Хлорохин от коронавируса. В мире скупают это лекарство, но правда ли оно помогает?
Автор фото, Getty Images
Подпись к фото,Хлорохин и его производные широко применяются при лечении малярии
Пока ученые срочно пытаются разработать лекарство от нового коронавируса, во все мире растет спрос на препараты, которые обычно используются для лечения малярии.
Одно из таких лекарств — хлорохин и его производное, гидроксихлорохин, — недавно оказалось у всех на слуху благодаря Дональду Трампу. Но Всемирная организация здравоохранения не нашла убедительных доказательств эффективности этого препарата при борьбе с коронавирусом.
Кто же использует сегодня это лекарство, и что говорят о нем специалисты?
Что известно о хлорохине?
Президент Трамп нередко говорил о высоком потенциале гидроксихорохина на брифингах в Белом доме, а на недавней пресс-конференции даже заявил: «вам нечего терять, принимайте его».
Автор фото, Reuters
Подпись к фото,Совет президент Трампа: «вам нечего терять, принимайте его»
Пезидент Бразилии Жаир Болсонару и вовсе утверждал в своем видеообращении, что «гидроксихлорохин работает повсеместно». Правда, «Фейсбук» это видео удалил как нарушающее правило о запрете на дезинформацию.
Действительно, таблетки хлорохина давно применяются при малярии для снятия воспаления и снижения температуры. Поэтому не исключено, что лекарство помогает и при Covid-19: это заболевание тоже часто вызывает высокую температуру.
По словам медицинского корреспондента Би-би-си Джеймса Галлахера, «в ходе лабораторных исследований были указания на то, что хлорохин блокирует коронавирус, и некоторые врачи даже приводили косвенные доказательства того, что он помогает».
Однако клинические испытания пока что не смогли убедительно доказать, что этот препарат является эффективным средством лечения пациентов с Covid-19. Зато риск побочных эффектов, включая поражение почек и печени, весьма велик.
Ложные надежды?
В действенности препарата также сомневаются многие ученые.
Например, профессор Кэтрин Сели-Радтке из американского Университета Мэриленда (она также является вице-президентом Международного общества исследований в области антивирусных препаратов) предостерегает от поощрения использования хлорохина и считает, что ему уделяется незаслуженно много внимания.
Она отмечает, что многие клинические исследования показали неэффективность препарата при Covid-19. «Что еще более важно, он может иметь опасные побочные эффекты и дать людям ложную надежду», — написала ученая на сайте sciencealert.com.
В частности, Сели-Радтке ссылается на клинические испытания препарата с гидроксихлорохином во французском Марселе, проводившие их медики говорят о пользе хлорохина при короновирусе. Но эксперт отмечает, что хотя некоторые результаты выглядят обнадеживающими, у подавляющего большинства пациентов, которым якобы помог препарат, не было серьезных симптомов заболевания, и даже высокой температуры. «Это позволяет предположить, что эти пациенты самостоятельно избавились бы от вируса без всякого медицинского вмешательства», — пишет профессор.
«Чтобы лучше оценить его эффективность, нам нужны более широкие и высококачественные клинические испытания», — считает сотрудник Оксфордского университета и автор отчета о применении антималярийных лекарств при заболевании Covid-19 Коми Гбиниги.
В настоящее время в США, Великобритании, Испании и Китае проводится более 20 таких испытаний.
В Америке испытываются также комбинированные методы лечения пациентов с Covid-19 с применением хлорохина, гидроксихлорохина и антибиотика азитромицина.
В каких странах разрешено применять эти медикаменты?
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в субботу одобрило в качестве экстренной меры применение хлорохина и гидроксихлорохина для лечения Covid-19 в ограниченных случаях в условиях стационара.
Автор фото, Reuters
Подпись к фото,В Америке проводится сразу несколько клинических испытаний антималярийных лекарств вкупе с антибиотиками
Это вовсе не означает, что FDA однозначно признает эффективность этих лекарств. Просто в особых случаях больницы могут запросить эти препараты с государственных складов для лечения больных Covid-19.
Правительство США сообщило, что одна из базирующихся в Германии фармацевтических компаний безвозмездно передала американским властям 30 млн доз гидроксихлорохина.
Это антималярийное лекарство в разных масштабах применяют и в других странах.
Во Франции врачам разрешено прописывать препарат пациентам с коронавирусом, хотя врачебные инстанции и предупреждают о побочных эффектах.
В Индии рекомендовано использование гидроксихлорохина в превентивных целях работниками системы здавоохранения, а также теми, кто контактирует с подтвержденными инфицированными коронавирусом и получил рецепт от лечащего врача.
При этом индийские власти предостерегают от бескотрольного применения антималярийных препаратов и подчеркивают, что их следует использовать только в качестве «экспериментального лекарства» и только в экстренных случаях.
В ряде стран Ближнего Востока разрешено использование этих препаратов или ведутся клинические исследования. Это Бахрейн (где утверждают, что первыми применили гидроксихлорохин для лечения пациентов с коронавирусом), Морокко, Алжир и Тунис.
Хватит ли хлорохина на всех?
Автор фото, Getty Images
Подпись к фото,Хлорохин и его производные вызвали интерес во всем мире по мере роста заболеваний коронавирусом
По мере роста интереса к этому лекарству как к возможной панацее от коронавируса, во многих странах резко возрос спрос на хлорохин. Это привело к его нехватке.
Хлорохин и его производные всегда были широко доступны в аптеках развивающихся стран как средство от малярии.
Однако эффективность таких препаратов постепенно сходила на нет по мере роста устойчивости малярийного плазмодия.
В Иордании введен запрет на продажи гидроксихлорохина в аптеках во избежание панической скупки лекарства. Власти Кувейта приняли схожие меры, там это лекарство теперь доступно только в больницах и медицинскх центрах.
В Кении хлорохин выведен из свободной продажи, и теперь его можно получить только по рецепту.
Индия, крупнейший в мре производитель антималярийных средств, ввела запрет на их экспорт.
Президент Трамп даже обратился с личной просьбой к премьер-министру Нарендре Моди предоставить США доступ к этим лекарствам.
Применять хлорохин без наблюдения врача весьма опасно
Автор фото, Getty Images
Подпись к фото,Употреблять хлорохин рекомендуется только под наблюдением и с разрешения врача
Многие жители Нигерии по-прежнему регулярно употребляют хлорохин как средство от малярии, хотя еще в 2005 году был введен запрет на его использование в превентивных целях из-за ослабления эффективности лекарства.
Когда до Лагоса дошли известия о том, что в феврале в Китае изучали возможность применения хлорохина для лечения коронавируса, люди начали немедленно скупать это лекарство.
А после того, как Дональд Трамп отозвался об этом препарате как о средстве борьбы с вирусом, начался настоящий ажиотаж, и во всех аптеках и магазинах Нигерии лекарство быстро раскупили.
При этом власти настойчиво напоминают жителям, что «ВОЗ не одобряет использование хлорохина для лечения Covid-19».
Как утверждают официальные лица в Лагосе, рекомендации не всегда принимают на веру, и уже были случаи смерти от передизировки хлорохина.
АнГриМакс — лекарство от гриппа
Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организ-ма и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
Связанное с наличием парацетамола:
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, кожные реакции гипер-чувствительности, включая кожную сыпь, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны системы крови: анемия, метгемоглобинемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм у пациентов чувствительных к аспирину и другим НПВС.
Гепатобиллиарные расстройства: нарушения функции печени.
Связанное с наличием римантадина:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердечная недостаточность, блокада сердца (нарушение сердечного ритма), ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, потеря сознания.
Со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, головная боль, раздражительность, усталость, нарушение концентрации внимания, двигательные расстройства, сонливость,подавленное настроение, эйфория, гиперкинезия, тремор, галлюцинации, спутанность сознания, судороги.
Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, потеря аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, боли в животе, диарея, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь.
Прочие: усталость.
Связанное с наличием лоратадина:
Со стороны иммунной системы: очень редко: анафилаксия.
Со стороны нервной системы: очень редко: головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко: тахикардия, сердцебиение.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко: тошнота, су-хость во рту, гастрит, нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко: сыпь, алопеция.
Общие нарушения: очень редко: утомляемость.
Связанное с наличием аскорбиновой кислоты и рутина:
Со стороны центральной нервной системы: головная боль, чувство усталости, при длительном применении больших доз – повышение возбудимости ЦНС, нарушения сна.
Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота, диарея, спазмы желудка.
Со стороны эндокринной системы: угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы (гипергликемия, глюкозурия).
Со стороны мочевыделительной системы: при применении в высоких дозах – гипероксалатурия и образование мочевых камней из кальция оксалата.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоз, при применении в высоких дозах – повышение артериального давления, развитие микроангиопатий, миокардиодистрофия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, редко – анафилактический шок.
Прочие: гипервитаминоз, ощущение жара, при длительном применении больших доз – задержка натрия (Na+) и жидкости, нарушение обмена цинка (Zn+), меди (Cu+).
«Антивирусные препараты в профилактике COVID-19 не помогут!». Медики советуют не создавать ажиотаж в аптеках
В разы подорожали в основном лекарства, используемые населением для лечения гриппа: с 18 до 250 сомони, с 60 до 400 сомони.
Жители сетуют, что в аптеках не найти противовирусные препараты, в ажиотаже население скупает всё подряд. В свою очередь, медики предупреждают, что лекарства против COVID-19 пока нет, и призывают людей остановиться и не делать бесполезные покупки.
Власти заявили, что предупредили поставщиков фармацевтической продукции, чтобы те не взвинчивали цены и будут наказаны в случае роста цен. По состоянию на 4 мая в Таджикистане зарегистрировано 230 инфицированных коронавирусом, а также три летальных случая.
Жительница Душанбе Ситора говорит, что после нескольких дней поисков она наконец-то смогла найти в аптеке противовирусное средство, которое ранее она использовала для профилактики инфекционных заболеваний. По ее словам, лекарство было нужно для ее заболевшего мужа, у него была высокая температура, но она обошла порядка десяти аптек и нигде не нашла противовирусного препарата.
«Я обошла много аптек, в итоге в одной из них нашла нужное лекарство, которое уже стоило почти в два раза дороже. Аптекарь сказал, что противовирусные препараты и антибиотики разобрали еще неделю назад. В одной аптеке на моих глазах покупатель купил одноразовые перчатки по цене 10 сомони, а всего несколько дней назад их продавали по 3 сомони», — говорит Ситора.
Как и Ситора, многие другие жители Душанбе выразили в социальных сетях обеспокоенность по поводу отсутствия антивирусных препаратов и их значительного подорожания. Группа пользователей Фейсбук написала, что жители не должны скупать лекарства без необходимости, чтобы у действительно нуждающихся в этих препаратах людях был к ним доступ.
«Мы не при чём»
Не все провизоры согласились комментировать эту ситуацию. Владелец одной из столичных аптек на условиях анонимности сообщил: «Здесь нет вины аптекарей. Возможно, население испугалось, что с объявлением коронавируса в Таджикистане все аптеки и магазины в стране будут закрыты, поэтому заранее запаслись необходимым. Поэтому и получается, что с дефицитом товара цена на него возрастает».
Власти говорят, что они в курсе происходящего и сейчас две специально созданные рабочие группы работают в данном направлении. Дилшод Музаффарзода, заместитель начальника Антимонопольной службы Таджикистана, в беседе с Радио Озоди 5 мая сказал, что «первая группа работает с владельцами фирм и поставщиками, контролируя, чтобы лекарства поставлялись в аптеки не по завышенным ценам. Вторая группа непосредственно контролирует аптеки, чтобы мониторить доступность цен на лекарства и проверяют, соблюдается ли правило продажи лекарств по рецептам врача».
Это государственное ведомство обычно вмешивается в процесс ценообразования после того, как цены на продукцию возрастают более чем на 20 процентов. Однако по наблюдениям журналистов Радио Озоди, цены в аптеках на противовирусные средства, антибиотики, антисептик и даже на обычные маски выросли как минимум в два раза. По официальным данным, в стране насчитывается около двух с половиной тысяч аптек, из которых 500 расположены в столице.
«Не скупайте лекарства без надобности»
Врачи призывают население не покупать и не использовать в панике различные лекарства без рецепта. Нозим Шодиев, заведующий лор-отделения в клинике Ибн Сино, сказал, что нельзя употреблять лекарства без назначения врача. «Беспорядочное использование противовирусных препаратов и антибиотиков может, наоборот, нанести вред организму и привести к снижению иммунитета», — предупреждает он.
По его словам, в настоящее время имеющиеся противовирусные препараты предназначены только для профилактики и лечения тех вирусов, которые изучены. «Новый коронавирус COVID-19 еще полностью не изучен, и лекарства против него нет. Поэтому антивирусные средства, имеющиеся в продаже в аптеках, не могут помочь в борьбе с новым коронавирусом. А для лечения болей в горле лекарства не нужно использовать. Достаточно обильное питье, чтобы вирус не попал в организм. Если в этот момент использовать лекарства, может произойти обратная реакция – полезные микробы будут уничтожены и это может привести к снижению иммунной системы организма», — говорит Нозим Шодиев.
«Не занимайтесь самолечением»
Врачи объясняют ажиотажный спрос на противовирусные препараты и антибиотики тем, что население не владеет полной информацией о COVID-19, и в панике скупает без надобности лекарства и занимается самолечением. По словам Нозима Шодиева, если нет симптомов болезни, то и не нужно покупать лекарства. «Лекарства нужно принимать только в случае, когда у человека повышенная температура, более 38 градусов, сильный кашель и затрудненное дыхание, и то строго по назначению врача», — добавил он.
Бахтиёр Охунов, таджикский врач, проживающий в России, преподаватель Ростовского областного медицинского университета, призвал таджикистанцев не скупать без надобности противовирусные препараты, посоветовав соблюдать правила личной гигиены.
«Многие люди ошибочно лечат COVID-19 как обычный грипп, что недопустимо. Они не понимают, что прием лекарств без рецепта может негативно повлиять на сердце, печень и другие органы. И в первую очередь на почки, через которые лекарства поступают в организм человека. Противовирусные препараты, за которыми в аптеках Таджикистана выстраиваются огромные очереди, могут нанести огромный вред, так как не каждый организм восприимчив к этим лекарствам».
Он посоветовал соотечественникам больше употреблять в пищу овощей и фруктов, как можно больше дышать свежим воздухом, а тем, кто страдает от авитаминоза, принимать витамин С (аскорбиновую кислоту), который помогает организму бороться с респираторными заболеваниями.
Министерство здравоохранения Таджикистана объявило 4 мая, что число людей, инфицированных COVID-19, достигло в стране 230 человек. Три человека скончались от этой болезни. В Душанбе количество инфицированных достигло 110 человек, а в Согдийской области — 70 человек. Вирус также зарегистрирован и ГБАО, там семь инфицированных COVID-19. В городах и районах республиканского подчинения зарегистрировано 22 случая, а в Хатлоне, самом густонаселенном регионе Таджикистана, зарегистрирован 21 случай заболевания коронавирусом.
«Дареным лекарствам…». Во время первой волны COVID-19 в Бишкеке выдали китайские препараты
По ее словам, лекарства не прошли соответствующие проверки. Эльвира Сурабалдиева обвинила в этом ответственных лиц. В Министерстве здравоохранения заявили, что медикаменты, о которых идет речь, были получены по линии гуманитарной помощи и выдавались больным в качестве дополнительного лечения. Данный факт вновь дал повод для обсуждения сложившейся в сфере здравоохранения ситуации.
Разговоры о китайских лекарствах
Вице-премьер-министр Эльвира Сурабалдиева 2 декабря провела очередное заседание Республиканского оперативного штаба по борьбе с коронавирусом, в ходе которого она подняла вопрос о раздаче китайских препаратов.
Она рассказала, что летом, когда в стране обострилась ситуация с коронавирусом, в некоторых ЦСМ раздавали больным непроверенные китайские противовирусные препараты:
Эльвира Сурабалдиева.— Ужасают случаи, когда врачи поликлиник в городе Бишкеке летом раздавали китайские противовирусные таблетки. Почему без проведения соответствующих проверок эти препараты были направлены в медицинские учреждения? Их состав, сертификацию никто не проверял. Однако их раздают гражданам, у которых в период пандемии и без этого ослаблен иммунитет. За такие случаи ответственные лица Министерства здравоохранения понесут дисциплинарные взыскания», — сказала вице-премьер-министр.
Также Сурабалдиева отметила, что в отчетах не указано, сколько и каких наименований поступило лекарственных средств.
Информации о том, что ответили представители Управления организации медицинской помощи и лекарственной политики при Министерстве здравоохранения, которые участвовали в заседании, нет.
Но главный специалист данного управления Айгуль Джакубекова дала разъяснения «Азаттыку»:
— Закон «Об обороте лекарственных средств» не предполагает регистрацию
Айгуль Джакубекова.лекарственных препаратов и медицинских средств, полученных по гуманитарной линии. Мы не проводим мероприятия по сертификации и оценке их качества. Процедуры по ним не проводятся и они не регистрируются. Они принимаются по факту. Каждая страна, отправляющая гуманитарную помощь, вместе с грузом высылает пакет документов, подтверждающих их качество и безопасность. Свидетельство о регистрации лекарства выдается компетентными органами страны — отправителя гумпомощи. Соответствующий орган сферы здравоохранения должен раздать всю полученную гуманитарную помощь медицинского характера. В соответствии с постановлением №43, принятым правительством в 2016 году, Министерство здравоохранение обязано принять лекарства, поступившие в виде гумпомощи, и обеспечить их целевое использование. Кроме того, в период чрезвычайной ситуации, во время кризиса все органы могут выдавать только сопроводительные документы на гуманитарную помощь. И поэтому все, что поступило к нам из-за рубежа, превратилось в головную боль министерства.
Далее она перечислила лекарственные препараты, полученные из Китая в качестве гуманитарной помощи: Lianhua Qingwen Jiaonang (1256 упаковок), Fufang Yizhihao (838 упаковок) и Zukamu (1399).
Препарат «Ляньхуа Цинвень Цзяонан».«Эти лекарства относятся к фитопрепаратам, то есть они изготовлены из трав, в их составе есть растительные компоненты, которые мы используем в повседневной жизни. Например, в составе таких препаратов как «Линкас», «Бронхолитин», «Трависил», которые мы принимаем, присутствуют эфедра, мята, шиповник, ревень, солодка. В препаратах, полученных из Китая, присутствуют эти же растения. От того, что мы раздали эти препараты амбулаторным организациям здравоохранения, не будет никакого вреда. Конечно, мы совместно с экспертами Департамента лекарственного обеспечения обсуждали этот вопрос. Мы раздали эти препараты не как лекарство для лечения COVID-19, а как средство против острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Потому что в инструкциях было написано, что препарат применяется при заложенности носа, боли в горле, кашле. Мы не могли их просто держать на складе и потом выкинуть. Могли обвинить в нецелевом использовании, подсчитать расходы и повесить их на мою шею. У меня ведь не спрашивали, когда получали лекарства. Получали как помощь», — рассказывает Айгуль Джакубекова.
Представитель Министерства здравоохранения сообщил, что китайские препараты в доказательной медицине известны, как противовирусные, добавив, что они отпускаются без рецепта врача. Отметил, что несмотря на это они распечатывают с сайтов китайских производителей лекарств аннотации на русском языке и прилагают к лекарствам.
«Одно лечит, другое калечит»
В то же время отдельные специалисты в сфере здравоохранения обвиняют Минздрав в том, что он раздает медицинские препараты, не прошедшие специальной проверки. Эксперт по доказательной медицине Бермет Барыктабасова говорит следующее:
— В первую очередь должны полностью посчитать лекарства, поступающие в
Бермет Барыктабасова.виде гумпомощи, и решить вопрос об их пригодности к использованию. Необходимо было выяснить что входит в их состав, определить, кому они будут раздаваться. Департамент лекарственного обеспечения должен был перевести аннотации на кыргызский и русский языки и прикладывать их к раздаваемым лекарствам. Люди должны знать о противопоказаниях, об эффективности препарата, кому можно и кому нельзя принимать лекарство. Эти препараты зарегистрированы в Китае как биологически-активные добавки (БАД), лекарственные травы, входящие в их состав, указаны еще в древних китайских инструкциях и применяются в китайской медицине. Но они не прошли подтверждения ни в одной стране мира. К нам они поступают как БАДы. В каком виде получают, так и раздают. Их состав не проверялся на наличие ядовитых, запрещенных веществ, токсинов. Также они не рассматривались на предмет психотропного и гормонального влияния на организм человека. Например, та же самая эфедра считается ядовитым растением. Ее нельзя просто так принимать. С одной стороны, мы говорим, что нельзя заниматься самолечением на дому, а с другой — выдаем такие препараты людям на руки. Какие последствия будут? Нужно ли нам проводить испытания гуманитарных лекарств на своей шкуре? Здесь нарушены нормы безопасности. Лекарства, поступающие к нам в виде гумпомощи, мы должны принимать, если они зарегистрированы у нас, но которых нет в наличии.
По информации, ставшей известной «Азаттыку», перечисленные выше китайские препараты продаются на рынках «Дордой», «Джунхай». Заметили, что китайские лекарства продаются и некоторыми пользователями соцсетей «Инстаграм» и «Фейсбук» кыргызского сегмента.
Гуманитарная помощь из Китая. 26 марта 2020 года.Цены на лекарства варьируются в зависимости от наименования и стоят 200-300, а иногда и более 500 сомов. Как отмечают специалисты, один препарат выпускается в виде капсул, а два – в виде чая.
