Лекарства для нормализации микрофлоры кишечника: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Микробная экосистема и употребление наркотиков

Сначала мы исследовали влияние каждого отдельного препарата на богатство и общий микробный состав кишечника. Как описано ранее, когорты с заболеванием имели более низкое микробное богатство по сравнению с общей популяционной когортой (когортный индекс Шеннона _{, среднее значение} = 2,26 (0,96–2,91), когортный индекс Шеннона ВЗК _{, среднее значение} = 2.1 (0,38–2,78), когортный индекс Шеннона СРК _{среднее значение} = 2,02 (1,01–2,65)) ¹⁵ . Внутри когорт мы не наблюдали каких-либо значительных изменений микробного богатства, связанного с использованием какого-либо лекарственного средства или количества различных используемых лекарств (корреляция Спирмена, FDR> 0,05, дополнительные данные 6, рис. 1). Тем не менее, мы наблюдали различия между количеством используемых препаратов и общим микробным составом во всех когортах (критерий пермутационного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA); популяционная когорта: r ² = 0.006, FDR = 0,001; Когорта IBD: r ² = 0,015, FDR = 0,001; Когорта IBS: r ² = 0,014, FDR = 0,0014; Дополнительные данные 7). ИПП были единственным индивидуальным препаратом, связанным с изменениями состава во всех когортах (PERMANOVA, популяционная когорта: r ² = 0,007, FDR = 0,006; когорта IBD: r ² = 0,023, FDR = 0,0006; когорта IBS : r ² = 0,021, FDR = 0,01).

Точки представляют значение богатства для каждого образца в исследовании. Коробчатая диаграмма показывает медианный и межквартильный размах (25-е и 75-е). Усы показывают диапазон 1,5 * IQR. Черные линии показывают линейную регрессию с фиолетовой тенью, обозначающей доверительный интервал 95%. Слева направо когорта IBD ( N = 454 выборки, линейная регрессия, коэффициент = -0,001, p = 0,88), популяционная когорта ( N = 1124 выборки, линейная регрессия, коэффициент = -0,002, р = 0.77) и когорты IBS ( N = 305 образцов, линейная регрессия, коэффициент = -0,016, p = 0,06). (Исходные данные представлены в виде файла исходных данных).

Таксоны и пути, связанные с употреблением наркотиков

a , b Столбчатые диаграммы, показывающие количество ассоциаций между каждым типом лекарственного средства и таксонами микробов a и микробными путями b . Цвета столбцов указывают на результаты отдельных когорт и результаты метаанализов. Черные столбцы показывают когорту населения, темно-серые столбцы — когорту IBS, светло-серые столбцы — когорту IBD, а красные столбцы — результаты метаанализов.Модель с одним лекарством показывает связь при одновременном рассмотрении одного препарата с учетом возраста, пола и ИМТ. Модель с несколькими лекарствами рассматривает использование нескольких типов наркотиков с учетом возраста, пола и ИМТ. (Исходные данные представлены в виде файла исходных данных).

Точки раскрашены по когортам исследования. Синим цветом обозначена когорта пациентов с ВЗК, желтым — популяционная когорта, а серым — когорта случай-контроль. X — ось представляет относительную численность Methanobrevibacter smithii и Y — ось чтения на килобазу (RPK) каждого пути. Корреляция Спирмена использовалась для расчета корреляции и значимости. (Исходные данные представлены в виде файла исходных данных).

Сигнатура микробиома пользователей ИПП

ИПП составили наибольшее количество ассоциаций, в общей сложности 40 измененных таксонов и 166 измененных микробных путей в анализах одного лекарства (метаанализ обратной дисперсии, FDR <0.05, дополнительные данные 8 и 9).

При поправке на влияние других типов лекарств 24 таксона и 133 микробных пути оставались значимо связанными с ИПП (метаанализ обратной дисперсии, FDR <0,05). Мы наблюдали повышенную численность Veillonella parvula , которая, как известно, устанавливает мутуалистическую связь с Streptococcus mutans путем совместной агрегации и трансформации продуктов метаболизма бактерий, ферментирующих углеводы ²² (метаанализ обратной дисперсии, FDR = 1.61 × 10 ⁻⁶ и 6,13 × 10 ⁻²⁴ соответственно).

Функциональные изменения включали увеличение биосинтеза жирных кислот и липидов, ферментационный метаболизм НАД и биосинтез L-аргинина. Пути, связанные с использованием ИПП, включают функции, которые имеют широкий таксономический вклад. Однако более пристальный взгляд на прогнозируемый микробный вклад и семейства генов, участвующих в каждом пути, показал, что обогащение конкретных микробных механизмов, вероятно, объясняется изменениями, наблюдаемыми в таксономическом составе.Распад дезоксирибонуклеозида пурина, путь, используемый в качестве источника энергии и углерода, был предсказан на основе геномов более 25 различных родов бактерий (рис. 4). Увеличение этой функции в микробиоме кишечника потребителей ИПП можно объяснить увеличением численности видов Streptococcus ( S. salivaris, S. parasanguinis и S. vestibularis ) (двусторонний тест Вилкоксона, FDR <0,05). ). Три пути, вовлеченные в биосинтез L-аргинина (MetaCyc ID: PWY-7400, ARGSYNBSUB и ARGSYN), были более распространены в микробиоме пользователей ИПП.В то время как несколько бактериальных таксонов, включая видов Bifidobacterium и Ruminococcus , по прогнозам, вносят вклад в эти пути, только Streptococcus mutans путей показали значительное обогащение (двусторонний тест Вилкоксона, FDR <0,05, дополнительные данные 50). Эти анализы также проводились для метформина, антибиотиков и слабительных препаратов (дополнительные данные 51–53).

Коробчатые диаграммы представляют относительный вклад каждого микроба в общую количественную оценку пути для каждой когорты отдельно. Сверху представлена ​​когорта IBD, в середине — когорта IBS, а в нижнем ряду — когорта LLD. Графики в синем ящике представляют значения пользователей PPI. Красные прямоугольные диаграммы представляют значения пользователей, не использующих PPI. Звездочки указывают на статистически значимые различия между пользователями ИПП и непользователями (тест Вилкоксона, FDR <0,05). Коробчатые диаграммы показывают медианы и первый и третий квартили (25-й и 75-й процентили) соответственно.Верхние и нижние усы увеличивают наибольшее и наименьшее значение не более чем на 1,5 * IQR, соответственно. Выбросы наносятся индивидуально.

Различные типы ИПП, а именно омепразол, эзомепразол и пантопразол, проявляют аналогичное действие на микробиом кишечника. Кроме того, из 133 микробных путей, связанных с использованием ИПП, 46 путей также продемонстрировали дозозависимые эффекты (двусторонний тест Вилкоксона, FDR <0,05, дополнительные данные 12). Например, участники, использующие более высокую дозировку ИПП (больше или равную 40 мг / день), показали заметное уменьшение пути, участвующего в биосинтезе аминокислот (PWY-724), по сравнению с участниками, принимавшими низкие дозы (двусторонняя Тест Вилкоксона, FDR = 0.00065, Дополнительные данные 12).

Метформин связан с изменениями метаболического потенциала

В то время как изменения в численности видов Streptococcus , Coprococcus и Escherichia изначально были обогащены у потребителей метформина, эти ассоциации больше не были значимыми после корректировки на употребление других видов наркотиков. Однако предполагаемая ассоциация с Escherichia coli (линейная регрессия, t -тест, FDR = 0.08, дополнительные данные 10), а в когорте ВЗК количество Streptococcus mutans несколько увеличилось у участников, принимавших этот препарат (линейная регрессия, t -тест, FDR = 0,05) (дополнительные данные 47).

Поразительно, но функциональные последствия использования метформина были значительными даже после поправки на использование других лекарств: 48 микробных путей изменились по сравнению с теми, кто не принимал наркотики (метаанализ обратной дисперсии, FDR <0,05, дополнительные данные 11).Использование метформина было связано с изменениями метаболического потенциала микробиома, в частности, с увеличением производства бутаноата, биосинтеза хинона, деградации производных сахара и путей устойчивости к полимиксину (дополнительные данные 11). Интересно, что прогнозирование метагеномного пути и анализ семейств генов показали, что виды Enterobacteriaceae, в основном Escherichia coli , вносили основной вклад в функциональные изменения, связанные с использованием метформина. Наши данные показывают, что физиологические изменения, вызванные метформином, могут обеспечить конкурентное преимущество энтеробактериальным видам, что потенциально может иметь последствия для здоровья (двусторонний тест Вилкоксона, FDR <0.05, Дополнительные данные 51). Кроме того, мы не выявили дозозависимых эффектов использования метформина на ассоциированные пути (двусторонний тест Вилкоксона, FDR> 0,05, дополнительные данные 12).

Эффект от применения антидепрессантов СИОЗС у пациентов с СРК

Антидепрессанты СИОЗС были среди 10 наиболее часто используемых препаратов в когорте СРК. У пользователей СИОЗС единственными таксонами, которые оставались статистически значимыми в метаанализе с несколькими лекарствами, была повышенная численность Eubacterium ramulus (метаанализ обратной дисперсии, FDR = 0.032, Дополнительные данные 10). Эта категория лекарств включала шесть различных подтипов лекарств, в которых пароксетин составлял 32% пользователей СИОЗС (дополнительные данные 1). Интересно, что, несмотря на низкие числа, повышенная численность Eubacterium ramulus в основном наблюдалась у пользователей пароксетина (двусторонний тест Вилкоксона, FDR = 0,054, -значение P = 0,003, дополнительные данные 12).

