Капли от рахита: Витамин Д3 — где купить лекарство от рахита?

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.

Abstract

Рахит — серьезная проблема даже в странах с достаточным солнечным светом. Причины рахита / остеомаляции разнообразны и включают недостаточность питания, особенно недостаточное потребление витамина D и кальция с пищей. Причины, не связанные с питанием, включают гипофосфатемический рахит, в первую очередь из-за потери фосфата почками, и рахит из-за почечного канальцевого ацидоза. Кроме того, некоторые разновидности обусловлены наследственными дефектами метаболизма витамина D и называются витаминно-зависимым рахитом.В этой главе освещается рахит / остеомаляция, связанная с дефицитом витамина D или наследственными дефектами метаболизма витамина D. Гипофосфатемический рахит и рахит, вызванный почечным канальцевым ацидозом, обсуждается в других разделах журнала.

Ключевые слова: Остеомаляция, рахит, витамин D, дефицит витамина D, витамин D-зависимый рахит

ВВЕДЕНИЕ

Нормальный рост костей и минерализация зависят от наличия достаточного количества кальция и фосфата.Недостаточная минерализация может привести к рахиту и / или остеомаляции. При рахите наблюдается недостаточная минерализация пластинки роста, тогда как остеомаляция означает нарушение минерализации костного матрикса. Рахит и остеомаляция обычно возникают вместе, пока пластинки роста открыты, как у детей; только остеомаляция возникает после слияния пластинок роста, как у взрослых [1].

Дефекты минерализации можно классифицировать как кальципенический (гипокальциемический) рахит, вызванный дефицитом кальция, и фосфопенический (гипофосфатемический) рахит, вызванный дефицитом фосфата.[2] Витамин D является прогормоном, который необходим для нормального всасывания кальция из кишечника, а дефицит витамина D обычно встречается чаще, чем дефицит изолированного кальция или фосфора, и является наиболее частой причиной рахита / остеомаляции.

ПАТОГЕНЕЗ

Есть несколько типов клеток, составляющих кость. Остеобласты — это клетки, образующие костную ткань, которые откладывают остеоид. Остеокласты помогают в ремоделировании костей. Остеоид впоследствии минерализуется солями кальция. При рахите дефект минерализации приводит к накоплению остеоида в костной ткани ниже пластинки роста (метафиза).Это приводит к ослаблению костей и к изгибу со временем.

ПРИЧИНЫ РАХИТА / ОСТЕОМАЛЯЦИИ

Причины рахита включают состояния, которые приводят к гипокальциемии и / или гипофосфатемии, изолированным или вторичным по отношению к дефициту витамина D. Чтобы определить оптимальное лечение, необходимо определить причину.

Кальципенический рахит

Кальципенский (гипокальциемический) рахит характеризуется дефицитом кальция или, чаще, витамина D. У индийских детей, живущих в Великобритании, диеты, как правило, содержат мало кальция и много фитатов.Содержание кальция в обычных пищевых продуктах указано в. Рахит может возникнуть, несмотря на адекватный уровень витамина D, если потребление кальция очень низкое. Эта проблема обычно не возникает, если потребление кальция не очень низкое, поскольку витамин D увеличивает всасывание кальция в кишечнике. У большинства детей с кальциевым рахитом нормальная сывороточная концентрация 25-гидроксиВитамина D [25 (OH) D] и высокая сывороточная концентрация 1,25-дигидроксивитамина D [1,25 (OH) ₂ ] указывает на адекватное потребление витамина D. у детей может быть повышенная потребность в витамине D, если судить по их реакции на замену витамина D.Таким образом, потребности в витамине D у детей с дефицитом кальция могут быть выше, чем ожидалось [3]. В дополнение к этому, низкое потребление кальция с пищей даже без сопутствующего дефицита витамина D увеличивает сывороточные концентрации 1,25 (OH) ₂ D, что, в свою очередь, снижает период полувыведения 25 (OH) D, вероятно, за счет увеличения катаболизма 25 (ОН) Д. У большинства детей из Южной Азии, страдающих рахитом, концентрация 25 (OH) D также находится в диапазоне дефицита витамина D. [4]

Таблица 1

Содержание кальция в различных продуктах питания

Фосфопенический рахит

Фосфопенический рахит обычно вызывается почечной фосфатной недостаточностью.Это может быть изолированным или частью генерализованного заболевания почечных канальцев, такого как синдром Фанкони или болезнь Дента. [5] Изолированная потеря фосфата наблюдается при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите (XLH), аутосомно-доминантном гипофосфатемическом рахите, индуцированной опухолью остеомаляции и гипофосфатемическом рахите с гиперкальциурией (аутосомно-рецессивным). Дефицит питания встречается редко. Эти причины можно определить, измерив концентрацию аминокислот, бикарбоната, глюкозы, кальция и витамина D в моче.[6]

Другой способ классифицировать рахит — это пищевой и непищевой. Из 126 детей с нефармацевтическим (рефрактерным) рахитом у 64,3% был дистальный почечный канальцевый ацидоз (DRTA), у 20,6% — почечная недостаточность, у 7,1% — проксимальный RTA, у 6,4% — гипофосфатемический рахит и у 1,6% — витамин D-зависимый рахит. (VDDR). [6] О фосфопеническом рахите мы поговорим в другой главе.

ВИТАМИН D И РАХЕТ

Витамин D необходим для здоровья скелета. Он способствует дифференцировке энтероцитов и всасыванию кальция и фосфора в кишечнике.Это помогает в минерализации костей. В условиях гипокальциемии или гипофосфатемии витамин D стимулирует резорбцию костей, тем самым поддерживая уровни кальция и фосфора в сыворотке крови. Таким образом, дефицит или резистентность витамина D вызывает гипокальциемию и гипофосфатемию. Гипокальциемия стимулирует высвобождение паратироидного гормона (ПТГ), который, воздействуя на кости и почки, частично корректирует гипокальциемию, но усиливает экскрецию фосфатов с мочой, что приводит к гипофосфатемии и остеомаляции.25 (OH) D также играет важную роль в укреплении здоровья вне скелета. Дефицит витамина D может быть связан с определенными иммунологическими состояниями, такими как рассеянный склероз, диабет 1 типа, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, расстройства настроения и такие виды рака, как рак груди, простаты и толстой кишки. У подростков низкий уровень витамина D в сыворотке крови связан с повышенным риском гипертонии, гипергликемии, метаболического синдрома и повышенным риском инфекций верхних дыхательных путей. В этой главе рассматриваются скелетные проявления дефицита витамина D.

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D

Витамин D или кальциферол относится к группе жирорастворимых соединений с четырехкольцевым холестериновым каркасом. витамин D существует как витамин D2 или витамин D3. Холекальциферол, или витамин D3, образуется под действием ультрафиолетового излучения B (UV-B) (длина волны 290–315 нм) на кожу, которое превращает 7-дегидрохолестерин в эпидермальных кератиноцитах и ​​фибробластах кожи в пре-витамин D, который впоследствии изомеризуется в витамин D3 неферментативным образом.[7,8] Это форма витамина D, содержащаяся в продуктах животного происхождения (обогащенное молоко, жирная рыба, рыбий жир, яйца) и некоторых добавках витамина D. Эргокальциферол или витамин D2 образуется, когда эргостерин в растениях подвергается воздействию солнечного света. Это форма витамина D, содержащаяся в растительных источниках, рыбе, обогащенном молоке и в большинстве добавок витамина D []. Некоторые злаки и хлебобулочные изделия обогащены витамином D. Менее 10% витамина D поступает из естественных пищевых источников. Пищевой витамин D жирорастворим, всасывается в тонком кишечнике и включается в хиломикроны.Витамин D с пищей переносится в печень, связанный с белком, связывающим витамин D (DBP), вместе с хиломикронами и липопротеинами, где он и эндогенно синтезированный витамин D3 метаболизируются. [9] Затем витамин D связывается с DBP и транспортируется через кровь к органам-мишеням. витамин D затем гидроксилируется в печени до 25 (OH) D (кальцидиол). 25 (OH) D в комплексе со своим плазменным носителем, DBP, фильтруется через клубочки и реабсорбируется в проксимальных канальцах эндоцитарным рецептором мегалином.[10] Кальцидиол гидроксилируется в основном в почках до 1,25 (OH) ₂ D (кальцитриол), который является наиболее активной формой. [11] Концентрация 1,25 (OH) ₂ D в плазме зависит от доступности 25 (OH) D и активности почечных ферментов 1-α-гидроксилазы и 24-α-гидроксилазы. Почечный фермент 1-α-гидроксилаза в основном регулируется ПТГ, сывороточными концентрациями кальция и фосфата и фактором роста фибробластов 23 (FGF23) [9]. Повышенный уровень ПТГ, кальцитонина и гипофосфатемия стимулируют фермент и усиливают продукцию 1,25 (OH) ₂ D, в то время как высокий уровень кальция, гиперфосфатемия и 1,25 (OH) ₂ D ингибируют его.[12] 1,25 (OH) ₂ D подавляет синтез и секрецию ПТГ, обеспечивая регуляцию продукции 1,25 (OH) ₂ D по отрицательной обратной связи. 1,25 (OH) ₂ Синтез D также может модулироваться рецепторами витамина D на поверхности клетки; подавление этих рецепторов может играть важную роль в регулировании активации витамина D. [13] FGF23, недавно описанный фосфатурический гормон, подавляет продукцию почками 1,25 (OH) ₂ D, ингибируя 1-α-гидроксилазу в проксимальных канальцах почек и одновременно увеличивая экспрессию 24-α-гидроксилазы и продукцию 24 , 25 (OH) ₂ D (неактивный метаболит).[14] 1,25 (OH) ₂ D стимулирует FGF23, создавая петлю обратной связи. FGF23 снижает реабсорбцию фосфата почками и, таким образом, противодействует повышенной реабсорбции фосфата в желудочно-кишечном тракте, вызванной 1,25 (OH) ₂ D, поддерживая гомеостаз фосфата. [15]

Таблица 2

Содержание витамина D в обычных пищевых продуктах

Когда возникает гипокальциемия, концентрация ПТГ в сыворотке увеличивается и усиливает канальцевую реабсорбцию кальция, а также активность 1-α-гидроксилазы в почках.Это приводит к увеличению продукции 1,25 (OH) ₂ D и, в свою очередь, к абсорбции кальция в кишечнике. ПТГ также стимулирует активность костных остеокластов для мобилизации запасов костного кальция, тем самым увеличивая содержание кальция в сыворотке. И 1,25 (OH) ₂ D, и 25 (OH) D частично разлагаются за счет гидроксилирования в положении 24 24-гидроксилазой. Активность гена 24-гидроксилазы увеличивается на 1,25 (OH) ₂ D (что, таким образом, способствует его собственной инактивации) и снижается с помощью ПТГ (тем самым позволяя формировать более активный гормон).[9] Эстроген, плацентарный гормон роста и пролактин также могут регулировать метаболизм витамина D, играя роль во время беременности, чтобы удовлетворить повышенную потребность в кальции. 1,25 (OH) ₂ D также образуется в некоторых других тканях, но используется только в тканях и не циркулирует. Независимое от ПТГ внепочечное производство 1,25 (OH) ₂ D из 25 (OH) D осуществляется активированными макрофагами в легких и лимфатических узлах. Фермент 1-α-гидроксилаза также экспрессируется в других внепочечных участках, включая желудочно-кишечный тракт, кожу, сосудистую сеть, эпителиальные клетки молочных желез, а также в остеобластах и ​​остеокластах.[16]

ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

Снижение кожного синтеза

Дефицит витамина D может возникать у людей, живущих без солнечного света.