Есть и те, кто говорит, что эти лекарства помогли им выздороветь. Жительница Бишкека Ырыс, потерявшая своих близких из-за коронавируса, поделилась с «Азаттыком»:
— Летом, когда была тяжелая ситуация с вирусом, мне предложили эти лекарства, сказав, что по составу они схожи с «Арбидолом». Я слышала, что в их состав входят китайские и японские травы, потом и сама прочитала об этом. Прислушалась к советам и пила лекарства. Во время болезни принимала по 2 таблетки 3 раза в день. Все было хорошо. Подруга давала своему ребенку по четверти капсулы в день. Эти лекарства продаются в открытую. Я их купила на «Джунхае». Кажется, они стоят 200-300 сомов, но летом цена поднималась до 700 сомов. Некоторые находят в Интернете, на сайте lalafo. Многие пишут, что лекарство помогло им, плохих комментариев пока не читала. Но у лекарства нет аннотации на кыргызском или русском языках – все на китайском. Сейчас я замечаю, что и в некоторых аптеках продают лекарства, инструкции к которым не переведены», — говорит она.
В Кыргызстане первые случаи заражения коронавирусом были выявлены в марте. В летние месяцы в стране были зафиксированы самые высокие показатели смертности от вируса. Больницы переполнены, был острый дефицит лекарственных препаратов. В итоге некоторые лекарства можно было купить только у спекулянтов или через онлайн-продажи, цены на них резко выросли.
Известно, что в то время многие лечились различными лекарствами. В том числе китайскими препаратами. Медики отмечают, что эти препараты не дали никакого результата в лечении.
Бермет Барыктабасова продолжила свои разъяснения:
— Все это остается невыясненным. С помощью чего выздоровели? Может, иммунитет победил болезнь, а может, и коронавируса не было совсем. Может быть, китайские лекарства не оказали никакого воздействия, а может, помогли. Может, у тех, кто принимал такие лекарства, пострадали почки и печень. Какой бы ни был препарат, о его эффективности можно говорить после проведения проверок. Например, кто-то купил лекарство на «Джунхае», тогда ответственность лежит на самом человеке. Как он поймет, что там написано на китайском? Он доверился продавцу и купил. Ладно, если это было бы средство от выпадения волос или от потливости ног. Но здесь же лекарство для приема внутрь. Это очень опасно. Если больной получил лекарство в поликлинике, ЦСМ, то ответственность за препарат несут врач и Минздрав. Государство должно дать информацию о количестве поступивших медицинских препаратов, скольким людям было роздано и каковы результаты их приема. Если результаты отрицательные, то эти случаи тоже надо считать. Сейчас никому ничего не известно. Поэтому надо поднять приказ министерства, выяснить кто отдавал, кто раздавал, допросить соответствующих руководителей. На это стоит обратить внимание и фискальным органам, провести расследование.
По официальной информации, в рамках борьбы с коронавирусом в Кыргызстан несколько раз поступала гуманитарная помощь от китайского правительства. Кроме того, помощь оказывали и китайские компании, находящиеся в стране. В качестве помощи были переданы не только лекарственные препараты, но и средства индивидуальной защиты, тесты, аппараты искусственной вентиляции легких и другое.
По официальным данным на 4 декабря число заболевших коронавирусом в Кыргызстане достигло 74 373 человек, из них – 66 113 выздоровели, скончались – 1 285.
Перевод с кыргызского, оригинал статьи здесь
Может привести к смерти: Франция сообщила о результатах первого испытания лекарства от коронавируса
Ростовская область, 23 марта 2020. DON24.RU. Французские ученые сообщили об успешных результатах клинического исследования действия комбинации двух существующих лекарственных препаратов — гидроксихлорохина и азитромицина — против коронавируса. Об этом сообщает International Journal of Antimicrobial Agents. Для справки, гидроксихлорин — это противомалярийный препарат, а азитромицин — антибиотик с широкой противовирусной активностью. Но некоторые медики утверждают, что это сочетание может привести к смерти.
В исследовании принимали участие 36 взрослых пациентов с разной выраженностью симптомов COVID-19. Из них 16 человек отказались принимать новые препараты и продолжили, как и раньше, получать симптоматическое лечение вкупе с антибиотиками. Эти люди составили контрольную группу. Другие 14 пациентов в течение 10 дней принимали по 200 мг сульфата гидроксихлорина 3 раза в день. А еще 6 человек вместе с ним получали первые два дня по 500 миллиграммов азитромицина в день, а затем, в течение еще четырех дней, — по 250 миллиграммов.
Все шестеро пациентов, принимавших одновременно гидроксихлорин и азитромицин, хорошо переносили такую комбинацию лекарств, и уже на пятый день все их тесты на коронавирус показали отрицательный результат. Впоследствии, при повторном тестировании, он был подтвержден. Это значит, что за пять дней регулярного приема препаратов больные полностью вылечились.
При этом, у пациентов, принимавших только гидоксихлорин, также наблюдались улучшения, но незначительные. А одна пациентка из этой группы, так и не излечившаяся на восьмой день исследования, начала тоже принимать азитромицин. В результате, на девятый день исследования ее тест на COVID-19 тоже показал отрицательный результат.
Ученые отмечают, что тестовая группа была очень маленькой, а потому для подтверждения результатов нужно провести более масштабные испытания. Но даже полученные в этом эксперименте данные сильно обнадеживают медиков.
Тем временем директор Института молекулярной биологии Национального института здоровья Университета Филиппин Эдсел Салвана оптимизма французских коллег не разделяет. Он написал в Twitter сообщение, согласно которому прием этих препаратов влияет на сердечный ритм и может вызвать смерть в случае приема совместно с другими препаратами или при заболеваниях сердца. Специалист призвал не использовать эти лекарства, пока их эффективность против коронавируса не будет полностью доказана. А если и будет, то принимать их необходимо строго под наблюдением врача.
Напомним, что ранее специалистам НИИ гриппа имени Смородинцева удалось полностью расшифровать геном коронавируса COVID-19.
Витавирин порошок для приготовления раствора для приема внутрь 90мг в пакетах №7 — Планета Здоровья
Наименование
Витавирин.
Формы выпуска
Порошок.
МНН
Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты.
ФТГ
Противовирусное средство.
Описание
Порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета с запахом лимона, допускается наличие мягких комков.
Состав
Активное вещество: имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты – 90 мг; вспомогательные вещества: сукралоза, ароматизатор лимон лайм, маннит (Е421). Фармакотерапевтическая группа Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТС: J05AX21
Фармакологическое действие
Фармакодинамика Противовирусный лекарственный препарат. В доклинических и клинических исследованиях имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты показал эффективность в отношении вирусов гриппа типа А (A(h2N1), в том числе «свиной» A(h2N1)pdmO9, A(h4N2), A(H5N1) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса. Витавирин способствует ускоренной элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни, уменьшению риска развития осложнений. Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет стимуляции факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции, препарат стимулирует выработку антивирусного эффекторного белка МхА, ингибирующего внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеидов различных вирусов, замедляя процесс вирусной репликации. Лекарственный препарат Витавирин вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную α-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует γ-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-T клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к зараженным вирусами клеткам. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (1L-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы. В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе, вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка. Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата. По параметрам острой токсичности имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты относится к 4 классу токсичности – «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось). Лекарственный препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Витавирин не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия. При курсовом приеме лекарственного препарата один раз в сутки происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата были тождественными: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0,5-1 час после приема и затем медленное снижение к 24 часам. Метаболизм Лекарственный препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизменном виде. Выведение Основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80 % принятой дозы: 34,8 % выводится во временном интервале от 0 до 5 часов и 42,5 % во временном интервале от 5 до 24 часов. Из них 77 % выводится через кишечник и 23 % – через почки.
Показания к применению
Лечение и профилактика гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция).
Способ применения и режим дозирования
Внутрь, независимо от приема пищи. Содержимое пакета растворить в стакане воды, перемешать и выпить как можно скорее. Для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций взрослым назначают по одному пакету один раз в день (90 мг). Длительность лечения 5-7 дней (в зависимости от тяжести состояния). Прием препарата начинают с момента появления первых симптомов заболевания, желательно не позднее 2 суток от начала болезни. Для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций после контакта с больными лицами взрослым назначают по одному пакету один раз в день (90 мг), в течение 7 дней. Не следует пропускать очередной прием суточной дозы препарата (влияние пропуска очередной суточной дозы препарата на эффективность лечения не изучено). В случае пропуска очередной суточной дозы препарата, следует принять следующую дозу как можно раньше и продолжить прием один раз в сутки исходя из нового времени приема препарата (утро, день, вечер). Не следует принимать двойную дозу препарата. Особые категории пациентов Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени и/или почек: коррекции дозы не требуется. Дети и подростки Не применяется у детей младше 18 лет.
Побочное действие
Частота развития нежелательных реакций приведена в следующей градации: редко – могут возникать менее чем у 1 человека из 1 000. Аллергические реакции (редко). Сообщение о нежелательных реакциях В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в инструкции по применению, следует обратиться к врачу.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту лекарственного препарата; — беременность и период кормления грудью; — детский возраст до 18 лет.
Передозировка
Случаи передозировки препарата не описаны.
Меры предосторожности
Лекарственный препарат не оказывает седативного действия, не влияет на скорость психомоторной реакции и может использоваться у лиц различных профессий, в т.ч. требующих повышенного внимания и координации движений. Не рекомендуется одновременный прием других противовирусных препаратов.
Применение во время беременности и в период кормления грудью
Беременность Применение препарата во время беременности не изучалось. Период кормления грудью Применение препарата в период кормления грудью не изучалось, поэтому при необходимости применения препарата в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами
Не изучалось, однако, учитывая механизм действия и профиль нежелательных реакций, можно предположить, что препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Случаев взаимодействия Витавирина с другими лекарственными препаратами не выявлено.
Условия хранения
В защищенном от влаги месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Упаковка
По 3,0 г в пакеты из материала упаковочного многослойного (пленка полиэтилентерефталатная/пленка полипропиленовая/фольга алюминиевая/пленка полиэтиленовая). По 7 пакетов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.
Условия отпуска из аптек
Без рецепта.
Купить Витавирин порош. д/приг. р-ра для пр/вн. 90мг в пак. в уп.№7 в аптеке
Цена на Витавирин порош. д/приг. р-ра для пр/вн. 90мг в пак. в уп.№7
Инструкция по применению для Витавирин порош. д/приг. р-ра для пр/вн. 90мг в пак. в уп.№7
Российские ученые определили эффективные препараты от коронавируса
Лекарство от коронавируса нового типа ищут ученые ЮУрГУ. Сотрудники Научно-исследовательской лаборатории компьютерного моделирования лекарственных средств выделили вещества, которые активно борются с вирусом и «убивают» его. Статья, в которой названы наиболее эффективные подавляющие вещества и определено место их воздействия, будет опубликована в журнале «Computer-Aided Molecular Design» (проиндексирован в Scopus).
Противовирусное лекарство от Covid-19
Ученые во всем мире заняты поисками средства от нового типа коронавируса, распространившегося по всем странам. Исследователи создают вакцины и лекарственные препараты, способные излечить заболевших Covid-19. Большой вклад в эту работу внесли ученые Научно-исследовательской лаборатории компьютерного моделирования лекарственных средств Южно-Уральского государственного университета.
Под руководством начальника лаборатории, к.х.н. Владимира Потёмкина исследователи проанализировали известные лекарства, способные «бороться» с коронавирусом нового типа. Команда решила сделать упор на лекарственные средства, занесенные в базу данных DrugBank. Их больше восьми тысяч, причем каждое широко известно в мире и одобрено, например, Федеральным медико-биологическим агентством России, Роспотребнадзором, Food and Drug Administration (FDA) США. Идея изучить уже имеющиеся лекарства принадлежит постдоку из Индии Шивананде Кандагалле — сотруднику Лаборатории компьютерного моделирования лекарственных средств .
Исследователи ЮУрГУ за несколько месяцев создали список наиболее перспективных соединений, которые будут воздействовать на протеазу вируса SARS-CoV-2 (коронавирус, приведший к пандемии заболевания Covid-19) и нарушать ее деятельность.
На фото: модель SARS-CoV-2
«Мы выделили вещества, которые действуют на SARS-протеазу. Затем c помощью молекулярного докинга определили наиболее перспективные из них, смоделировав комплексное взаимодействие лекарства с протеазой. Докинг демонстрирует статичную ситуацию. Чтобы увидеть взаимодействие в динамике, мы провели молекулярное динамическое исследование. Так удалось рассмотреть изменения за пределами активного участка. Используя мощность суперкомпьютера „Торнадо ЮУрГУ“, мы выделили наиболее перспективные соединения», — рассказал Владимир Потёмкин.
Быстрое блокирование вируса
На основе данных, полученных в Лаборатории компьютерного моделирования лекарственных средств ЮУрГУ, коллеги из других лабораторий и университетов смогут провести биологические испытания и предложить лекарства от коронавируса, которые можно использовать на практике. Это сократит сроки проведения исследований, ведь фармакологические действия и нежелательные эффекты и противопоказания средств, содержащих 10 лучших ингибиторов (подавляющих веществ), уже известны.
«Подавляющее большинство лекарств блокирует какой-то жизненно важный фермент. В нашем случае — белок. Лекарство, взаимодействуя с аллостерическим центром, будет блокировать аллостерический сайт и менять форму белка. Действие фермента жизненно важно для вируса, потому что без такого „питания“ вирус умирает. Во время исследования мы выявили, что воздействие на ранее установленный центр 3CLpro протеазы не очень эффективно и определили дополнительный аллостерический сайт связывания. Нам было важно понять механизм работы лекарств, которые можно использовать как терапевтические агенты против вируса», — продолжил Владимир Потёмкин.
На фото: участок воздействия эффективных средств на SARS-CoV-2
Исследователи ЮУрГУ продолжают работу с вирусом SARS-CoV-2. Теперь ученые изучают репликазу, чтобы определить лекарства, которые будут эффективны при возможной точечной мутации ферментов.
Южно-Уральский государственный университет — это университет цифровых трансформаций, где ведутся инновационные исследования по большинству приоритетных направлений развития науки и техники. В соответствии со стратегий научно-технологического развития РФ университет сфокусирован на развитии крупных научных междисциплинарных проектов в области цифровой индустрии, материаловедения и экологии. В рамках данных направлений исследуются объекты металлургии, машиностроения, энергетики, ЖКХ, безопасного пространства городской инфраструктуры и комфорта человека.
ЮУрГУ — участник Проекта 5-100, призванного повысить конкурентоспособность российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров.
СМИ о нас
Федеральные:
Региональные:
видов антиретровирусных препаратов | aidsmap
Ключевые моменты
- Существует более 30 антиретровирусных препаратов шести классов; они перечислены ниже.
- Каждый класс наркотиков атакует ВИЧ по-своему.
Существует шесть основных типов («классов») антиретровирусных препаратов.
Каждый класс наркотиков атакует ВИЧ по-своему. Как правило, препараты двух (а иногда и трех) классов комбинируются, чтобы обеспечить мощную атаку на ВИЧ.
Большинство людей начинают лечение ВИЧ с двух препаратов из класса нуклеозидных / нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании с одним ингибитором интегразы, одним ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы или одним ингибитором протеазы — отсюда и «тройная терапия».
Нуклеозидные / нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), часто называемые НИОТ, действуют путем нацеливания на действие белка ВИЧ, называемого обратной транскриптазой.
После того, как вирус ВИЧ высвобождает свой генетический материал в клетку-хозяина, обратная транскриптаза преобразует вирусную РНК в ДНК, процесс, известный как «обратная транскрипция». НИОТ нарушают конструирование нового фрагмента провирусной ДНК, тем самым останавливая процесс обратной транскрипции и останавливая репликацию ВИЧ.
Этот класс лекарств иногда называют «основой» комбинации препаратов первого ряда для лечения ВИЧ. В его состав входят следующие препараты:
- Abacavir может продаваться под названием Ziagen , но доступны также и общие версии.Абакавир входит в состав комбинированных таблеток абакавир / ламивудин и Triumeq .
- Эмтрицитабин также известен как Эмтрива. Он входит в состав комбинированных таблеток эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил, Descovy, эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил, , Biktarvy, Eviplera, Genvoya, Odefsey, Stribild и Symtuza.
- Ламивудин может продаваться под наименованием Epivir , но также доступны универсальные версии.Ламивудин входит в состав комбинированных таблеток абакавир / ламивудин, ламивудин / зидовудин, Triumeq , Delstrigo и Dovato .
- Тенофовир дизопроксил может продаваться под названием Viread, , но также доступны генерические версии. Тенофовир дизопроксил входит в состав комбинированных таблеток эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил, эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил, Дельстриго , Эвиплера и Стрибилд .
- Тенофовир алафенамид , новая форма тенофовира, выпускается в виде комбинированных таблеток Biktarvy , Descovy, Genvoya, Odefsey и Symtuza .
- Зидовудин может продаваться под наименованием Retrovir , но также доступны генерические версии. Зидовудин входит в состав комбинированной таблетки ламивудин / зидовудин.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) также нацелены на обратную транскриптазу, но иначе, чем НИОТ.
ННИОТ взаимодействуют с ферментом обратной транскриптазы, связываясь непосредственно с ним, блокируя процесс обратной транскрипции.
- Доравирин также известен как Пифельтро . Доравирин входит в состав комбинированной таблетки Дельстриго .
- Эфавиренц может продаваться под названием Sustiva, , но также доступны универсальные версии. Эфавиренц входит в состав комбинированной таблетки эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил.
- Этравирин также известен как Intelence .
- Невирапин может продаваться под названием Viramune , но также доступны универсальные версии.
- Рилпивирин также известен как Edurant в форме таблеток. Рилпивирин также доступен в виде комбинированных таблеток Odefsey , Eviplera и Juluca . Рилпивирин также доступен в виде инъекций под торговыми марками Rekambys (в Европе) и Cabuneva (в других странах).
Ингибиторы интегразы
Ингибиторы интегразы нацелены на белок ВИЧ, называемый интегразой, который необходим для репликации вируса.
Интеграза отвечает за встраивание вирусной геномной ДНК в хромосому хозяина. Фермент интегразы связывается с ДНК клетки-хозяина, подготавливает участок вирусной ДНК для интеграции, а затем переносит эту обработанную цепь в геном клетки-хозяина.
Ингибиторы интегразы не позволяют вирусу внедряться в ДНК клеток человека.
- Bictegravir доступен только в комбинированном планшете Biktarvy .
- Долутегравир также известен как Тивикай. Входит в состав комбинированных планшетов Juluca, и Triumeq, и Dovato.
- Эльвитегравир доступен только в составе комбинированных таблеток Genvoya и Stribild.
- Ралтегравир также известен как Isenstress.
- Cabotegravir доступен только в виде инъекций и продается под названиями Vocabria (в Европе) и Cabuneva (в других странах).
Ингибиторы проникновения
Ингибиторы проникновения препятствуют проникновению ВИЧ в клетки человека. Есть два типа: ингибиторы CCR5 и ингибиторы слияния.
Глоссарий
обратная транскриптаза
Ретровирусный фермент, преобразующий генетический материал из РНК в ДНК, что является важным этапом в жизненном цикле ВИЧ.На эту стадию жизненного цикла ВИЧ влияют несколько классов препаратов против ВИЧ: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ).
рецептор
В клеточной биологии — структура на поверхности клетки (или внутри клетки), которая избирательно принимает и связывается с определенным веществом. Есть много рецепторов. CD4 Т-клетки называются так, потому что на их поверхности есть белок CD4.Перед проникновением (заражением) в Т-лимфоциты CD4 (которые станут «клетками-хозяевами») ВИЧ связывается с рецептором CD4 и своим корецептором.
универсальный
Что касается лекарств, то лекарство, производимое и продаваемое без торговой марки, в ситуациях, когда срок действия патента оригинального производителя истек или его исполнение не применяется. Дженерики содержат те же активные ингредиенты, что и фирменные препараты, и обладают сопоставимой силой, безопасностью, эффективностью и качеством.
протеаза
Фермент, который ВИЧ использует для расщепления больших белков на более мелкие, из которых могут быть созданы новые частицы ВИЧ.
нуклеозид
Предшественник строительного блока ДНК или РНК. Нуклеозиды необходимо химически превратить в нуклеотиды, прежде чем их можно будет использовать для создания ДНК или РНК.
Чтобы проникнуть в клетку-хозяина, ВИЧ должен связываться с двумя отдельными рецепторами на поверхности клетки: рецептором CD4 и корецептором (CCR5 или CXCR4). Как только ВИЧ присоединяется к обоим, его оболочка может сливаться с мембраной клетки-хозяина и высвобождать вирусные компоненты в клетку. Ингибиторы CCR5 не позволяют ВИЧ использовать корецептор CCR5, связываясь с ним, блокируя проникновение вируса.
ИнгибиторыCCR5 не подействуют на всех и очень редко используются для лечения первой линии. Перед тем, как начать, вам нужно будет пройти тест, чтобы убедиться, что этот вид лечения будет эффективным. Один ингибитор CCR5 лицензирован в Европе:
Ингибитор слияния (энфувиртид) используется только для людей, у которых нет других вариантов лечения. Он работает, останавливая слияние белка оболочки ВИЧ с клеткой CD4.