Кроме того, путь, вовлеченный в созревание пептидогликана, был снижен в метаанализе нескольких лекарственных препаратов пользователей антидепрессантов СИОЗС по сравнению с теми, кто их не принимал (метаанализ обратной дисперсии, FDR = 0.13). Однако этот результат в основном наблюдался в когорте IBS (линейная регрессия, t -тест, FDR = 0,002, дополнительные данные 38).

Употребление наркотиков связано с разными профилями резистома

Становятся доступными доказательства in vitro, указывающие на то, что не только использование антибиотиков может усиливать АР: неантибиотические препараты также могут способствовать этому механизму ¹¹ . Чтобы решить эту проблему, мы сначала проанализировали для всех трех когорт отдельно, увеличилось ли общее количество генов AR у потребителей отдельных наркотиков по сравнению с теми, кто не принимал никаких наркотиков.Для общей популяции общее количество генов AR было увеличено для пользователей метформина и ИПП (двусторонний тест Вилкоксона, FDR = 0,04 и 0,04, соответственно, дополнительные данные 54). В когорте СРК после поправки на множественное тестирование ни один из препаратов не был связан с увеличением генов AR (двусторонний тест Вилкоксона, FDR> 0,05). В когорте ВЗК это увеличение наблюдалось у потребителей опиатов и трициклических антидепрессантов (двусторонний тест Вилкоксона, FDR = 0,04 и 0,04, соответственно).Если мы воспользуемся менее строгим пороговым значением FDR <0,25, 15 препаратов будут связаны с количеством маркеров AR в трех когортах. Чтобы определить, какие группы препаратов были связаны с увеличением отдельных генов AR, мы проанализировали количество отдельных генов AR. Во всех трех когортах мы выявили последовательное увеличение трех маркеров гена AR у пользователей ИПП по сравнению с участниками, не принимающими никаких наркотиков (двусторонний тест Вилкоксона, FDR <0,05, дополнительные данные 55). Эти гены принадлежат к tetA , tetB и Mel (ARO: 3004033, ARO: 3004032 и ARO: 3000616 соответственно), которые являются частями оттокных насосов, которые выкачивают определенные типы антибиотиков из бактерий и тем самым подавляют функциональные механизмы этих антибиотиков ^23,24 .Для tetA и tetB это влияет на тетрациклины группы антибиотиков ²³ . Для Mel влияет на антибиотики группы макролидов ²⁴ .

Эти маркеры AR имеют самые высокие корреляции с Streptococcus parasanguinis (корреляция Спирмена, rho между 0,56–0,75, FDR <0,05). Мы идентифицировали три АР, которые также были протестированы in vitro ¹¹ . Например, известно, что AR TolC участвует в работе нескольких насосов оттока нескольких лекарственных препаратов ²³ и статистически значимо увеличивался в шести группах препаратов: три в нашей общей популяции (ИПП, статин и метформин), два в наша когорта СРК (стероидный спрей для носа и левотироксин) и одна в нашей когорте ВЗК (трициклические антидепрессанты) (двусторонний тест Вилкоксона, FDR <0.05). Другим примером AR, протестированного in vitro, является mdtP , еще одна оттокная помпа с множественной лекарственной устойчивостью, которая была увеличена у пользователей метформина в нашей общей популяции (двусторонний тест Вилкоксона, FDR = 0,001) и у пользователей трициклических антидепрессантов в когорта IBD (двусторонний тест Вилкоксона, FDR = 0,017, дополнительные данные 55).

Метаболизм лекарственных средств, обусловленный кишечной микробиотой, при воспалительном заболевании кишечника | Журнал болезни Крона и колита

Аннотация

Предпосылки и цели

Микробиота кишечника играет важную роль в метаболизме и модуляции некоторых типов лекарств.В этом исследовании мы стремились изучить литературу, касающуюся микробного метаболизма лекарств, назначаемых при воспалительных заболеваниях кишечника [ВЗК].

Методы

Систематический поиск литературы проводился в Embase и PubMed с момента создания до октября 2019 года. Поиск проводился с использованием предварительно определенных MeSH / Emtree и текстовых терминов. Подходили все исследования метаболизма лекарств микробиотой лекарств, прописанных в практике ВЗК. Всего было обнаружено 1018 записей, и 89 статей были отобраны для полнотекстового чтения.

Результаты

На метаболизм или модуляцию кишечных бактерий влияют четыре конкретных препарата, используемых при ВЗК (месалазины, метотрексат, глюкокортикоиды и тиогуанин). Микробиота кишечника расщепляет азосвязь сульфасалазина, бальсалазида и олсалазина и высвобождает активный фрагмент 5-аминосалициловой кислоты. Он влияет на метаболизм и, возможно, на реакцию на терапию метотрексатом. В частности, тиогуанин может превращаться кишечными бактериями в фармакологически активные нуклеотиды 6-тиогуанина без необходимости метаболизма хозяина.Глюкокортикоидные соединения могут быть подвержены бактериальному разложению.

Заключение

Микробиота кишечника человека может иметь большое влияние на метаболизм лекарств и эффективность лекарств, назначаемых в практике ВЗК. Необходимо более глубокое понимание этих взаимодействий между микробиотой и лекарствами, которое должно стать неотъемлемой частью процесса разработки новых лекарств от ВЗК.

1. Введение

Микробиом — это совокупность геномов всех микроорганизмов в окружающей среде.С другой стороны, микробиота обычно относится к конкретным микроорганизмам [например, бактерии, вирусы и грибки], которые встречаются в определенной среде, что приводит к локальным различиям в микробиоте каждого человека в зависимости от того, где в организме собирается микробиота. Микробиом кишечника человека представляет собой сложное, плотное и разнообразное микробное сообщество. По оценкам, в его состав входит более пяти миллионов уникальных генов и более 100 триллионов клеток. ¹ Несмотря на это разнообразие, кишечные микробы в основном распространены в четырех типах бактерий, а именно: Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria. ² Микробиота кишечника играет важную роль во многих аспектах здоровья человека, включая метаболические, иммунные и нейроповеденческие особенности, но также является важной мишенью для лекарств. ³

Микробиота кишечника может активировать, инактивировать или сделать лекарство токсичным. Он может влиять на метаболизм лекарств напрямую через биотрансформацию, которая представляет собой преобразование органических соединений в другие химические формы или метаболиты, и этому могут способствовать микроорганизмы. ⁴ Наиболее распространенными механизмами метаболизма лекарств кишечной микробиоты являются гидролитические и восстановительные реакции.Кроме того, сообщалось о многих других химических реакциях, включая ацетилирование, дезаминирование, дегидроксилирование, декарбоксилирование, деметилирование, деконъюгацию и протеолиз. ⁵ Помимо биотрансформирующих лекарств, микробиота кишечника может косвенно контролировать эффективность лекарств, изменяя метаболизм хозяина и производя метаболиты, которые конкурируют с рецептором лекарства. ⁵

Важность взаимодействия между микробиотой и лекарствами была отмечена в 1993 году, когда соридувин был представлен на японском рынке в качестве препарата для лечения инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы и опоясывающего лишая.В течение 40 дней после введения 18 человек умерли после того, как им назначили соридувин вместе с пероральным 5-флуоурацилом, противораковым препаратом. Позже было обнаружено, что соридувин трансформируется микробиотой кишечника в ( E ) -5- (2-бромовинил) урацил, который ингибирует метаболизм 5-фторурацила, что приводит к токсическим уровням этого конкретного препарата. ⁶ Это лекарственное взаимодействие подчеркивает важность изучения метаболизма лекарств микробиотой кишечника.

Помимо этих возможных токсических эффектов, микробиота кишечника также может использоваться для активации или повышения эффективности лекарств, т.е.e преобразование пролекарств в активные лекарства. Один из примеров этого механизма продемонстрирован в терапии лактулозой. Этот препарат гидролизуется кишечными бактериями с образованием уксусной и молочной кислоты, которые снижают pH в желудочно-кишечном тракте. Из-за более низкого pH аммиак и другие амины протонируются и, как правило, выводятся с фекалиями, что приводит к слабительному эффекту лактулозы и ее использованию для лечения гипераммонии и печеночной энцефалопатии. ^7,8

В последние годы были проведены обширные исследования роли микробиома в патогенезе воспалительного заболевания кишечника [ВЗК] и терапевтического потенциала микробиоты кишечника при лечении ВЗК, включая трансплантацию фекальной микробиоты. ² Меньше внимания уделялось роли кишечной микробиоты в метаболизме и модуляции некоторых лекарств, назначаемых для лечения ВЗК. В этом обзоре мы стремимся описать роль микробного метаболизма лекарственных средств при ВЗК и, таким образом, потенциал таргетной терапии ВЗК.