Воздействие солнца

Дефицит витамина D с пищей также может наблюдаться у детей, причем различия между этническими группами зависят от пигментации кожи и различных приемов пищевых добавок. [17] Потребности кавказского младенца в витамине D удовлетворяются за счет воздействия солнечного света в течение 30 минут в неделю, одетого только в подгузник, или в течение 2 часов в неделю, полностью одетого без шляпы.Азиату требуется примерно в три раза больше солнечного света из-за защитной пигментации кожи, а африканцам — в шесть раз больше [18]. Текущие рекомендации Американской академии педиатрии (AAP) включают: не допускать попадания прямых солнечных лучей на младенцев младше 6 месяцев, выбирать занятия для детей, которые минимизируют воздействие солнечного света, а также использовать защитную одежду и солнцезащитный крем. Эти рекомендации приемлемы для светлокожих детей в более низких широтах, особенно в летние месяцы.Однако необходимо изучить влияние УФ-В на темнокожих детей, живущих в высоких широтах. Выше 37 ° северной широты в зимние месяцы количество фотонов УФ-В, достигающих атмосферы Земли, уменьшается на 80–100%, и, как следствие, в коже вырабатывается мало витамина D3. Солнцезащитный крем поглощает УФ-В и часть УФ-А света и предотвращает его попадание на кожу. Солнцезащитный крем с фактором защиты от солнца (SPF) 8 может снизить синтетическую способность витамина D3 на 95%, а SPF 15 может снизить ее на 98%.Для адекватного синтеза витамина D для светлокожих людей считается достаточным пребывание на полуденном солнце (от 1000 до 1500 часов) в течение 10–15 минут весной, летом и осенью. После такого воздействия рекомендуется наносить солнцезащитный крем с SPF 15, чтобы предотвратить разрушительные эффекты хронического чрезмерного воздействия солнечного света. Одежда для всего тела, как отмечается в некоторых культурах, предотвращает адекватное пребывание на солнце, то есть система пурдах в мусульманском сообществе. Облачность, увеличение количества водяного пара и промышленное загрязнение могут уменьшить количество УФ-B, достигающего поверхности земли, а промышленное загрязнение связано с более широким распространением рахита, вызванного дефицитом витамина D.Это связано с тем, что после длительного воздействия УФ-В-излучения витамин D, вырабатываемый в коже, еще больше разлагается до неактивных метаболитов витамина D, тахистерола и люмистерола.

Холодный климат

Дефицит витамина D также является обычным явлением в конце зимы из-за меньшего пребывания на солнце. [19] Сообщалось о дефиците витамина D у темнокожих иммигрантов из теплого и холодного климата. Иммигранты из Азии из Индии в США могут иметь дефицит витамина D даже при достаточном пребывании на солнце.[20]

Обширные ожоги

У пациентов с обширными ожоговыми травмами в анамнезе синтез витамина D в коже ниже нормы даже при воздействии солнца. [21]

Дефицит питания

Дефицит витамина D может возникать даже при достаточном пребывании на солнце. [22] Это может произойти у людей, которые потребляют продукты, не обогащенные витамином D, или если есть кишечная мальабсорбция витамина D. Есть несколько продуктов, которые естественным образом содержат витамин D, и, поскольку большинство из них основаны на мясе или рыбе, они могут быть неприемлемыми. культурам, которые отдают предпочтение вегетарианской диете.В настоящее время лишь немногие продукты обогащены витамином D. Регулярное обогащение витамином D следует учитывать при употреблении молока и других пищевых продуктов.

Пожилые люди

Кожная продукция витамина D и запасы витамина D снижаются с возрастом. У пожилых людей потребление витамина D часто бывает низким. Ахлоргидрия, которая часто встречается у пожилых людей, ограничивает всасывание кальция. Кроме того, пожилые люди могут содержаться в закрытых помещениях [23].

Материнский дефицит витамина D

Витамин D передается от матери к плоду через плаценту, и уменьшение запасов витамина D у матери связано с более низким уровнем витамина D у младенца.[24] Низкий уровень витамина D во время беременности был связан с задержкой внутриутробного развития, преждевременными родами и гипертонией, которые увеличивают риск низкой массы тела при рождении.

Недоношенные

Уровни витамина D низкие у недоношенных детей, у которых меньше времени для накопления витамина D от матери через трансплацентарный перенос. Третий триместр — критическое время для переноса витамина D, потому что именно тогда скелет плода кальцинируется, что требует повышенной активации от 25 (OH) D до 1,25 (OH) ₂ D в почках и плаценте матери.Дефицит витамина D у матери в этот период может вызвать дефицит витамина D у плода, а в тяжелых случаях — рахит плода. [24,25] Недоношенные дети более склонны к дефектам эмали как молочных, так и постоянных зубов, поскольку недостаточность витамина D необходим для нормального развития зубов плода.

Исключительно грудное вскармливание

Содержание витамина D в грудном молоке низкое (15–50 МЕ / л) даже у матери, богатой витамином D. [26] Младенцы, находящиеся на исключительно грудном вскармливании, потребляют в среднем 750 мл грудного молока в день, таким образом, потребляют только 10-40 МЕ витамина D.Большинство младенцев, находящихся на грудном вскармливании, должны находиться на солнечном свете не менее 30 минут в неделю при ношении только подгузников, чтобы поддерживать уровень 25 (OH) D на уровне> 20 нг / мл. Дефицит витамина D у младенцев на искусственном вскармливании встречается нечасто из-за обогащения детских смесей (400 МЕ / л). Однако это все же может произойти, если у ребенка при рождении были низкие запасы витамина D из-за дефицита витамина D у матери и если содержание витамина D в смеси недостаточное. [27]

Ожирение

Уровни 25 (OH) D низкие у лиц с ожирением, поскольку витамин D секвестрируется в жире.Таким образом, потребность в витамине D выше у людей с ожирением. [28]

Госпитализированные пациенты

Недостаточное потребление и недостаток солнечного света вызывают дефицит витамина D у этой группы пациентов. [29]

Женщины, проходящие лечение от остеопороза

Субклинический дефицит витамина D часто встречается у женщин в постменопаузе, получающих терапию от остеопороза (бисфосфонаты, ралоксифен, кальцитонин или ПТГ) [30].

Заболевания почек

Хроническая болезнь почек

У пациентов с хроническим заболеванием почек продукция кальцитриола [1,25 (OH) ₂ D] низкая из-за снижения клубочковой фильтрации, вторичной потери фермента 1-α-гидроксилазы структурному повреждению почек и подавлению активности ферментов на фоне гиперфосфатемии.Это приводит к гипокальциемии, гиперпаратиреозу и заболеваниям костей. [31] В дополнение к дефициту 1,25 (OH) ₂ D, недавние исследования показали сосуществование дефицита 25 (OH) D у пациентов перед диализом и диализом, особенно у женщин-диабетиков и пациентов на перитонеальном диализе. 32] Вопрос о том, приносит ли пользу этим пациентам улучшение концентрации 25 (OH) D, остается спорным, но рекомендации Инициативы по результатам диализа почек (KDOQI) рекомендуют прием добавок.

Нефротический синдром

Большая часть кальцидиола в сыворотке крови связана с ДАД.Пациенты с нефротическим синдромом теряют ДАД и у них может развиться дефицит витамина D. [33,34]

Ацидоз дистальных почечных канальцев

Гипокальциемия может возникать при dRTA наряду с ацидозом, который вызывает рахит. Присутствие dRTA подозревается в условиях гипокалиемии, гиперхлоремии и метаболического ацидоза с нормальной анионной щелью [35]. (RTA обсуждается в другой главе.)

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Мальабсорбция, связанная с заболеваниями тонкой кишки, гепатобилиарного дерева с холестатической болезнью печени, внепеченочной обструкцией желчных путей и заболеваниями поджелудочной железы, может привести к снижению всасывания витамина D и / или истощение эндогенных запасов 25 (OH) D из-за нарушения энтерогепатической циркуляции.Нарушение всасывания витамина D происходит в результате стеатореи, которая нарушает эмульгирование жира и абсорбцию, опосредованную хиломикроном. У пациентов может быть рахит, остеомаляция или только низкая плотность костей. Распространенными примерами являются целиакия, воспалительное заболевание кишечника, пищевая аллергия, холестаз и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (как при муковисцидозе) [36].

Шунтирование желудка

Пациенты с шунтированием через короткие конечности имеют вторичный гиперпаратиреоз (SHPT), несмотря на нормальные концентрации 25 (OH) D, из-за мальабсорбции кальция.Дефицит витамина D также возникает у пациентов с частичной или полной гастрэктомией по поводу язвенной болезни или бариатрической хирургии из-за потери кислотности желудочно-кишечного тракта, нарушения функции проксимального отдела тонкой кишки, которая приводит к мальабсорбции витамина D, отсутствию адекватной абсорбирующей поверхности или недостаточности кишечной клетки слизистой оболочки реагируют на витамин D. [36,37]

Заболевание печени

Витамин D гидроксилируется в печени с образованием кальцидиола [25 (OH) D]. Следовательно, у пациентов со значительным паренхиматозным или обструктивным заболеванием печени уровень 25 (OH) D снижается.У этих пациентов биохимические или гистологические признаки остеомаляции проявляются только при наличии сопутствующего дефицита питания или нарушения энтерогепатического кровообращения. [36,37]

Лекарства

Некоторые противосудорожные и антиретровирусные препараты, используемые для лечения ВИЧ-инфекции, могут вызвать дефицит витамина D за счет усиление катаболизма 25 (OH) D и 1,25 (OH) ₂ D. [38] снижение циркулирующих уровней кальцидиола наблюдается у пациентов, принимающих фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин, изониазид, рифампицин и теофиллин, из-за индукции активности фермента P-450, который метаболизирует кальцидиол до неактивных метаболитов витамина D.Тенофовир может вызвать рахит. Нарушения концентрации кальция наблюдаются при приеме лекарств, используемых для лечения осложнений ВИЧ, таких как фоскарнет, пентамидин и рекомбинантный гормон роста. Потребность в витамине D выше у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, поскольку они ингибируют кишечную абсорбцию кальция, зависящую от витамина D. Кетоконазол и некоторые другие противогрибковые средства увеличивают потребность в витамине D, поскольку они блокируют 1-гидроксилирование. Этим пациентам может потребоваться добавка витамина D (400–4000 МЕ / день).[39]

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Проявления рахита первоначально наблюдаются в дистальных отделах предплечья, колена и реберно-хрящевых соединениях, которые являются местами быстрого роста костей. Иногда дисплазию скелета можно принять за рахит, поскольку клинические признаки рахита и дисплазии скелета с поражением метафизов могут быть сходными; однако концентрации неорганического фосфора и ПТГ в сыворотке крови у детей с дисплазией скелета обычно являются нормальными.