Ингибиторы протеаз (ИП)
Ингибиторы протеазы (ИП) блокируют активность фермента протеазы, который ВИЧ использует для расщепления больших полипротеинов на более мелкие части, необходимые для сборки новых вирусных частиц.Хотя ВИЧ все еще может реплицироваться в присутствии ингибиторов протеаз, полученные вирионы являются незрелыми и не могут инфицировать новые клетки.
- Атазанавир может продаваться под названием Reyataz, , но также доступны универсальные версии. Атазанавир входит в состав комбинированного планшета Evotaz .
- Дарунавир может продаваться под названием Prezista , но также доступны и общие версии. Дарунавир входит в состав комбинированных таблеток Резолста и Симтуза .
- Лопинавир доступен только в виде комбинированной таблетки лопинавир / ритонавир .
Ингибиторы прикрепления и пост-прикрепления
Ингибиторы прикрепления связываются с участком gp120 белка оболочки ВИЧ, который составляет шипы на поверхности вируса. Это предотвращает прикрепление вируса к рецептору CD4 на Т-клетках и других иммунных клетках, которые он использует для проникновения в клетки. Доступен один ингибитор прикрепления.
Ингибиторы пост-прикрепления связываются с рецептором CD4 на Т-клетках. Они предотвращают изменение формы белка gp120 ВИЧ для взаимодействия с корецепторами после его взаимодействия с рецептором CD4. Доступен один ингибитор пост-прикрепления.
Бустерные препараты
Бустерные препараты используются для «усиления» эффектов ингибиторов протеазы. Добавление небольшой дозы бустерного препарата к антиретровирусному препарату заставляет печень более медленно расщеплять первичный препарат, а это означает, что он остается в организме в течение более длительного времени или на более высоких уровнях.Без усилителя назначенная доза основного препарата была бы неэффективной.
Режимы приема одной таблетки
Есть несколько таблеток с фиксированной дозой, которые объединяют два или три антиретровирусных препарата более чем одного класса в одну таблетку, которую принимают один раз в день. Узнайте больше об этом на нашей странице. Режимы по одной таблетке .
Антиретровирусная лекарственная терапия против ВИЧ-1
Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Apr; 2 (4): а007161.
Эрик Дж.Arts
1 Угандийские лаборатории CFAR, Отдел инфекционных заболеваний, Медицинский факультет, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо 44106
Дарья Дж. Хазуда
2 Исследовательские лаборатории Мерк, Вест-Пойнт, Пенсильвания 19486
1 Угандийские лаборатории CFAR, Отдел инфекционных заболеваний, Медицинский факультет, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо 44106
2 Исследовательские лаборатории Мерк, Вест-Пойнт, Пенсильвания 19486
Copyright © 2012 Cold Spring Harbor Laboratory Press; все права защищеныЭта статья цитировалась в других статьях в PMC.Abstract
Самым значительным достижением в области лечения ВИЧ-1-инфекции стало лечение пациентов противовирусными препаратами, которые могут подавлять репликацию ВИЧ-1 до неопределяемого уровня. Открытие ВИЧ-1 как возбудителя СПИДа вместе с постоянно растущим пониманием цикла репликации вируса сыграли важную роль в этих усилиях, предоставив исследователям знания и инструменты, необходимые для преследования усилий по открытию лекарств, направленных на целевое ингибирование с помощью конкретных фармакологические средства.На сегодняшний день доступен арсенал из 24 препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения ВИЧ-1. Эти препараты разделены на шесть различных классов в зависимости от их молекулярного механизма и профилей устойчивости: (1) нуклеозидные аналоговые ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), (2) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), (3) ингибиторы интегразы, ( 4) ингибиторы протеазы (ИП), (5) ингибиторы слияния и (6) антагонисты корецепторов. В этой статье мы рассмотрим основные принципы антиретровирусной лекарственной терапии, способ действия лекарств и факторы, приводящие к неэффективности лечения (т.е. лекарственная устойчивость).
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
До 1996 года существовало несколько вариантов антиретровирусного лечения инфекции ВИЧ-1. Клиническое лечение ВИЧ-1 в основном состояло из профилактики против обычных условно-патогенных микроорганизмов и лечения заболеваний, связанных со СПИДом. В середине 1990-х годов в лечении ВИЧ-1-инфекции произошла революция в связи с разработкой ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы, двух из трех основных ферментов ВИЧ-1, и введением схем лечения, в которых эти агенты комбинируются для улучшения общего эффективность и длительность терапии.График разработки и утверждения антиретровирусных препаратов для использования людьми описан в.
Срок утверждения FDA текущих противовирусных и антиретровирусных препаратов.
С тех пор, как первые противовирусные препараты, специфичные для ВИЧ-1, были назначены в виде монотерапии в начале 1990-х годов, стандарт лечения ВИЧ-1 эволюционировал и включил прием коктейля или комбинации антиретровирусных средств (АРВ). Появление комбинированной терапии, также известной как ВААРТ, для лечения инфекции ВИЧ-1 имело важное значение для снижения заболеваемости и смертности, связанных с инфекцией ВИЧ-1 и СПИДом (Collier et al.1996; D’Aquila et al. 1996; Сташевский и др. 1996). Комбинированная антиретровирусная терапия резко подавляет репликацию вируса и снижает вирусную нагрузку ВИЧ-1 в плазме (vLoad) ниже пределов обнаружения наиболее чувствительных клинических тестов (<50 копий РНК / мл), что приводит к значительному восстановлению иммунной системы (Autran и др., 1997; Командури и др., 1998; Ледерман и др., 1998;), что было измерено по увеличению циркулирующих CD4 + Т-лимфоцитов. Важно отметить, что комбинированная терапия с использованием трех антиретровирусных агентов, направленных как минимум против двух различных молекулярных мишеней, является основной основой для предотвращения эволюции лекарственной устойчивости.
У нелеченного индивидуума в среднем имеется 10 4 –10 5 или более частиц ВИЧ-1 на мл плазмы, которые меняются со скоростью ∼10 10 / день (Ho et al. 1995; Wei et al. 1995; Perelson et al. 1996). Из-за подверженного ошибкам процесса обратной транскрипции, по оценкам, одна мутация вводится на каждые 1000–10 000 синтезированных нуклеотидов (Mansky and Temin 1995; O’Neil et al. 2002; Abram et al. 2010). Поскольку геном ВИЧ-1 имеет длину около 10 000 нуклеотидов, в каждом вирусном геноме может генерироваться от одной до 10 мутаций в каждом цикле репликации.Обладая этим огромным потенциалом для создания генетического разнообразия, варианты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к любому одному или двум препаратам часто уже существуют в квазивидах вируса до начала терапии (Coffin 1995). Успех ВААРТ отчасти является результатом использования комбинаций лекарственных препаратов, которые снижают вероятность отбора клонов вируса (из популяции ВИЧ-1 внутри пациента), несущих множественные мутации и обеспечивающих устойчивость к схеме из трех антиретровирусных препаратов.
Учитывая скорость оборота ВИЧ-1 и размер вирусной популяции, исследования математического моделирования показали, что любые комбинации, в которых требуется не менее трех мутаций, должны обеспечивать устойчивое ингибирование (Frost and McLean 1994; Coffin 1995; Nowak et al. .1997; Стенгель 2008). В простейшей интерпретации этих моделей три комбинации лекарств должны быть более выгодными, чем две схемы лекарств, и фактически это был прецедент, установленный в ранних клинических испытаниях комбинированной антиретровирусной терапии. Однако эта интерпретация предполагает, что все лекарственные препараты обладают одинаковой активностью, что им требуется одинаковое количество мутаций, чтобы вызвать устойчивость, и что мутации устойчивости в одинаковой степени влияют на способность репликации вируса или приспособленность вируса.Метод проб и ошибок с ранними антиретровирусными препаратами помог установить основные принципы эффективных комбинаций лекарств при ВААРТ. С тех пор методы лечения развивались с появлением новых лекарств с большей эффективностью и более высокими барьерами на пути развития резистентности. Более того, было показано, что некоторые антиретровирусные агенты выбирают мутации, которые либо несовместимы с другими антиретровирусными препаратами, либо вызывают гиперчувствительность к ним, что позволяет предположить, что определенные АРВ-препараты могут иметь преимущество в отношении барьера устойчивости при использовании в контексте конкретных комбинаций (Larder et al.1995; Kempf et al. 1997; Hsu et al. 1998). Следовательно, можно ли упростить лечение ВИЧ-1 до двух или даже одного сильнодействующего препарата (ов), остается открытым вопросом, на который можно будет ответить только в будущих клинических исследованиях.
В 2010 г. руководящие принципы лечения ВИЧ-1 в США и Европейском союзе рекомендуют начинать ВААРТ с тремя полностью активными антиретровирусными препаратами, когда количество лимфоцитов CD4 в периферической крови снижается до 350 на кубический мм — стадии, на которой уровни вируса часто могут достигать 10 000–100 000 копий на мл (по количеству РНК в крови) (см. Http: // aidsinfo.nih.gov/Guidelines/). При правильном соблюдении режима ВААРТ может подавлять репликацию вируса на десятилетия, резко увеличивая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированного человека. Однако одна только ВААРТ не может устранить инфекцию ВИЧ-1. ВИЧ-1 — это хроническая инфекция, от которой в настоящее время нет лекарства — перспектива продолжения терапии на протяжении всей жизни пациента представляет серьезные проблемы. Возможность постоянной репликации вируса в компартментах и резервуарах может продолжать управлять патогенными болезнями (Finzi et al.1997, 1999). Эффект терапии может быть снижен из-за несоблюдения режима лечения, плохой переносимости лекарств и лекарственного взаимодействия между антиретровирусными агентами и другими лекарствами, которые снижают оптимальные уровни лекарств. Каждый из них может привести к вирусологической неудаче и развитию лекарственной устойчивости.
Для всех классов антиретровирусных препаратов лекарственная устойчивость была документально подтверждена у пациентов, не прошедших терапию, а также у не лечившихся ранее пациентов, инфицированных передаваемыми лекарственно-устойчивыми вирусами. Поэтому тестирование на резистентность рекомендуется перед началом ВААРТ пациентам, ранее не получавшим терапию, а также при повторной оптимизации антиретровирусной терапии после неудачного лечения.Учитывая количество агентов и различные классы антиретровирусных препаратов, доступных сегодня, большинство пациентов, даже с историей неудач, могут быть успешно вылечены. Однако по мере того, как вирус продолжает развиваться и ускользать, даже при самых эффективных методах лечения всегда будут необходимы новые методы лечения ВИЧ-1.
ЦИКЛ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ И ЦЕЛИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-1 — относительно новое дополнение к арсеналу противовирусных препаратов. В 1960-х годах амантадин и римантидин были первыми одобренными противовирусными препаратами для лечения инфекции вируса гриппа человека (Davies et al.1964; Wingfield et al. 1969), но прошло более 20 лет до выяснения механизма их действия (Hay et al. 1985). С появлением современной молекулярной биологии такие случайные подходы к открытию противовирусных лекарств были в значительной степени заменены подходами, основанными на механизме, которые включают (1) высокопроизводительный скрининг соединений с вирус-специфической репликацией или ферментативными анализами, (2) оптимизацию ингибиторов с использованием свинцовые соединения на основе гомологичных ферментов или мишеней и / или (3) рациональный дизайн лекарств, смоделированный на основе структур вирусных белков.Эти методы вместе с развитием соответствующих технологий значительно ускорили разработку антиретровирусных препаратов в начале 1990-х годов. Сильно дивергентная эволюция генов ВИЧ-1 от человеческого хозяина послужила основой для реализации целенаправленных усилий по скринингу и / или разработки и оптимизации ингибиторов с минимальной нецелевой активностью, что позволило извлечь выгоду из этих технологических достижений. Полный график разработки противовирусных и антиретровирусных препаратов для людей описан в.
В то время как жизненный цикл ВИЧ-1 предоставляет множество потенциальных возможностей для терапевтического вмешательства, лишь некоторые из них были использованы. Схема репликации ВИЧ-1 показана в, отмечена этапами, заблокированными одобренными ингибиторами (числа на панели 2A). Время жизненного цикла ретровируса описано на панели B на основе конкретного временного окна ингибирования определенным классом лекарств. На панели 2C ингибиторы в разработке (обычный текст) или одобренные FDA (курсив / жирный текст) перечислены по ингибированию конкретного события репликации ретровирусов.Первый шаг в цикле репликации ВИЧ-1, проникновение вируса (Doms and Wilen 2011), является мишенью для нескольких классов антиретровирусных агентов: ингибиторов прикрепления, антагонистов хемокиновых рецепторов и ингибиторов слияния. Оболочка ВИЧ-1 gp120 / gp41 имеет сродство к рецептору CD4 и направляет ВИЧ-1 к иммунным клеткам CD4 + (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann et al. 1984). За взаимодействием субъединицы gp120 оболочки ВИЧ-1 с CD4 следует связывание с дополнительным корецептором, либо CC-хемокиновым рецептором CCR5, либо хемокиновым рецептором CXC CXCR4 (Alkhatib et al.1996; Deng et al. 1996; Doranz et al. 1996; Feng et al. 1996). Расположение этих корецепторов на поверхности лимфоцитов и моноцитов / макрофагов и распознавание корецепторов вирусной оболочкой являются основными детерминантами тропизма для различных типов клеток. Эти последовательные события связывания рецептора запускают конформационные изменения в оболочке ВИЧ-1, обнажая гидрофобный домен на gp41, который опосредует слияние с клеточной мембраной. Весь процесс ввода завершается в течение 1 часа после контакта вируса с клеткой (B).Gp120 и CD4 являются мишенями для низкомолекулярных и основанных на антителах ингибиторов прикрепления BMS-378806 и TNX-355, каждый из которых показал некоторые клинические перспективы, хотя ни один из них не одобрен для использования у пациентов с ВИЧ-1 (Reimann et al. 1997; Lin et al.2003; Kuritzkes et al.2004). BMS-378806 связывается с карманом на gp120, важным для связывания CD4, и изменяет конформацию белка оболочки, так что он не может распознавать CD4 (Lin et al. 2003). TNX-355 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD4, которое связывается с CD4 и ингибирует стыковку оболочки ВИЧ-1, но не подавляет функцию CD4 в иммунологическом контексте (Reimann et al.1997). Gp41 и корецептор CCR5 являются мишенями для двух утвержденных агентов проникновения, которые будут более подробно обсуждены ниже: ингибитора слияния на основе пептидов, фузеон, и низкомолекулярного антагониста хемокинового рецептора CCR5, маравирок.
Определение отдельных этапов жизненного цикла ВИЧ-1 как потенциальной или текущей цели для антиретровирусных препаратов. ( A ) Схема жизненного цикла ВИЧ-1 в восприимчивой клетке CD4 + . ( B ) Временные рамки действия антиретровирусного препарата во время одноциклового анализа репликации ВИЧ-1.В этом эксперименте ингибиторы ВИЧ-1 добавляются после синхронного ингибирования. Добавление лекарства после стадии репликации ВИЧ-1, на которую нацелено лекарство, приведет к отсутствию ингибирования. Временное окно ингибирования лекарственного средства дает оценку времени, необходимого для этих этапов репликации. Например, T30 или энфувиртид (T20) ингибирует только в течение 1-2 часов после заражения, тогда как ламивудин (3TC) ингибирует в течение 2-10 часов, что совпадает с обратной транскрипцией. ( C ) Доклинические, отмененные (обычный текст) или одобренные FDA (жирный курсив) ингибиторы перечислены в зависимости от специфичности действия и мишени лекарственного средства.
Вхождение вируса и слияние оболочки ВИЧ-1 с мембраной клетки-хозяина позволяет снять оболочку вирусного ядра и инициировать медленный процесс растворения, который поддерживает защиту генома вирусной РНК, обеспечивая при этом доступ к дезоксирибонуклеозидтрифосфатам (dNTP), необходимым для обратного транскрипция и синтез провирусной ДНК (). Обратная транскрипция — это процесс, продолжающийся в течение следующих 10 часов после заражения (A, B). Обратная транскриптаза (ОТ) была первым ферментом ВИЧ-1, который был использован для открытия антиретровирусных препаратов ().RT — это многофункциональный фермент с активностью РНК-зависимой ДНК-полимеразы, РНКазы-H и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, все из которых необходимы для преобразования одноцепочечной вирусной РНК ВИЧ-1 в двухцепочечную ДНК (Hughes and Hu 2011 ). RT является мишенью для двух различных классов антиретровирусных агентов: НИОТ (C), которые являются аналогами нативных нуклеозидных субстратов, и NNRTI (C), которые связываются с некаталитическим аллостерическим карманом на ферменте. Вместе 12 лицензированных агентов этих двух классов составляют почти половину всех одобренных антиретровирусных препаратов.Хотя НИОТ и ННИОТ различаются по участку взаимодействия с ферментом и молекулярному механизму, оба влияют на активность фермента по полимеризации ДНК и блокируют образование полноразмерной вирусной ДНК.
Завершение обратной транскрипции необходимо для образования вирусного преинтеграционного комплекса, или PIC. PIC, состоящий из вирусных и клеточных компонентов, транспортируется в ядро, где второй важный фермент ВИЧ-1, интеграза, катализирует интеграцию вирусной ДНК с ДНК хозяина (Craigie and Bushman 2011).Интеграция управляет тремя специфическими для последовательности событиями, необходимыми для интеграции, сборки с вирусной ДНК, эндонуклеолитического процессинга 3′-концов вирусной ДНК и переноса цепи или соединения вирусной и клеточной ДНК. В контексте инфекции ВИЧ-1 процесс протекает поэтапно, при этом лимитирующим событием является перенос цепи и стабильная интеграция вирусного генома в хромосому человека, происходящую в течение первых 15-20 часов после инфицирования (B ). Новейший класс одобренных АРВ-препаратов, ингибиторов интегразы (INI или InSTI) (C), специфически ингибирует перенос цепи и блокирует интеграцию ДНК ВИЧ-1 в клеточную ДНК.
Интеграция ДНК ВИЧ-1 необходима для поддержания вирусной ДНК в инфицированной клетке и необходима для экспрессии мРНК ВИЧ-1 и вирусной РНК. После интеграции клеточный аппарат может инициировать транскрипцию; однако для удлинения транскрипта необходимо связывание регуляторного белка ВИЧ-1 Tat с элементом РНК ВИЧ-1 (TAR) (Karn and Stoltzfus 2011). Этот механизм уникален для ВИЧ-1 и поэтому считается очень желательной терапевтической мишенью. В течение последних 15 лет были идентифицированы различные кандидаты в низкомолекулярные ингибиторы транскрипции ВИЧ или, более конкретно, взаимодействия Tat-TAR (A, C, раздел 4) (Hsu et al.1991; Купелли и Сюй 1995; Hamy et al. 1997; Hwang et al. 2003 г.). К сожалению, ни одно из этих соединений не было достаточно эффективным и / или селективным, чтобы продвинуться дальше клинических испытаний фазы I. В недавних сообщениях описан новый циклический пептидомиметик Tat, который связывается с TAR с высоким сродством и демонстрирует широкое и сильное ингибирование ВИЧ-1 (Davidson et al. 2009; Lalonde 2011). Удивительно, но этот препарат подавляет как обратную транскрипцию ВИЧ-1, так и транскрипцию мРНК, опосредованную Tat (Lalonde 2011).
Сборка и созревание ВИЧ-1 на внутренней плазматической мембране также является активной областью для открытия лекарств.Было показано, что ингибиторы, такие как бетулиновая кислота, блокируют созревание ВИЧ-1, взаимодействуя с вирусным капсидом (A, C, раздел 5) (Fujioka et al. 1994; Li et al. 2003). Несмотря на многообещающий новый механизм действия, недостаточная противовирусная активность помешала развитию после клинических испытаний на ранней стадии (Smith et al. 2007).
Контекстом жизненного цикла ВИЧ-1, последним классом одобренных АРВ-препаратов, являются ИП ВИЧ-1. ИП блокируют протеолиз вирусного полипротеина, этап, необходимый для производства инфекционных вирусных частиц (Sundquist and Kräusslich 2011).ИП являются одними из наиболее эффективных агентов, разработанных на сегодняшний день, но представляют собой большие пептидоподобные соединения, которые обычно требуют совместного введения «стимулирующего» агента для ингибирования их метаболизма и повышения уровней лекарственного средства. Следовательно, схемы, содержащие ИП, содержат четвертый препарат, хотя и не вносящий прямого вклада в общую противовирусную активность. На сегодняшний день ритонавир (RTV) является единственным активным агентом или фармакокинетическим усилителем (PKE), доступным для использования (Kempf et al. 1997; Hsu et al. 1998), хотя другие соединения находятся на ранних стадиях клинической разработки.
Это описание цикла репликации ВИЧ-1 () представляет собой беглый обзор самых передовых мишеней антиретровирусных препаратов с акцентом на одобренные препараты, которые будут рассмотрены более подробно ниже. Однако следует отметить, что почти все вирусные процессы, отличные от клеточного жизненного цикла, потенциально подходят для скрининга / разработки ингибиторов. Усиление или модуляция активности факторов клеточной рестрикции (Malim and Bieniasz 2011) также потенциально может обеспечить подход к ингибированию репликации ВИЧ-1 и / или модуляции патогенеза и передачи, но эта тема здесь не рассматривается.