2. Методы

Систематический электронный поиск литературы проводился с использованием электронных баз данных Embase и PubMed для сбора публикаций до октября 2019 года. Поиск проводился с использованием комбинации следующих слов MeSH / Emtree и текстовых терминов, отмеченных звездочками [*], где это применимо: «Воспаление кишечника болезнь, болезнь Крона, язвенный колит, микробиом желудочно-кишечного тракта, микрофлора, метагеном, микробиота, бактерии, фармакокинетика, биотрансформация, активация, инактивация, метаболизм, пролекарства, конверсия, токсичность, эффективность и взаимодействие лекарственного микробиома ».Весь поиск был объединен с общими и фирменными названиями лекарств от ВЗК [Дополнительные данные 1]. Поиск не ограничивался исключительно людьми, чтобы собрать все доступные исследования по этой теме. Списки литературы идентифицированных статей были проверены, чтобы найти дополнительные релевантные исследования, пропущенные во время первоначального поиска. Любая оригинальная полная статья или тезисы конференции, написанные на голландском или английском языке, имели право, и не было никаких ограничений в отношении даты публикации.Неоригинальные статьи, отчеты о случаях, дубликаты и статьи, написанные на языке, отличном от голландского или английского, были исключены из этого обзора.

После поиска собранная литература была проверена по названию и аннотации первым и последним автором [F.C. и N.dB.] на право проведения полнотекстовой оценки. Разногласия относительно приемлемости исследования были разрешены путем консенсуса между первым и последним авторами [F.C. и N.d.B.]. Тот же процесс был использован для полнотекстового просмотра. Были включены исследования, если в них сообщалось об исходах метаболизма лекарств микробиотой, даже если этот метаболизм наблюдался у субъектов без ВЗК, но с лекарствами, регулярно прописываемыми в практике ВЗК.Когда в исследованиях сообщалось об использовании покрывающих соединений для замедленного высвобождения, таких как полисахарид, они не считались истинной системой доставки, активируемой микробиотой, и поэтому были исключены. Кроме того, исследования, в которых описывалось влияние лекарств на сам микробиом, не принимались во внимание. Также были исключены исследования, касающиеся микробного метаболизма экспериментальных препаратов против ВЗК или исследования пробиотиков.

2.1. Результат

Стратегия поиска выявила 1018 статей, которые были проверены на соответствие критериям отбора.После удаления дубликатов было проверено 937 статей по названию и аннотации. В 89 отобранных полнотекстовых статьях описаны четыре конкретных препарата, используемых для лечения пациентов с ВЗК. Процесс отбора изображен на Рисунке 1. Консенсус в отношении правомочности был достигнут между двумя независимыми рецензентами на всех этапах отбора.

Рисунок 1.

Блок-схема выбора исследования.

Рисунок 1.

Блок-схема выбора исследования.

3.Микробный метаболизм лекарственных средств при ВЗК

3.1. Сульфасалазин

Сульфасалазин, открытый в 1940-х годах, представляет собой лекарственное средство, состоящее из противовоспалительной составляющей [салициловой кислоты], связанной с противомикробным препаратом [сульфаномидом]. ⁹ Сульфасалазин был получен путем связывания сульфапиридина [молекула сульфаномида] с 5-аминосалициловой кислотой [5-ASA] путем диазосочетания. Первоначально сульфасалазин был разработан для лечения воспалительных состояний, которые, как предполагалось, имели бактериальное происхождение, но позже было обнаружено, что он полезен для лечения язвенного колита [UC]. ⁹

Сульфасалазин имеет ограниченную абсорбцию в верхних отделах кишечника, но в толстой кишке уменьшение диазо-связи происходит с помощью ферментов диазоредуктазы, продуцируемых кишечной микробиотой в толстой кишке. После этого расщепления 5-АСК и сульфапиридин становятся доступными для системной абсорбции; первый является активным лекарством для местного применения, а второй — нет [Рисунок 2]. ^8,10 5-АСК эффективен при ЯК, поскольку он вызывает противовоспалительные эффекты за счет ингибирования провоспалительных медиаторов, а сульфапиридин действует в основном как неактивная молекула-носитель. ¹¹ Фармакологические действия 5-ASA до конца не изучены, но исследования показали, что его противовоспалительное действие проявляется за счет нацеливания на рецептор-γ, активируемого пролифератором пероксисом, а также модулирования активности множественного клеточного метаболизма. ¹²

Рисунок 2.

Расщепление сульфасалазина бактериальной диазоредуктазой.

Рисунок 2.

Расщепление сульфасалазина бактериальной диазоредуктазой.

Это расщепление диазосвязи кишечной флорой было впервые описано у крыс Peppercorn и Goldman в 1972 году. ¹³ Они продемонстрировали, что обработанные антибиотиками или стерильные крысы, получавшие сульфасалазин, имели неизмененный сульфасалазин в их слепой кишке и фекалиях, в отличие от экскрементов нормальных крыс, которые не содержали неизмененного сульфасалазина. Когда стерильные крысы были инфицированы четырьмя специфическими бактериями, обычно обнаруживаемыми в желудочно-кишечном тракте, сульфасалазин метаболизировался так же, как и у нормальных крыс, и в их экскрементах не обнаруживался неизмененный сульфасалазин. Это расщепление диазосвязи было также обнаружено, когда штаммы бактерий, репрезентативные из штаммов, обнаруженных в кишечном тракте человека, культивировали в присутствии сульфасалазина. ¹³ Кроме того, Шредер и Кэмпбелл показали в фармакокинетическом исследовании на здоровых людях-добровольцах очень небольшое количество исходного лекарственного средства, выделяемого почками, и отсутствие экскреции с фекалиями. ¹⁴ Эти данные показывают, что кишечные бактерии необходимы для активации этого лекарства, а также частично объясняют, почему сульфасалазин оказывается более эффективным при ЯК, чем при болезни Крона [CD]. Последний может быть локализован во всем желудочно-кишечном тракте и не ограничен областью толстой кишки, что согласуется с тем, что лекарство более эффективно, когда воспаление кишечника находится в области, где более вероятно возникновение бактериального распада. ¹⁰ Различные виды бактерий участвуют в секреции диазоредуктазы в толстом кишечнике человека, но наибольшее количество продуцируется анаэробным родом Clostridium . ¹⁵ Множественные исследования in vitro подтвердили, что род Clostridium продуцирует наибольшее количество диазоредуктазы, но также показали, что бактерии всех основных типов бактерий способны метаболизировать сульфасалазин. ^13,15,16

Кишечный метаболизм сульфасалазина может быть увеличен при совместном приеме с пробиотиками.Исследование in vitro показало, что после анаэробной инкубации содержимого толстой кишки крысы с сульфасалазином или сульфасалазином с пробиотиками [лиофилизированные культуры Lactobacillus acidophilus , Bifidobacterium lactus и Lactobacterium lactus и Lactobacillus rhamonus ] в последнем был восстановлен сульфапиридин. ¹⁷ Это говорит о том, что эти виды пробиотиков обладают диазоредуктазной активностью. ¹⁷

Интересно, что метаболизм сульфасалазина в кишечнике может быть затруднен при совместном применении с холестирамином, секвестрантом желчных кислот, который может использоваться для лечения диареи желчных кислот у пациентов с [обширной] БК подвздошной кишки или после хирургической илеоцекальной резекции.Крысы, получавшие эту комбинацию, имели более высокую фекальную экстракцию интактного сульфасалазина по сравнению с контрольной группой, что указывает на индуцированное холестирамином ингибирование кишечного метаболизма сульфасалазина. ¹⁸ Есть много возможных объяснений этого открытия, но наиболее правдоподобным является возникновение прямого взаимодействия холестирамин-сульфасалазин, которое приводит к менее доступной диазосвязи сульфасалазина для бактериальной диазоредуктазы. ¹⁸ Результаты исследования Pieniaszek и Bates предполагают, что совместное введение холестирамина и сульфасалазина может вызвать значительное снижение абсорбции и метаболизма последнего, что приводит к снижению эффективности сульфасалазина из-за неполного бактериального метаболизма. ¹⁸ Время прохождения через желудочно-кишечный тракт также важно для полного бактериального метаболизма сульфасалазина, так как у пациентов с диареей, вызванной лекарствами, восстановление нерасщепленного сульфасалазина через 72 часа увеличилось с 0,5% до 45,4%. ¹⁹ Важность продолжительности контакта с микробиотой для метаболизма сульфасалазина была подтверждена исследованием in vitro , которое после инкубации с фекалиями человека продемонстрировало постепенное снижение содержания сульфасалазина и увеличение 5-АСК с течением времени.В отсутствие фекального материала сульфасалазин оставался стабильным во время эксперимента. ²⁰

Хотя сульфасалазин является эффективным и недорогим средством лечения ЯК, он потерял популярность, поскольку до 30% пациентов испытывают нежелательные эффекты, такие как тошнота, кожная сыпь или анорексия, которые, по-видимому, связаны с циркулирующим сульфапиридином. . ²¹ Для уменьшения этих побочных эффектов в некоторых исследованиях использовались удерживающие клизмы с сульфасалазином, приводящие к значительному эндоскопическому и гистологическому улучшению по сравнению с плацебо без возникновения известных побочных эффектов, даже у пациентов, которые ранее испытывали гиперчувствительность к сульфасалазину. ²² Было продемонстрировано, что после ректального приема сульфасалазина у пациентов наблюдалось снижение уровня сульфапиридина в плазме, что позволяет предположить, что это может быть одной из причин снижения частоты нежелательных эффектов. ^22,23 Хотя уровни 5-ASA в плазме не измерялись после ректального приема сульфасалазина, снижение этих уровней маловероятно, чтобы снизить эффективность, поскольку механизм действия 5-ASA, по-видимому, является местным, а не системным. ²⁴

3.2. Различные пролекарства месалазина с диазо-связью

При пероральном введении 5-АСК быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике, тогда как известно, что 5-АСК действует локально в более дистальных отделах слизистой оболочки кишечника. Предпочтительно высвобождение 5-ASA из лекарственного препарата происходит в месте воспаления, то есть в дистальном отделе подвздошной кишки или толстой кишки, поскольку эффективность лекарственного средства больше связана с концентрацией лекарственного средства в слизистой оболочке, чем с концентрацией в крови. ^24,25

Чтобы преодолеть проблему токсичного носителя в сульфасалазине и быстрой системной абсорбции 5-ASA, были разработаны другие пролекарства месалазина с диазосвязью.