Обнаружение скелета

Изменения скелета сходны при кальципеническом и фосфопеническом рахите.[40] Как правило, передний родничок закрывается к 18 месяцам, а задний — к 3 месяцам. Однако при рахите происходит задержка закрытия родничков. Имеются теменные и лобные выступы, краниотабы (мягкие кости черепа) с костями для настольного тенниса у младенцев, увеличение реберно-хрящевого соединения ребер («рахитические четки»), борозда Харрисона из-за мышечного натяжения диафрагмы на нижних ребрах, расширение запястья и искривление дистального отдела лучевой кости и локтевой кости, прогрессирующее латеральное искривление бедренной и большеберцовой костей.Видно расширение лодыжки (двойные лодыжки). Возраст ребенка и весовая нагрузка определяют тип и локализацию деформации. У младенцев деформации видны в костях предплечья и голени. У малышей наблюдается преувеличение нормального физиологического искривления ног (genu varum). У детей старшего возраста наблюдается либо genu valgum [], либо ветреная деформация нижних конечностей (genu varum с одной стороны и valgum с другой). Может быть кифоз или сколиоз. У взрослых костные деформации необычны; однако у женщин может быть трехлучевой таз, что затрудняет нормальные роды через естественные родовые пути.

Костные деформации при рахите

Экстраскелетные находки

У ребенка могут быть бессимптомные симптомы или могут быть боли, раздражительность, задержка двигательных этапов и замедленный рост. [41] Висцероптоз приводит к потере живота. У детей может быть походка вразвалку (анталгическая походка). На первом году жизни часто возникают гипокальциемические судороги. [41] Дети с кальципеническим рахитом подвержены инфекционным заболеваниям. [42] Гипоплазия зубной эмали. Повышенное потоотделение — обычное явление у маленьких детей с кальципеническим рахитом и может быть вызвано болью в костях.Фосфопенический рахит характеризуется преимущественно деформациями нижних конечностей и зубными абсцессами. У детей может проявляться раздражительность или парестезии. У подростков и взрослых пластинка роста срастается, поэтому костные деформации не видны. Таким образом, у большинства взрослых пациентов симптомы могут протекать бессимптомно. Иногда остеомаляция у взрослых начинается незаметно с болей в пояснице (пояснице) и бедрах, которые затем распространяются на руки и ребра. Боль симметричная, неизлучающая и сопровождается болезненностью пораженных костей.Проксимальные мышцы слабы, затруднительно подниматься по лестнице и вставать из положения на корточках. Патологические переломы могут развиться из-за несения веса.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка пациента с клиническими признаками рахита включает в себя диетический анамнез, историю приема лекарств, а также анамнез заболевания печени или почек и мальабсорбции. Лабораторные тесты, помогающие определить этиологию, включают следующее.

Рентгенологические данные

У детей изменения рахита можно увидеть на пластине роста быстрорастущих костей.Таким образом, в верхних конечностях изменения наиболее заметны в дистальном отделе локтевой кости, в то время как в нижних конечностях изменения наиболее заметны в метафизах выше и ниже колен. Наблюдается расширение эпифизарной пластинки из-за неминерализованного остеоида и потеря четкости зоны предварительной кальцификации на стыке эпифизов и метафизов. Наблюдается купирование и расширение эпифизарного конца метафиза с образованием корковых шпор и штрихов. Появление эпифизарных костных центров может быть отложено, они маленькие и остеопенические.[43] У детей и взрослых стержни длинных костей остеопеничны, а кортикальный слой истончается. Трабекулярный узор нечеткий, грубый и имеет вид матового стекла. Присутствуют деформации стержней длинных костей, а при тяжелом рахите могут отмечаться патологические переломы и более рыхлые зоны (переломы Молочника). [44] Более свободные зоны представляют собой псевдопрозрачные узкие линии, шириной 2–5 мм, со склеротическими границами и являются характерной рентгенологической находкой при остеомаляции.Они двусторонние и симметричные и лежат перпендикулярно кортикальным краям костей. Они находятся на шейке бедра, на медиальной части диафиза бедренной кости, непосредственно под малым вертелом или на лобковой и седалищной ветвях. Они также могут возникать в локтевой кости, лопатке, ключице, ребре и плюсневых костях. Термин «синдром Молочника» относится к комбинации множественных, двусторонних и симметричных псевдопереломов у пациента с остеомаляцией. Псевдопереломы также можно увидеть на снимках костей как горячие точки.При отсутствии более рыхлых зон остеопения может быть единственным признаком, а остеомаляцию можно спутать с остеопорозом. Было высказано предположение, что более свободные зоны представляют собой либо стрессовые переломы, которые были восстановлены путем наложения недостаточно минерализованного остеоида, либо эрозию кости из-за артериальной пульсации, поскольку они часто лежат рядом с артериями. Могут быть двояковогнутые тела позвонков (позвонки трески). Скелетные изменения из-за длительного SHPT встречаются реже, чем вышеперечисленные аномалии.Они включают поднадкостничную резорбцию фаланг, костных кист и резорбцию дистальных концов длинных костей, таких как ключица и плечевая кость. Более тяжелая остеомаляция может привести к укорочению и искривлению большеберцовой кости, патологическим переломам и деформации тазобедренного сустава.

Минеральная плотность костей

Несколько исследований продемонстрировали заметное снижение плотности костей позвоночника, бедра и предплечья [по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA)] у пациентов с остеомаляцией, связанной с дефицитом витамина D.Однако минеральная плотность костной ткани (МПК) не требуется для диагностики остеомаляции, а снижение МПК не позволяет отличить остеопороз от остеомаляции. Напротив, у взрослых с XLH МПК обычно нормальная или повышенная (особенно в поясничном отделе позвоночника).

Биопсия кости

Биопсия кости с маркировкой тетрациклином — самый точный способ диагностики остеомаляции / рахита. Однако это делается нечасто, потому что это инвазивно, и диагноз обычно может быть поставлен на основе комбинации клинических и лабораторных данных.Гистоморфометрические характеристики остеомаляции включают: длительное время задержки минерализации, расширенные остеоидные швы и увеличенный объем остеоида. Все эти особенности необходимы для постановки диагноза, потому что другие расстройства могут показывать одно из этих результатов. Широкие остеоидные швы, отражающие высокую текучесть, можно увидеть при гипертиреозе, болезни Педжета и гиперпаратиреозе. Однако скорость аппозиции минералов при этих нарушениях повышена, в отличие от остеомаляции.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) — отличный маркер активности заболевания, поскольку она участвует в минерализации костей и хрящей пластинки роста.Уровни ЩФ обычно составляют 500 МЕ / л у новорожденных и 1000 МЕ / л у детей до 9 лет и снижаются после полового созревания. Концентрация ЩФ в сыворотке повышается как при гипокальциемическом, так и при гипофосфатемическом рахите. [45] ЩФ можно использовать для скрининга на рахит, но с оговоркой, что иногда сообщалось о рахите при нормальном уровне ЩФ. При высоком уровне подозрений следует сделать рентгенограмму запястья или колена.

Концентрация фосфора в сыворотке крови обычно низкая как при кальципеническом, так и при фосфопеническом рахите.[46]

Концентрация кальция в сыворотке нормальна при фосфопеническом рахите. Уровни кальция в сыворотке обычно низкие при кальципеническом рахите, но могут быть нормальными на некоторых стадиях болезни из-за компенсаторного повышения ПТГ. [46]

Общая реабсорбция фосфора (TRP) и максимальная канальцевая реабсорбция фосфора на скорость клубочковой фильтрации (TmP / GFR) обычно снижаются при обоих типах рахита.

Концентрация ПТГ в сыворотке повышается при кальципеническом рахите.Напротив, за редким исключением, концентрации ПТГ нормальны при фосфопеническом рахите. Гиперпаратиреоз связан с аминоацидурией, которая, следовательно, не наблюдается при семейном гипофосфатемическом рахите (FHR). Диагностический подход к подозрению на рахит заключается в использовании измерений сывороточного неорганического фосфора (Pi) и ПТГ, чтобы отличить кальципенический рахит от фосфопенического [46].

Креатинин сыворотки высокий, а СКФ может быть низкой при рахите, связанном с почечной недостаточностью. Здесь уровень фосфатов высокий.Уровни кальция в моче высокие при гипофосфатемическом рахите с гиперкальциурией и низкие при других разновидностях. Другие лабораторные исследования включают pH мочи, фосфор мочи, глюкозу, креатинин сыворотки, ферменты печени и газы артериальной крови. [46]

У детей, страдающих фосфопеническим рахитом, причины могут быть выявлены путем измерения концентраций аминокислот, бикарбонатов, глюкозы и кальция в моче.

У детей с кальципеническим рахитом измерения сывороточного 25 (OH) D помогают отличить рахит, вызванный дефицитом витамина D (наиболее распространенная форма), от других причин кальципенического рахита.Концентрация 25 (OH) D в сыворотке отражает количество витамина D, хранящегося в организме, и, следовательно, является низким при дефиците витамина D, в то время как в других формах он нормален или немного повышен. 1,25 (OH) ₂ D может быть низким, нормальным или повышенным при кальципеническом рахите. 1,25 (OH) ₂ Уровни D первоначально увеличиваются в ответ на повышение уровня ПТГ, но впоследствии могут снижаться, поскольку его субстрат, 25 (OH) D, ограничен. 1,25 (OH) ₂ D повышается при VDDR типа II и гипофосфатемическом рахите.

Уровни витамина D

Лучший способ оценить статус витамина D — это измерить уровень 25 (OH) D. При падении уровня 25 (OH) D кишечное всасывание кальция падает, что приводит к снижению сывороточного кальция. Это вызывает повышение уровня ПТГ в сыворотке, который стимулирует превращение 25 (OH) D в 1,25 (OH) ₂ D и, таким образом, поддерживает всасывание кальция. [47] Таким образом, оптимальный уровень 25 (OH) D определяется как уровень, который вызывает максимальное подавление ПТГ и максимальное всасывание кальция. Оптимальная концентрация 25 (OH) D также может быть определена клинически, например, уровень, необходимый для уменьшения перелома.Нет единого мнения об оптимальной концентрации 25 (OH) D для здоровья скелета. Институт медицины (IOM) поддерживает концентрации 25 (OH) D выше 20 нг / мл. Национальный фонд остеопороза, Международный фонд остеопороза и Американское гериатрическое общество предполагают, что пожилым людям необходим минимальный уровень 30 нг / мл, чтобы свести к минимуму риск падений и переломов. Все согласны с тем, что уровни ниже 20 нг / мл являются субоптимальными для здоровья скелета. [48,49] Оптимальный уровень 25 (OH) D в сыворотке крови для внескелетного здоровья не установлен.Безопасный верхний уровень в сыворотке также не определен. Существует повышенный риск переломов и некоторых видов рака (например, поджелудочной железы, простаты) и смертности при уровнях выше 30–48 нг / мл [50]. Систематический обзор IOM поддерживает поддержание концентрации 25 (OH) D в сыворотке от 20 до 40 нг / мл, тогда как другие поддерживают поддержание уровней 25 (OH) D от 30 до 50 нг / мл.