ИНГИБИТОРЫ НУКЛЕОЗИДНОЙ / НУКЛЕОТИДНОЙ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
НИОТ были первым классом препаратов, одобренным FDA () (Young 1988). НИОТ вводятся в виде пролекарств, которые требуют проникновения в клетку-хозяина и фосфорилирования (Mitsuya et al. 1985; Furman et al. 1986; Mitsuya and Broder 1986; St Clair et al. 1987; Hart et al. 1992) клеточными киназами перед тем, как вступить в силу противовирусный эффект (). Отсутствие 3′-гидроксильной группы в сахарном (2′-дезоксирибозильном) фрагменте НИОТ предотвращает образование 3′-5′-фосфодиэфирной связи между НИОТ и поступающими 5′-нуклеозидтрифосфатами, что приводит к прекращению растущая вирусная цепь ДНК.Обрыв цепи может происходить во время РНК-зависимой ДНК или ДНК-зависимого синтеза ДНК, ингибируя производство либо (-), либо (+) цепей провирусной ДНК ВИЧ-1 (Cheng et al. 1987; Balzarini et al. 1989; Richman 2001). В настоящее время существует восемь НИОТ, одобренных FDA: абакавир (ABC, Ziagen), диданозин (ddI, Videx), эмтрицитабин (FTC, Emtriva), ламивудин (3TC, Epivir), ставудин (d4T, Zerit), залцитабин (ddC, Hidex). ), зидовудин (AZT, Retrovir) и тенофовир дизопровил фумарат (TDF, Viread), нуклеотидный ингибитор RT ().
Нуклеоз (t) -идные ингибиторы обратной транскриптазы и рентгеновская кристаллическая структура ОТ ВИЧ-1 в комплексе с цепью праймера / матрицы ДНК, оканчивающейся ddAMP, и входящим dTTP. Рисунок данных кристаллической структуры был адаптирован из координат, депонированных Хуангом и др. (1998) (1RTD).
Как и все виды антиретровирусной терапии, лечение любым из этих агентов часто приводит к появлению штаммов ВИЧ-1 с пониженной лекарственной чувствительностью. Устойчивость к НИОТ опосредуется двумя механизмами: АТФ-зависимым пирофосфоролизом, который представляет собой удаление НИОТ с 3′-конца растущей цепи, и обращением терминации цепи (Arion et al.1998; Meyer et al. 1999; Boyer et al. 2001) и усиление различий между природным дезоксирибонуклеотидным субстратом и ингибитором. Мутации НИОТ встречаются при RT и классифицируются как мутации, связанные с нуклеозидами / нуклеотидами (NAM) или мутации аналога тимидина (TAM). ТАМ способствуют пирофосфоролизу и участвуют в удалении AZT и d4T (Arion et al. 1998; Meyer et al. 2002; Naeger et al. 2002). Аминокислотные изменения ТАМ в ОТ ВИЧ-1 включают два различных пути: путь ТАМ1 (M41L, L210W, T215Y и иногда D67N) и путь ТАМ2 (D67N, K70R, T215F и 219E / Q) (Larder and Kemp 1989; Boucher et al.1992; Kellam et al. 1992; Харриган и др. 1996; Bacheler et al. 2001; Марселин и др. 2004; Яхи и др. 2005).
Второй механизм устойчивости к НИОТ — предотвращение включения НИОТ в зарождающуюся цепь. Мутации, связанные с этим механизмом, включают M184V / I и K65R. Мутация M184V возникает при терапии 3TC или FTC (Schinazi et al. 1993; Quan et al. 1996), тогда как при лечении тенофовиром, ddC, ddI, d4T и ABC может выделяться K65R (Wainberg et al. 1999; Margot et al.2002; Гарсия-Лерма и др. 2003; Shehu-Xhilaga et al. 2005). В целом, K65R редко появляется у пациентов, получающих какой-либо режим, содержащий AZT, потому что эта мутация фенотипически антагонистична ТАМ (Parikh et al. 2006; White et al. 2006). M184V восстанавливает чувствительность к тенофовиру в присутствии K65R (Deval et al. 2004), таким образом, вирусы K65R также нечасты у пациентов, принимающих тенофивир, у которых неэффективен 3TC или эмтрицитабин (FTC) с M184V.
Было показано, что многие первичные и вторичные мутации НИОТ (или их комбинации) снижают функцию ОТ и репликативную способность вируса (Quinones-Mateu and Arts 2002, 2006).Хотя в нескольких исследованиях было высказано предположение о потенциальной клинической пользе, связанной со снижением репликативной пригодности устойчивых к НИОТ вариантов, важно отметить, что дополнительные мутации могут накапливаться в присутствии продолжающегося лечения, что приводит к более высоким уровням устойчивости. Потеря репликативной способности из-за мутаций устойчивости к лекарствам (в отсутствие лекарств) также может быть компенсирована накоплением вторичных мутаций.
НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
ННИОТ ингибируют ОТ ВИЧ-1, связываясь и индуцируя образование гидрофобного кармана проксимальнее, но не перекрывая активный сайт () (Kohlstaedt et al.1992; Tantillo et al. 1994). Связывание ННИОТ изменяет пространственную конформацию сайта связывания субстрата и снижает активность полимеразы (Kohlstaedt et al. 1992; Spence et al. 1995). Карман для связывания ННИОТ существует только в присутствии ННИОТ (Rodgers et al. 1995; Hsiou et al. 1996) и состоит из гидрофобных остатков (Y181, Y188, F227, W229 и Y232) и гидрофильных остатков, таких как K101, K103, S105, D192 и E224 субъединицы p66 и E138 субъединицы p51 () (Sluis-Cremer et al.2004 г.). В отличие от НИОТ, эти неконкурентные / неконкурентные ингибиторы не подавляют ОТ других лентивирусов, таких как ВИЧ-2 и вирус иммунодефицита обезьян (SIV) (Kohlstaedt et al. 1992; Witvrouw et al. 1999). В настоящее время существует четыре одобренных ННИОТ: этравирин, делавирдин, эфавиренц и невирапин, а также несколько в стадии разработки, включая рилпивирин в фазе 3 ().
Ненуклеозидные ингибиторы ОТ и рентгеновская кристаллическая структура ОТ ВИЧ-1 в комплексе с этравирином (Lansdon et al. 2010) (3MEE).
Устойчивость к ННИОТ обычно возникает в результате аминокислотных замен, таких как L100, K101, K103, E138, V179, Y181 и Y188, в NNRTI-связывающем кармане RT (Tantillo et al. 1994). Наиболее частыми мутациями ННИОТ являются K103N и Y181C (Bacheler et al. 2000, 2001; Demeter et al. 2000; Dykes et al. 2001). Как и в случае устойчивости к НИОТ, могут возникать сложные модели устойчивых к ННИОТ мутаций, и у лиц, не инфицированных подтипом B, наблюдались альтернативные пути (Brenner et al. 2003; Spira et al.2003; Gao et al. 2004 г.). Большинство мутаций ННИОТ вызывают некоторый уровень перекрестной устойчивости между различными ННИОТ, особенно в контексте дополнительных вторичных мутаций (Antinori et al. 2002).
В отличие от значительного снижения репликативной приспособленности, наблюдаемого при резистентности к другим классам лекарств, при использовании ННИОТ однонуклеотидные изменения могут привести к высокому уровню резистентности с лишь небольшой потерей репликативной приспособленности (Deeks 2001; Dykes et al. 2001; Имамичи и др., 2001). Более низкий генетический барьер, минимальное влияние на репликативную приспособленность и медленная реверсия этих мутаций у пациентов в отсутствие лекарственного средства способствуют передаче и стабильности ННИОТ-устойчивого ВИЧ-1 в популяции.Интересно, что большинство мутаций устойчивости к ННИОТ, выбранных при лечении ННИОТ, обычно обнаруживаются в виде последовательности дикого типа в группе О ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-1 группа O может быть фактически подразделена на клоны на основе аминокислоты C181 или Y181 в RT (Tebit et al. 2010). Кроме того, почти все лентивирусы приматов можно филогенетически классифицировать на различные клоны на основе сигнатурных последовательностей в NNRTI-связывающем кармане и связывать с Cys, Ile или Tyr в положении 181, т.е. .2010). Учитывая внутреннюю резистентность большинства лентивирусов приматов, за исключением ВИЧ-1 группы M, неудивительно, что приобретенная устойчивость к ННИОТ оказывает наименьшее влияние на приспособленность.
ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Интеграза была последним ферментом ВИЧ-1, который был успешно нацелен на разработку лекарств (Espeseth et al. 2000; Hazuda et al. 2004a, b). Ралтегравир (RAL), MK-0518 был одобрен FDA в 2007 году, а другие ингибиторы интегразы, включая элвитегравир (EVG), GS-9137, проходят клиническую разработку () (Sato et al.2006; Shimura et al. 2008 г.). Как упоминалось выше, интеграза катализирует процессинг 3′-конца и перенос вирусной ДНК и цепи. Все ингибиторы интегразы в развитии нацелены на реакцию переноса цепи и, таким образом, называются либо INI, либо, более конкретно, ингибиторами переноса цепи интегразы (InSTI) (Espeseth et al. 2000; Hazuda et al. 2004a, b; McColl and Chen 2010). Селективный эффект на перенос цепи является результатом теперь четко определенного механизма действия, в котором ингибитор (1) связывается только со специфическим комплексом между интегразой и вирусной ДНК и (2) взаимодействует с двумя основными кофакторами ионов металла магния. в активном центре интегразы, а также в ДНК ().Таким образом, все InSTI состоят из двух основных компонентов: металлсвязывающего фармакофора, который связывает магний в активном центре, и гидрофобной группы, которая взаимодействует с вирусной ДНК, а также с ферментом в комплексе (Grobler et al. 2002). . Таким образом, InSTI являются единственным классом АРВ-препаратов, которые взаимодействуют с двумя основными элементами вируса, ферментом интегразы, а также вирусной ДНК, которая является субстратом для интеграции.
Ингибиторы переноса цепи интегразы и кристаллическая структура прототипа интегразы пенистого вируса человека (как модель ИН ВИЧ-1) в комплексе с дцДНК и ралтегравиром (Hare et al.2010) (3ОЙХ). N-концевой, аминоконцевой; С-термин, карбокси-конец.
Недавняя сокристаллизация пенистого вирусного комплекса интегразы ДНК или интасомы с RAL и EVG (Hare et al. 2010) подтверждает биохимический механизм и обеспечивает структурную основу для понимания уникальной широты противовирусной активности, которая наблюдалась для InSTI в разных странах. все подтипы ВИЧ-1, а также другие ретровирусы, такие как ВИЧ-2 и XMRV () (Maignan et al. 1998; Damond et al. 2008; Shimura et al.2008; Van Baelen et al. 2008; Гарридо и др. 2010; Singh et al. 2010). В сокристаллической структуре общая архитектура и аминокислоты в активном центре пенистой вирусной интасомы высоко консервативны с другими ретровирусными интегразами, как и непосредственные окружающие взаимодействия с InSTI. Общий механизм действия и консервативный режим связывания для InSTI также имеет важное значение для понимания устойчивости к этому классу. Мутации, которые вызывают устойчивость к InSTI, почти всегда картируются в активном центре интегразы рядом с аминокислотными остатками, которые координируют основные кофакторы магния (Hazuda et al.2004a; Hare et al. 2010). Таким образом, эти мутации оказывают вредное воздействие на ферментативную функцию и репликативную способность вирусов (Marinello et al. 2008; Quercia et al. 2009). В клинических исследованиях устойчивость к ралтегравиру связана с тремя независимыми путями или наборами мутаций в гене интегразы, как определено первичными или сигнатурными мутациями в Y143, N155 или Q148 (Fransen et al. 2009). Эти первичные мутации обычно наблюдаются вместе со специфическими вторичными мутациями; для N155 (H) это E92Q, V151L, T97A, G163R и L74M, тогда как для Q148 (K / R / H) распространены G140S / A и E138K.Значительная перекрестная резистентность наблюдается среди InSTI почти независимо от набора первичных / вторичных мутаций (Goethals et al. 2008; Marinello et al. 2008). Хотя перекрестная резистентность преобладает, разные агенты, по-видимому, предпочтительно выбирают разные паттерны мутаций (Hazuda et al. 2004a).
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ
Протеаза ВИЧ-1 — это фермент, ответственный за расщепление вирусных предшественников полипротеинов gag и gag-pol во время созревания вириона (Park and Morrow 1993; Miller 2001).В настоящее время одобрено десять ИП: ампренавир (APV, Agenerase), атазанавир (ATZ, Reyataz), дарунавир (TMC114, Prezista), фосампренавир (Lexiva), индинавир (IDV, Crixivan), лопинавир (LPV), нелфинавир (NFV). , ритонавир (RTV, Norvir), саквинавир (SQV, Fortovase / Invirase) и типранавир (TPV, Aptivus) ().
Ингибиторы протеаз и кристаллическая структура протеазы ВИЧ-1 в комплексе с атазанавиром (CA Schiffer, unpubl.) (3EKY).
Из-за его жизненно важной роли в жизненном цикле ВИЧ-1 и относительно небольшого размера (11 кДа) первоначально ожидалось, что устойчивость к ингибиторам протеазы будет редкой.Однако ген протеазы обладает большой пластичностью, с полиморфизмом, наблюдаемым в 49 из 99 кодонов, и более чем 20 заменами, которые, как известно, связаны с устойчивостью (Shafer et al. 2000). Возникновение устойчивости к ингибиторам протеазы, вероятно, требует постепенного накопления первичных и компенсаторных мутаций (Molla et al. 1996a), и каждый ИП обычно выбирает определенные характерные первичные мутации и характерный паттерн компенсаторных мутаций. В отличие от ННИОТ, первичные лекарственно-устойчивые замены редко наблюдаются в вирусных популяциях у лиц, ранее не принимавших ингибиторы протеазы (Kozal et al.1996).
Все ИП имеют относительно схожие химические структуры (), и обычно наблюдается перекрестная устойчивость. Для большинства ИП мутации первичной резистентности группируются рядом с активным сайтом фермента в положениях, расположенных в сайте связывания субстрата / ингибитора (например, D30N, G48V, I50V, V82A или I84V, среди других). Эти аминокислотные изменения обычно оказывают пагубное влияние на репликативную приспособленность (Nijhuis et al. 2001; Quinones-Mateu and Arts 2002; Quinones-Mateu et al. 2008). Помимо мутаций в гене протеазы, изменения, расположенные в восьми основных сайтах расщепления протеазой (т.гены gag и pol), были связаны с устойчивостью к ингибиторам протеаз (Doyon et al. 1996; Zhang et al. 1997; Clavel et al. 2000; Miller 2001; Nijhuis et al. 2001). Мутанты сайта расщепления являются лучшими субстратами для мутированной протеазы и, таким образом, частично компенсируют связанную с устойчивостью потерю вирусной пригодности (Doyon et al. 1996; Mammano et al. 1998; Zennou et al. 1998; Clavel et al. 2000; Nijhuis). и др. 2001). При устойчивости к ИП ВИЧ-1, по-видимому, следует «пошаговым» путем преодоления отбора лекарств: (1) приобретение первичных мутаций устойчивости в гене протеазы, (2) отбор вторичных / компенсаторных мутаций протеазы для восстановления ферментативной функции и спасения вирусная пригодность и (3) отбор мутаций в основных сайтах расщепления предшественников полипротеинов gag и gag-pol, которые восстанавливают процессинг белка и увеличивают продукцию самой протеазы ВИЧ-1 (Condra et al.1995; Molla et al. 1996b; Дойон и др. 1998; Berkhout 1999; Nijhuis et al. 2001).
ИНГИБИТОРЫ ВХОДА
Вступление ВИЧ-1 использует несколько белков-хозяев для ряда сложных событий, ведущих к слиянию мембран и высвобождению ядра вируса в цитоплазму (). Ингибиторы проникновения ВИЧ-1 можно подразделить на отдельные классы на основе нарушения / ингибирования отдельных мишеней / этапов процесса.
Прогнозирование структуры различных вирусных компонентов-хозяев, участвующих в процессе проникновения ВИЧ-1, и ингибиторов.Раздел 1 описывает компоненты, участвующие в начальном прикреплении CD4, в частности, домен D1 CD4 и домен C4 gp120. Структура gp120 показана как наложение двух структур (2NY2 и 3HI1) (Zhou et al. 2007; Chen et al. 2009). Перечислены ингибиторы этого процесса CD4. Взаимодействия между gp120 и CXCR4 описаны в разделе 2. Грубая модель связывания маравирок (MVC) с CCR5 основана на данных недавно опубликованной структуры CXCR4 в комплексе с небольшой молекулой IT1t (Wu et al.2010). Заключительный этап процесса входа включает образование пучка из шести альфа-спиралей gp41, который может блокироваться Т20 (энфувиртид). Структура пучка шести альфа-спиралей gp41 ВИЧ-1 основана на структуре gp41 SIV (Малашкевич и др., 1998) (2SIV).
Ингибиторы слияния
Кристаллическая структура эктодомена gp41 и эктодомена, соединенного с ингибиторным пептидом (C34), показала, что активная слияние конформация gp41 представляет собой пучок из шести спиралей, в котором три N-спирали образуют внутреннюю тримерную структуру. спиральная катушка, на которую упаковываются три антипараллельные спирали C (Doms and Wilen 2011).Ингибиторы слияния пептидов были разработаны на основе открытия, что два гомологичных домена в вирусном белке gp41 должны взаимодействовать друг с другом, чтобы способствовать слиянию, и что имитация одного из этих доменов гетерологичным белком может связывать и нарушать внутримолекулярные взаимодействия вирусного белка. . Альфа-спиральные пептиды, гомологичные домену лейциновой молнии gp41, обладали значительной противовирусной активностью против ВИЧ-1, и эта активность зависела от их упорядоченной структуры раствора (Wild et al.1993, 1994). Рациональный дизайн спиральных ингибиторов в конечном итоге произвел молекулу (Т-20, энфувиртид) с сильной противовирусной активностью in vivo () (Kilby et al. 1998; Lalezari et al. 2003).
Было показано, что устойчивость к ранним альфа-спиральным ингибиторам опосредуется мутациями в области аминоконцевых гептадных повторов gp41 (Rimsky et al. 1998), что дает дополнительные доказательства связывания этих пептидов с вирусом. Монотерапия энфувиртидом привела к восстановлению вирусной нагрузки через 14 дней с устойчивостью, которая была сопоставлена с детерминантами в домене HR1 (G36D, I37T, V38A, V38M, N42T, N42D, N43K) (Wei et al.2002). Мутации, которые придают устойчивость к энфувиртиду, приводят к снижению репликационной способности / репликативной способности предположительно потому, что мутации, которые снижают связывание энфувиртида, также снижают эффективность образования пучков из шести спиралей и общую скорость слияния (Reeves et al. 2004, 2005). Эти мутации не придают перекрестной устойчивости к другим ингибиторам проникновения (ингибиторам прикрепления или ингибиторам корецепторов) (Ray et al.2005), но могут повышать чувствительность вирусов к нейтрализации моноклональными антителами, нацеленными на домен gp41, путем продления воздействия промежуточных продуктов слияния, которые являются специфически чувствительными. к этим антителам (Reeves et al.2005). Адаптация к энфувиртиду даже привела к появлению вирусов, которым для слияния требуется энфувиртид (Baldwin et al. 2004).
Мутации устойчивости в gp41 снижают эффективность слияния и снижают приспособленность вируса (Labrosse et al. 2003). Тем не менее, исследования исходной чувствительности к энфувиртиду показали, что у различных изолятов ВИЧ-1 существуют большие вариации внутренней восприимчивости, и что эти вариации картированы в регионах за пределами сайта связывания энфувиртида (Derdeyn et al. 2000).Последовательности, связанные с петлей V3, коррелировали с внутренней чувствительностью к энфувиртиду, предполагая, что взаимодействия с корецептором были важными детерминантами восприимчивости к лекарству, которое ингибирует слияние вирусов. Основополагающим наблюдением в понимании восприимчивости к ингибиторам проникновения было открытие, что эффективность процесса слияния является основным модулятором внутренней чувствительности к энфувиртиду (Reeves et al. 2002). Мутации в сайте связывания корецептора, которые снижают сродство gp120 к CCR5, приводят к вирусам со сниженной кинетикой слияния (Reeves et al.2004; Biscone et al. 2006 г.). Вовлечение CD4 с помощью gp120 запускает процесс структурной перестройки гликопротеина оболочки, приводящий к слиянию. Завершение этого процесса требует вовлечения молекулы корецептора, но чувствительность к энфувиртиду ограничена временем между вовлечением CD4 и образованием пучка из шести спиралей. Любое снижение скорости этого процесса входа (например, снижение уровней экспрессии корецепторов) также увеличивает восприимчивость вируса к ингибированию энфувиртидом.В соответствии с этим, ENF обладает синергическим действием с соединениями, которые ингибируют взаимодействие CD4 или корецепторов (Tremblay et al. 2000; Nagashima et al. 2001).