Одним из этих пролекарств является олсалазин, который состоит из двух молекул 5-ASA, связанных диазосвязью между своими аминогруппами. Комплекс плохо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, но в толстом кишечнике диазосвязь расщепляется анаэробными и аэробными бактериями, что приводит к высвобождению двух молекул 5-ASA на каждый моль олсалазина. ²⁶ У пациентов с илеостомией почти весь олсалазин восстанавливается в илеостомической жидкости, а 5-АСК не обнаруживается в моче, что позволяет предположить, что это пролекарство действительно проходит через тонкий кишечник с минимальной абсорбцией и без расщепления диазо-связь. ²⁶ Эти результаты подтверждаются многочисленными исследованиями, которые показали, что концентрация диазосвязанного 5-ASA в фекалиях почти во всех случаях составляла менее 5% от принятой дозы, что свидетельствует о почти полном диазоредукции толстой кишки. ^19,27 Степень метаболизма олсалазина также зависит от времени прохождения; У пациентов с ускоренным прохождением через желудочно-кишечный тракт 72-часовое извлечение олсалазина с фекалиями увеличивалось до 50%. ^19,27 Важность продолжительности контакта между олсалазином и микробиотой также была продемонстрирована в исследовании in vitro , в котором наблюдалось снижение уровня олсалазина со временем и повышение уровня 5-АСК. ²⁰

Бальсалазид — еще одно пролекарство с диазосвязывающими связями, которое было разработано в 1983 году и одобрено в 1997 году в Европе для лечения ЯК. Бальсалазид состоит из 4-аминобензоил-бета-аланина [4-ABA], диазо-связанного с 5-ASA. Этот носитель разработан таким образом, чтобы быть менее токсичным, чем сульфапиридин, из-за минимального всасывания этой пролекарства после диазо-восстановления в толстой кишке, при сохранении плохой абсорбции пролекарства в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. ²⁸ Восстановление диазосвязи бактериальной диазоредуктазой приводит к высвобождению эквимолярных количеств 5-ASA и 4-ABA.После перорального приема бальсалазида наблюдается почти полное диазо-редукция толстой кишки, при этом менее 1% исходного препарата выводится через почки или с фекалиями. Примерно 25% его метаболитов всасывается системно, и приблизительно 15% этих метаболитов, всасываемых системно, состоят из 4-АБК, хотя концентрации 4-АБК в плазме ниже уровня обнаружения. ²⁹ Как ранее было продемонстрировано на примере сульфасалазина и олсалазина, продолжительность контакта с микробиотой также важна для степени бактериального метаболизма бальсалазида. ²⁰

В отличие от ранее описанного диазо-восстановления пролекарства 5-ASA, некоторые исследования предложили более сложный механизм. Они предполагают, что сульфасалазин обладает более быстрым азовосстановительным механизмом по сравнению с другими пролекарствами 5-АСК, поскольку меньший процент неизмененного сульфасалазина восстанавливается с фекалиями по сравнению с олсалазином и бальсалазидом. ^20,27,30 Это соответствует модели in vitro фекальных микробов, которая наблюдала более высокую скорость метаболизма сульфасалазина. ²⁰ Напротив, Райан и др. . изучили субстратную специфичность трех кодирующих азоредуктазу генов из Pseudomonas aeruginosa и обнаружили, в зависимости от гена, более высокую специфичность связывания для бальсалазида или олсалазина по сравнению с сульфасалазином. ³¹ Эти данные подчеркивают более сложный механизм диазо-восстановления пролекарства 5-ASA и предполагают, что бактериальный метаболизм пролекарств 5-ASA может зависеть не только от наличия диазосвязи, но и от ферментного субстрата. специфичность молекулы, окружающей эту химическую связь. ²⁰

После диазо-восстановления исходного лекарственного средства 5-АСК высвобождается в толстой кишке и может ацетилироваться ферментами N -ацетилтрансферазы [NAT], среди прочего, в метаболите N -ацетил-5 -ASA [Ac-5-ASA]. ²⁵ Остается неясным, является ли эффективная составляющая 5-ASA или Ac-5-ASA, хотя систематический обзор эффективности Ac-5-ASA пришел к выводу, что два из трех плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали, что этот метаболит неактивен. ²⁹ Это ацетилирование в Ac-5-ASA в основном опосредуется ферментами слизистой оболочки, поскольку инкубация биоптатов толстой кишки с 5-ASA приводит к почти полному ацетилированию через 10 мин. ³² Однако после инкубации 5-ASA в образцах фекалий через 24 часа наблюдалось более медленное и ограниченное ацетилирование, что также свидетельствует о том, что ацетилирование может быть опосредовано бактериальными процессами в фекалиях. ³² Эти данные свидетельствуют о том, что микробиота, помимо снижения количества исходного пролекарства и высвобождения активного компонента, может также в определенной степени инактивировать 5-ASA путем ацетилирования. Кроме того, воспаление толстой кишки также может влиять на эффективность терапии 5-АСК; в модели на мышах острое воспаление толстой кишки снижает способность к метаболизму 5-ASA за счет нарушения экспрессии и функции одного из ферментов NAT. ³³

Хотя другие диазосвязанные пероральные пролекарства с альтернативными молекулами-носителями были созданы в попытке уменьшить побочные эффекты, в настоящее время в основном лекарства, которые сочетают пролекарство 5-ASA с pH-зависимым и / или Композиции с зависимым от времени высвобождением используются для лечения ЯК. ³⁴

3.3. Метотрексат

Метотрексат [метотрексат] был представлен в конце 1940-х годов в качестве противоопухолевой терапии для лечения острого лейкоза у детей, а затем и для лечения рака твердых органов. ³⁵ В конце 1950-х годов низкие дозы метотрексата были разработаны в качестве противовоспалительной терапии ревматоидного артрита [РА], псориатического артрита и псориаза, а в 1987 году были опубликованы первые результаты внутримышечной терапии метотрексатом у пациентов с рефрактерной ВЗК. ^36,37 В настоящее время метотрексат является хорошо известным иммуномодулятором, который может вызывать и поддерживать ремиссию у пациентов с CD и часто сочетается с биологическими препаратами. ^38,39 Внутри клетки метотрексат полиглутамирован [PG] фолилполиглутаматсинтазой [FPGS] в MTX-PG.Внутриклеточный метотрексат и метотрексат-PG действуют как конкурентные ингибиторы дигидрофолической редуктазы [DHFR], что в конечном итоге приводит к снижению количества соединений, участвующих в синтезе ДНК и РНК. MTX-PG также может оказывать противовоспалительное действие за счет ингибирования 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид [AICAR] трансформилазы, которая заставляет накопленный аденозин покидать клетку и связывать рецепторы на окружающих клетках. ⁴⁰

Одной из причин исследования роли микробиоты в метаболизме метотрексата было наблюдение, что введение антибиотика неомицина до введения метотрексата увеличивает смертность мышей.Авторы пришли к выводу, что возможным объяснением этой повышенной летальности было снижение кишечной флоры, которая обычно метаболизирует метотрексат в нетоксичную форму. ⁴¹ Эти результаты были подтверждены другим исследованием на животных, в котором сравнивали количество радиоактивности в фекалиях у нормальных мышей и мышей, свободных от микробов, которым вводили метотрексат с радиоактивной меткой внутрибрюшинно. Они обнаружили более высокое количество радиоактивности у стерильных мышей по сравнению с нормальными мышами, что указывает на то, что бактерии кишечного тракта, вероятно, играют заметную роль в деградации метотрексата и могут быть ответственны за изменение токсичности метотрексата, наблюдаемое во время лечения антибиотиками у мышей. . ⁴¹ Другое исследование на мышах in vitro показало, что содержимое слепой кишки мышей может расщеплять метотрексат до АРА [2,4-диаминометилптероевой кислоты], основного кишечного метаболита. Эта реакция расщепления в значительной степени предотвращается путем предварительной обработки мышей антибиотиками перед удалением слепой кишки. ⁴²