В настоящее время принятые стандарты для определения статуса витамина D у детей и подростков: Достаточность витамина D: 25 (OH) D ≥ 20 нг / мл; недостаточность витамина D: 25 (OH) D от 15 до 20 нг / мл; и дефицит витамина D: 25 (OH) D ≤ 15 нг / мл.Тяжелый дефицит определяется как уровень <5 нг / мл. Эти пороговые значения, возможно, потребуется пересмотреть, если будущие педиатрические исследования продемонстрируют эффективность более высокого уровня 25 (OH) D. Лица с уровнем 25 (OH) D 100 нг / мл были произвольно определены как имеющие избыток витамина D, а уровень выше 150 нг / мл считается интоксикацией.

Анализы витамина D

Уровень 25 (OH) D является лучшим индикатором статуса и запасов витамина D. 25 (OH) D — это основная циркулирующая форма витамина D, период полувыведения которого составляет 2–3 недели.1,25 (OH) ₂ D имеет более короткий период полураспада, составляющий около 4 часов, циркулирует в гораздо более низких концентрациях, чем 25 (OH) D, и жестко регулируется ПТГ, кальцием и фосфатом, так что он не значительно уменьшаются до тех пор, пока дефицит витамина D не станет серьезным. Кроме того, его концентрация больше коррелирует с функцией почек, чем с дефицитом витамина D. Следовательно, он бесполезен для оценки запасов витамина D. Анализ витамина D должен измерять как D2, так и D3 производные 25 (OH) D, потому что оба производных являются биологически активными после 1-α-гидроксилирования.Существует множество коммерчески доступных тестов на 25 (OH) D, используемых для определения статуса витамина D. К ним относятся химические анализы [жидкостная хроматография высокого давления (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (МС)] и анализы связывания — иммуноанализы [т.е. радиоиммуноанализ (RIA), [51] иммуноферментный анализ (EIA), хемилюминесцентный иммуноанализ (CLIA)] и анализы связывания с белками [т.е. конкурентные анализы связывания белков (CPBA) и автоматизированные хемилюминесцентные анализы связывания белков (CLPBA)]. Различия между анализами — важная проблема.ВЭЖХ и жидкостная хроматография-масс-спектроскопия (ЖХ-МС) являются золотыми стандартами для анализа витамина D и дают более высокий уровень витамина D. Иммуноанализы и анализы связывания с белками показывают общую ценность. Химические анализы могут выявить как витамин D2, так и d3.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D

Явный дефицит витамина D, характеризующийся гипокальциемией или гипофосфатемией, рахитом или остеомаляцией, в настоящее время не является обычным явлением в большинстве развитых стран. Однако субклинический дефицит витамина D связан с остеопорозом, повышенным риском падений и, возможно, переломов.Распространенность дефицита витамина D зависит от используемого определения (<20 или <30 нг / мл). По данным Национального исследования здоровья и питания (NHANES) 2000–2004 гг.,> 30% участников в возрасте от 12 лет и старше имели уровни 25 (OH) D ниже 20 нг / мл [52]. В Индии наблюдается высокая распространенность дефицита витамина D: в исследовании сообщается, что распространенность составляет 90% среди взрослых и 84% среди беременных женщин. [53] Распространенность низкого уровня витамина D среди населения в целом увеличивается. Данные NHANES показали снижение средней концентрации 25 (OH) D с 30 до 24 нг / мл в период с 1988 по 2004 год.Это может быть связано с изменениями анализов, изменениями в потреблении молока, использованием средств защиты от солнца и изменениями индекса массы тела (ИМТ) [54].

ОПТИМАЛЬНЫЙ ПРИЕМ

Оценки потребности в витамине D различаются и частично зависят от воздействия солнца и стандартов, используемых для определения состояния дефицита. Комитет МОМ предположил минимальное пребывание на солнце при установлении нормативов потребления витамина D с пищей и определил уровень 25 (OH) D не менее 20 нг / мл, если это необходимо для удовлетворения потребностей не менее 97,5% населения.Референсные диетические дозы были основаны на данных, изучающих благотворное влияние кальция и витамина D на здоровье скелета, а не на здоровье вне скелета.

Взрослые

В соответствии с рекомендациями, данными МОМ в 2010 году, рекомендуемая доза витамина D для взрослых от 18 до 70 лет составляет 600 МЕ [55]. Пожилые люди (> 71 года), содержащиеся в закрытых помещениях, и другие группы высокого риска нуждаются в более высоких дозах (RDA 800 МЕ).

Младенцы

AAP и Педиатрическое эндокринное общество Лоусона Уилкинса рекомендуют всем младенцам, включая детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании, а также детям старшего возраста и подросткам минимальное суточное потребление витамина D 400 МЕ / день, которое следует начинать в через несколько дней после рождения.[56] Большинство детских смесей содержат не менее 400 единиц / л витамина D, поэтому младенцам, находящимся на искусственном вскармливании, также потребуются добавки для достижения этой цели, если они не потребляют не менее 1000 мл в день молочной смеси. Еще одна стратегия повышения уровня витамина D у детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании, — это введение кормящей матери высоких доз витамина D (4000–6400 МЕ / день). Это вмешательство в достаточной степени увеличивает содержание витамина D в грудном молоке, чтобы обеспечить достаточное потребление витамина D младенцем, не вызывая гипервитаминоза d у матери.Более умеренные дозы витамина D (например, потребление матерью 1500–2000 МЕ в день во время беременности и кормления грудью) обычно достаточны для поддержания уровня витамина D в крови матери> 30 нг / мл и улучшают статус витамина D у ребенка при рождении. Однако эти дозы могут не привести к получению достаточного количества витамина D в грудном молоке для удовлетворения потребностей младенца, и ему все равно могут потребоваться добавки.

Дети

Первоначально рекомендовалось принимать 200 МЕ в день для обеспечения уровней 25 (OH) D в сыворотке крови> 11 нг / мл.Позднее этот целевой уровень в сыворотке был признан недостаточным, поскольку он недостаточен для предотвращения всех случаев рихита. Затем AAP рекомендовала потребление витамина D не менее 400 единиц в день для детей, которые не потребляют не менее 1 л молока, обогащенного витамином D, ежедневно. [56] В рекомендациях МОМ, выпущенных в 2010 году, дневная суточная норма витамина D была увеличена до 600 МЕ для здоровых детей в возрасте от 1 до 18 лет [57]. AAP еще не пересмотрел предыдущие руководящие принципы. Детям, страдающим ожирением, а также тем, кто принимает противосудорожные препараты, глюкокортикоиды и лекарства от ВИЧ-инфекции, требуются более высокие дозы.

Беременным и кормящим матерям

Рекомендуется прием 600 МЕ. Однако некоторые исследования показывают, что для поддержания нормального уровня 25 (OH) D во время беременности и кормления грудью может потребоваться более высокое потребление. [57]

В 2010 году МОМ определила безопасный верхний предел для витамина D как 2500 МЕ / день для детей от 1 до 3 лет, 3000 МЕ / день для детей от 4 до 8 лет и 4000 МЕ / день для детей от 9 до 71 года. (включая беременных и кормящих женщин).

ПРОВЕРКА НА ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D

Нет необходимости проводить универсальный скрининг уровней 25 (OH) D в сыворотке среди населения в целом.У лиц, которые относятся к группе высокого риска, описанной выше, целесообразно измерить сывороточный 25 (OH) D, чтобы добавить его количество, рассчитанное для достижения целевого уровня 25 (OH) D, а затем снова измерить через 3–4 месяца. позже, чтобы убедиться, что цель была достигнута. [56] Пациенты с неспецифической скелетно-мышечной болью также должны быть обследованы на дефицит витамина D. Детей с повышенным уровнем ЩФ в сыворотке (например,> 500 МЕ / л у новорожденных или> 1000 МЕ / л у детей до 9 лет) следует обследовать.[58]

ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА D

Доступны несколько препаратов витамина D. Используется витамин D, а не его метаболиты, поскольку он дешев и эффективен. Двумя распространенными формами добавок витамина D являются эргокальциферол и холекальциферол. Некоторые исследования показывают, что холекальциферол (витамин D3) увеличивает сывороточный 25 (OH) D более эффективно, чем эргокальциферол (витамин D2).

Витамин D3 доступен в капсулах по 400, 800, 1000, 2000, 5000, 10 000 и 60 000 единиц.В некоторых странах он доступен в виде внутримышечной инъекции (6 лакхитальных единиц арахитала, который поддерживает уровень витамина D в течение 1 года). Однако это может быть очень болезненно.

Витамин D2 (эргокальциферол) доступен для перорального применения в капсулах по 400 и 50 000 единиц или в жидкой форме (8000 единиц / мл).

Метаболиты витамина D

Метаболиты витамина D можно использовать для лечения дефицита витамина D, особенно при нарушении метаболизма витамина D (заболевание почек или печени).Рекомендуемый препарат и доза зависят от клинического состояния.

• Кальцидиол: Кальцидиол [25 (OH) D] выпускается в капсулах по 800 и 2000 МЕ. Он не требует 25-гидроксилирования в печени и поэтому наиболее полезен для пациентов с заболеваниями печени. Действие наступает быстрее, а период полувыведения, составляющий 2–3 недели, короче, чем у витамина D3, и аналогичен периоду полураспада витамина D2. Дефицит витамина D у пациентов с тяжелым заболеванием печени можно лечить кальцидиолом (2000–8000 МЕ / день).Кальцитриол можно использовать у пациентов с тяжелым заболеванием печени, у которых сохраняется дефицит после лечения витамином D2 или витамином D3.

• Кальцитриол [1,25 (OH) ₂ D] выпускается в капсулах по 0,25 и 0,5 мг, а также в виде инъекций. Это наиболее полезно для людей с пониженным синтезом кальцитриола, например, при хроническом заболевании почек или при VDDR типа I и типа II. Кальцитриол имеет быстрое начало действия, его период полувыведения составляет всего 6 часов, он дорог и не накапливает запасы витамина D.Следовательно, кальцитриол не является предпочтительным для терапии стосса или при недостаточности питания. Это связано с высокой частотой гиперкальциемии, поэтому следует тщательно контролировать уровень кальция в сыворотке крови. При использовании кальцитриола в качестве добавки уровень 25 (OH) D не указывает на клинический статус витамина D.

• Доксеркальциферол используется для лечения SHPT, вызванного хронической болезнью почек. Это первый провитамин D2, доступный в Индии в капсулах по 0,5–2,5 мг.