Маломолекулярные антагонисты CCR5
Низкомолекулярные антагонисты CCR5 связываются с гидрофобными карманами внутри трансмембранных спиралей CCR5 (Dragic et al. 2000; Tsamis et al. 2003). Этот сайт не перекрывает сайты связывания агонистов CCR5 или оболочки ВИЧ-1. Вместо этого связывание лекарственного средства индуцирует и стабилизирует конформацию рецептора, которая не распознается ни одним из них.Таким образом, эти молекулы считаются аллостерическими ингибиторами. В идеале низкомолекулярный ингибитор CCR5 блокировал бы связывание с оболочкой ВИЧ-1, но продолжал бы связывать нативные хемокины и обеспечивать передачу сигнала. Однако большинство низкомолекулярных ингибиторов являются чистыми антагонистами рецептора. Было показано, что пероральное введение низкомолекулярных антагонистов ингибирует репликацию вируса на моделях макак (Veazey et al. 2003) и предотвращает вагинальную передачу (Veazey et al. 2005). К настоящему времени было показано, что три антагониста (VCV, MVC и Aplaviroc) ингибируют репликацию вируса у людей (Dorr et al.2005). Соединение MVC было одобрено для терапевтического использования FDA в 2007 году ().
MVC связывает гидрофобную трансмембранную полость CCR5. Связывание изменяет конформацию второй внеклеточной петли рецептора и предотвращает взаимодействие с петлей ствола V3 gp120 (Dragic et al. 2000; Kondru et al. 2008). Грубая модель связывания MVC с CCR5 in основана на недавно опубликованной структуре CXCR4 в комплексе с небольшой молекулой IT1t (Wu et al. 2010). CXCR4 также служит корецептором для ВИЧ-1, но пытается разработать антагонисты CXCR4 (например,g., AMD3100) не прошли клинических исследований (Hendrix et al. 2004). Поскольку MVC связывается с белком клетки-хозяина, устойчивость к MVC отличается от других АРВ-препаратов. Возможные механизмы устойчивости включают (1) переключение тропизма (использование CXCR4 вместо CCR5 для входа), (2) повышенное сродство к корецептору, (3) использование рецептора, связанного с ингибитором, для входа и (4) более высокую скорость входа. Переключение тропизма было проблемой при терапевтическом применении этого класса, поскольку первичная инфекция или раннее появление тропического вируса CXCR4, хотя и редко, обычно приводит к более быстрому прогрессированию заболевания.Таким образом, отбор тропного вируса CXCR4 в результате лечения антагонистом CCR5 может отрицательно сказаться на патогенезе ВИЧ-1.
Низкомолекулярные ингибиторы CCR5 использовались для отбора лекарственной устойчивости в культурах мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), которые экспрессируют CCR5 и CXCR4, а также множество других рецепторов хемокинов, которые потенциально могут заменять корецепторы ВИЧ-1. В этих экспериментах устойчивые к ингибиторам вирусы по-прежнему нуждаются в CCR5 для входа (Trkola et al.2002; Marozsan et al. 2005; Баба и др. 2007; Westby et al. 2007). Более того, оценка корецепторного тропизма вирусов у пациентов, которые не прошли терапию MVC во время клинических испытаний, позволила предположить, что изменение тропизма происходило только тогда, когда тропические вирусы X4 уже существовали у квазивидов пациентов до начала лечения MVC (Westby et al. 2006). Таким образом, оказывается, что мутации de novo, приводящие к изменению использования корецепторов, не являются предпочтительным путем для устойчивости in vitro или in vivo. Следует отметить, что при некоторых неудачах лечения использование CCR5 сохранялось даже в присутствии MVC.Эти «устойчивые» изоляты ВИЧ-1 не демонстрировали такого же сдвига в чувствительности к лекарствам, обычно характеризуемого увеличением значений IC 50 , но были способны использовать как свободный, так и связанный с ингибитором CCR5 для входа (Trkola et al. 2002; Цибрис и др. 2008). В таких случаях резистентность указывается как MPI (или максимальный процент ингибирования) для насыщающих концентраций лекарственного средства.
Хотя еще рано говорить о клиническом опыте применения антагонистов CCR5, существуют задокументированные случаи неудач лечения, которые не объясняются ни переключением тропизма CXCR4, ни резистентностью из-за увеличения MPI.Недавние исследования показывают, что расхождения в чувствительности к антагонистам CCR5 могут зависеть от анализа. Восприимчивость к входящим антагонистам CCR5 может зависеть от типа клеток, состояния клеточной активации и количества циклов репликации вируса (Kuhmann et al. 2004; Marozsan et al. 2005; Lobritz et al. 2007; Westby et al. 2007). Кроме того, разные первичные изоляты ВИЧ-1 могут различаться по чувствительности в 100 раз по значениям IC 50 (Torre et al. 2000; Dorr et al. 2005; Lobritz et al. 2007), и это различие значительно более очевиден с помощью анализов на инфекцию с использованием компетентных по репликации первичных изолятов ВИЧ-1 по сравнению с дефектными вирусами, репликация которых ограничена одним циклом.Эти сложности делают довольно сложным выявление резистентности во время неудачного лечения с помощью обычных тестов на резистентность. Учитывая проблемы, использование антагонистов CCR5 в клинической практике несколько сложнее, чем другие классы АРВ-препаратов.
ВЫВОДЫ
Широта и глубина терапевтического потока ВИЧ-1, возможно, могут быть одними из самых успешных для лечения любого отдельного человеческого заболевания, инфекции или расстройства, о чем свидетельствует количество доступных антиретровирусных агентов и уникальные классы лекарств.Однако, анализируя историю разработки антиретровирусных препаратов, необходимо помнить о некоторых ключевых уроках и параллелях, поскольку мы рассматриваем разработку низкомолекулярных стратегий профилактики ВИЧ-1 и развивающиеся стратегии лечения других вирусных инфекций, в том числе вирус гепатита С (HCV). Путь к успешному лечению ВИЧ-1 был труден, и в первые дни многие пациенты не получали адекватного лечения с использованием неоптимальных схем, что быстро приводило к неудаче и устойчивости к лекарствам. Хотя неизвестно, потребуется ли для профилактики передачи ВИЧ-1 такое же количество агентов, присущая ВИЧ-1 пластичность предполагает, что нужно проявлять осторожность и на раннем этапе сосредоточиться на комбинированных продуктах, которые могли бы снизить этот риск.В случае ВГС широта генетического разнообразия, по-видимому, больше, чем у человека, инфицированного ВИЧ-1. Препараты против HCV, находящиеся на наиболее продвинутых стадиях утверждения, ингибируют небольшое количество мишеней (например, полимеразу NS5b и протеазу NS3), и каждый класс, по-видимому, обладает значительной перекрестной резистентностью; при тестировании в качестве отдельных агентов лекарственная устойчивость ВГС возникает быстро. Успех ВААРТ должен стать ориентиром для разработки лекарств от ВГС и дорожной картой для разработки новых стратегий профилактики ВИЧ-1, чтобы избежать потенциального риска как для отдельного пациента, так и для населения за счет предотвращения приобретения и передачи лекарственной устойчивости.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
* Ссылка также есть в этом сборнике.
Абрам М.Э., Феррис А.Л., Шао В., Альворд В.Г., Хьюз С.Х. 2010 г. Природа, положение и частота мутаций, произошедших в одном цикле репликации ВИЧ-1. J Virol 84: 9864–9878 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Alkhatib G, Combadiere C, Broder CC, Feng Y, Kennedy PE, Murphy PM, Berger EA 1996 г. CC CKR5: рецептор RANTES, MIP-1a, MIP-1b в качестве кофактора слияния для макрофаготропного ВИЧ-1. Наука 272: 1955–1958 [PubMed] [Google Scholar] Антинори А., Заккарелли М., Чинголани А., Форбичи Ф., Риццо М.Г., Тротта М.П., Ди Джамбенедетто С., Нарцисо П., Аммассари А., Жирарди Э. и др.2002 г. Перекрестная резистентность среди ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ограничивает рециркуляцию эфавиренца после неэффективности невирапина. Ретровирусы AIDS Res Hum 18: 835–838 [PubMed] [Google Scholar] Арион Д., Кошик Н., Маккормик С., Борков Г., Парняк М.А. 1998 г. Фенотипический механизм устойчивости ВИЧ-1 к 3′-азидо-3′-дезокситимидину (AZT): повышенная процессивность полимеризации и повышенная чувствительность к пирофосфату мутантной вирусной обратной транскриптазы. Биохимия 37: 15908–15917 [PubMed] [Google Scholar] Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, Katlama C, Debre P, Leibowitch J 1997 г.Положительные эффекты комбинированной антиретровирусной терапии на гомеостаз и функцию Т-лимфоцитов CD4 + при запущенной стадии ВИЧ-инфекции. Наука 277: 112–116 [PubMed] [Google Scholar] Баба М., Мияке Х., Ван Х, Окамото М., Такашима К. 2007 г. Выделение и характеристика вируса иммунодефицита человека типа 1, устойчивого к низкомолекулярному антагонисту CCR5 TAK-652. Противомикробные агенты Chemother 51: 707–715 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Bacheler LT, Антон ED, Kudish P, Baker D, Bunville J, Krakowski K, Bolling L, Aujay M, Wang XV, Ellis D, et al.2000 г. Мутации вируса иммунодефицита человека типа 1, выбранные у пациентов, не прошедших комбинированную терапию эфавиренцем. Противомикробные агенты Chemother 44: 2475–2484 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Бачелер Л., Джеффри С., Ханна Дж., Д’Акуила Р., Уоллес Л., Лог К., Кордова Б., Хертогс К., Лардер Б., Бакери Р. и др. al. 2001 г. Генотипические корреляты фенотипической устойчивости к эфавиренцу в изолятах вируса от пациентов, не прошедших терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. J Virol 75: 4999–5008 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Болдуин К.Э., Сандерс Р.В., Дэн Й., Юриаанс С., Ланге Дж. М., Лу М., Беркхаут Б. 2004 г.Появление лекарственно-зависимого варианта вируса иммунодефицита человека 1 типа во время терапии ингибитором слияния Т20. J Virol 78: 12428–12437 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Balzarini J, Herdewijn P, De Clercq E 1989 г. Дифференциальные паттерны внутриклеточного метаболизма 2 ‘, 3′-дидегидро-2′, 3′-дидезокситимидина и 3’-азидо-2 ‘, 3’-дидезокситимидина, двух сильнодействующих соединений вируса иммунодефицита человека. J Biol Chem 264: 6127–6133 [PubMed] [Google Scholar] Беркхаут Б. 1999 г. Эволюция ВИЧ-1 под давлением ингибиторов протеазы: восхождение по лестнице вирусной пригодности.J Biomed Sci 6: 298–305 [PubMed] [Google Scholar] Бисконе MJ, Miamidian JL, Muchiri JM, Baik SS, Lee FH, Doms RW, Reeves JD 2006 г. Функциональное влияние мутаций сайта связывания корецепторов ВИЧ. Вирусология 351: 226–236 [PubMed] [Google Scholar] Баучер К.А., О’Салливан Э., Малдер Дж. У., Рамаутарсинг К., Келлам П., Дарби Дж., Ланге Дж. М., Гоудсмит Дж., Лардер Б.А. 1992 г. Упорядоченное появление мутаций устойчивости к зидовудину во время лечения 18 субъектов с вирусом иммунодефицита человека. J заразить Дис 165: 105–110 [PubMed] [Google Scholar] Boyer PL, Sarafianos SG, Arnold E, Hughes SH 2001 г.Селективное удаление AZTMP с помощью обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, устойчивого к лекарствам. J Virol 75: 4832–4842 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Бреннер Б., Тернер Д., Оливейра М., Моизи Д., Деторио М., Каробене М., Марлинк Р. Г., Шапиро Дж., Роджер М., Вайнберг М. А. 2003 г. Мутация V106M в вирусах клады C ВИЧ-1, подвергшихся действию эфавиренца, придает перекрестную устойчивость к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. СПИД 17: F1 – F5 [PubMed] [Google Scholar] Chen L, Kwon YD, Zhou T., Wu X, O’Dell S, Cavacini L, Hessell AJ, Pancera M, Tang M, Xu L, et al.2009 г. Структурные основы уклонения от иммунитета в месте прикрепления CD4 на gp120 ВИЧ-1. Наука 326: 1123–1127 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Cheng YC, Dutschman GE, Bastow KF, Sarngadharan MG, Ting RY 1987 г. Обратная транскриптаза вируса иммунодефицита человека. Общие свойства и его взаимодействие с аналогами нуклеозидтрифосфата. Дж Мол Биол 262: 2187–2189 [PubMed] [Google Scholar] Клавель Ф, гонка E, Маммано Ф. 2000 г. Устойчивость к лекарствам от ВИЧ и вирусная пригодность. Adv Pharmacol 49: 41–66 [PubMed] [Google Scholar] Coffin JM 1995 г.Динамика популяции ВИЧ in vivo: значение для генетической изменчивости, патогенеза и терапии. Наука 267: 483–489 [PubMed] [Google Scholar] Collier AC, Coombs RW, Schoenfeld DA, Bassett RL, Timpone J, Baruch A, Jones M, Facey K, Whitacre C, McAuliffe VJ, et al. 1996 г. Лечение инфекции вируса иммунодефицита человека саквинавиром, зидовудином и залцитабином. Группа клинических исследований СПИДа. N Engl J Med 334: 1011–1017 [PubMed] [Google Scholar] Кондра Дж. Х., Шлейф В. А., Блаи О. М., Габриельски Л. Дж., Грэм Д. Д., Кинтеро Дж. К., Родс А., Роббинс Х. Л., Рот Е., Шивапракаш М. 1995 г.Появление in vivo вариантов ВИЧ-1, устойчивых к множественным ингибиторам протеаз. Природа (Лондон) 374: 569–571 [PubMed] [Google Scholar] Купелли Л.А., Хсу М.С. 1995 г. Антагонист Tat вируса иммунодефицита человека 1 типа, Ro 5-3335, преимущественно ингибирует инициацию транскрипции с вирусного промотора. J Virol 69: 2640–2643 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] D’Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, Fischl MA, Sommadossi JP, Liou SH, Timpone J, Myers M, Basgoz N., Niu M, et al. al. 1996 г. Невирапин, зидовудин и диданозин по сравнению с зидовудином и диданозином у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. Протокол клинических испытаний СПИДа, 241 следователь. Энн Интерн Мед 124: 1019–1030 [PubMed] [Google Scholar] Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, Crawford DH, Greaves MF, Weiss RA 1984 г. Антиген CD4 (T4) является важным компонентом рецептора ретровируса СПИДа. Природа 312: 763–767 [PubMed] [Google Scholar] Дамонд Ф., Ларивен С., Рокбер Б., Мэйлз С., Пейтавин Г., Морау Г., Толедано Д., Декамп Д., Брун-Везине Ф., Матерон С. 2008 г.Вирусологический и иммунологический ответ на схему ВААРТ, содержащую ингибиторы интегразы, у ВИЧ-2-инфицированных пациентов. СПИД 22: 665–666 [PubMed] [Google Scholar] Дэвидсон А., Липер Т.К., Атанассиу З., Патора-Комисарска К., Карн Дж., Робинсон Дж. А., Варани Г. 2009 г. Одновременное распознавание последовательностей выпуклости и петли TAR РНК ВИЧ-1 циклическими пептидами, имитирующими белок Tat. Proc Natl Acad Sci 106: 11931–11936 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Дэвис У. 1964 г.Противовирусная активность 1-адамантанамина (амантадина). Наука 144: 862–863 [PubMed] [Google Scholar] Дикс С.Г. 2001 г. Международные взгляды на устойчивость к антиретровирусным препаратам. Устойчивость к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Синдр иммунодефицита J Acquir 26: S25 – S33 [PubMed] [Google Scholar] Demeter LM, Shafer RW, Meehan PM, Holden-Wiltse J, Fischl MA, Freimuth WW, Para MF, Reichman RC 2000 г. Чувствительность к делавирдину и связанные мутации обратной транскриптазы в изолятах вируса иммунодефицита человека типа 1 от пациентов в фазе I / II испытания монотерапии делавирдином (ACTG 260).Противомикробные агенты Chemother 44: 794–797 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Deng H, Liu R, Ellmeier W., Choe S, Unutmaz D, Burkhart M, Di Marzio P, Marmon S, Sutton RE, Hill CM и др. . 1996 г. Идентификация основного корецептора для первичных изолятов ВИЧ-1. Природа (Лондон) 381: 661–666 [PubMed] [Google Scholar] Derdeyn CA, Decker JM, Sfakianos JN, Wu X, O’Brien WA, Ratner L, Kappes JC, Shaw GM, Hunter E. 2000 г. Чувствительность вируса иммунодефицита человека типа 1 к ингибитору слияния Т-20 модулируется специфичностью корецептора, определяемой петлей V3 gp120.J Virol 74: 8358–8367 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Деваль Дж., Уайт К.Л., Миллер М.Д., Паркин Н.Т., Куркамбек Дж., Халфон П., Селми Б., Боретто Дж., Канард Б. 2004 г. Механическая основа снижения вирусной и ферментативной пригодности обратной транскриптазы ВИЧ-1, содержащей мутации K65R и M184V. J Biol Chem 279: 509–516 [PubMed] [Google Scholar] Доранц Б.Дж., Ракер Дж., Йи Ю., Смит Р.Дж., Самсон М., Пайпер С.К., Парментье М., Коллман Р.Г., Домс Р.В. 1996 г. Двойной тропный первичный изолят ВИЧ-1, который использует фузин и бета-хемокиновые рецепторы CKR-5, CKR-3 и CKR-2b в качестве кофакторов слияния.Клетка 85: 1149–1158 [PubMed] [Google Scholar] Дорр П., Уэстби М., Доббс С., Гриффин П., Ирвин Б., Макартни М., Мори Дж., Рикетт Г., Смит-Бурхнелл С., Напье С. и др. 2005 г. Маравирок (UK-427,857), мощный, перорально биодоступный и селективный низкомолекулярный ингибитор хемокинового рецептора CCR5 с широким спектром активности против вируса иммунодефицита человека типа 1. Противомикробные агенты Chemother 49: 4721–4732 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Дойон Л., Крото Г., Тибо Д., Пулен Ф., Пилот Л., Ламар Д. 1996 г.Второй локус отвечает за устойчивость вируса иммунодефицита человека 1 типа к ингибиторам протеаз. J Virol 70: 3763–3769 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Дойон Л., Пайант С., Бракье-Жинграс Л., Ламарр Д. 1998 г. Новый сайт сдвига рамки Gag-Pol в вариантах вируса иммунодефицита человека типа 1, устойчивых к ингибиторам протеазы. J Virol 72: 6146–6150 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Dragic T, Trkola A, Thompson DA, Cormier EG, Kajumo FA, Maxwell E, Lin SW, Ying W, Smith SO, Sakmar TP, et al.2000 г. Связывающий карман для низкомолекулярного ингибитора проникновения ВИЧ-1 в трансмембранные спирали CCR5. Proc Natl Acad Sci 97: 5639–5644 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Дайкс К., Фокс К., Ллойд А., Чиулли М., Морс Э., Деметер Л. М. 2001 г. Влияние клинических последовательностей обратной транскриптазы на репликационную способность мутантов ВИЧ-1, устойчивых к лекарствам. Вирусология 285: 193–203 [PubMed] [Google Scholar] Эспесет А.С., Фелок П., Вулф А., Уитмер М., Гроблер Дж., Энтони Н., Эгбертсон М., Меламед Дж. Ю., Янг С., Хэмилл Т. и др.2000 г. Ингибиторы интегразы ВИЧ-1, которые конкурируют с субстратом ДНК-мишени, определяют уникальную конформацию переноса цепи для интегразы. Proc Natl Acad Sci 97: 11244–11249 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA 1996 г. Кофактор входа ВИЧ-1: функциональное клонирование кДНК семимембранного рецептора, сопряженного с G-белком. Наука 272: 872–877 [PubMed] [Google Scholar] Финци Д., Германкова М., Пирсон Т., Каррут Л. М., Бак С., Чейссон Р. Э., Куинн Т. К., Чедвик К., Марголик Дж., Брукмейер Р. и др.1997 г. Выявление резервуара ВИЧ-1 у пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию. Наука 278: 1295–1300 [PubMed] [Google Scholar] Финци Д., Бланксон Дж., Силичиано Дж. Д., Марголик Дж. Б., Чедвик К., Пирсон Т., Смит К., Лизевич Дж., Лори Ф., Флекснер С. и др. 1999 г. Скрытая инфекция CD4 + Т-клеток обеспечивает механизм сохранения ВИЧ-1 на протяжении всей жизни даже у пациентов, получающих эффективную комбинированную терапию. Нат Мед 5: 512–517 [PubMed] [Google Scholar] Франсен С., Гупта С., Данович Р., Хазуда Д., Миллер М., Уитмер М., Петропулос К.Дж., Хуанг В. 2009 г.