22.05.2011	47%	54%
26.08.2011	50%	50%
19.02.2012	50%	56%
07.08.2012	54%	64%
09.12.2012	50%	58%
19.05.2013	59%	63%
14.07.2013	57%	62%
30.09.2013	60%	66%
26.01.2014	60%	63%
12.07.2015	62%	68%
06.11.2016	66%	72%
1/10/2018	65%	73%
07.02.2019	65%	78%
08.02.2021	66%	78%

Pew Research Center

	Менее 30 000 долл. США	30 000–49 999 долл. США	50 000–74 999 долл. США	75 000 долл. США +
21.03.2005	3%	6%	8%	7%
08.12.2005	5%	9%	9%	15%
31.08.2006	8%	16%	9%	10%
11.05.2008	23%	23%	19%	25%
10.08.2008	27%	28%	28%	30%
31.08.2008	22%	26%	33%	28%
04.12.2008	24%	34%	27%	35%
20.12.2008	26%	29%	27%	32%
19.04.2009	30%	39%	43%	47%
14.09.2009	32%	40%	43%	50%
27.12.2009	37%	43%	47%	53%
19.01.2010	39%	43%	48%	49%
30.05.2010	42%	54%	50%	60%
13.09.2010	38%	48%	54%	63%
24.11.2010	39%	46%	53%	57%
28.11.2010	40%	50%	50%	58%
21.12.2010	39%	52%	59%	60%
22.05.2011	42%	60%	56%	66%
26.08.2011	42%	54%	55%	64%
19.02.2012	46%	58%	57%	68%
07.08.2012	55%	59%	61%	73%
09.12.2012	48%	56%	60%	65%
19.05.2013	57%	63%	69%	68%
14.07.2013	52%	59%	63%	71%
30.09.2013	58%	64%	70%	73%
26.01.2014	58%	64%	67%	74%
12.07.2015	56%	69%	72%	78%
06.11.2016	60%	71%	73%	78%
1/10/2018	63%	74%	74%	77%
07.02.2019	68%	70%	83%	78%
08.02.2021	69%	76%	65%	78%

Pew Research Center

	Средняя школа или младше	какой-то колледж	Выпускник колледжа
21.03.2005	3%	5%	10%
08.12.2005	5%	10%	13%
31.08.2006	9%	17%	9%
11.05.2008	18%	29%	21%
10.08.2008	22%	32%	29%
31.08.2008	19%	28%	32%
04.12.2008	20%	38%	33%
20.12.2008	19%	35%	32%
19.04.2009	27%	44%	44%
14.09.2009	27%	44%	48%
27.12.2009	29%	53%	55%
19.01.2010	32%	54%	50%
30.05.2010	37%	58%	59%
13.09.2010	34%	55%	57%
24.11.2010	33%	55%	56%
28.11.2010	36%	54%	56%
21.12.2010	35%	56%	60%
22.05.2011	39%	58%	63%
26.08.2011	39%	64%	59%
19.02.2012	41%	65%	64%
07.08.2012	48%	68%	69%
09.12.2012	44%	62%	62%
19.05.2013	52%	67%	69%
14.07.2013	47%	67%	71%
30.09.2013	51%	70%	73%
26.01.2014	50%	71%	69%
12.07.2015	54%	70%	76%
06.11.2016	59%	73%	78%
1/10/2018	60%	72%	79%
07.02.2019	64%	74%	79%
08.02.2021	64%	76%	77%