• Дигидротахистерин (ДГТ): ДГТ — синтетический аналог витамина D, активируемый в печени и не требующий гидроксилирования почек.dHT имеет быстрое начало действия (2 часа), более короткий период полувыведения и большее влияние на минерализацию солей костей, чем витамин D. dHT доступен в виде таблеток по 0,125, 0,2 и 0,5 мг. Он функционально эквивалентен 1a-гидрокси витамину D. Он требует 25-гидроксилирования в печени, прежде чем станет терапевтически активным. dHT может лечить только гипокальциемию, связанную с дефицитом витамина D, но не накапливает запасы витамина D. dHT можно использовать при расстройствах, при которых используется кальцитриол.

• 19-нор-1,25-дигидроксивитамин D ₂ (парикальцитол), аналог 1,25-дигидроксиэргокальциферола, активной формы витамина D ₂ , можно использовать во внутривенных дозах от 0.04 до 0,24 мкг / кг.

ЛЕЧЕНИЕ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА D

Взрослые

Дозирование витамина D зависит от характера и тяжести дефицита. У пациентов с нормальной абсорбционной способностью на каждые 100 единиц добавленного витамина D3 концентрация 25 (OH) D в сыворотке увеличивается примерно на 1,0 нг / мл. Было показано, что несколько режимов дозирования эффективно лечат дефицит витамина D. В двухмесячном испытании перорального восполнения запасов витамина D3 у пожилых женщин с переломом шейки бедра та же кумулятивная доза, вводимая ежедневно (1500 единиц), еженедельно (10500 единиц) или ежемесячно (45000 единиц), приводила к аналогичному приросту сывороточного 25 (OH ) Уровни D.Хотя большие годовые дозы витамина D3 повышают уровень 25 (OH) D в сыворотке крови, они не рекомендуются, поскольку наблюдаются нежелательные эффекты увеличения числа падений и переломов у пожилых людей. Можно использовать следующие различные режимы:

• Лица из группы высокого риска с концентрацией 25 (OH) D в сыворотке крови <20 нг / мл должны получать 50000 МЕ витамина D2 или d3 перорально один раз в неделю в течение 6–8 лет. недель, с последующим приемом 800 единиц витамина D ежедневно.

• Для людей из группы высокого риска с уровнем 25 (OH) D в сыворотке крови 20–30 нг / мл начального приема 600–800 единиц витамина D3 в день может быть достаточно для поддержания уровней в целевом диапазоне.

• Беременным женщинам не рекомендуются еженедельные дозы в 50 000 единиц в течение 6–8 недель, и более безопасным считается ежедневный прием 600–800 единиц витамина D3. Выведение кальция с мочой увеличивается во время беременности, и это следует контролировать при лечении дефицита витамина D, особенно у женщин с почечными камнями в анамнезе.

• При мальабсорбции или пациентах с резекцией желудка обычно необходимы высокие дозы витамина D — 10 000–50 000 единиц в день для устранения дефицита.Метаболиты гидроксилированного витамина D являются хорошими вариантами, потому что они легче усваиваются.

Приведенные выше рекомендации согласуются с практическими рекомендациями Общества эндокринологов по лечению дефицита витамина D. Однако у взрослых с дефицитом витамина D рекомендации эндокринного общества предлагают поддерживающую дозу витамина D2 или D3 (1500–2000 МЕ в день) для поддержания концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови выше 30 нг / мл [59].

Все пациенты должны потреблять общий кальций от 1000 мг (для возраста 19–70 лет) до 1200 мг (для женщин в возрасте от 51 до 70 лет и для всех взрослых от 71 года и старше) в день.Верхний уровень (ВД) потребления кальция для большинства взрослых составляет 2000–2500 мг в день. Однако у пациентов с мальабсорбцией может потребоваться более высокая доза кальция (до 4 г / день). Парентеральный кальций в виде глюконата кальция (10–20 мг элементарного кальция на кг внутривенно медленно в течение 5–10 минут, обычно вводится в виде 1–2 мл / кг 10% глюконата кальция) становится необходимым в случае явной тетании или судорог. Также могут потребоваться повторные болюсы. Кроме того, может потребоваться кальцитриол в дозах 20–100 нг / кг / день в два-три приема до нормализации уровня кальция.Высокие дозы кальция необходимы в начале курса терапии, после чего дозы снижают вдвое в течение следующих 1-2 недель. После того, как добавка витамина D была снижена до 400 МЕ / день при нормальном уровне ПТГ и 25 (OH) D, добавление кальция обычно не требуется.

Дети

Наиболее широко используемое лечение дефицита витамина D состоит из витамина D2 (эргокальциферол) или витамина D3 (холекальциферол). Схема дозирования, рекомендованная для лечения рахита с дефицитом витамина D, составляет 1000 МЕ в день для новорожденных младше 1 месяца, 1000–5000 МЕ в день для младенцев в возрасте 1–12 месяцев и 5000–10 000 МЕ в день для детей от 1 года и старше.Лечение продолжают до тех пор, пока не появятся рентгенологические свидетельства заживления; впоследствии доза витамина D снижается до 400 МЕ в сутки. Потребление кальция следует поддерживать на уровне примерно 1000 мг / день (30–75 мг / кг элементарного кальция в день в три приема), чтобы избежать синдрома «голодных костей» (ухудшение гипокальциемии после начала терапии витамином D). Это приводит к разрешению биохимических и радиологических отклонений в течение 3 месяцев. Деформации скелета полностью регрессируют после медикаментозного лечения.Однако ортопедическое вмешательство может быть выполнено, если деформации не улучшаются даже после нормализации рентгенологического вида пластинок роста. Альтернативным протоколом является «терапия Стосса», которая состоит из высокой дозы перорального витамина D (600 000 МЕ), вводимой в один день, а затем поддерживаемой на уровне 400–1000 МЕ витамина D в день или 50 000 МЕ витамина D 2 еженедельно для 8 недель перорально (подростки) с последующим приемом 400 МЕ / день. Это количество витамина D приблизительно соответствует 3-месячному курсу 5000 МЕ / день и должно быть достаточным для заживления в течение 3 месяцев.Может потребоваться периодическое повторение приема высоких доз витамина D (обычно каждые 3 месяца), если плохое соблюдение режима лечения сохраняется. Терапия Штосса полезна, когда комплаентность является проблемой. Однако такие высокие дозы витамина D могут привести к гиперкальциемии. Дозы 150 000 или 300 000 МЕ одинаково эффективны с меньшими побочными эффектами.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИТАМИНА D

Побочные эффекты терапии кальцитриолом включают гиперкальциемию, гиперкальциурию, нефрокальциноз и внутриглазные кальцификации. Возможны полиурия, зуд и азотемия.Первыми измеримыми последствиями токсичности витамина D являются гиперкальциурия и гиперкальциемия, которые наблюдались только при уровнях 25 (OH) D выше 88 нг / мл. Многие пациенты принимают витаминные и минеральные добавки, содержащие витамин D, даже не подозревая об этом. Важно узнать о дополнительных пищевых добавках, которые пациенты могут принимать, прежде чем назначать дополнительный витамин D. [60] Воздействие солнечного света в течение длительного периода времени обычно не вызывает отравления витамином D. В течение примерно 20 минут воздействия ультрафиолета у людей со светлой кожей концентрации предшественников витамина D, вырабатываемые в коже, достигают равновесия, и любой дополнительный витамин D, который вырабатывается, разлагается.Согласно некоторым источникам, эндогенная продукция при воздействии солнечного света на все тело составляет примерно 10 000 МЕ / день.

Некоторые пациенты с дефицитом витамина D имеют сопутствующий первичный гиперпаратиреоз, который не распознается до тех пор, пока не будет восполнен запас витамина D. Замещение витамина D этим людям следует назначать с осторожностью, поскольку может развиться гиперкальциемия и гиперкальциурия. Напротив, у людей с клинически значимым дефицитом витамина D и SHPT концентрация кальция обычно нормальная или находится на нижнем пределе нормы (редко ниже нормы), а концентрация PTH слегка повышена.Уровень ПТГ должен вернуться к норме после восполнения запасов витамина D. Содержание кальция в моче крайне низкое у пациентов с дефицитом витамина D и SHPT, и для его нормализации требуются месяцы, тогда как при первичном гиперпаратиреозе он очень быстро нормализуется при замене витамина D. [61]

ПРЕИМУЩЕСТВА ПОВТОРЕНИЯ ВИТАМИНА D

Для скелета

Положительные эффекты добавок кальция и витамина D для скелета были продемонстрированы в проспективных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях кальция и витамина D у пожилых людей, проживающих в сообществах.Плотность костей поясничного отдела позвоночника и шейки бедра увеличивалась в годовом исчислении на 4–5% в год [62]. Добавки витамина D также могут способствовать снижению риска переломов за счет улучшения мышечной функции и снижения риска падений.

Экстраскелетные преимущества

Помимо воздействия на скелет, витамин D может иметь несколько других преимуществ, включая положительное влияние на иммунную и сердечно-сосудистую системы.

МОНИТОРИНГ

Здоровым людям, принимающим добавки витамина D, не требуется начальное или последующее измерение 25 (OH) D в сыворотке после начала приема, но для пациентов, получающих лечение от дефицита, необходимо тщательное наблюдение во время лечения.Он включает физикальное обследование и биохимическую оценку каждые 2 недели. Биохимическая оценка должна включать измерение сывороточного кальция, фосфора, ЩФ, ПТГ и соотношения кальций / креатинин в моче. Рентгенограммы следует делать через 4 недели. Ответ считается положительным, если рентгенограммы показывают явное улучшение, уровни кальция и фосфора в сыворотке нормализовались, а ЩФ начала снижаться до референсного диапазона. Соотношение кальций / креатинин в моче все еще может быть на уровне 0 или, возможно, снова станет измеримым через 4 недели.Рентгенографию и биохимию следует повторить через 3 месяца, когда пластинки роста должны вернуться к нормальному виду, а биохимия должна быть нормальной, а кальций в моче должен стать определяемым. Пациентов можно обследовать с интервалом в 3 месяца во время поддерживающей терапии. Поэтому важно проверять соотношение кальция / креатинина в моче и функцию почек (например, креатинин сыворотки) при каждом посещении. Анализ на ПТГ следует провести через 6 месяцев. Рентгенограммы рук, УЗИ почек и консультацию офтальмолога (осмотр с помощью щелевой лампы) следует выполнять один раз в год.Уровни 25 (OH) D следует контролировать ежегодно.