Потеря восприимчивости к ралтегравиру к ВИЧ-1 обусловлена множественными неперекрывающимися генетическими путями. J Virol 83: 11440–11446 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Frost SD, McLean AR 1994 г. Квазивидовая динамика и возникновение лекарственной устойчивости при зидовудиновой терапии ВИЧ-инфекции. СПИД 8: 323–332 [PubMed] [Google Scholar] Фудзиока Т., Кашивада Й., Килкуски Р. Э., Косентино Л. М., Баллас Л. М., Цзян Дж. Б., Янзен В. П., Чен И. С., Ли К. Х. 1994 г. Агенты против СПИДа, 11. Бетулиновая кислота и платановая кислота как анти-ВИЧ принципы из Syzigium claviflorum, а также анти-ВИЧ активность структурно родственных тритерпеноидов.Джей Нат Прод 57: 243–247 [PubMed] [Google Scholar] Furman PA, Fyfe JA, St Clair MH, Weinhold K, Rideout JL, Freeman GA, Lehrman SN, Bolognesi DP, Broder S, Mitsuya H 1986 г. Фосфорилирование 3′-азидо-3′-дезокситимидина и селективное взаимодействие 5′-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека. Proc Natl Acad Sci 83: 8333–8337 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Gao Y, Paxinos E, Galovich J, Troyer R, Baird H, Abreha M, Kityo C, Mugyenyi P, Petropoulos C, Arts EJ 2004 г.Характеристика изолята вируса иммунодефицита человека типа 1 подтипа D, полученного от необработанного индивидуума и обладающего высокой устойчивостью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. J Virol 78: 5390–5401 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Гарсия-Лерма Дж. Г., Макиннес Х., Беннетт Д., Рид П., Нидта С., Вайншток Х., Каплан Дж. Э., Хенейн В. 2003 г. Новый генетический путь устойчивости вируса иммунодефицита человека 1 типа к ставудину, опосредованный мутацией K65R. J Virol 77: 5685–5693 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Гарридо С., Геретти А., Захонеро Н., Бут C, Странг А., Сориано В., Де Мендоза С. и др.2010 г. Интегрируйте вариабельность и восприимчивость к ингибиторам интегразы ВИЧ: влияние подтипов, антиретровирусный опыт и продолжительность ВИЧ-инфекции. J Antimicrob Chemother 65: 320–326 [PubMed] [Google Scholar] Goethals O, Clayton R, Van Ginderen M, Vereycken I., Wagemans E, Geluykens P, Dockx K, Strijbos R, Smits V, Vos A, et al. 2008 г. Мутации устойчивости в интегразе ВИЧ типа 1, отобранные с помощью элвитегравира, придают пониженную чувствительность к широкому спектру ингибиторов интегразы. J Virol 82: 10366–10374 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Grobler JA, Stillmock K, Hu B, Witmer M, Felock P, Espeseth AS, Wolfe A, Egbertson M, Bourgeois M, Melamed J, et al.2002 г. Механизм ингибитора дикетокислоты и интеграза ВИЧ-1: влияние на связывание металлов в активном центре ферментов фосфотрансферазы. Proc Natl Acad Sci 99: 6661–6666 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hamy F, Felder ER, Heizmann G, Lazdins J, Aboul-ela F, Varani G, Karn J, Klimkait T. 1997 г. Ингибитор взаимодействия Tat / TAR РНК, который эффективно подавляет репликацию ВИЧ-1. Proc Natl Acad Sci 94: 3548–3553 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hare S, Vos AM, Clayton RF, Thuring JW, Cummings MD, Cherepanov P 2010 г.Молекулярные механизмы ингибирования ретровирусной интегразы и эволюция вирусной устойчивости. Proc Natl Acad Sci 107: 20057–20062 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Harrigan PR, Kinghorn I, Bloor S, Kemp SD, Najera I., Kohli A., Larder BA 1996 г. Значение аминокислотной вариации остатка 210 обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 для чувствительности к зидовудину. J Virol 70: 5930–5934 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hart GJ, Orr DC, Penn CR, Figueiredo HT, Gray NM, Boehme RE, Cameron JM 1992 г.Влияние (-) — 2′-дезокси-3′-тиацитидина (3TC) 5′-трифосфата на обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека и альфа-, бета- и гамма-полимеразы ДНК млекопитающих. Противомикробные агенты Chemother 36: 1688–1694 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hay AJ, Wolstenholme AJ, Skehel JJ, Smith MH 1985 г. Молекулярные основы специфического противогриппозного действия амантадина. EMBO J 4: 3021–3024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hazuda DJ, Anthony NJ, Gomez RP, Jolly SM, Wai JS, Zhuang L, Fisher TE, Embrey M, Guare JP Jr, Egbertson MS и др. .2004a. Нафтиридинкарбоксамид свидетельствует о дискордантной резистентности между механически идентичными ингибиторами интегразы ВИЧ-1. Proc Natl Acad Sci 101: 11233–11238 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hazuda DJ, Young SD, Guare JP, Anthony NJ, Gomez RP, Wai JS, Vacca JP, Handt L, Motzel SL, Klein HJ, et al. 2004b. Ингибиторы интегразы и клеточный иммунитет подавляют репликацию ретровирусов у макак-резусов. Наука 305: 528–532 [PubMed] [Google Scholar] Hendrix CW, Collier AC, Lederman MM, Schols D, Pollard RB, Brown S, Jackson JB, Coombs RW, Glesby MJ, Flexner CW, et al.2004 г. Безопасность, фармакокинетика и противовирусная активность AMD3100, селективного ингибитора рецептора CXCR4, при инфекции ВИЧ-1. Синдр иммунодефицита J Acquir 37: 1253–1262 [PubMed] [Google Scholar] Хо Д.Д., Нойман А.Ю., Перельсон А.С., Чен В., Леонард Дж. М., Марковиц М. 1995 г. Быстрый оборот вирионов плазмы и лимфоцитов CD4 при ВИЧ-1 инфекции. Природа (Лондон) 373: 123–126 [PubMed] [Google Scholar] Сиоу Й., Дин Дж., Дас К., Кларк А.Д. мл., Хьюз С.Х., Арнольд Э. 1996 г. Структура нелигандированной обратной транскриптазы ВИЧ-1 в 2.7 Разрешение: Влияние конформационных изменений на механизмы полимеризации и ингибирования. Состав 4: 853–860 [PubMed] [Google Scholar] Сюй М.К., Шутт А.Д., Холли М., Слайс Л.В., Шерман М.И., Ричман Д.Д., Поташ М.Дж., Вольский Д.Д. 1991 г. Ингибирование репликации ВИЧ при острых и хронических инфекциях in vitro антагонистом Tat. Наука 254: 1799–1802 [PubMed] [Google Scholar] Хсу А., Граннеман Г.Р., Цао Дж., Карозерс Л., Эль-Шурбади Т., Барольди П., Эрдман К., Браун Ф., Сан Э., Леонард Дж. М. 1998 г. Фармакокинетические взаимодействия между двумя ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека, ритонавиром и саквинавиром.Clin Pharmacol Ther 63: 453–464 [PubMed] [Google Scholar] Хуанг Х., Чопра Р., Вердин Г.Л., Харрисон С.К. 1998 г. Структура ковалентно захваченного каталитического комплекса обратной транскриптазы ВИЧ-1: последствия для лекарственной устойчивости. Наука 282: 1669–1675 [PubMed] [Google Scholar] Hwang S, Tamilarasu N, Kibler K, Cao H, Ali A, Ping YH, Jeang KT, Rana TM 2003 г. Открытие низкомолекулярного Tat-трансактивационного антагониста РНК, который сильно ингибирует репликацию вируса иммунодефицита человека-1. J Biol Chem 278: 39092–39103 [PubMed] [Google Scholar] Имамичи Т., Мерфи М.А., Имамичи Н., Лейн Х.С. 2001 г.Аминокислотная делеция в кодоне 67 и изменение Thr-to-Gly в кодоне 69 обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 придают новые профили лекарственной устойчивости. J Virol 75: 3988–3992 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * Karn J, Stoltzfus CM 2011 г. Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция экспрессии гена ВИЧ-1. Cold Spring Harb Perspect Med 10.1101 / cshperspect. a006916 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Kellam P, Boucher CA, Larder BA 1992 г. Пятая мутация обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 способствует развитию высокой устойчивости к зидовудину.Proc Natl Acad Sci 89: 1934–1938 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Кемпф Д. Д., Марш К. К., Кумар Г., Родригес А. Д., Дениссен Дж. Ф., Макдональд Е., Кукулка М. Дж., Хсу А., Граннеман Г. Р., Барольди П. А. и др. 1997 г. Фармакокинетическое усиление ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека при совместном применении с ритонавиром. Противомикробные агенты Chemother 41: 654–660 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Килби Дж. М., Хопкинс С., Венетта TM, ДиМассимо Б., Клауд Г. А., Ли Дж. Ю., Аллдредж Л., Хантер Е., Ламберт Д., Болоньези Д. и др.1998 г. Сильное подавление репликации ВИЧ-1 у людей с помощью Т-20, пептидного ингибитора gp41-опосредованного проникновения вируса. Нат Мед 4: 1302–1307 [PubMed] [Google Scholar] Клацманн Д., Шампанское Е, Шамарэ С., Груст Дж., Гетар Д., Херсенд Т., Глюкман Дж. К., Монтанье Л. 1984 г. Молекула Т-лимфоцита Т4 действует как рецептор человеческого ретровируса LAV. Природа 312: 767–768 [PubMed] [Google Scholar] Кольштадт Л.А., Ван Дж., Фридман Дж. М., Райс П. А., Стейтц Т. А. 1992 г. Кристаллическая структура при разрешении 3,5 А обратной транскриптазы ВИЧ-1 в комплексе с ингибитором.Наука 256: 1783–1790 [PubMed] [Google Scholar] Командури К.В., Вишванатан М.Н., Видер Э.Д., Шмидт Д.К., Бредт Б.М., Якобсон М.А., МакКьюн Дж.М. 1998 г. Восстановление цитомегаловирус-специфичных ответов Т-лимфоцитов CD4 + после ганцикловира и высокоактивной антиретровирусной терапии у лиц, инфицированных ВИЧ-1. Нат Мед 4: 953–956 [PubMed] [Google Scholar] Кондру Р., Чжан Дж., Джи К., Мирзадеган Т., Ротштейн Д., Санкуратри С., Диошеги М. 2008 г. Молекулярные взаимодействия CCR5 с основными классами низкомолекулярных антагонистов CCR5 против ВИЧ.Мол Фармакол 73: 789–800 [PubMed] [Google Scholar] Козал М.Дж., Шах Н., Шен Н., Ян Р., Фучини Р., Мериган Т.С., Ричман Д.Д., Моррис Д., Хаббел Э., Чи М. и др. 1996 г. Обширный полиморфизм, наблюдаемый в гене протеазы клады B ВИЧ-1 с использованием массивов олигонуклеотидов высокой плотности. Nature Med 2: 753–759 [PubMed] [Google Scholar] Kuhmann SE, Pugach P, Kunstman KJ, Taylor J, Stanfield RL, Snyder A, Strizki JM, Riley J, Baroudy BM, Wilson IA, et al. 2004 г. Генетический и фенотипический анализ ускользания вируса иммунодефицита человека типа 1 от низкомолекулярного ингибитора CCR5.J Virol 78: 2790–2807 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Курицкес Д. Р., Якобсон Дж., Паудерли В. Г., Годофски Е., Де Джесус Е., Хаас Ф., Рейманн К. А., Ларсон Дж. Л., Ярбоу П. О., Курт В. Младший и др. . 2004 г. Антиретровирусная активность моноклонального антитела против CD4 TNX-355 у пациентов, инфицированных ВИЧ 1 типа. J Infect Dis 189: 286–291 [PubMed] [Google Scholar] Лабросс Б., Лабернардьер Дж. Л., Дам Е, Троплин В., Скрабаль К., Клавель Ф., Маммано Ф. 2003 г. Исходная чувствительность первичного вируса иммунодефицита человека 1 типа к ингибиторам проникновения.J Virol 77: 1610–1613 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Lalezari JP, Henry K, O’Hearn M, Montaner JS, Piliero PJ, Trottier B, Walmsley S, Cohen C, Kuritzkes DR, Eron JJ Jr, и другие. 2003 г. Энфувиртид, ингибитор слияния ВИЧ-1, для лечения лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекции в Северной и Южной Америке. N Engl J Med 348: 2175–2185 [PubMed] [Google Scholar] Lalonde M, Lobritz M, Ratcliff A, Chaminian M, Athanassiou Z, Tyagi M, Karn J, Robinson JA, Varani G, Arts EJ 2011 г. Ингибирование как обратной транскрипции ВИЧ-1, так и экспрессии гена циклическим пептидом, который связывает РНК элемента реакции, трансактивирующего Tat (TAR).PLoS Pathog 7: e1002038. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Лансдон Э.Б., Брендза К.М., Хунг М., Ван Р., Мукунд С., Джин Д., Биркус Г., Кутти Н., Лю X 2010 г. Кристаллические структуры обратной транскриптазы ВИЧ-1 с этравирином (TMC125) и рилпивирином (TMC278): значение для разработки лекарств. J Med Chem 53: 4295–4299 [PubMed] [Google Scholar] Лардер Б.А., Кемп С.Д. 1989 г. Множественные мутации обратной транскриптазы ВИЧ-1 придают высокий уровень устойчивости к зидовудину (AZT). Наука 246: 1155–1158 [PubMed] [Google Scholar] Лардер Б.А., Кемп С.Д., Харриган П.Р. 1995 г.Возможный механизм устойчивой антиретровирусной эффективности комбинированной терапии AZT-3TC. Наука 269: 696–699 [PubMed] [Google Scholar] Ледерман М.М., Конник Э., Ландей А., Курицкес Д.Р., Шпритцлер Дж., Сент-Клер М., Котцин Б.Л., Фокс Л., Чиоцци М.Х., Леонард Дж. М. и др. 1998 г. Иммунологические реакции, связанные с 12-недельной комбинированной антиретровирусной терапией, состоящей из зидовудина, ламивудина и ритонавира: результаты протокола 315 группы клинических испытаний СПИДа. J Infect Dis 178: 70–79 [PubMed] [Google Scholar] Ли Ф, Гойла-Гаур Р., Зальцведель К., Килгор Н. Р., Реддик М., Маталлана С., Кастильо А., Зумплис Д., Мартин Д. Е., Оренштейн Дж. М. и др.2003 г. PA-457: мощный ингибитор ВИЧ, который нарушает конденсацию ядра, воздействуя на позднюю стадию процессинга Gag. Proc Natl Acad Sci 100: 13555–13560 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Лин П.Ф., Блэр В., Ван Т., Спайсер Т., Го К., Чжоу Н., Гонг Ю.Ф., Ван Х.Г., Роуз Р., Яманака Г. и др. 2003 г. Низкомолекулярный ингибитор ВИЧ-1, который нацелен на оболочку ВИЧ-1 и ингибирует связывание рецептора CD4. Proc Natl Acad Sci 100: 11013–11018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Lobritz MA, Marozsan AJ, Troyer RM, Arts EJ 2007 г.Естественные вариации в короне V3 вируса иммунодефицита человека 1 типа влияют на репликативную приспособленность и чувствительность к ингибиторам входа. J Virol 81: 8258–8269 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Maignan S, Guilloteau JP, Zhou-Liu Q, Clement-Mella C, Mikol V 1998 г. Кристаллические структуры каталитического домена интегразы ВИЧ-1 без интегразы и в комплексе с его металлическим кофактором: высокий уровень сходства активного центра с другими вирусными интегразами. Дж Мол Биол 282: 359–68 [PubMed] [Google Scholar] Малашкевич В.Н., Чан Д.К., Чутковски К.Т., Ким П.С. 1998 г.Кристаллическая структура ядра gp41 вируса иммунодефицита обезьян (SIV): консервативные спиральные взаимодействия лежат в основе широкой ингибирующей активности пептидов gp41. Proc Natl Acad Sci 95: 9134–9139 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Mammano F, Petit C, Clavel F 1998 г. Связанная с устойчивостью потеря вирусной пригодности у вируса иммунодефицита человека типа 1: фенотипический анализ коэволюции протеазы и gag у пациентов, получавших ингибиторы протеазы. J Virol 72: 7632–7637 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Мански Л.М., Темин Х.М. 1995 г.Более низкая частота мутаций вируса иммунодефицита человека типа 1 in vivo, чем это было предсказано на основе точности очищенной обратной транскриптазы. J Virol 69: 5087–5094 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Marcelin AG, Delaugerre C, Wirden M, Viegas P, Simon A, Katlama C, Calvez V 2004 г. Профили мутаций устойчивости к ингибиторам обратной транскриптазы аналога тимидина и ассоциации с мутациями устойчивости к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, наблюдаемые в контексте вирусологической неудачи.J Med Virol 72: 162–165 [PubMed] [Google Scholar] Маринелло Дж., Маршан С., Мотт Б., Бэйн А., Томас С.Дж., Поммье Ю. 2008 г. Сравнение ралтегравира и элвитегравира в отношении каталитических реакций интегразы ВИЧ-1 и ряда мутантов интегразы, устойчивых к лекарственным средствам. Биохимия 47: 9345–54 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Марго Н.А., Айзексон Э., Макгоуэн И., Ченг А.К., Скули Р.Т., Миллер М.Д. 2002 г. Генотипический и фенотипический анализ ВИЧ-1 у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты и получавших тенофовир DF.СПИД 16: 1227–1235 [PubMed] [Google Scholar] Марожан А.Дж., Мур Д.М., Лобриц М.А., Фраундорф Э., Абраха А., Ривз Д.Д., Arts EJ. 2005 г. Различия в пригодности двух разных изолятов вируса иммунодефицита человека дикого типа типа 1 связаны с эффективностью связывания и проникновения клеток. J Virol 79: 7121–7134 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] McColl DJ, Chen X 2010 г. Ингибиторы переноса цепи интегразы ВИЧ-1: открывая новую эру антиретровирусной терапии. Противовирусный Res 85: 101–118 [PubMed] [Google Scholar] Meyer PR, Matsuura SE, Mian AM, So AG, Scott WA 1999 г.Механизм устойчивости к AZT: увеличение нуклеотид-зависимого разблокирования праймера мутантной обратной транскриптазой ВИЧ-1. Mol Cell Biol 4: 35–43 [PubMed] [Google Scholar] Meyer PR, Matsuura SE, Tolun AA, Pfeifer I, So AG, Mellors JW, Scott WA 2002 г. Влияние специфических мутаций устойчивости к зидовудину и структуры субстрата на разблокирование нуклеотид-зависимых праймеров обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека 1 типа. Противомикробные агенты Chemother 46: 1540–1545 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Миллер В. 2001 г.Международные взгляды на устойчивость к антиретровирусным препаратам. Устойчивость к ингибиторам протеаз. Синдр иммунодефицита J Acquir 26 Приложение 1: S34 – S50 [PubMed] [Google Scholar] Мицуя Х., Бродер С. 1986 г. Ингибирование in vitro инфекционности и цитопатического эффекта человеческого Т-лимфотрофного вируса типа III / вируса, связанного с лимфаденопатией (HTLV-III / LAV), с помощью 2 ‘, 3′-дидезоксинуклеозидов. Proc Natl Acad Sci 83: 1911–1915 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Мицуя Х., Вайнхольд К.Дж., Фурман П.А., Сент-Клер М.Х., Лерман С.Н., Галло Р.С., Болоньези Д., Барри Д.У., Бродер С. 1985 г.3′-Азидо-3′-дезокситимидин (BW A509U): противовирусное средство, которое ингибирует инфекционность и цитопатический эффект человеческого Т-лимфотропного вируса типа III / вируса, ассоциированного с лимфаденопатией, in vitro. Proc Natl Acad Sci 82: 7096–7100 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Молла А., Корнеева М., Гао К., Васаванонда С., Шиппер П. Дж., Мо Х. М., Марковиц М., Чернявский Т., Ниу П., Лион Н. и др. 1996a. Упорядоченное накопление мутаций протеазы ВИЧ придает устойчивость к ритонавиру. Нат Мед 2: 760–766 [PubMed] [Google Scholar] Молла А., Корнеева М., Гао К., Васаванонда С., Шиппер П.Дж., Мо Х.М., Марковиц М., Чернявский Т., Ниу П., Лион Н. и др.1996b. Упорядоченное накопление мутаций протеазы ВИЧ придает устойчивость к ритонавиру. Нат Мед 2: 760–766 [PubMed] [Google Scholar] Нэгер Л.К., Марго Н.А., Миллер М.Д. 2002 г. АТФ-зависимое удаление нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека 1 типа. Противомикробные агенты Chemother 46: 2179–2184 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Нагашима К.А., Томпсон Д.А., Розенфилд С.И., Мэддон П.Дж., Драгик Т., Олсон В.К. 2001 г. Ингибиторы проникновения вируса иммунодефицита человека типа 1 PRO 542 и Т-20 обладают сильным синергическим действием в блокировании слияния вирус-клетка и клетка-клетка.J заразить Дис 183: 1121–1125 [PubMed] [Google Scholar] Nijhuis M, Deeks S, Boucher C. 2001 г. Влияние устойчивости к антиретровирусным препаратам на вирусную пригодность. Curr Opin Infect Dis 14: 23–28 [PubMed] [Google Scholar] Новак М.А., Бонхёффер С., Шоу Г.М., Мэй Р.М. 1997 г. Лечение противовирусными препаратами: динамика устойчивости в популяциях свободных вирусов и инфицированных клеток. J Теор Биол 184: 203–217 [PubMed] [Google Scholar] О’Нил П.К., Сан Дж., Ю Х, Рон Й., Догерти Дж. П., Престон Б. Д. 2002 г. Мутационный анализ длинных концевых повторов ВИЧ-1 для изучения относительного вклада обратной транскриптазы и РНК-полимеразы II в вирусный мутагенез.J Biol Chem 277: 38053–38061 [PubMed] [Google Scholar] Парих У. М., Бачелер Л., Кунц Д., Меллорс Дж. У. 2006 г. Мутация K65R в обратной транскриптазе вируса иммунодефицита человека типа 1 проявляет двунаправленный фенотипический антагонизм с мутациями аналога тимидина. J Virol 80: 4971–4977 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Park J, Morrow CD 1993 г. Мутации в гене протеазы вируса иммунодефицита человека 1 типа влияют на высвобождение и стабильность вирусных частиц. Вирусология 194: 843–850 [PubMed] [Google Scholar] Перельсон А.С., Нойман А.