Как упоминалось ранее, у человека внутриклеточный метотрексат превращается в метотрексат-PG, который плохо транспортируется в клетки и из них. MTX-PG может экспортироваться после удаления полиглутаматного хвоста либо глутаматкарбоксипептидазой II, либо фолатгидролазой, но это удаление снижает его эффективность как ингибитора DHFR. ⁴⁰ Это удаление глутаматных структур может также выполняться карбоксипептидазой G2 [CPG2], продуцируемой штаммами Pseudomonas и другими ортологическими ферментами у видов бактерий. ^43,44 Эти ферменты придают бактериям способность метаболизировать и инактивировать MTX in vitro , тем самым изменяя его эффективность. Помимо удаления глутамата с помощью карбоксипептидазы, по крайней мере два вида бактерий способны метаболизировать метотрексат до метотрексата-PG путем добавления глутамата к метотрексату через ферменты, подобные FPGS. ⁴⁵ Маловероятно, что удаление глутамата из метотрексата с помощью бактериальной карбоксипептидазы приведет к снижению эффективности перорального метотрексата, поскольку это не повлияет на образование метотрексата после абсорбции. Однако переход с перорального на парентеральное введение метотрексата приводит к значительному увеличению [очень] длинноцепочечных MTX-PG, которые, как известно, являются более сильными ингибиторами. ⁴⁶ Это говорит о том, что пероральный путь может ингибировать образование более мощного MTX-PG, возможно, из-за превращения MTX бактериальной карбоксипептидазой.Однако при парентеральном введении метотрексат, как и при пероральном введении метотрексата, может вступать в контакт с кишечной микробиотой из-за секреции желчных путей, а также может быть подвержен бактериальному метаболизму. ⁴⁷ Это взаимодействие между парентерально введенным метотрексатом и микробиотой было подтверждено на мышах, колонизированных стулом от пациента с РА, ранее не получавшего метотрексата. После внутрибрюшинной инъекции метотрексата или перорального введения метотрексата тот же эффект наблюдался в составе микробиоты, а именно: уменьшение уровня Bacteroidetes и увеличение количества двух других типов, Proteobacteria и Firmicutes. ⁴⁷ Эти результаты подтверждают, что у мелких лабораторных животных, независимо от пути введения, метотрексат вступает в контакт с кишечной микробиотой и может изменять ее состав; однако, чтобы действительно выяснить влияние метаболизма бактерий на вводимый перорально и парентерально метотрексат, необходимы дополнительные исследования [на людях].

В одном исследовании изучалась роль микробиоты в определении ответа на пероральный прием метотрексата у пациентов с РА. Авторы создали прогностические модели, используя данные микробиоты, и смогли различить хороших и плохих респондентов. ⁴⁸ Это предполагает, что микробиота кишечника может вносить вклад в индивидуальные вариации фармакокинетики и клинических исходов у пациентов, получавших пероральный метотрексат.

3.4. Глюкокортикоиды

С 1950-х годов первое поколение глюкокортикоидов, то есть преднизолон, метилпреднизолон и гидрокортизон, эффективно использовалось для индукции ремиссии у пациентов с ВЗК. ⁴⁹ Они хорошо всасываются в верхних отделах кишечника, и лишь небольшая их часть попадает в воспаленную подвздошную или толстую кишку. ⁵⁰ Вследствие этой системной абсорбции длительное введение глюкокортикоидов может вызвать серьезные системные побочные эффекты, такие как отек, остеопороз, гипертензия или диабет. Следовательно, пероральное или внутривенное введение глюкокортикоидов первого поколения обычно предназначено для лечения тяжелого активного заболевания, а не для длительной поддерживающей терапии. ⁵⁰ Для уменьшения системных побочных эффектов были разработаны глюкокортикоиды второго поколения, например будесонид и беклометазон дипропионат [BDP], которые предназначены для высвобождения кортикостероидов в подвздошной или проксимальной части толстой кишки, и многоматричная система будесонида [MMX], которая была сконструирована для высвобождения кортикостероидов во всей толстой кишке. ⁵¹ Это местное высвобождение в основном достигается за счет pH-зависимого покрытия и дает преимущество высокой местной доставки активного соединения и снижения системных побочных эффектов, среди прочего, благодаря метаболизму первого прохождения в печени. Несмотря на эти преимущества, не наблюдается повышения эффективности по сравнению с глюкокортикоидами системного действия первого поколения. ⁵²

Из-за местного высвобождения глюкокортикоидов в толстой кишке существует прямой контакт с микробиотой толстой кишки, и исследования показали, что кишечная микробиота играет роль в метаболизме глюкокортикоидов. ^53,54

Чтобы определить in vitro метаболизм бактерий в толстой кишке различных типов глюкокортикоидов, количество каждого глюкокортикоида измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) через различные интервалы времени после инкубации в содержимом слепой кишки крыс. . ⁵³ Их исследование показало различную восприимчивость к метаболизму слепой кишки в зависимости от типа глюкокортикоидов. Концентрация кортизона снизилась наиболее резко и не поддалась измерению через 4 часа инкубации, в то время как концентрация флуоцинолона ацетонида не изменилась. ⁵³ Метаболическая стабильность глюкокортикоидов, по-видимому, зависит от их химической структуры, то есть глюкокортикоиды с одинарной связью 1,2, такие как гидрокортизон и кортизон, очень чувствительны к метаболизму слепой кишки, в то время как глюкокортикоиды с заместителями на 6 и / или 9 положение, такие как ацетонид флуоцинолона и бетаметазон, более устойчивы, in vitro . ⁵³ Продолжительность контакта между кишечной микробиотой и различными глюкокортикоидами также влияет на метаболизм этих препаратов.При инкубации разных типов глюкокортикоидов в содержимом толстой кишки крыс через 3 часа оставалось соответственно 22%, 35%, 53% и 92% кортизона, гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона. Эти значения снизились до 0%, 8%, 28% и 85% после 7 часов инкубации. ⁵⁵ Эта переменная деградация во времени в зависимости от типа глюкокортикоидов также наблюдалась в другом исследовании in vitro . ⁵³ Кроме того, глюкокортикоиды в жидкости толстой кишки или фекалиях человека склонны к бактериальному разложению в толстой кишке. ⁵⁴ Эта бактериальная деградация происходила в различной степени в зависимости от типа глюкокортикоида: преднизолон и BDP разлагались значительно быстрее, чем будесонид. ⁵⁴ Этот метаболизм микрофлорой толстой кишки может повлиять на терапевтическую доступность в целевом участке, хотя in vivo и исследований по этому поводу отсутствуют.

Необходимы дополнительные исследования для выяснения влияния пути введения на бактериальную деградацию глюкокортикоидов, хотя энтерогепатическая циркуляция также известна как фактор метаболизма глюкокортикоидов, поэтому теоретически парентерально вводимые глюкокортикоиды могут быть подвержены бактериальному развитию. метаболизм. ⁵⁶

3.5. Тиопурины

Тиогуанин [TG] и более известные традиционные тиопурины, азатиоприн [AZA] и меркаптопурин [MP] — это иммунодепрессанты, первоначально разработанные в качестве химиотерапевтических средств для лечения острого лимфобластного лейкоза. ⁵⁷ Из-за их иммуносупрессивного потенциала тиопурины в конце 1950-х — начале 1960-х годов постепенно вводились для профилактики отторжения трансплантата органов и лечения хронических идиопатических воспалительных заболеваний, таких как РА и ВЗК. ^58,59 Сегодня тиопурины являются важными иммуномодулирующими агентами для поддержания ремиссии у пациентов с ВЗК, но с относительно медленным терапевтическим действием. ⁶⁰ TG, AZA и MP внутриклеточно метаболизируются в одни и те же терапевтически эффективные конечные метаболиты, фосфорилированные нуклеотиды 6-тиогуанина [6-TGNs]. Их механизм действия частично объясняется включением 6-TGN в ДНК во время репликации. ⁶⁰ Однако основной иммуносупрессивный механизм действия обусловлен конкуренцией с эндогенным GTP в связывании внутриклеточного Ras-связанного субстрата 1 ботулинического токсина C3 [RAC1], вызывая апоптоз и нарушение способности Т-лимфоцитов образовывать комплексы с антигеном. -представляющие клетки. ⁶¹

Метаболизм «обычных» тиопуринов, MP и его пролекарства AZA, сложен и требует нескольких ферментативных стадий. ⁶² Хотя чрезмерное превращение в 6-TGN может вызвать нежелательную лейкопению, токсичность обычных тиопуринов в основном связана с образованием потенциально гепатотоксичных метаболитов 6-метилмеркаптопурина [6-MMP]. ⁶³ TG, напротив, имеет гораздо менее сложный метаболизм. После перорального всасывания TG быстро транспортируется в клетку, где гипоксантинфосфорибозилтрансфераза [HPRT] напрямую превращает TG в фармакологически активный 6-TGN.Конкурирующие тиопурин S -метилтрансфераза [TPMT] и ксантиноксидаза [XO] дают 6-метилтиогуанин [6-MTG] и 6-тиуровую кислоту [6-TUA] соответственно; на этом пути избегают генерации 6-ММП. ⁶²

В отличие от этих хорошо установленных путей, требующих системной конверсии, Movva et al . продемонстрировали, что микробиота кишечника может метаболизировать TG и, в гораздо меньшей степени, MP, до терапевтически эффективного 6-TGN. ⁶⁴ Они культивировали Escherichia coli DH5α в среде, содержащей TG или MP, и после лизирования бактерий внутриклеточно продуцируемый 6-TGN измеряли в соответствии с методом Dervieux et al . ⁶⁴ Они обнаружили, что Escherichia coli DH5α способна преобразовывать TG и в минимальной степени MP в 6-TGN, что подчеркивается трехкратным увеличением продукции 6-TGN при инкубации TG по сравнению с MP. ⁶⁴

Этот бактериальный метаболизм TG в 6-TGN также наблюдался in vitro с использованием Escherichia coli , Enterococcus faecalis и Bacteroides thetaiotaomicron , которые являются репрезентативными кишечными бактериями из бактериальной филы Bacterotes. и протеобактерии.После инкубации бактериальных осадков с TG были обнаружены 6-TGN, тогда как инкубация с MP привела к минимальному обнаружению 6-TGN. Это открытие метаболизма ТГ бактериями, принадлежащими к разным типам, согласуется со знаниями о том, что критический фермент, метаболизирующий ТГ, HPRT присутствует во многих формах жизни. Это говорит о том, что все кишечные бактерии способны производить это преобразование, и подразумевает, что индивидуальные вариации в составе микробиоты хозяина могут не иметь большого значения в способности локально метаболизировать ТГ, хотя это еще не исследовано.