ВИТАМИН-D-ЗАВИСИМЫЙ РАХИТ

Витамин D-зависимый рахит I типа

VDDR-тип I (VDDR-I) также известен как псевдовитамин-D-дефицитный рахит и был идентифицирован в 1961 году. VDDR-I является аутосомно-рецессивным заболеванием. Пациенты с VDDR-I имеют инактивирующие мутации в гене CYP27B1 , расположенном на 12 q13.3, который кодирует фермент [25- (OH) D 1-α-гидроксилазу или 1-α-гидроксилазу], что приводит к 1-α -гидроксилазная недостаточность.[63] В результате кальцидиол не гидроксилируется до кальцитриола, и кальций не всасывается нормально. VDDR-I характеризуется ранним началом заболевания скелета (в течение первого года жизни), тяжелой гипокальциемией (иногда с тетанией) и умеренной гипофосфатемией. У пациентов наблюдается гипоплазия эмали, мышечная слабость, гипотония, задержка моторики и задержка роста. По мере прогрессирования у пациентов развиваются классические рентгенографические признаки витамин D-дефицитного рахита и биопсия кости, свидетельствующая о остеомаляции.Биохимическая оценка показывает гипокальциемию, повышенный уровень паратгормона и увеличение экскреции с мочой аминокислот и фосфатов. Характерными биохимическими признаками VDDR-I являются нормальные уровни кальцидиола в сыворотке и низкие уровни кальцитриола. Клинические и биохимические признаки рахита можно исправить с помощью лечения 1,25 (OH) ₂ D. Доза зависит от тяжести заболевания и массы тела. Начальная доза при обильном рахите составляет 1 мкг / сут. Лечение продолжают в этой дозе до заживления костей.В дальнейшем поддерживающая доза варьируется от 0,25 до 1 мкг / сут в зависимости от результатов биохимических анализов. Цели лечения — достижение нормокальциемии, поддержание уровня ПТГ в пределах нормы и предотвращение гиперкальциурии.

Витамин D-зависимый рахит типа II

VDDR-тип II также известен как наследственный витаминно-резистентный рахит (HVDRR). HVDRR — очень редкая аутосомно-рецессивная форма рахита, пораженная менее чем 50 родственниками. Это связано с устойчивостью органов-мишеней к кальцитриолу, обычно вызываемой мутациями в гене, кодирующем рецептор витамина D.Дефект рецептора нарушает функцию гормон-рецепторного комплекса, тем самым предотвращая действие кальцитриола. [64] Выявленные мутации или дефекты рецептора витамина D включают: (a) нарушение связывания 1,25 (OH) ₂ D с доступными рецепторами, (b) снижение сайтов связывания 1,25 (OH) ₂ D рецептора , (c) аномальное сродство связывания 1,25 (OH) ₂ D с рецептором, (d) неадекватная транслокация 1,25 (OH) ₂ D-рецепторного комплекса в ядро, и (e) пониженное сродство комплекса 1,25 (OH) ₂ D-рецептор для dNA-связывающего домена, вторичного по отношению к изменениям в структуре рецепторных цинк-связывающих пальцев.

Клинический спектр HVDRR зависит от типа мутации рецептора витамина D и остаточной активности рецептора витамина D. Больные дети обычно выглядят нормальными при рождении, но у них развивается рахит в течение первых 2 лет жизни. Уникальной особенностью синдрома является алопеция, которая наблюдается примерно в двух третях случаев и является маркером тяжести заболевания. Алопеция возникает из-за отсутствия действия рецептора витамина D в кератиноцитах. Также могут наблюдаться дополнительные эктодермальные аномалии, в том числе множественные милиумы, эпидермальные кисты и олигодонтия.Лечение HDVRR включает терапевтическое испытание кальцитриола и добавок кальция. Индивидуальный ответ зависит от тяжести рецепторного дефекта. Терапию начинают с суточных доз 2 мкг кальцитриола и 1000 мг кальция. Однако может потребоваться введение чрезвычайно высоких доз кальцитриола (до 30–60 мкг / день) и кальция (до 3 г / день). Длительная инфузия кальция в центральную вену является альтернативой для резистентных пациентов и должна продолжаться в течение многих месяцев.После рентгенологического заживления может быть достаточно пероральной кальциевой терапии. Во время лечения пациенты должны сначала проходить обследование не реже одного раза в неделю. Необходимо измерить сывороточный кальций, фосфор, ЩФ, креатинин, 1,25 (OH) ₂ D, концентрации ПТГ и соотношение кальций / креатинин в моче. Если биохимические параметры не отвечают, дозу кальцитриола следует постепенно увеличивать, чтобы концентрация в сыворотке крови до 100 раз превышала среднюю норму. Если после 3–5 месяцев лечения не происходит биохимического ответа, следует учитывать неудачу терапии.

ВЫВОДЫ

Дефицит витамина D является важной причиной рахита / остеомаляции даже в странах с адекватным воздействием солнца. Людям из группы риска рекомендуется обследование на дефицит витамина D. Правильное лечение исправляет нарушенный метаболизм и деформации костей. Кроме того, витамин D обладает множеством экстраскелетных преимуществ, а лечение дефицита витамина D улучшает качество жизни. VDDR — еще одна форма заболевания костей, связанная с витамином D, но в отличие от рахита с дефицитом витамина D, она является наследственной.Распознавание VDDR, хотя и редко, необходимо для лечения. Другими важными причинами рахита / остеомаляции являются гипофосфатемический рахит и ПТА, которые обсуждаются в других разделах.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлен.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Лечение и борьба с рахитом: подходы, сдерживание / профилактика

Автор

Стивен М. Шварц, доктор медицины, FAAP, FACN, AGAF Профессор педиатрии, Детская больница в Нижнем штате, Медицинский центр государственного университета Нью-Йорка

Стивен М. Шварц, доктор медицины, FAAP, FACN, AGAF является членом следующих медицинские общества: Американская академия педиатрии, Американский колледж питания, Американская ассоциация руководителей врачей, Нью-Йоркская медицинская академия, Группа исследований гастроэнтерологии, Американская гастроэнтерологическая ассоциация, Американское педиатрическое общество, Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания, Общество Педиатрические исследования

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Соавтор (ы)

Франк Р. Грир, доктор медицины Профессор педиатрии, Медицинский факультет Университета Висконсина; Профессор (филиал) диетологии Колледжа сельского хозяйства и наук о жизни Висконсинского университета; Лечащий врач по неонатологии, Центр перинатальной помощи, Госпиталь Меритер

Фрэнк Р. Грир, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американское педиатрическое общество

Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

Лоуренс Финберг, доктор медицины Клинический профессор кафедры педиатрии Калифорнийского университета, Сан-Франциско, Медицинский факультет и Медицинский факультет Стэнфордского университета

Лоуренс Финберг, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская медицинская ассоциация

Раскрытие: нечего раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Джатиндер Бхатиа, MBBS, FAAP Профессор педиатрии, Медицинский колледж Джорджии, Университет Риджентс Джорджии; Заведующий отделением неонатологии, директор программы стипендий в области неонатальной и перинатальной медицины, директор отдела транспорта / ЭКМО / питания, заместитель председателя отделения клинических исследований педиатрического отделения Детской больницы Джорджии

Джатиндер Бхатия, MBBS, FAAP является членом следующие медицинские общества: Академия питания и диетологии, Американская академия педиатрии, Американская ассоциация развития науки, Американское педиатрическое общество, Американское общество питания, Американское общество парентерального и энтерального питания, Общество педиатрических исследований, Южное общество педиатрии. Исследование

Раскрытие информации: Служить (d) в качестве директора, должностного лица, партнера, сотрудника, советника, консультанта или попечителя для: Nestle
Служить (d) в качестве докладчика или члена бюро докладчиков для: Nestle
Получен доход в размере 250 долларов США или больше от: Nestle.

Дополнительные участники

Стивен М. Шварц, доктор медицины, FAAP, FACN, AGAF Профессор педиатрии, Детская больница в Нижнем штате, Медицинский центр государственного университета Нью-Йорка

Стивен М. Шварц, доктор медицины, FAAP, FACN, AGAF является членом следующих медицинские общества: Американская академия педиатрии, Американский колледж питания, Американская ассоциация руководителей врачей, Нью-Йоркская медицинская академия, Группа исследований гастроэнтерологии, Американская гастроэнтерологическая ассоциация, Американское педиатрическое общество, Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания, Общество Педиатрические исследования

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

One-Alpha 2 мкг / мл капли для перорального применения — Краткое описание характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для медицинских работников

One-Alpha 2 мкг / мл капли для перорального применения

Альфакальцидол 2 мкг / мл

Вспомогательные вещества с известным эффектом:

Этанол, метилпарагидроксибензоат (E218), гидроксистеарат макроголглицерина, сорбитол (E420), цитрат натрия (E331).

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

Капли пероральные, раствор.

Бесцветный раствор от слегка мутного до прозрачного.

One-Alpha показан при всех состояниях, при которых наблюдается нарушение метаболизма кальция из-за нарушения гидроксилирования 1-α, например, при снижении функции почек. Основные показания:

а) Почечная остеодистрофия

б) Гиперпаратиреоз (с заболеванием костей)

c) Гипопаратиреоз

г) Гипокальциемия новорожденных

e) Нутриционный и мальабсорбционный рахит и остеомаляция

е) Псевдодефицитный (D-зависимый) рахит и остеомаляция

г) Гипофосфатемический витамин D-устойчивый рахит и остеомаляция.

Позология

Начальная доза по всем показаниям:

Полукапли следует округлить до следующего целого числа капель.

Дозу One-Alpha после этого следует скорректировать, чтобы избежать гиперкальциемии в соответствии с биохимическим ответом. Показатели ответа включают уровни кальция в плазме (в идеале с поправкой на связывание с белками), щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона, а также рентгенологические и гистологические исследования.

Уровни в плазме следует первоначально измерять с недельными интервалами.Суточная доза One-Alpha может быть увеличена с шагом 0,25-0,5 мкг. Когда доза стабилизируется, измерения можно проводить каждые 2-4 недели.

Большинство взрослых пациентов реагируют на дозы от 1 до 3 микрограммов в день. При наличии биохимических или рентгенологических свидетельств заживления костей (а также у пациентов с гипопаратироидом, когда достигнут нормальный уровень кальция в плазме), доза обычно снижается. Поддерживающие дозы обычно находятся в диапазоне от 0,25 до 1 мкг в день.Если возникает гиперкальциемия, прием One-Alpha следует прекратить до тех пор, пока уровень кальция в плазме не вернется к норме (примерно через 1 неделю), а затем возобновить прием с половинной предыдущей дозы.

(a) Болезнь почек:

Пациенты с относительно высоким начальным уровнем кальция в плазме могут иметь автономный гиперпаратиреоз, часто невосприимчивый к One-Alpha. Могут быть показаны другие терапевтические меры.

До и во время лечения One-Alpha следует рассмотреть возможность применения фосфатсвязывающих агентов для предотвращения гиперфосфатемии.Особенно важно проводить частые измерения кальция в плазме у пациентов с хронической почечной недостаточностью, поскольку длительная гиперкальциемия может усугубить снижение функции почек.

(b) Гиперпаратиреоз:

У пациентов с первичным или третичным гиперпаратиреозом, которым предстоит пройти паратиреоидэктомию, предоперационное лечение One-Alpha в течение 2-3 недель облегчает боль в костях и миопатию, не усугубляя предоперационную гиперкальциемию. Чтобы уменьшить послеоперационную гипокальциемию, прием One-Alpha следует продолжать до тех пор, пока уровень щелочной фосфатазы в плазме не упадет до нормального уровня или не возникнет гиперкальциемия.