Ю., Марковиц М., Леонард Дж. М., Хо Д. Д. 1996 г.Динамика ВИЧ-1 in vivo: скорость клиренса вириона, продолжительность жизни инфицированных клеток и время генерации вируса. 1582–1586 [PubMed] [Google Scholar] Quan Y, Gu Z, Li X, Li Z, Morrow CD, Wainberg MA 1996 г. Эндогенные анализы обратной транскрипции выявляют высокий уровень устойчивости к трифосфату (-) 2′-дидезокси-3’-тиацитидина мутированным вирусом иммунодефицита человека M184V типа 1. J Virol 70: 5642–5645 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Quercia R, Dam E, Perez-Bercoff D, Clavel F 2009 г. Профиль селективного преимущества мутантов интегразы вируса иммунодефицита человека типа 1 объясняет in vivo эволюцию генотипов устойчивости к ралтегравиру.Вирол Дж 83: 10245–10249 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Quinones-Mateu ME, Arts EJ 2002 г. Пригодность лекарственно-устойчивого ВИЧ-1: методология и клиническое значение. Обновление лекарственного средства 5: 224–233 [PubMed] [Google Scholar] Quinones-Mateu ME, Arts EJ 2006 г. Вирусная пригодность: концепция, количественная оценка и применение к динамике популяций ВИЧ. Курр Топ Микробиол Иммунол 299: 83–140 [PubMed] [Google Scholar] Quinones-Mateu ME, Moore-Dudley DM, Jegede O, Weber J, Arts J 2008 г. Устойчивость к вирусным препаратам и фитнес.Adv Pharmacol 56: 257–296 [PubMed] [Google Scholar] Ray PE, Soler-Garcia AA, Xu L, Soderland C, Blumenthal R, Puri A 2005 г. Слияние клеток, экспрессирующих оболочку ВИЧ-1, с эндотелиальными клетками клубочков человека посредством механизма, опосредованного CXCR4. Педиатр Нефрол 20: 1401–1409 [PubMed] [Google Scholar] Ривз Дж. Д., Галло С. А., Ахмад Н., Майамидиан Дж. Л., Харви П. Е., Шаррон М., Полманн С., Сфакианос Дж. Н., Дердейн К. А., Блюменталь Р. и др. 2002 г. Чувствительность ВИЧ-1 к ингибиторам проникновения коррелирует со сродством оболочки / корецептора, плотностью рецептора и кинетикой слияния.Proc Natl Acad Sci 99: 16249–16254 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Ривз Дж. Д., Майамидиан Дж. Л., Бискон М. Дж., Ли Ф. Х., Ахмад Н., Пирсон Т. К., Домс Р. В. 2004 г. Влияние мутаций в сайте связывания корецепторов на слияние вируса иммунодефицита человека типа 1, инфекцию и чувствительность к ингибиторам проникновения. J Virol 78: 5476–5485 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Ривз Дж. Д., Ли Ф. Х., Майамидиан Дж. Л., Джабара С. Б., Джунтилла М. М., Домс Р. В. 2005 г. Мутации устойчивости к энфувиртиду: влияние на функцию оболочки вируса иммунодефицита человека, чувствительность к ингибиторам проникновения и нейтрализацию вируса.J Virol 79: 4991–4999 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Рейманн К.А., Лин В., Бикслер С., Браунинг Б., Эренфельс Б.Н., Луччи Дж., Мятковски К., Олсон Д., Пэриш Т.Х., Роза М.Д. и др. 1997 г. Гуманизированная форма CD4-специфического моноклонального антитела проявляет пониженную антигенность и увеличенный период полужизни в плазме у макак-резусов, сохраняя при этом свои уникальные биологические и противовирусные свойства. Ретровирусы AIDS Res Hum 13: 933–943 [PubMed] [Google Scholar] Римский Л.Т., Шугарс, округ Колумбия, Мэтьюз Т.Дж. 1998 г. Детерминанты устойчивости вируса иммунодефицита человека типа 1 к ингибиторным пептидам, производным от gp41.J Virol 72: 986–993 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Rodgers DW, Gamblin SJ, Harris BA, Ray S, Culp JS, Hellmig B, Woolf DJ, Debouck C, Harrison SC 1995 г. Структура нелигандированной обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1. Proc Natl Acad Sci 92: 1222–1226 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Сато М., Мотомура Т., Арамаки Х., Мацуда Т., Ямасита М., Ито Й, Каваками Х., Мацудзаки И., Ватанабе В., Яматака К. и др. 2006 г. Новые ингибиторы интегразы ВИЧ-1, полученные на основе хинолоновых антибиотиков.J Med Chem 49: 1506–1508 [PubMed] [Google Scholar] Schinazi RF, Lloyd RM Jr, Nguyen MH, Cannon DL, McMillan A, Ilksoy N, Chu CK, Liotta DC, Bazmi HZ, Mellors JW 1993 г. Характеристика вирусов иммунодефицита человека, устойчивых к оксатиолан-цитозиновым нуклеозидам. Противомикробные агенты Chemother 37: 875–881 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Shafer RW, Dupnik K, Winters MA, Eshleman SH 2000 г. Руководство по секвенированию обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ-1 для исследований лекарственной устойчивости. В сборнике последовательностей ВИЧ 2000 (изд.Kuiken CL и др.). Лос-Аламосская национальная лаборатория, Лос-Аламос, Нью-Мексико [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Шеху-Ксилага М., Тачеджян Г., Кроу С.М., Кедзерска К. 2005 г. Антиретровирусные соединения: механизмы, лежащие в основе неспособности ВААРТ искоренить ВИЧ-1. Curr Med Chem 12: 1705–1719 [PubMed] [Google Scholar] Шимура К., Кодама Е., Сакагами И., Мацузаки Ю., Ватанабе В., Яматака К., Ватанабе Ю., Охата И., Дои С., Сато М. и др. 2008 г. Широкая антиретровирусная активность и профиль устойчивости нового ингибитора интегразы вируса иммунодефицита человека элвитегравира (JTK-303 / GS-9137).J Virol 82: 764–774 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Сингх И., Горзински Дж., Дробышева Д., Бассит Л., Шинази Р. 2010 г. Ралтегравир является мощным ингибитором XMRV, вируса, вызывающего рак простаты и синдром хронической усталости. PLoS One 5: e9948 10.1371 / journal.pone.0009948 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Sluis-Cremer N, Temiz NA, Bahar I. 2004 г. Конформационные изменения обратной транскриптазы ВИЧ-1, вызванные связыванием ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы.Curr HIV Res 2: 323–332 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Smith PF, Ogundele A, Forrest A, Wilton J, Salzwedel K, Doto J, Allaway GP, Martin DE 2007 г. Фаза I и II исследование безопасности, вирусологического эффекта и фармакокинетики / фармакодинамики однократной дозы 3-o- (3 ‘, 3′-диметилсукцинил) бетулиновой кислоты (бевиримат) против инфекции вируса иммунодефицита человека. Противомикробные агенты Chemother 51: 3574–3581 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Спенс Р.А., Кати В.М., Андерсон К.С., Джонсон К.А. 1995 г.Механизм ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1 ненуклеозидными ингибиторами. Наука 267: 988–993 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Spira S, Wainberg MA, Loemba H, Turner D, Brenner BG 2003 г. Влияние разнообразия клад на вирулентность ВИЧ-1, чувствительность к антиретровирусным препаратам и лекарственную устойчивость. J Antimicrob Chemother 51: 229–240 [PubMed] [Google Scholar] Сташевски С., Миллер В., Рехмет С., Старк Т., Де С.Дж., Де Б.М., Петерс М., Андриес К., Моереманс М., Де Р.М. и др. 1996 г. Вирусологический и иммунологический анализ пилотного исследования тройной комбинации ловирида, ламивудина и зидовудина у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.СПИД 10: F1 – F7 [PubMed] [Google Scholar] St Clair MH, Richards CA, Spector T, Weinhold KJ, Miller WH, Langlois AJ, Furman PA 1987 г. 3′-Азидо-3’-дезокситимидинтрифосфат как ингибитор и субстрат очищенной обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Противомикробные агенты Chemother 31: 1972–1977 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Стенгель Р.Ф. 2008 г. Мутация и борьба с вирусом иммунодефицита человека. Math Biosci 213: 93–102 [PubMed] [Google Scholar] Тантилло К., Динг Дж., Якобо-Молина А., Нанни Р.Г., Бойер П.Л., Хьюз С.Х., Пауэлс Р., Андриес К., Янссен П.А., Арнольд Э.А. и другие.1994 г. Расположение сайтов связывания лекарств против СПИДа и мутации устойчивости в трехмерной структуре обратной транскриптазы ВИЧ-1. Влияние на механизмы ингибирования и устойчивости к лекарственным средствам. Дж Мол Биол 243: 369–387 [PubMed] [Google Scholar] Тебит Д.М., Лобриц М., Лалонд М., Иммонен Т., Сингх К., Сарафианос С., Херченродер О., Краусслих Х.Г., Arts EJ 2010 г. Дивергентная эволюция обратной транскриптазы (ОТ) клонов ВИЧ-1 группы О и М: влияние на структуру, приспособленность и чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам ОТ.J Virol 84: 9817–9830 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Торре В.С., Марожан А.Дж., Олбрайт Д.Л., Коллинз К.Р., Хартли О., Оффорд Р.Э., Хинонес-Матеу М.Э., Arts EJ. 2000 г. Различная чувствительность изолятов CCR5-тропного вируса иммунодефицита человека типа 1 к ингибированию аналогами RANTES. J Virol 74: 4868–4876 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Tremblay CL, Kollmann C, Giguel F, Chou TC, Hirsch MS 2000 г. Сильный синергизм in vitro между ингибитором слияния Т-20 и блокатором CXCR4 AMD-3100.Синдр иммунодефицита J Acquir 25: 99–102 [PubMed] [Google Scholar] Тркола А., Кухманн С.Е., Стризки Дж. М., Максвелл Э., Кетас Т., Морган Т., Пугач П., Сюй С., Войчик Л., Тагат Дж. И др. 2002 г. Ускользание ВИЧ-1 из небольшой молекулы, CCR5-специфического ингибитора входа, не требует использования CXCR4. Proc Natl Acad Sci 99: 395–400 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Цамис Ф., Гаврилов С., Каджумо Ф., Зайберт С., Кухманн С., Кетас Т., Тркола А., Палани А., Кладер Дж. У., Тагат Дж. Р. и др. 2003 г. Анализ механизма, с помощью которого низкомолекулярные антагонисты CCR5 SCH-351125 и SCH-350581 ингибируют проникновение вируса иммунодефицита человека 1 типа.J Virol 77: 5201–5208 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Цибрис А.М., Сагар М., Гулик Р.М., Су З., Хьюз М., Гривз В., Субраманиан М., Флекснер С., Гигель Ф., Леопольд К.Э. и др. 2008 г. Появление in vivo устойчивости к викривироку у субъекта, инфицированного вирусом иммунодефицита человека типа 1 подтипа C. J Virol 82: 8210–8214 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Ван Бэлен К., Ван Эйген В., Ронделес Э., Стейвер Л. Дж. 2008 г. Специфический для клады полиморфизм интегразы ВИЧ-1 не снижает фенотипическую восприимчивость к ралтегравиру и элвитегравиру.СПИД 22: 1877–80 [PubMed] [Google Scholar] Визи Р.С., Класс П.Дж., Кетас Т.Дж., Ривз Дж. Д., Пиатак М. мл., Кунстман К., Кухманн С.Э., Маркс П.А., Лифсон Д.Д., Дюфур Дж. И др. 2003 г. Использование низкомолекулярного ингибитора CCR5 у макак для лечения инфекции вируса иммунодефицита обезьян или предотвращения инфекции вируса иммунодефицита обезьян и человека. J Exp Med 198: 1551–1562 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Визи Р.С., Класс П.Дж., Шадер С.М., Ху Кью, Кетас Т.Дж., Лу М., Маркс П.А., Дюфур Дж., Колонно Р.Дж., Шатток Р.Дж. и др.2005 г. Защита макак от вагинального заражения SHIV с помощью вагинальных ингибиторов слияния вируса и клетки. Природа (Лондон) 438: 99–102 [PubMed] [Google Scholar] Wainberg MA, Miller MD, Quan Y, Salomon H, Mulato AS, Lamy PD, Margot NA, Anton KE, Cherrington JM 1999 г. Отбор in vitro и характеристика ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к PMPA. Противовирусная терапия 4: 87–94 [PubMed] [Google Scholar] Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, Johnson VA, Emini EA, Deutsch P, Lifson JD, Bonhoeffer S, Nowak MA, Hahn BH 1995 г.Вирусная динамика при инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа. Природа (Лондон) 373: 117–122 [PubMed] [Google Scholar] Вэй Х, Декер Дж. М., Лю Х., Чжан З., Арани Р. Б., Килби Дж. М., Сааг М. С., Ву Х, Шоу Г. М., Каппес Дж. К. 2002 г. Появление резистентного вируса иммунодефицита человека 1 типа у пациентов, получающих монотерапию ингибитором слияния (Т-20). Противомикробные агенты Chemother 46: 1896–1905 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Вестби М., Льюис М., Уиткомб Дж., Юл М., Позняк А.Л., Джеймс И.Т., Дженкинс Т.М., Перрос М., ван дер Рист Э. 2006 г.Появление вариантов вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), использующих CXCR4, у меньшинства ВИЧ-1-инфицированных пациентов после лечения маравироком, антагонистом CCR5, происходит из резервуара вируса, использовавшего предварительную обработку CXCR4. J Virol 80: 4909–4920 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Вестби М., Смит-Бурчнелл К., Мори Дж., Льюис М., Мосли М., Стокдейл М., Дорр П., Чьярамелла Дж., Перрос М. 2007 г. Снижение максимального ингибирования в анализах фенотипической восприимчивости указывает на то, что вирусные штаммы, устойчивые к антагонисту CCR5 маравироку, используют рецептор, связанный с ингибитором, для проникновения.J Virol 81: 2359–2371 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] White KL, Chen JM, Feng JY, Margot NA, Ly JK, Ray AS, Macarthur HL, McDermott MJ, Swaminathan S, Miller MD 2006 г. Мутация обратной транскриптазы K65R в ВИЧ-1 меняет эксцизионный фенотип мутаций устойчивости к зидовудину. Противовирусная терапия 11: 155–163 [PubMed] [Google Scholar] Уайлд К., Гринвелл Т., Мэтьюз Т. 1993 г. Синтетический пептид gp41 ВИЧ-1 является мощным ингибитором опосредованного вирусом слияния клетки с клеткой. Ретровирусы AIDS Res Hum 9: 1051–1053 [PubMed] [Google Scholar] Wild CT, Shugars DC, Greenwell TK, McDanal CB, Matthews TJ 1994 г.Пептиды, соответствующие предсказуемому альфа-спиральному домену gp41 вируса иммунодефицита человека типа 1, являются мощными ингибиторами вирусной инфекции. Proc Natl Acad Sci 91: 9770–9774 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Wingfield WL, Pollack D, Grunert RR 1969 г. Терапевтическая эффективность амантадина HCl и римантадина HCl при естественном респираторном заболевании гриппа A2 у человека. N Engl J Med 281: 579–584 [PubMed] [Google Scholar] Витвроу М., Паннекук К., Ван Лаэтхем К., Десмитер Дж., Де Клерк Э., Вандамм А.М. 1999 г.Активность ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы против ВИЧ-2 и SIV. СПИД 13: 1477–1483 [PubMed] [Google Scholar] Ву Б., Чиен Е.Ю., Мол С.Д., Феналти Г., Лю В., Катрич В., Абагян Р., Броун А., Уэллс П., Би Ф.К. и др. 2010 г. Структуры хемокина CXCR4 GPCR с низкомолекулярными и циклическими пептидными антагонистами. Наука 330: 1066–1071 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Яхи Н., Фантини Дж., Генри М., Туррес К., Тамалет С. 2005 г. Структурный анализ мутаций обратной транскриптазы в кодоне 215 объясняет преобладание T215Y над T215F в вариантах ВИЧ-1, выбранных при антиретровирусной терапии.J Biomed Sci 12: 701–710 [PubMed] [Google Scholar] Зенну В., Маммано Ф., Паулоус С., Матез Д., Клавель Ф. 1998 г. Потеря вирусной пригодности, связанная с множественными дефектами процессинга Gag и Gag-Pol в вариантах вируса иммунодефицита человека типа 1, отобранных по устойчивости к ингибиторам протеазы in vivo. J Virol 72: 3300–3306 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Zhang YM, Imamichi H, Imamichi T., Lane HC, Falloon J, Vasudevachari MB, Salzman NP 1997 г. Устойчивость к лекарствам во время терапии индинавиром вызывается мутациями в гене протеазы и в сайтах расщепления субстрата Gag.J Virol 71: 6662–6670 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Чжоу Т., Сюй Л., Дей Б., Хесселл А.Дж., Ван Р.Д., Сян С.Х., Ян X, Чжан М.Ю., Цвик М.Б., Артос Дж. И др. 2007 г. Структурное определение консервативного нейтрализующего эпитопа на gp120 ВИЧ-1. Природа 445: 732–737 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]Распространенные и редкие побочные эффекты при пероральном приеме ацикловира
ОБЩИЕ побочные эффекты
В случае их появления они, как правило, имеют тяжелое выражение i
К сожалению, у нас есть данные недоступны.Обратитесь к своему врачу или фармацевту.
- чувство общего дискомфорта, называемое недомоганием
НЕЧАСТНЫЕ побочные эффекты
данные доступны. Обратитесь к своему врачу или фармацевту.
При ощущении они, как правило, менее выражены i
- возбуждение
- раздражение желудка или кишечника
- выпадение волос
- мышечная боль
- сонливость
- головокружение
- головная боль тошнота тошнота
- диарея
- спазмы в животе
- ощущение уколов и иголок на коже
РЕДКИЕ побочные эффекты
При появлении они, как правило, имеют выраженную выраженность i
- анемия
- снижение уровня тромбоцитов в крови
- низкий уровень тромбоцитов
- низкий уровень тромбоцитов клетки крови
- психические проблемы из-за приема препарата
- спутанность сознания
- агрессивное поведение
- тип нарушения функции мозга, называемый энцефалопатией
- изменение зрения
- воспаление печени, называемое гепатитом
- почечная недостаточность
- кровавая моча
- мультиформная эритема, тип аллергической кожной реакции
- кожное заболевание с волдырями и шелушением кожи, называемое токсическим эпидермальным некролизом
- кожное заболевание с образованием пузырей и шелушением кожи, называемое синдромом Стивенса-Джонсона
- зуд
- крапивница 9000a6
- делирий
- галлюцинации
- судороги
- лихорадка
- кожная сыпь
- задержка жидкости в ногах, ступнях, руках или руках
- высокое количество билирубина в крови
- тип расстройства речи дизартрия увеличенные лимфатические узлы
- аномальные тесты функции печени
- значительный тип аллергической реакции, называемый анафилаксией
- тип аллергической реакции, называемый ангионевротическим отеком
- пожелтение глаз или кожи из-за накопления билирубина, называемое желтухой
склонны иметь Le ss Тяжелая экспрессия i
- повышенная чувствительность кожи к солнцу
- боль
- мышечный тремор
- потеря координации мышц
Merck говорит, что таблетки COVID-19 снижают риск смерти, госпитализация
ВАШИНГТОН (AP) — В качестве потенциального скачка в глобальной борьбе с пандемией производитель лекарств Merck заявил в пятницу, что его экспериментальная таблетка для людей, больных COVID-19, снизила количество госпитализаций и смертей вдвое.
В случае одобрения регулирующими органами это будет первая таблетка, показанная для лечения COVID-19, добавив совершенно новое, простое в использовании оружие в арсенал, который уже включает вакцину.
Компания заявила, что вскоре обратится к чиновникам здравоохранения США и всего мира с просьбой разрешить использование таблеток. Решение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США может быть принято в течение нескольких недель после этого, и лекарство, если оно будет одобрено, может быть быстро распространено вскоре после этого.
Все другие виды лечения COVID-19 разрешены в США.С. требуется внутривенное вливание или инъекция. Прием таблеток дома, напротив, снизит нагрузку на больницы, а также поможет сдержать вспышки заболеваний в более бедных и отдаленных уголках мира, где нет доступа к более дорогостоящим инфузионным методам лечения.
«Это позволит нам лечить гораздо больше людей намного быстрее и, как мы надеемся, гораздо дешевле», — сказал доктор Уильям Шаффнер, эксперт по инфекционным заболеваниям из Университета Вандербильта, не принимавший участия в исследовании.
Merck и ее партнер Ridgeback Biotherapeutics заявили, что первые результаты показали, что пациенты, которые получали препарат молнупиравир в течение пяти дней после появления симптомов COVID-19, имели примерно вдвое меньше случаев госпитализации и смерти по сравнению с теми, кто принимал пустышку.
В исследовании участвовало 775 взрослых с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести, которые считались пациентами с высоким риском тяжелого заболевания из-за таких проблем со здоровьем, как ожирение, диабет или сердечные заболевания. Результаты не рассматривались сторонними экспертами, что является обычной процедурой проверки новых медицинских исследований.