Pew Research Center

	Городской	Пригород	село
21.03.2005	6%	5%	3%
08.12.2005	10%	8%	6%
31.08.2006	14%	10%	10%
11.05.2008	24%	22%	16%
10.08.2008	30%	25%	19%
31.08.2008	29%	24%	18%
04.12.2008	30%	28%	21%
20.12.2008	24%	19%	14%
19.04.2009	29%	33%	21%
14.09.2009	33%	31%	28%
27.12.2009	45%	43%	34%
19.01.2010	45%	43%	35%
30.05.2010	53%	50%	39%
13.09.2010	48%	50%	32%
24.11.2010	48%	46%	40%
28.11.2010	50%	46%	41%
21.12.2010	51%	49%	39%
22.05.2011	53%	52%	44%
26.08.2011	53%	51%	42%
19.02.2012	56%	54%	45%
07.08.2012	60%	61%	50%
09.12.2012	56%	55%	47%
19.05.2013	64%	61%	56%
14.07.2013	64%	60%	49%
30.09.2013	66%	63%	55%
26.01.2014	63%	64%	53%
12.07.2015	64%	68%	58%
06.11.2016	69%	71%	60%
1/10/2018	75%	69%	59%
07.02.2019	76%	72%	66%
08.02.2021	76%	71%	66%

Pew Research Center

Какие платформы социальных сетей наиболее распространены

YouTube и Facebook являются наиболее широко используемыми онлайн-платформами, а их пользовательская база наиболее широко репрезентативна для населения в целом.Меньшие доли американцев используют такие сайты, как Twitter, Pinterest, Instagram и LinkedIn.

	Facebook	Pinterest	Instagram	LinkedIn	Твиттер	Snapchat	YouTube	WhatsApp	Reddit	TikTok	Сосед
05.08.2012	54%	10%	9%	16%	13%
07.08.2012					14%
09.12.2012		13%	11%		13%
16.12.2012	57%
19.05.2013					15%
14.07.2013					16%
16.09.2013	57%	17%	14%	17%	14%
30.09.2013					16%
26.01.2014					16%
21.09.2014	58%	22%	21%	23%	19%
12.04.2015	62%	26%	24%	22%	20%
04.04.2016	68%	26%	28%	25%	21%
1/10/2018	68%	29%	35%	25%	24%	27%	73%	22%
07.02.2019	69%	28%	37%	27%	22%	24%	73%	20%	11%
08.02.2021	69%	31%	40%	28%	23%	25%	81%	23%	18%	21%	13%

Pew Research Center

Кто использует каждую платформу социальных сетей

Использование основных платформ социальных сетей зависит от таких факторов, как возраст, пол и уровень образования.

% взрослого населения США в каждой демографической группе говорят, что когда-либо употребляли…

	Facebook	Instagram	LinkedIn
Итого	69%	40%	28%
Мужчины	61%	36%	31%
Женщины	77%	44%	26%
Возраст 18-29	70%	71%	30%
30-49	77%	48%	36%
50-64	73%	29%	33%
65+	50%	13%	11%
Белый	67%	35%	29%
Черный	74%	49%	27%
Латиноамериканцы	72%	52%	19%
Менее 30 000 долл. США	70%	35%	12%
30 000–49 999 долл. США	76%	45%	21%
50 000–74 999 долл. США	61%	39%	21%
Более 75 000 долл. США	70%	47%	50%
Средняя школа или младше	64%	30%	10%
Некоторый колледж	71%	44%	28%
Выпускник колледжа	73%	49%	51%
Городской	70%	45%	30%
Пригород	70%	41%	33%
Село	67%	25%	15%

Примечание. Респонденты, не давшие ответа, не отображаются.К взрослым белым и чернокожим относятся те, кто сообщает, что они принадлежат к одной расе и не являются латиноамериканцами. Латиноамериканцы принадлежат к любой расе.
Источник: опрос взрослого населения США, проведенный 25 января — фев. 8, 2021.