(c) Гипопаратиреоз:

В отличие от реакции на родительский витамин D, низкий уровень кальция в плазме восстанавливается до нормального относительно быстро с One-Alpha. Тяжелая гипокальциемия быстрее корректируется более высокими дозами One-Alpha (например, 3-5 мкг) вместе с добавками кальция.

(d) Гипокальциемия новорожденных:

Хотя нормальная начальная доза One-Alpha составляет 0,05-0,1 мкг / кг / день (с последующим тщательным титрованием), в тяжелых случаях могут потребоваться дозы до 2 мкг / кг / день.Хотя уровни ионизированного кальция в сыворотке могут служить ориентиром для ответа, измерение активности щелочной фосфатазы в плазме может быть более полезным. Уровень щелочной фосфатазы примерно в 7,5 раз выше нормы для взрослых указывает на активное заболевание.

Доза 0,1 мкг / кг / день One-Alpha доказала свою эффективность в качестве профилактики ранней неонатальной гипокальциемии у недоношенных детей.

(e) Нутриционный и мальабсорбционный рахит и остеомаляция:

Нутриционный рахит и остеомаляция можно быстро вылечить с помощью One-Alpha.Мальабсорбционная остеомаляция (отвечающая на большие дозы исходного витамина D внутримышечно или внутривенно) будет реагировать на небольшие дозы One-Alpha.

(f) Псевдодефицитный (D-зависимый) рахит и остеомаляция:

Хотя потребуются большие дозы исходного витамина D, эффективные дозы One-Alpha аналогичны тем, которые требуются для лечения рахита и остеомаляции, вызванных недостаточностью витамина D.

(g) Гипофосфатемический витамин D-устойчивый рахит и остеомаляция:

Ни большие дозы исходного витамина D, ни фосфатные добавки не являются полностью удовлетворительными.Лечение One-Alpha в нормальной дозировке быстро снимает миопатию, если она присутствует, и увеличивает удержание кальция и фосфата. Некоторым пациентам также могут потребоваться добавки с фосфатом.

Способ применения

One-Alpha Drops следует вводить перорально, используя встроенную капельницу. Одна капля = 0,1 мкг.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Гиперкальциемия, метастатический кальциноз.

Во время лечения One-Alpha необходимо регулярно контролировать уровни кальция и фосфата в сыворотке крови, особенно у детей, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, получающих высокие дозы. Следует контролировать уровень ПТГ, щелочной фосфатазы и фосфатов кальция по клиническим показаниям.

Гиперкальциемия может появиться у пациентов, получавших One-Alpha. По этой причине пациенты должны быть проинформированы о клинических симптомах, связанных с гиперкальциемией. Признаками гиперкальциемии являются боль в мышцах и костях, мышечная слабость, спутанность сознания, обезвоживание, анорексия, усталость, тошнота и рвота, запор, полиурия, потливость, головная боль, полидипсия, гипертония и сонливость.

Гиперкальциемию можно быстро исправить, прекратив лечение до тех пор, пока уровень кальция в плазме не вернется к норме (примерно через неделю). Затем можно возобновить прием One-Alpha с уменьшенной дозой (половина предыдущей) с контролем уровня кальция.

Длительная гиперкальциемия может усугубить атеросклероз, склероз сердечных клапанов или нефролитиаз, поэтому при применении One-Alpha у этих пациентов следует избегать длительной гиперкальциемии. Наблюдается временное или даже длительное ухудшение функции почек.One-Alpha также следует использовать с осторожностью у пациентов с кальцификацией легочной ткани, так как это может привести к сердечным заболеваниям.

У пациентов с заболеванием почек или сильно сниженной функцией почек фосфатсвязывающий агент можно использовать одновременно с альфакальцидолом для предотвращения повышения уровня фосфата в сыворотке и потенциального метастатического кальцификации.

One-Alpha следует использовать с осторожностью у пациентов с гранулематозными заболеваниями, такими как саркоидоз, у которых чувствительность к витамину D повышена из-за повышенной активности гидроксилирования.

Одновременное применение гликозидов наперстянки при гиперкальциемии из-за приема витамина D увеличивает вероятность сердечных аритмий.

One-Alpha содержат до 340 мг этанола на дозу (что соответствует 6 микрограммам альфакальцидола), что эквивалентно 14 об.%. Количество этанола в каждой дозе One-Alpha эквивалентно менее 9 мл пива или 4,5 мл вина. Небольшое количество этанола в One-Alpha не окажет заметного эффекта.

One-Alpha содержат 452 мг сорбита в качестве вспомогательного вещества, что эквивалентно 452 мг на дневную поддерживающую дозу (2 микрограмма альфакальцидола) или 6,5 мг сорбита / кг / день для взрослого (70 кг). Наследственные проблемы непереносимости фруктозы не следует принимать это лекарство.

One-Alpha содержат метилпарагидроксибензоат в качестве вспомогательного вещества. Метилпарагидроксибензоат может вызывать аллергические реакции (возможно, с задержкой).

One-Alpha содержат гидроксистеарат макроголглицерина в качестве вспомогательного вещества.Гидроксистеарат макроголглицерина может вызвать расстройство желудка и диарею.

One-Alpha содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически не содержат натрия.

Тиазидные диуретики и препараты, содержащие кальций

Одновременное применение тиазидных диуретиков или препаратов, содержащих кальций, может повысить риск гиперкальциемии. Следует контролировать уровень кальция.

Препараты, содержащие витамин D прочие

Одновременное использование других препаратов, содержащих витамин D, может повысить риск гиперкальциемии.Следует избегать использования нескольких аналогов витамина D.

Противосудорожные препараты

Противосудорожные препараты (например, барбитураты, фенитоин, карбамазепин или примидон) обладают стимулирующим действием на ферменты, что приводит к усилению метаболизма альфакальцидола. Пациентам, принимающим противосудорожные препараты, могут потребоваться большие дозы One-Alpha.

Магнийсодержащие антациды

Абсорбция магнийсодержащих антацидов может быть усилена One-Alpha, что увеличивает риск гипермагниемии.

Алюминийсодержащие препараты

One-Alpha может увеличить концентрацию алюминия в сыворотке крови. Пациенты, принимающие алюминийсодержащие препараты (например, гидроксид алюминия, сукральфат), должны находиться под наблюдением на предмет признаков токсичности, связанной с алюминием.

Секвестранты желчных кислот

Одновременное пероральное введение секвестрантов желчных кислот, таких как холестирамин, может ухудшить кишечную абсорбцию пероральных составов One-Alpha.One-Alpha следует вводить как минимум за 1 час до или через 4-6 часов после приема секвестранта желчной кислоты, чтобы минимизировать потенциальный риск взаимодействия.

Беременность

Имеется ограниченное количество данных об использовании альфакальцидола беременными женщинами. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в высоких дозах.

Таким образом, One-Alpha не рекомендуется во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим противозачаточные средства.

Кормление грудью

Хотя это не установлено, вероятно, что повышенное количество 1,25-дигидроксивитамина D будет обнаружено в молоке кормящих матерей, получавших One-Alpha ^® *. Это может повлиять на метаболизм кальция у младенца.

Следовательно, младенцев, находящихся на грудном вскармливании от матерей, принимающих альфакальцидол, следует тщательно контролировать на предмет гиперкальциемии.

Плодородие

Нет клинических исследований влияния One-Alpha на фертильность.Доклиническое исследование не показало влияния на фертильность у крыс.

Альфакальцидол не оказывает прямого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Тем не менее, пациента следует проинформировать о том, что во время лечения может возникнуть головокружение, и принять это во внимание во время вождения автомобиля или использования механизмов.

Оценка частоты нежелательных эффектов основана на объединенном анализе данных клинических исследований и спонтанных сообщений.

Наиболее частыми нежелательными эффектами являются различные кожные реакции, такие как кожный зуд и сыпь, гиперкальциемия, желудочно-кишечные боли / дискомфорт и гиперфосфатемия.

Сообщалось о почечной недостаточности после продажи.

Нежелательные эффекты перечислены по классам системных органов (SOC) MedDRA, а отдельные нежелательные эффекты перечислены, начиная с наиболее часто регистрируемого. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Очень часто ≥1 / 10

Обычное ≥1 / 100 и <1/10

Нечасто ≥1 / 1,000 до <1/100

Редко ≥1 / 10,000 до <1/1000

Очень редко <1 / 10,000

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат.Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через схему желтых карточек по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтые карточки MHRA в Google Play или Apple App Store.

Чрезмерное употребление One-Alpha может привести к развитию гиперкальциемии, однако эффект быстро исчезает при отмене.

В тяжелых случаях гиперкальциемии следует предпринять общие поддерживающие меры: Обеспечьте достаточный уровень гидратации пациента с помощью i.v. инфузия физиологического раствора (форсированный диурез), измерение электролитов, кальция и показателей функции почек, оценка электрокардиографических отклонений, особенно у пациентов, использующих дигиталис. В частности, следует рассмотреть возможность лечения глюкокортикостероидами, петлевыми диуретиками, бисфосфонатами, кальцитонином и, в конечном итоге, гемодиализом с низким содержанием кальция.

Фармакотерапевтическая группа: витамин D и аналоги, код АТХ A11CC03.

Альфакальцидол быстро превращается в печени в 1,25-дигидроксивитамин D.Это метаболит витамина D, который действует как регулятор метаболизма кальция и фосфата. Поскольку это преобразование происходит быстро, клинические эффекты One-Alpha * и 1,25 дигидроксивитамина D очень похожи.

Нарушение 1-α-гидроксилирования почками снижает выработку эндогенного 1,25-дигидроксивитамина D. Это способствует нарушениям минерального обмена, обнаруживаемым при некоторых заболеваниях, включая заболевание почек, гипопаратиреоз, гипокальциемию новорожденных и витамин D-зависимый рахит.Эти расстройства, для коррекции которых требуются высокие дозы исходного витамина D, поддаются лечению небольшими дозами One-Alpha.

Задержка реакции и высокие дозировки, необходимые для лечения этих заболеваний с помощью исходного витамина D, затрудняют корректировку дозировки. Это может привести к непредсказуемой гиперкальциемии, на устранение которой могут потребоваться недели или месяцы. Основным преимуществом One-Alpha является более быстрое начало реакции, что позволяет более точно определять дозировку. Если возникнет непреднамеренная гиперкальциемия, ее можно вылечить в течение нескольких дней после прекращения лечения.

У пациентов с почечной недостаточностью 1–5 мкг / день 1α-гидроксивитамина D (1α-OHD3) увеличивают всасывание кальция и фосфора в кишечнике в зависимости от дозы. Этот эффект наблюдался в течение 3 дней после начала приема препарата и, наоборот, исчез в течение 3 дней после отмены.

У пациентов с пищевой остеомаляцией увеличение абсорбции кальция отмечалось в течение 6 часов после перорального приема 1 мкг 1α-OHD3 и обычно достигало пика через 24 часа. 1α-OHD3 также вызывал увеличение содержания неорганического фосфора в плазме из-за увеличения абсорбции в кишечнике и реабсорбции почечными канальцами.Этот последний эффект является результатом подавления ПТГ 1α-OHD3. Действие препарата на кальций примерно вдвое превышало его влияние на абсорбцию фосфора.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью показали повышенный уровень кальция в сыворотке крови в течение 5 дней после приема 1α-OHD3 в дозе 0,5–1,0 мкг / день. По мере повышения уровня кальция в сыворотке уровень ПТГ и щелочной фосфатазы снижался до нормального.