In vivo было показано, что колит, вызванный декстрансульфатом натрия [DSS], у мышей с дефицитом HPRT улучшился после лечения пероральным TG, и что метаболиты 6-TGN были обнаружены в их фекальных суспензиях. Это предполагает локальный метаболизм TG из-за бактериального метаболизма, поскольку HPRT является ферментом-хозяином, необходимым для превращения TG в 6-TGN, а мышиный хозяин с дефицитом HPRT не может осуществить это преобразование. В соответствии с неспособностью мыши-хозяина с дефицитом HPRT преобразовывать TG в 6-TGN, не было снижения количества лейкоцитов ни в мезентериальных лимфатических узлах [MLN], ни в компартментах периферической крови. ⁶⁵ Кроме того, интраректальное лечение TG у мышей Winnie быстро привело к значительному уменьшению колита в областях толстой кишки, непосредственно контактирующих с введенными TG. Этого не было у мышей, получавших интраректальный МП.

Таким образом, местная доставка TG может привести к локальному превращению в 6-TGN под действием микробной HPRT, позволяя более быстрое терапевтическое действие с возможным предотвращением нежелательных системных побочных эффектов. ⁶⁵ Следуя этим открытиям, разрабатываются пероральные препараты TG с контролируемым высвобождением, и несколько пациентов получали ежедневные клизмы или суппозитории с TG с многообещающим ответом на лечение и с низкими системными уровнями 6-TGN. ⁶⁶

4. Обсуждение

Микробиота кишечника человека может иметь большое влияние на метаболизм лекарств, и это взаимодействие лекарств и микробиоты может изменять токсичность и эффективность лекарств, применяемых для лечения ВЗК. Микробиота кишечника может расщеплять азосвязь сульфасалазина, бальсалазида и олсалазина и высвобождать активный фрагмент 5-ASA, он влияет на метаболизм метотрексата, он может превращать TG в фармакологически активный 6-TGN без потребности хозяина метаболизм, а глюкокортикоиды могут быть подвержены бактериальной деградации.Более того, индивидуальная реакция пациентов на лекарства от ВЗК может [частично] объясняться влиянием микробиоты хозяина на метаболизм этих лекарств. Необходимо более глубокое понимание микробиоты и взаимодействия лекарств, которое должно стать неотъемлемой частью процесса разработки новых лекарств от ВЗК.

В настоящее время для лечения ВЗК разрабатываются многочисленные новые терапевтические соединения с системами пероральной доставки. В идеале эти пероральные препараты обладают минимальными системными побочными эффектами и являются мощными и эффективными в очаге воспаления.Этого можно добиться с помощью пероральных препаратов с фармакодинамическими эффектами в толстой кишке, но их эффективность зависит от того, доставляются ли адекватные концентрации лекарства к месту воспаления. Ранее использовались различные подходы для сайт-специфической доставки в толстую кишку с минимальным проксимальным желудочно-кишечным всасыванием лекарства, такие как использование систем с контролируемым временем высвобождения или использование pH-чувствительного покрытия. ⁶⁷ Последний подход был оптимизирован в последние годы и в настоящее время используется для разработки таблеток будесонида нулевого порядка высвобождения для кишечной и толстой кишки с многообещающими результатами in vitro и для производства перорального инфликсимаба для местного лечения ВЗК в подвздошно-ободочная область. ^68,69

Кишечная микробиота также может использоваться для системы доставки лекарств, специфичной для толстой кишки, и, по-видимому, является наиболее специфичным для сайта подходом из-за резкого увеличения плотности микробиоты толстой кишки и связанной с ней ферментативной активности в нижних отделах. желудочно-кишечный тракт. Существует пролекарственный подход, когда неактивное производное молекулы лекарства требует бактериальных метаболических процессов в толстой кишке для высвобождения активной части лекарства из носителя лекарства, что имеет место в случае сульфасалазина. ⁷⁰ Несколько исследований также изучали возможность пролекарства глюкокортикоидов, приводящего к уменьшению побочных эффектов и увеличению терапевтических концентраций в целевом участке. ^71,72 Азополимеры или полисахариды также могут использоваться в качестве материала для покрытия ядер лекарств, которые могут разрушаться микробиотой кишечника и высвобождать захваченное лекарство в толстой кишке. ^73,74 Комбинированные подходы с двойной активацией также разрабатываются для преодоления ограничений одного подхода, например, с помощью нового покрытия, которое сочетает в себе системы, запускаемые микробиотой, и pH-зависимые системы, используемые, среди прочего, для разработки системы 1600 раз в сутки. -мг таблетированный препарат месалазина. ^75,76 Новые подходы для доставки лекарств, нацеленных на толстую кишку, все еще разрабатываются, такие как система доставки лекарств с контролируемым давлением, которая использует разницу в перистальтике в кишечнике, системы на основе заряда, доставка лекарств, опосредованная лигандом / рецептором системы, системы наночастиц или осмотически контролируемые способы доставки лекарств. ⁷⁷

Эта локальная доставка лекарств может использоваться для разработки более стабильных и эффективных терапевтических средств с уменьшением системных побочных эффектов, связанных с лекарственными средствами.Однако при применении доставки лекарств, специфичных для толстой кишки, существует прямой контакт между микробиотой кишечника и местно высвобождаемым лекарством, что приводит к возможному взаимодействию лекарств и микробиоты. Это взаимодействие может изменить эффективность и токсичность лекарства, что, как описано ранее, имеет место в случае in vitro с бактериальной деградацией глюкокортикоидов. Хотя это еще не изучено in vivo , можно предположить, что этот метаболизм микрофлорой толстой кишки может повлиять на терапевтическую доступность в целевом участке с доставкой глюкокортикоидов, специфичной для толстой кишки. ^53,54 Учитывая разработку новых лекарств от ВЗК, которые локально высвобождаются в толстой кишке, таких как пероральный инфликсимаб, важно, чтобы эти возможные взаимодействия между микробиотой и лекарствами были неотъемлемой частью пути разработки лекарств. При разработке лекарств также необходимо принимать во внимание межиндивидуальные и внутрииндивидуальные изменения микробного разнообразия, поскольку состав микробиома человека не статичен, и это также может влиять на эффективность и токсичность лекарства с течением времени. ^78,79

Учитывая влияние микробиоты на метаболизм лекарств, существует также возможность изменения микробиоты для повышения терапевтической эффективности или снижения токсичности лекарств от ВЗК. Антибиотики являются наиболее очевидной категорией лекарств для изменения микробиоты кишечника, и после приема наблюдаются значительные изменения в составе микробиоты, но трансплантация фекальной микробиоты также является способом изменения состава. ⁸⁰ Степень, в которой пробиотики влияют на микробиоту кишечника хозяина, еще не ясна, но было продемонстрировано, что совместное введение пробиотиков, нацеленных на толстую кишку, улучшает эффективность сульфасалазина на моделях колита у грызунов. ⁸¹ Однако, прежде чем размышлять о модуляции микробиоты кишечника как потенциальной мишени для повышения терапевтической эффективности, необходимо лучше понять точное взаимодействие между микробами и лекарствами и то, как изменение состава микробиоты влияет на это взаимодействие.

Микробиота кишечника человека может иметь большое влияние на метаболизм лекарств, и лучшее понимание всех этих взаимодействий между микробиотой и лекарствами от ВЗК должно быть неотъемлемой частью процесса разработки лекарств.Этот вклад микробиоты кишечника можно использовать в качестве подхода точной медицины для разработки более стабильных и эффективных терапевтических средств при одновременном снижении побочных эффектов, связанных с лекарствами. Более того, модулирование микробиоты, например путем трансплантации фекальной микробиоты, одновременное введение антибиотиков или пробиотиков также может быть потенциальной мишенью для повышения терапевтической эффективности лекарств от ВЗК.

Финансирование

Для выполнения и написания этого исследования финансирование не требовалось.

Конфликт интересов

F.C. и Х. нечего заявлять. N.d.B. выступал в качестве спикера в AbbVie и MSD, а также консультантом и главным исследователем в компаниях TEVA Pharma BV и Takeda. Он получил [неограниченный] исследовательский грант от доктора Фалька, TEVA Pharma BV, MLDS и Takeda.