Pew Research Center

% взрослого населения США в каждой демографической группе говорят, что когда-либо употребляли…

	Твиттер	Pinterest	Snapchat
Итого	23%	31%	25%
Мужчины	25%	16%	22%
Женщины	22%	46%	28%
Возраст 18-29	42%	32%	65%
30-49	27%	34%	24%
50-64	18%	38%	12%
65+	7%	18%	2%
Белый	22%	34%	23%
Черный	29%	35%	26%
Латиноамериканцы	23%	18%	31%
Менее 30 000 долл. США	12%	21%	25%
30 000–49 999 долл. США	29%	33%	27%
50 000–74 999 долл. США	22%	29%	29%
Более 75 000 долл. США	34%	40%	28%
Средняя школа или младше	14%	22%	21%
Некоторый колледж	26%	36%	32%
Выпускник колледжа	33%	37%	23%
Городской	27%	30%	28%
Пригород	23%	32%	25%
Село	18%	34%	18%

Примечание. Респонденты, не давшие ответа, не отображаются.К взрослым белым и чернокожим относятся те, кто сообщает, что они принадлежат к одной расе и не являются латиноамериканцами. Латиноамериканцы принадлежат к любой расе.
Источник: опрос взрослого населения США, проведенный 25 января — фев. 8, 2021.

Pew Research Center

% взрослого населения США в каждой демографической группе говорят, что когда-либо употребляли…

	YouTube	WhatsApp	Reddit
Итого	81%	23%	18%
Мужчины	82%	26%	23%
Женщины	80%	21%	12%
Возраст 18-29	95%	24%	36%
30-49	91%	30%	22%
50-64	83%	23%	10%
65+	49%	10%	3%
Белый	79%	16%	17%
Черный	84%	23%	17%
Латиноамериканцы	85%	46%	14%
Менее 30 000 долл. США	75%	23%	10%
30 000–49 999 долл. США	83%	20%	17%
50 000–74 999 долл. США	79%	19%	20%
Более 75 000 долл. США	90%	29%	26%
Средняя школа или младше	70%	20%	9%
Некоторый колледж	86%	16%	20%
Выпускник колледжа	89%	33%	26%
Городской	84%	28%	18%
Пригород	81%	23%	21%
Село	74%	9%	10%

Примечание. Респонденты, не давшие ответа, не отображаются.К взрослым белым и чернокожим относятся те, кто сообщает, что они принадлежат к одной расе и не являются латиноамериканцами. Латиноамериканцы принадлежат к любой расе.
Источник: опрос взрослого населения США, проведенный 25 января — фев. 8, 2021.

Pew Research Center

% взрослого населения США в каждой демографической группе говорят, что когда-либо употребляли…

	TikTok	Соседский
Итого	21%	13%
Мужчины	17%	10%
Женщины	24%	16%
Возраст 18-29	48%	5%
30-49	22%	17%
50-64	14%	16%
65+	4%	8%
Белый	18%	15%
Черный	30%	10%
Латиноамериканцы	31%	8%
Менее 30 000 долл. США	22%	6%
30 000–49 999 долл. США	29%	11%
50 000–74 999 долл. США	20%	12%
Более 75 000 долл. США	20%	20%
Средняя школа или младше	21%	4%
Некоторый колледж	24%	12%
Выпускник колледжа	19%	24%
Городской	24%	17%
Пригород	20%	14%
Село	16%	2%

Примечание. Респонденты, не давшие ответа, не отображаются.К взрослым белым и чернокожим относятся те, кто сообщает, что они принадлежат к одной расе и не являются латиноамериканцами. Латиноамериканцы принадлежат к любой расе.
Источник: опрос взрослого населения США, проведенный 25 января — фев. 8, 2021.

Pew Research Center

Сегодня около семи из десяти американцев используют социальные сети, чтобы общаться друг с другом, знакомиться с новостным контентом, делиться информацией и развлекаться. Изучите закономерности и тенденции, сформировавшие ландшафт социальных сетей за последнее десятилетие, ниже.

Как часто американцы используют сайты социальных сетей

Для многих пользователей социальные сети являются частью их повседневной жизни.Семь из десяти пользователей Facebook — и примерно шесть из десяти пользователей Instagram и Snapchat — посещают эти сайты не реже одного раза в день.