Неклиническая токсичность альфакальцидола объясняется известным эффектом витамина D кальцитриола на гомеостаз кальция, который характеризуется гиперкальциемией, гиперкальциурией и, в конечном итоге, кальцификацией мягких тканей.

Альфакальцидол не является генотоксичным.

Не было отмечено специфических эффектов альфакальцидола на фертильность или поведение потомства у крыс и кроликов. Что касается развития эмбриона и плода, токсичность для плода (постимплантационная потеря, меньший размер помета и меньший вес щенка) наблюдалась при дозах, достаточно высоких, чтобы вызвать токсичность у самок. Известно, что высокие дозы витамина D обладают тератогенным действием на экспериментальных животных.

Этанол

Макроголглицерина гидроксистеарат

Метилпарагидроксибензоат (E218)

Моногидрат лимонной кислоты (E330)

Цитрат натрия (E331)

Сорбит (E420)

All-rac-α-токоферол

Вода очищенная.

3 года.

Срок годности после вскрытия упаковки 4 месяца при температуре 2-8 ° С (в холодильнике).

Хранить при температуре от 2 до 8 ° C (в холодильнике). Храните контейнер во внешней картонной коробке.

Условия хранения после первого вскрытия лекарственного средства см. В разделе 6.3.

Флаконы из янтарного стекла объемом 10 мл и 20 мл с полиэтиленовым капельным устройством и завинчивающейся крышкой из полипропилена.

Доступны не все размеры упаковок.

LEO Laboratories Limited

Горизонт

Медовый переулок

Херли

Мейденхед

Беркшир

SL6 6RJ

Великобритания

Дата первого разрешения: 3 марта 2000 г.

Дата последнего обновления: 3 марта 2005 г.

Проблемы диагностики и лечения устойчивого к витамину D рахита в Национальной больнице Мухимбили, Танзания

Введение . Рахит — это размягчение костей, вызванное дефектной минерализацией хрящей в эпифизарной пластине роста, вызывающей расширение концов длинных костей, задержку роста и деформации скелета у детей.Его можно разделить на кальциопенический и фосфопенический, каждый тип имеет различные подклассы. Презентации кейсов . Мы представили 2 случая, первый из которых принадлежал мальчику 1 год и 4 месяца, с историей повторяющихся эпизодов кашля в течение 8 месяцев и искривления ног за 6 месяцев до госпитализации. Клинические и лабораторные исследования показали наличие витамин D-зависимого рахита, и он начал лечение витамином D с минимальным ответом. Второй случай произошел с мужчиной в возрасте 4 лет и 7 месяцев, который поступил с задержкой в ​​развитии, недостаточным набором веса, рецидивирующей инфекцией грудной клетки и усилением боли в костях с 9-месячного возраста.Лабораторное исследование показало наличие фосфопенического рахита, и он начал лечение в возрасте 9 месяцев с небольшим улучшением, а в 4 года он получил множественные переломы, умер от тяжелой инфекции дыхательных путей и умер в 4 года и 7 месяцев. Заключение . Рахит представляет собой проблему диагностики и лечения в странах с ограниченными ресурсами, поэтому важны клиническая оценка и раннее начало лечения.

1. Введение

Рахит — это размягчение костей, вызванное дефицитом витамина D, кальция или фосфата.Это приводит к нарушению минерализации хряща в эпифизарной пластине роста и последующему расширению концов длинных костей, задержке роста и деформациям скелета у детей. В зависимости от преобладающей минеральной недостаточности рахит классифицируется как кальциопенический или фосфопенический [1, 2].

Кальциопенический рахит возникает в результате дефицита кальция, обычно из-за недостаточного потребления витамина D (необходимого для всасывания кальция в кишечнике) и редко недостаточного потребления кальция [2, 3].Кальциопенический рахит также может быть вызван снижением активности витамина D, например, недостаточным превращением 25 (OH) D в активный метаболит 1, 25 (OH) 2D (витамин D-зависимый рахит 1 типа (VDDR-I) или резистентность к активному метаболиту (также известному как витамин D-зависимый рахит типа II (VDDR-II) из-за мутаций, приводящих к дисфункции рецептора витамина D [2, 4-8].

Клинически типы 1 и 11 могут быть отличается наличием следующих признаков при типе 11, алопеции и повышенного уровня 1, 25 (OH) 2D, плохой реакцией на витамин D и, следовательно, требует лечения инфузией кальция [1, 9, 10].Тем не менее, оба типа будут присутствовать с повышенным уровнем ЩФ, низким или нормальным содержанием кальция, низким содержанием фосфора, высоким уровнем паратироидного гормона (ПТГ) и радиологическими изменениями, такими как расширение эпифизарной пластинки, купирование и истирание эпифизарного конца метафиза [2] .

Фосфопенический рахит в основном возникает из-за почечной недостаточности фосфатов в результате либо первичного дефекта почечных канальцев, либо избыточного образования фосфатонина, который ингибирует реабсорбцию фосфата из почечных канальцев, а также снижает α -гидроксилирование витамина D 1 [10–13].

Фосфопенический рахит обычно является наследственным, и более 80% приходится на Х-связанный доминантный гипофосфатемический рахит, а остальные 20% обусловлены аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом, аутосомно-рецессивным гипофосфатемическим рахитом и наследственным гипофосфатемическим рихитом [11].

Редкие случаи приобретенного фосфопенического рахита являются результатом доброкачественных мезенхимальных опухолей, которые вызывают фактор, снижающий резорбцию фосфата в проксимальных канальцах почек, а также могут быть связаны с потерей фосфата почками в результате генерализованной дисфункции проксимальных канальцев, такой как синдром Фанкони [ 11, 12].

Клинически у пациента будут признаки рахита, боли в костях низкого роста и зубного абсцесса [10, 14, 15]. Лабораторные данные включают повышенный уровень ЩФ, гипофосфатемию, нормальную или умеренную гиперфосфатурию, снижение 1, 25 (OH) D и нормальный уровень ПТГ [3, 10, 14, 15]. Лечение паллиативное с применением высоких доз фосфора и витамина D [10, 14, 15].

Состояние гипофосфатемического рахита было впервые описано Albright et al. в 1937 г. с распространенностью 1 случай на 20 000 [14].

Кальципенический рахит можно отличить от фосфопенического рахита по преимущественно мышечной слабости, поражению всех конечностей, тетании, гипоплазии эмали, отсутствию зубного абсцесса, низкому содержанию кальция и значительному повышению уровня паратиреоидного гормона ЩФ. При кальципеническом рахите обычно принимают высокие дозы витамина D, а при фосфопеническом рахите — фосфор и витамин D [2, 11].

2. Описание клинического случая

Мы сообщаем об африканском мужчине в возрасте 1 года и 4 месяцев, который был госпитализирован в нашу больницу из-за повторяющегося приступа кашля в течение 8 месяцев и искривления ног в течение 6 месяцев до госпитализации.

Периодические эпизоды сухого кашля усиливались ночью и ранним утром, у него также были эпизоды свистящего дыхания, но не было синюшной окраски слизистой оболочки. Он ежемесячно посещает поликлинику, и до его недавней госпитализации его госпитализировали дважды с интервалом в два месяца из-за кашля и затрудненного дыхания, которые были успешно вылечены сальбутамолом и антибиотиками. В семье не было случаев астмы или атопии. Во время болезни у него было отмечено сгибание нижних конечностей кнутри, которое было более заметным при стоянии.В анамнезе не было травм, несоответствия длины конечностей или отеков. Его передняя передняя панель закрылась через год, и в анамнезе не было выпадения волос или залысин. У него было первое прорезывание зуба в 7 месяцев, и никаких сообщений о боли или выделении гноя из зубов не было. Он достиг ранних этапов развития до 7 месяцев, и задержка была отмечена впоследствии, поскольку он не мог ползать, стоять и ходить во время недавней госпитализации. В анамнезе не было судорог, приема противосудорожных препаратов, охриплости голоса или анамнеза, указывающего на нарушение всасывания, заболевания печени или почек.В семье не было кровного родства или подобных заболеваний.

Его мать получала адекватную дородовую помощь и находилась на солнце. Во время беременности у нее не было болей в мышцах или костях. Она сообщает, что придерживалась обычной диеты, состоящей из яиц и рыбы, и у нее был хороший аппетит, и не сообщалось о каких-либо заболеваниях или воздействии лекарств, кроме гематиновых, во время гестационного периода. Ее беременность протекала без осложнений, она родила через СВД в сроке гестации 38 недель, ребенок мужского пола весом 3 года.1 кг и начала кормить грудью в тот же день. Ребенок находился на исключительно грудном вскармливании только в течение 2 месяцев, молочная смесь была введена в 3-месячном возрасте, а его отняли от груди в 6 месяцев. В настоящее время он питается продуктами, богатыми витамином D, потребляющими достаточное количество витамина D, а также достаточным количеством солнечного света. Иммунизация соответствует его возрасту, а его набор веса соответствует его возрасту.

При его недавнем поступлении он был бодр, имел некоторую бледность ладоней, отсутствие углового стоматита или хелита, краниотабы и кариеса зубов.Его частота дыхания составляла 53 цикла в минуту при рисовании нижней части грудной клетки, а сатурация кислорода составляла 89% в комнатном воздухе. У него была тупая перкуссия в левой подгрудной и подлопаточной областях с везикулярными звуками дыхания, и у него были потрескивания в левой подгрудной, подлопаточной и подмышечной областях с длительной фазой выдоха, но явных хрипов не было слышно.

Скелетно-мышечные исследования не выявили рахитических четок или бороздки Харрисона, но выявили выступы черепа и расширенное запястье и варусное колено (рис. 1).

Остальные системы были в основном нормальными.

Исследования крови, проведенные во время первого визита, приведены в таблицах 1 и 2.

У него был повышенный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) и паратиреоидного гормона в сыворотке с нормальным уровнем кальция, фосфора и 25D OH, что соответствует стадии 2 витамин D-зависимый рахит 1 типа [2, 3].

Общий анализ крови показал микроцитарную гипохромную анемию и лейкоцитоз с преобладающей нейтрофилией, согласующейся с сепсисом [16].

Уровень С-реактивного белка (СРБ) также был повышен, что свидетельствует о гнойной инфекции. Функции печени и почек в норме.

2.1. Изображения конечностей и рентгеновский снимок

Рентгенограммы дистального отдела лучевой кости и локтевой кости (рис. 2) выявили (а) купирование / изнашивание обоих нижних концов лучевой кости и локтевой кости, (б) истончение кортикального слоя, расширение эпифиза и X -радио проксимального и дистального отдела большеберцовой и малоберцовой костей показало (c) искривление ног и линии остановки роста.Рентген грудной клетки показал помутнение в средней зоне.