Среди пациентов, принимавших молнупиравир, 7,3% были либо госпитализированы, либо умерли по истечении 30 дней, по сравнению с 14,1% из тех, кто принимал пустышку. По данным Merck, по истечении этого периода времени среди тех, кто получал препарат, не было смертей, по сравнению с восемью в группе плацебо.
Результаты были настолько убедительными, что независимая группа медицинских экспертов, наблюдающих за исследованием, рекомендовала прекратить его как можно скорее.
Руководители компании заявили, что планируют предоставить данные в FDA в ближайшие дни.
Даже при новостях о потенциально эффективном новом лечении эксперты подчеркнули важность вакцин для борьбы с пандемией, учитывая, что они помогают предотвратить передачу, а также снижают тяжесть заболевания у тех, кто действительно инфицирован.
Координатор Белого дома по коронавирусу Джефф Зиентс сказал, что вакцинация останется основной стратегией правительства по борьбе с пандемией.«Мы хотим предотвратить инфекции, а не просто ждать, чтобы вылечить их, когда они возникнут», — сказал он.
Доктор Энтони Фаучи, главный правительственный орган по инфекционным заболеваниям, назвал результаты Merck «очень хорошими новостями».
Компания Merck изучала свое лекарство только на людях, которые не были вакцинированы. Но регулирующие органы FDA могут рассмотреть вопрос о разрешении его для более широкого использования у вакцинированных пациентов, у которых появляются прорывные симптомы COVID-19.
Эндрю Пекош из Университета Джона Хопкинса предсказал, что вакцины и противовирусные препараты в конечном итоге будут использоваться вместе для защиты от наихудших последствий COVID-19.
«Их не следует рассматривать как замену вакцинации — эти две стратегии следует рассматривать как две стратегии, которые можно использовать вместе для значительного снижения тяжелого заболевания», — сказал Пекош, специалист по вирусологии.
Пациенты принимают молнупиравир по четыре таблетки два раза в день в течение пяти дней. Обе группы сообщали о побочных эффектах в испытании Merck, но они были немного чаще среди тех, кто принимал пустышку. Компания не указала на проблемы.
Более ранние результаты исследования показали, что препарат не приносит пользы пациентам, которые уже были госпитализированы с тяжелым заболеванием.Это неудивительно, учитывая, что противовирусные препараты наиболее эффективны, когда их принимают до того, как вирус распространяется в организме.
США одобрили один противовирусный препарат, ремдесивир, для лечения COVID-19 и разрешили экстренное использование трех методов лечения антителами, которые помогают иммунной системе бороться с вирусом. Но все лекарства дорогие и их нужно вводить внутривенно или инъекционно в больницах или клиниках, а запасы были истощены из-за последнего всплеска дельта-варианта.
Было показано, что препараты на основе антител снижают количество госпитализаций и летальных исходов примерно на 70% при назначении пациентам из группы высокого риска, что примерно на 20 процентных пунктов больше, чем у таблеток Merck.Но эксперты предостерегли от сравнения результатов этих двух исследований, учитывая предварительный характер данных Merck.
Эксперты в области здравоохранения, в том числе Фаучи, давно призывают к созданию удобных таблеток, которые пациенты могли бы принимать при первых симптомах COVID-19, во многом так же, как Тамифлю для ускорения выздоровления от гриппа.
Как и другие противовирусные препараты, таблетки Мерк препятствуют способности вируса копировать свой генетический код и воспроизводить себя.
Правительство США обязалось закупить таблетки для лечения 1.7 миллионов человек, если предположить, что FDA разрешит препарат. Merck заявила, что к концу года сможет производить таблетки для 10 миллионов пациентов и имеет контракты с правительствами по всему миру. Компания не объявила цены.
Несколько других компаний, включая Pfizer и Roche, изучают аналогичные препараты и могут сообщить о результатах в ближайшие недели и месяцы.
Merck планировала привлечь более 1500 пациентов к позднему этапу исследования, прежде чем независимый совет прекратил его досрочно.Результаты, опубликованные в пятницу, включали пациентов из Латинской Америки, Европы и Африки. По оценкам руководителей, 10% исследованных пациентов были из США.
___
Эта история была обновлена, чтобы исправить, что пациенты принимают восемь таблеток в день, а не две.
___
Департамент здравоохранения и науки Ассошиэйтед Пресс получает поддержку от Департамента естественнонаучного образования Медицинского института Говарда Хьюза. AP несет полную ответственность за весь контент.
Спрос на препараты антител COVID в сильно пострадавших штатах стремительно растет
1 из 3
На этой фотографии, предоставленной Луи Лопес, больные люди лежат на полу в медицинском учреждении в Джексонвилле, штат Флорида., в среду, 18 августа 2021 г. Лопес сделала снимок, ожидая более 2,5 часов лечения антителами в учреждении, управляемом государством. Пока он ждал, он наблюдал, как комната наполняется очень больными пациентами. (Луи Лопес через AP)
1 из 3
На этой фотографии, предоставленной Луи Лопесом, больные люди лежат на полу в медицинском учреждении в Джексонвилле, штат Флорида, в среду, 18 августа 2021 года. Лопес сделал снимок. ожидая лечения антителами более 2,5 часов в государственном учреждении.Пока он ждал, он наблюдал, как комната наполняется очень больными пациентами. (Луи Лопес через AP)
Люди, инфицированные COVID-19, были запечатлены на фотографии на этой неделе, лежащих на полу от боли в ожидании инфузии антител в лечебном учреждении, созданном в библиотеке в Джексонвилле, штат Флорида.
Изображение стало яркой иллюстрацией огромного спроса на ранее забытые препараты от COVID-19 в штатах, наиболее пострадавших от летнего всплеска инфекций, вызванного высокозаразным дельта-вариантом.
«Они стонали и явно испытывали сильную боль. Они были несчастны », — сказал Луи Лопес, который сделал снимок, ожидая лечения более двух часов.
Лечение антителами остается одним из немногих методов лечения, которые могут ослабить наихудшие эффекты COVID-19, и это единственный вариант, доступный для людей с легкими и умеренными заболеваниями, которые еще не находятся в больнице.
Спрос на них повысился в штатах, где наблюдается всплеск инфекций, включая Флориду, Луизиану и Техас, где госпитализации среди непривитых подавляют систему здравоохранения.
Официальные лица Белого дома недавно сообщили, что федеральные поставки лекарств увеличились в пять раз в прошлом месяце до почти 110 000 доз, причем подавляющее большинство идет в штаты с низкими показателями вакцинации.
«Они в безопасности, они бесплатны, они не позволяют людям попадать в больницу и помогают им выжить», — сказала д-р Марселла Нуньес-Смит, старший советник группы реагирования на COVID-19 Белого дома.
Основным используемым препаратом является коктейль с двойными антителами Регенерона, который в массовых количествах закупается У.Правительство С. Это тот же препарат, который получил бывший президент Дональд Трамп, когда был госпитализирован с COVID-19 в октябре прошлого года.
Препараты представляют собой лабораторные версии блокирующих вирус антител, которые помогают бороться с инфекциями. Лечение помогает пациенту, предоставляя концентрированные дозы одного или двух антител.
Препараты рекомендуются только людям с самым высоким риском развития тяжелой формы COVID-19, но регулирующие органы постепенно расширяют круг лиц, которые могут их квалифицировать. Список состояний теперь включает пожилой возраст, ожирение, диабет, сердечные заболевания, беременность и более полдюжины других проблем.
Благодаря расширению прав на участие и стремительному росту числа пациентов по всей стране, все больше людей получают лечение.
Губернатор Техаса Грег Эбботт, который на этой неделе дал положительный результат на вирус и сам получает лечение, сказал, что на прошлой неделе открылись пять государственных центров по вливанию антител COVID-19, и что еще четыре откроются к понедельнику. По данным его офиса, по меньшей мере 140 поставщиков по всему Техасу предлагают лечение антителами.
Во Флориде, где более 20 000 человек в день в среднем дают положительный результат на вирус, растущий спрос привел к тому, что в центре Джексонвилля возникла сцена, напоминающая переполненный пункт неотложной помощи.
В какой-то момент Лопес сказал, что сотрудники принесли бумажные больничные халаты и накрыли женщину на полу. Персоналу потребовалось более получаса, чтобы доставить достаточное количество инвалидных колясок, чтобы люди могли сесть в них.
«Они засыпали их в инвалидные коляски», — сказал он. «Они были так больны».
После того, как фотография была опубликована в среду, представители здравоохранения Флориды заявили, что увеличили количество инвалидных колясок в учреждении. Они также сказали, что он открыт семь дней в неделю и в нем есть много детских кроваток, а также машины скорой помощи, которые могут доставить самых больных в больницу.
Губернатор Флориды Рон ДеСантис заявил на пресс-конференции в пятницу, что женщина на фото в порядке и чувствует себя прекрасно после лечения.
«Ни у одного из наших сайтов нет проблем с пропускной способностью», — сказал Визам Хури, пресс-секретарь Министерства здравоохранения Флориды. «У нас есть ресурсы, и если нам понадобится больше, мы сможем их быстро получить».
Но она предупредила: «Это место, где люди будут сильно болеть».
Вот почему государственные органы здравоохранения призывают пациентов с положительным результатом теста на COVID немедленно пройти курс лечения антителами, а не ждать, пока они серьезно заболеют, как это делают многие пациенты.
Флорида за последнюю неделю открыла около дюжины клиник по лечению моноклональных антител, обычно обслуживающих 300 пациентов в день, с онлайн-порталом для записи на прием, и планирует выступать еще больше, поскольку ДеСантис путешествовал по штату, чтобы продвигать их.
Получение лекарств состоит из нескольких этапов.
Требуется положительный тест на COVID-19, который должен быть проверен врачом или медицинским работником. Затем они решают, рекомендовать ли пациенту лечение антителами, что обычно означает запись на прием в местном административном учреждении.
Чтобы препараты были эффективными, их следует вводить в течение 10 дней после появления первых симптомов. Это срок, в течение которого они, как было показано, снизили уровень госпитализаций и смертности примерно на 70%.
Медицинские эксперты согласились с тем, что препараты не следует рассматривать как первую линию защиты от вируса или как замену ношению маски и вакцинации.
«Я рассматриваю моноклональные антитела как краткосрочный мост, который приведет нас к тому моменту, когда достаточное количество людей будет полностью вакцинировано», — сказал д-р.Джеймс Катрелл из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в Далласе. «Нам определенно нужно продолжать вакцинировать как можно больше людей».
Джойс Ваксмут из О-Клэр, штат Висконсин, и ее муж заразились COVID-19 в январе. Пережившая рак груди, она никогда не чувствовала такой боли.
«Я действительно подумала, что если 10 дней из этого — это то, через что проходят люди с COVID, я не знаю, хочу ли я жить», — сказала она.
Когда врачи местной клиники Мэйо сказали 67-летней девушке, что она и ее 70-летний муж были главными кандидатами на экспериментальное лечение от наркозависимости, она ухватилась за эту возможность.
Она сказала, что почувствовала облегчение всего через два часа после часового капельного лечения.
«Он творил чудеса. Это уберегло нас от больницы и от аппаратов искусственной вентиляции легких », — сказал Вахсмут, которому с тех пор сделали прививки.
Федеральное правительство распространяет препараты с моноклональными антителами в штатах с прошлой зимы, но лечение использовалось недостаточно из-за недостаточной осведомленности врачей, низкого интереса общественности и логистики создания зон для их введения пациентам с помощью внутривенной инфузии. .
Кроме того, постоянные задержки с тестированием означали, что многие люди даже не получали результатов в течение семи дней или дольше, и клиники были сосредоточены на выпуске новых вакцин или борьбе с зимним всплеском случаев заболевания.
С тех пор во многих городах созданы альтернативные места для приема лекарств и предложения вакцин. Для большинства пациентов лечение является бесплатным, в основном потому, что федеральное правительство активно участвовало в их обеспечении и распределении.
«В то время срочности было меньше — важно было вакцинировать людей, чтобы сломать кривую», — сказал д-р.Артуро Касадеваль из Университета Джона Хопкинса. «Но дельта-вариант изменил уравнение».
___
Автор Associated Press Терри Тан из Феникса внес свой вклад в эту историю.
Новая таблетка Pfizer для предотвращения COVID-19 — это не то же самое, что ивермектин
ПРЕТЕНЗИЯ: новая таблетка Pfizer для лечения COVID-19 — это просто переупаковка ивермектина.
ОЦЕНКА AP: Неверно. Ивермектин и исследуемый препарат для лечения COVID-19 структурно различаются. Как сказал один эксперт по инфекционным заболеваниям: «Единственное, чем они похожи, — это то, что они оба являются таблетками.
ФАКТЫ: После того, как появились новости о том, что компания Pfizer вышла на новую фазу тестирования своего противовирусного препарата для предотвращения COVID-19, в социальных сетях начали циркулировать сообщения о том, что это не более чем переупакованный ивермектин.
Ивермектин, недорогой препарат, используемый для уничтожения паразитов, ложно рекламируется как средство от COVID-19. FDA и медицинские эксперты предостерегают от использования ивермектина для лечения болезни. Крупные исследования препарата против COVID-19 продолжаются.
Пользователи социальных сетей в своих сообщениях использовали термин «пфизермектин», утверждая, что ивермектин и новый пероральный противовирусный препарат Pfizer PF-07321332 — это одно и то же лекарство. По данным Pfizer, этот препарат проходит испытания в сочетании с ритонавиром для лечения ВИЧ в исследовании с участием 2660 человек.
Между двумя препаратами нет никакой связи, — сказал доктор Уильям А. Петри, профессор инфекционных болезней Университета Вирджинии.
«Единственное, чем они похожи, — это то, что они обе таблетки», — сказал Петри.
Доктор Кевин Дж. Даунс, доцент педиатрии Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета, согласен: «Это совершенно разные молекулы. Лекарства различаются по своей структуре и размеру молекул ».
Препарат, изучаемый Pfizer, действует как ингибитор протеазы, предотвращающий репликацию вируса. Другие препараты-ингибиторы протеазы помогли произвести революцию в лечении ВИЧ.
Несколько сообщений, циркулирующих в Интернете, ошибочно предполагают, что таблетки — это одно и то же, потому что ивермектин также действует как ингибитор протеазы и не дает вирусу размножаться.Ивермектин продолжает изучаться в отношении COVID-19, однако еще предстоит доказать, что он может лечить COVID-19.
Изображения структуры новой таблетки Pfizer и ивермектина можно найти в Интернете, и они не показывают сходства, как описано в сообщениях.
Ивермектин связывается с глутаматными хлоридными каналами и используется для лечения паразитарных инфекций, сказал Джозеф Глайч, консультант по фармацевтической и аналитической химии.
«Эти двое так далеко друг от друга», — сказал он.«Если вы посмотрите, как они взаимодействуют с телом … они даже не идут по одним и тем же путям или рецепторам».
__
Это часть усилий AP по борьбе с широко распространенной дезинформацией, включая работу с внешними компаниями и организациями по добавлению фактического контекста к вводящему в заблуждение содержанию, которое распространяется в Интернете. Узнайте больше о проверке фактов на сайте AP.
Может ли таблетка победить COVID-19? Pfizer пробует
НовостиХотя основное внимание уделяется вакцинам, Pfizer испытывает таблетку, которая непосредственно нацелена на SARS-CoV-2.
Другие попытки лечения COVID направлены не на сам SARS-CoV-2, а на последствия инфекции. (Изображение: AAP)Это звучит слишком хорошо, чтобы быть правдой. Действительно, результаты очень предварительные, но это многообещающий подход.
В то время как большинство противовирусных средств, которые мы пытались лечить от COVID-19, нацелены на воспалительный и иммунный ответ, вызванный инфекцией, таблетки Pfizer напрямую нацелены на SARS-CoV-2 — сам вирус.
Укрепляем нашу защиту от вируса
Болезнь, связанная с COVID-19, во многом связана с интенсивным воспалительным и иммунным ответом, который может возникнуть при инфекции.До сих пор наиболее успешные методы лечения были направлены на этот чрезмерный иммунный ответ.
Было показано, что прием ингаляционного кортикостероида будесонида на ранней стадии заболевания снижает риск развития более тяжелых заболеваний.
У людей, госпитализированных с COVID-19, нуждающихся в кислороде, пероральный кортикостероид дексаметазон снижает вероятность смерти.
В наиболее серьезных случаях — у пациентов с COVID, поступающих в отделение интенсивной терапии — внутривенное введение противовоспалительного тоцилизумаба дает человеку больше шансов на выживание.
Но эти методы лечения не нацелены на сам SARS-CoV-2; просто последствия заражения. Прямое поражение вируса оказалось более сложной задачей.
Ориентация на SARS-CoV-2
Вирус, такой как SARS-CoV-2, должен проникнуть в клетку-хозяин для размножения. Он делает это, используя свой спайковый белок для прикрепления к клетке, а затем он использует собственные белки клетки для проникновения.
Попав внутрь клетки, SARS-CoV-2 удаляет ее внешнюю оболочку и высвобождает свою вирусную РНК.Это действует как шаблон, позволяющий вирусу реплицироваться, а затем заражать другие клетки. В любой момент этого жизненного цикла вирус может быть уязвим для вмешательства.
SARS-CoV-2 содержит фермент, 3C-подобную протеазу (3CLpro), которая играет решающую роль в процессе репликации. Эта протеаза почти идентична протеазе, используемой вирусом SARS-CoV-1 (SARS), и аналогична протеазе, используемой ближневосточным респираторным вирусом (MERS).
Таким образом, лекарство, которое может эффективно воздействовать на 3CLpro и предотвращать репликацию вируса, может быть полезным против нескольких известных коронавирусов и, возможно, любых, которые появятся в будущем.
Ингибиторы протеазы успешно использовались для лечения других вирусных инфекций, особенно хронических инфекций, таких как ВИЧ и гепатит С.
Они были предложены на ранних этапах пандемии в качестве возможного средства лечения COVID-19. Но в двух клинических испытаниях было показано, что лекарство от ВИЧ лопинавир-ритонавир неэффективно, а его уровни, вероятно, слишком низкие, чтобы работать против SARS-CoV-2. Хотя более высокая доза может быть эффективной, она также может вызвать больше побочных эффектов.
Ученые также предложили перепрофилированный противовирусный препарат ремдесевир, первоначально разработанный для лечения лихорадки Эбола.Ремдесивир задерживает способность вируса реплицировать свою РНК.
Первые сообщения о случаях заболевания выглядели многообещающими, и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило этот препарат для использования в экстренных случаях. Но результаты рандомизированных контролируемых испытаний с участием госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19 неутешительны.
Хотя наблюдалось сокращение продолжительности болезни для выживших пациентов, это не привело к значительному снижению вероятности смерти человека.
Конечно, ни один из этих агентов не был разработан специально для борьбы с SARS-CoV-2.Но в 2020 году Pfizer / BioNtech идентифицировали небольшую молекулу PF-00835231, которая блокирует протеазу SARS-CoV-2 3CLpro. Первоначально он был разработан против SARS-CoV-1, но ферменты двух вирусов практически идентичны.
PF-00835231, как отдельно, так и в сочетании с ремдесевиром, по-видимому, снижает репликацию ряда коронавирусов, включая SARS-CoV-2, в клетках в лаборатории. Он также снизил репликацию вируса в ряде моделей на животных без каких-либо неблагоприятных сигналов о безопасности. Но важно отметить, что это исследование еще не прошло рецензирование.
Что теперь?
Pfizer / BioNtech принимают два препарата для клинических испытаний COVID-19: PF-07304814, внутривенную инъекцию для пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19; и PF-07321332, пероральный агент, который потенциально может быть использован на более ранних стадиях заболевания. Оба являются препаратами ингибитора 3CLpro.
Эти испытания фазы 1, которые начались в марте, представляют собой самый ранний этап разработки лекарств. В этих испытаниях отбирают здоровых добровольцев и используют разные дозы препаратов, чтобы установить их безопасность.Они также смотрят, вызывают ли препараты достаточную реакцию в организме, чтобы указать, что они могут быть эффективными против SARS-CoV-2.
Следующим шагом будут испытания фазы 2 или 3, чтобы увидеть, улучшают ли они результаты лечения COVID-19. Обычно этот процесс занимает годы, но поскольку пандемия продолжает бушевать во всем мире, Pfizer заявляет, что сделает это в течение нескольких месяцев, если испытания фазы 1 будут успешными.
Применение противовирусных препаратов при острой COVID-19 было трудным и бесполезным.Хотя результаты на данном этапе предварительные, эти агенты от Pfizer / BioNtech являются многообещающими. Их можно использовать на ранних стадиях заболевания, особенно у людей, плохо защищенных вакцинацией, или у тех, кто не был вакцинирован.
Их также можно использовать в качестве профилактических средств для сдерживания вспышек среди людей, подвергшихся воздействию. Они должны быть эффективны против всех вызывающих озабоченность вариантов SARS-CoV-2, а также против других известных и, возможно, новых коронавирусов.
Недавнее предположение генерального директора Pfizer о том, что таблетка будет доступна к концу года, вероятно, является маловероятным.Но пандемия показала нам, что возможно в области стремительного научного прогресса, и мы будем с интересом наблюдать за этим пространством.
Первоначально опубликовано в The Conversation. Прочтите оригинальную статью.
Войдите, чтобы присоединиться к беседе.
Лечение COVID Pfizer SARS-CoV-2
НовостиЕженедельный опрос GP Повлияет ли доступ к вакцине Moderna COVID в общей практике на внедрение? .