Авторские взносы

F.C. провели систематический поиск литературы. F.C. и N.d.B. выполнил извлечение данных.F.C. подготовил первую версию рукописи. N.d.B. и Х. критически переработал рукопись. Все авторы одобрили окончательную версию статьи, включая список авторов.

Благодарности

Для этого исследования не требовалось письменной помощи. Этот документ, включая соответствующие данные и цифры, ранее не публиковался и больше нигде не рассматривается.

Список литературы

Цинь

Дж

Li

R

Raes

J

Консорциум MetaHIT

Каталог кишечных микробных генов человека, созданный путем метагеномного секвенирования

Природа

2010

464

59

65

Aggeletopoulou

I

Konstantakis

C

Assimakopoulos

SF

Triantos

C

Роль микробиоты кишечника в лечении воспалительных заболеваний кишечника

Microb Pathog

2019

137

103774

Вальдес

AM

Вальтер

J

Сигал

E

Spector

TD

Роль микробиоты кишечника в питании и здоровье

BMJ

2018

361

к2179

Суза

т

Paterson

R

Moore

V

Carlsson

A

Abrahamsson

B

Basit

AW

Микробиота желудочно-кишечного тракта как место биотрансформации лекарственных средств

Int J Pharm

2008

363

1

25

Уилсон

ID

Николсон

JK

Взаимодействие микробиома кишечника с метаболизмом, эффективностью и токсичностью лекарств

Transl Res

2017

179

204

22

Окуда

H

Огура

К

Като

А

Такубо

Х

Ватабе

Т

Возможный механизм смерти восемнадцати пациентов, вызванный взаимодействием соривудина, нового противовирусного препарата, с пероральными пролекарствами 5-фторурацила

J Pharmacol Exp Ther

1998

287

791

9

Элкингтон

SG

Floch

MH

Conn

HO

Лактулоза в лечении хронической портально-системной энцефалопатии

N Eng J Med

1969

281

408

12

Перец

MA

Взаимодействие лекарств и бактерий

Drug Metab Drug Interact

1976

75

88

Бахрах

WH

Сульфасалазин: I. Историческая перспектива

Am J Gastroenterol

1988

83

487

96

Перец

MA

Goldman

P

Исследования распределения салицилазосульфапиридина и его метаболитов

Гастроэнтерология

1973

64

240

5

Hayllar

Дж

Бьярнасон

I

Сульфасалазин при язвенном колите: наизусть?

Кишечник

1991

32

462

3

Лихтенштейн

ГР

Камм

MA

Обзорная статья: препараты 5-аминосалицилата для лечения язвенного колита — методы сравнения скорости высвобождения и доставки 5-аминосалицилата на слизистую оболочку толстой кишки

Aliment Pharmacol Ther

2008

28

663

73

Перец

MA

Goldman

P

Роль кишечных бактерий в метаболизме салицилазосульфапиридина

J Pharmacol Exp Ther

1972

181

555

62

Шредер

H

Кэмпбелл

DE

Абсорбция, метаболизм и выведение салицилазосульфапиридина у человека

Clin Pharmacol Ther

1972

13

539

51

Рафии

F

Cerniglia

CE

Восстановление азокрасителей и нитроароматических соединений бактериальными ферментами из кишечного тракта человека

Environ Health Perspect

1995

103

Suppl 5

17

9

Азад Хан

АК

Гатри

G

Джонстон

HH

Truelove

SC

Williamson

DH

Тканевое и бактериальное расщепление сульфасалазина

Clin Sci (Лондон)

1983

64

349

54

Ли

HJ

Чжан

H

Орлович

DA

Fawcett

JP

Влияние лечения пробиотиками на метаболизм сульфасалазина у крыс

Xenobiotica

2012

42

791

7

Pieniaszek

HJ

Бейтса

т.р.

Индуцированное холестирамином ингибирование метаболизма салицилазосульфапиридина (сульфасалазина) микрофлорой кишечника крыс

J Pharmacol Exp Ther

1976

198

240

5

Rijk

MC

van Hogezand

RA

van Schaik

A

van Tongeren

JH

Удаление 5-аминосалициловой кислоты из лекарственных средств, доставляющих 5-аминосалициловую кислоту, во время ускоренного кишечного транзита у здоровых добровольцев

Сканд Дж Гастроэнтерол

1989

24

1179

85

Суза

т

Yadav

V

Zann

V

Borde

A

Abrahamsson

B

Basit

AW

О бактериальном метаболизме азосвязанных пролекарств 5-аминосалициловой кислоты в толстой кишке

J Pharm Sci

2014

103

3171

5

Нильсен

OH

Непереносимость сульфасалазина. Ретроспективный обзор причин прекращения лечения сульфасалазином у пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника

Сканд Дж. Гастроэнтерол

1982

17

389

93

Палмер

Goepel

JR

Холдсворт

CD

Удерживающие клизмы сульфасалазина при язвенном колите: двойное слепое исследование

Br Med J (Clin Res Ed)

1981

282

1571

3

Allgayer

H

Kruis

W

Eisenburg

J

Paumgartner

G

Сравнительная фармакокинетика сульфасалазина и сульфапиридина после ректального и перорального введения пациентам с язвенным колитом

Eur J Clin Pharmacol

1984

26

275

7

Клотц

U

Клиническая фармакокинетика сульфасалазина, его метаболитов и других пролекарств 5-аминосалициловой кислоты

Clin Pharmacokinet

1985

10

285

302

De Vos

кв.м

Verdievel

H

Schoonjans

R

Praet

M

Bogaert

M

Barbier

F

Концентрации 5-ASA и Ac-5-ASA в гомогенатах илеоколонической биопсии человека после пероральных препаратов 5-ASA

Кишечник

1992

33

1338

42

Сандберг-Герцен

H

Райд

M

Ярнерот

G

Абсорбция и выведение однократной дозы 1 г азодисала натрия у пациентов с илеостомией

Scand J Gastroenterol

1983

18

107

11

Уодворт

AN

Фиттон

А

Ольсалазин. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтического потенциала при воспалительном заболевании кишечника

Наркотики

1991

41

647

64

Зеленый

JRB

Лечение язвенного колита бальсалазидом натрия

ИнфламмоФармакология

1993

2

289

95

Сэндборн

WJ

Hanauer

SB

Систематический обзор: фармакокинетические профили пероральных форм месалазина и пролекарств месалазина, используемых при лечении язвенного колита

Aliment Pharmacol Ther

2003

17

29

42

Чан

RP

Поуп

DJ

Гилберт

AP

Sacra

PJ

Baron

JH

Леннард-Джонс

JE

Исследования двух новых аналогов сульфасалазина, ипсалазида и бальсалазида

Dig Dis Sci

1983

28

609

15

Райан

А

Ван

CJ

Laurieri

N

Westwood

I

Sim

E

Механизм реакции азоредуктаз предполагает конвергентную эволюцию с хинон оксидоредуктазами

Protein Cell

2010

1

780

90

Allgayer

H

Ahnfelt

NO

Kruis

W

N-ацетилирование 5-аминосалициловой кислоты в толстой кишке при воспалительном заболевании кишечника

Гастроэнтерология

1989

97

38

41

Рамирес-Алькантара

В

Монтроуз

MH

Острый мышиный колит снижает метаболизм 5-аминосалициловой кислоты в толстой кишке за счет регуляции N-ацетилтрансферазы-2

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

2014

306

G1002

10

Ye

В

фургон Лангенберг

DR

Препараты месалазина для лечения язвенного колита: все ли созданы равными?

World J Gastrointest Pharmacol Ther

2015

6

137

44

Фарбер

S

Химиотерапия в лечении лейкемии и опухоли Вильмса

JAMA

1966

198

826

36

Бенедек

ТГ

Метотрексат: от его введения в неонкологические терапевтические средства до анти-TNF-α

Clin Exp Rheumatol

2010

28

S3

8

Козарек

RA

Паттерсон

DJ

Гельфанд

MD

Botoman

VA

Болл

TJ

Wilske

KR

Метотрексат вызывает клиническую и гистологическую ремиссию у пациентов с рефрактерным воспалительным заболеванием кишечника

Ann Intern Med

1989

110

353

6

Фиган

BG

Fedorak

RN

Irvine

EJ

Сравнение метотрексата и плацебо для поддержания ремиссии при болезни Крона.Исследователи Североамериканской исследовательской группы Крона

N Engl J Med

2000

342

1627

32

Фиган

BG

Рочон

J

Fedorak

RN

Метотрексат для лечения болезни Крона. Исследователи Североамериканской исследовательской группы Крона

N Engl J Med

1995

332

292

7

Тиан

H

Кронштейн

BN

Понимание механизмов действия метотрексата: значение для лечения ревматоидного артрита

Bull NYU Hosp Jt Dis

2007

65

168

73

Захарко

DS

Bruckner

H

Oliverio

VT

Антибиотики изменяют метаболизм и выведение метотрексата

Наука

1969

166

887

8

Валерино

DM

Johns

DG

Zaharko

DS

Oliverio

VT

Исследования метаболизма метотрексата кишечной флорой. I. Идентификация и изучение биологических свойств метаболита 4-амино-4-дезокси-N 10 -метилптероевой кислоты