Платформа	Реже	Еженедельно	Ежедневно
Facebook	12%	17%	70%
Snapchat	19%	21%	59%
Instagram	20%	21%	59%
Твиттер	27%	27%	46%
YouTube	16%	29%	54%

Pew Research Center

Узнать больше

Перейдите по этим ссылкам для более глубокого анализа влияния социальных сетей на жизнь в Америке.

Использование социальных сетей в 2021 году 7 апреля 2021 года
10 фактов об американцах и Facebook 16 мая 2019 года
Использование социальных сетей в США в 2019 году 10 апреля 2019 года
Миллениалы выделяются своими технологиями, но старшее поколение также поддерживает цифровую жизнь 2 мая 2018 г.
сложных представлений американцев о социальных сетях в эпоху озабоченности по поводу конфиденциальности 27 марта 2018 г.
Использование социальных сетей в 2018 г. 1 марта 2018 г.

Все отчеты и сообщения в блогах, связанные с социальными сетями.

Исследование Таскиги — Хронология — CDC

В 1932 году USPHS, работая с Институтом Таскиги, начал исследование, чтобы зафиксировать естественную историю сифилиса. Первоначально оно называлось «Исследование нелеченного сифилиса у мужчин-негров в Таскиги» (теперь оно называется «Исследование сифилиса USPHS в Таскиги»). Первоначально в исследовании приняли участие 600 чернокожих мужчин, из которых 399 были больны сифилисом, 201 не болели этим заболеванием. Информированное согласие участников не собиралось. Исследователи рассказали мужчинам, что их лечили от «плохой крови» — местного термина, которым обозначали несколько заболеваний, включая сифилис, анемию и усталость.В обмен на участие в исследовании мужчины получили бесплатное медицинское обследование, бесплатное питание и страховку на погребение.

К 1943 году пенициллин стал препаратом выбора от сифилиса и стал широко доступным, но участникам исследования лечение не предлагалось.

В 1972 году об исследовании была опубликована статья Associated Press. В результате помощник секретаря по вопросам здравоохранения и науки назначил Специальную консультативную группу для обзора исследования.Консультативная группа пришла к выводу, что исследование было «этически необоснованным»; то есть «результаты [были] непропорционально скудными по сравнению с известными рисками для вовлеченных людей». В октябре 1972 г. комиссия посоветовала прекратить исследование. Месяц спустя помощник секретаря по здравоохранению и научным вопросам объявил конечный значок исследования. В марте 1973 года комиссия также посоветовала секретарю Министерства здравоохранения, образования и социального обеспечения (HEW) (теперь известного как Министерство здравоохранения и социальных служб) поручить USPHS предоставить всю необходимую медицинскую помощь выжившим жертвам изучение. ¹ Программа медицинского страхования Таскиги (THBP) была создана для оказания этих услуг. В 1975 году к программе были добавлены жены, вдовы и дети участников. В 1995 году программа была расширена и теперь включает медицинские и медицинские льготы. Последний участник исследования умер в январе 2004 года. Последняя вдова, получающая пособие по программе THBP, умерла в январе 2009 года. Дети участников (в настоящее время 10) продолжают получать медицинские пособия и пособия по охране здоровья.

Позже, в 1973 году, от имени участников исследования и их семей был подан коллективный иск, в результате которого в 1974 году было внесено внесудебное урегулирование в размере 10 миллионов долларов.

16 мая 1997 года президент Билл Клинтон издал официальные президентские извинения на внешней стороне исследования.

Список литературы

¹ Офис секретаря «HEW News», 5 марта 1973 г .; Меморандум USPHS «Исследование нелеченного сифилиса (исследование Таскиги; право лечить участников после завершения исследования») от Уилмота Р. Гастингса секретарю, 5 марта 1973 г.

² Vonderlehr, R.A., Clark, T., Wenger, O.К., Хеллер, Дж. Р., Сифилис у мужчин-негров без лечения, Журнал информации о венерических заболеваниях. 17: 260-265, (1936).

.