Biochem Pharmacol

1972

21

821

31

Леви

CC

Goldman

P

Ферментативный гидролиз метотрексата и фолиевой кислоты

J Biol Chem

1967

242

2933

8

Уэбб

кв.м

Инактивация аналогов фолиевой кислоты некоторыми нетребовательными бактериями

Biochim Biophys Acta

1955

17

212

25

Dervieux

т

Заблоцкий

R

Кремер

Дж

Полиглутаматы метотрексата эритроцитов появляются в зависимости от интенсивности дозировки и пути введения во время импульсной терапии метотрексатом при ревматоидном артрите

Ревматология (Оксфорд)

2010

49

2337

45

Наяк

Александр

M

Стэплтон-серый

K

Нарушение микробиома кишечника человека лекарственным средством, не являющимся антибиотиком, способствует разрешению аутоиммунного заболевания

bioRxiv

2019

600155

Чжан

х

Zhang

D

Jia

H

Микробиомы полости рта и кишечника нарушены при ревматоидном артрите и частично нормализованы после лечения

Nat Med

2015

21

895

905

Бенхимол

EI

Seow

CH

Steinhart

AH

Griffiths

AM

Традиционные кортикостероиды для индукции ремиссии при болезни Крона

Кокрановская база данных Syst Rev

2008

2008

CD006792-CD

Domènech

E

Воспалительное заболевание кишечника: современные терапевтические возможности

Пищеварение

2006

73

Suppl 1

67

76

Трэвис

SP

Danese

S

Kupcinskas

L

Будесонид MMX один раз в сутки при активном язвенном колите легкой и средней степени тяжести: результаты рандомизированного исследования CORE II

Кишечник

2014

63

433

41

Де Кассан

С

Fiorino

G

Danese

S

Кортикостероиды второго поколения для лечения болезни Крона и язвенного колита: более эффективны и меньше побочных эффектов?

Dig Dis

2012

30

368

75

Конг

H

Lee

Y

Kim

H

Чувствительность глюкокортикоидов к метаболизму в толстой кишке и фармакологическому вмешательству в метаболизм: влияние на терапевтическую активность специфичного для толстой кишки глюкокортикоида 21-сульфата натрия в целевом участке

J Pharm Pharmacol

2012

64

128

38

Ядав

В

Gaisford

S

Торговец

HA

Basit

AW

Бактериальный метаболизм кортикостероидов в толстой кишке

Int J Pharm

2013

457

268

74

Ким

IH

Kong

HS

Choi

BI

Синтез и in vitro свойства дексаметазона 21-сульфата натрия как специфического для толстой кишки пролекарства дексаметазона

Лекарство Дев Инд Фарм

2006

32

389

97

Гайд

PM

Уильямс

RH

Всасывание и метаболизм гидрокортизона-4-C14

J Biol Chem

1957

227

1063

81

Элион

ГБ

Пуриновый путь к химиотерапии

Science

1989

244

41

7

Цвейман

В

Иммуносупрессивные эффекты определенных классов агентов с особым упором на трансплантацию органов. Иммуносупрессия тиопуринами

Transplant Proc

1973

5

1197

201

Брук

БН

Hoffmann

DC

Swarbrick

ET

Азатиоприн при болезни Крона

Ланцет

1969

2

612

4

де Бур

НХ

Peyrin-Biroulet

L

Jharap

B

Тиопурины при воспалительных заболеваниях кишечника: новые открытия и перспективы

J Crohns Colitis

2018

12

610

20

Сейнен

мл

van Nieuw Amerongen

GP

de Boer

NK

van Bodegraven

AA

Rac-атака: модуляция малой GTPase Rac при воспалительном заболевании кишечника и тиопуриновой терапии

Мол Диагн Тер

2016

20

551

7

Дерикс

LJ

Гилиссен

LP

Hooymans

PM

Hommes

DW

Обзорная статья: тиопурины при воспалительном заболевании кишечника

Aliment Pharmacol Ther

2006

24

715

29

де Бур

NK

van Bodegraven

AA

Jharap

B

de Graaf

P

Mulder

CJ

Drug Insight: фармакология и токсичность тиопуриновой терапии у пациентов с ВЗК

Нат Клин Практ Гастроэнтерол Гепатол

2007

4

686

94

Мовва

R

Lobb

M

Ó Cuív

P

Florin

THJ

Duley

JA

Oancea

I

Микробный метаболизм тиопуринов: метод измерения тиогуаниновых нуклеотидов

J Microbiol Methods

2016

128

102

7

Oancea

I

Das

ID

De Carcer

DA

Микробиота толстой кишки может способствовать быстрому уменьшению колита у мышей с помощью тиогуанина независимо от Т-лимфоцитов и метаболизма хозяина

Гастроэнтерология

2016

150

S196

S7

Флорин

THJ

Wright

JD

Jambhrunkar

SD

Henman

MG

Popat

A

Хорошо переносимый и быстродействующий тиопурин при ВЗК?

Drug Discov Today

2019

24

37

41

Газзанига

А

Iamartino

P

Maffione

G

Sangalli

ME

Оральная система с отсроченным высвобождением для специфической доставки в толстую кишку

Int J Pharm

1994

108

77

83

Гареб

В

Dijkstra

G

Kosterink

JGW

Frijlink

HW

Разработка новых таблеток будесонида нулевого порядка высвобождения для лечения воспалительного заболевания кишечника и толстой кишки и сравнение с препаратами, используемыми в настоящее время в клинической практике

Int J Pharm

2019

554

366

75

Гареб

В

Posthumus

S

Beugeling

M

На пути к пероральному лечению воспалительных заболеваний кишечника и толстой кишки таблетками инфликсимаба: разработка и проверка производственного процесса

Фармацевтика

2019

11

428

Филипп

АК

Филип

B

Системы адресной доставки лекарств в толстую кишку: обзор основных и новых подходов

Oman Med J

2010

25

79

87

Ким

I

Kong

H

Lee

Y

Дексаметазон 21-сульфат улучшает терапевтические свойства дексаметазона против экспериментального колита крыс, специфически доставляя стероид в толстую кишку

Pharm Res

2009

26

415

21

Chourasia

МК

Джайн

SK

Фармацевтические подходы к системам адресной доставки лекарств в толстую кишку

J Pharm Pharm Sci

2003

6

33

66

Van den Mooter

G

Самын

C

Kinget

R

Оценка in vivo специфической системы доставки лекарств в толстую кишку: исследование абсорбции теофиллина из капсул, покрытых азополимерами, на крысах

Pharm Res

1995

12

244

7

Эшфорд

кв.м

Fell

J

Attwood

D

Sharma

H

Woodhead

P

Оценка пектина как носителя для доставки лекарств в толстую кишку

J Control Release

1993

26

213

20

Ибекве

VC

Khela

MK

Evans

DF

Basit

AW

Новая концепция нацеливания лекарств на толстую кишку: комбинированная технология доставки лекарств, реагирующая на pH и запускаемая бактериями.

Aliment Pharmacol Ther

2008

28

911

6

D’Haens

ГР

Sandborn

WJ

Zou

G

Рандомизированное исследование не меньшей эффективности: 1600 мг против 400 мг таблеток месалазина для лечения язвенного колита легкой и средней степени тяжести

Алимент Фармакол Тер

2017

46

292

302

Явдан

В

Lopez

JG

Chankhamjon

P

Персонализированное картирование метаболизма лекарств микробиомом кишечника человека

Ячейка

2020

181

1661

1679.e22

Скарпеллини

E

Ianiro

G

Attili

F

Bassanelli

C

De Santis

A

Gasbarrini

A

Микробиота кишечника человека и виром: потенциальное терапевтическое значение

Dig Liver Dis

2015

47

1007

12

Войт

RM

Forsyth

CB

Green

SJ

Циркадная дезорганизация изменяет кишечную микробиоту

PLoS One

2014

9

e97500

Йернберг

С

Löfmark

S

Edlund

C

Jansson

JK

Долгосрочное воздействие антибиотиков на микробиоту кишечника человека

Микробиология

2010

156

3216

23

Prudhviraj

G

Vaidya

Y

Singh

SK

Эффект от совместного введения пробиотиков с системами адресной доставки на основе полисахаридов в толстую кишку для оптимизации высвобождения лекарственного средства в конкретном месте

Eur J Pharm Biopharm

2015

97

164

72

© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейской организации Крона и колита.

Кишечный микробиом в лечении биполярного расстройства и фармакотерапии — FullText — Neuropsychobiology 2020, Vol. 79, № 1

Аннотация

Микробиом кишечника — это сложное и динамичное сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, которые существуют в двунаправленных отношениях с хозяином. Бактериальные функции в кишечнике играют решающую роль в функционировании здорового хозяина, и их нарушение может способствовать возникновению многих заболеваний.Взаимосвязь между кишечной микробиотой и мозгом привлекла внимание специалистов в области психического здоровья из-за растущего числа доказательств, подтверждающих связь кишечных бактерий с настроением и поведением. У пациентов с биполярным расстройством наблюдается повышенная частота желудочно-кишечных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника, которое механически связано с функцией микробного сообщества. Хотя неоднородность микробных сообществ между людьми может быть связана с риском заболевания, она также может снизить эффективность или побочные эффекты, связанные с использованием лекарств.В следующем обзоре освещаются опубликованные данные, связывающие функцию микробиоты кишечника как с риском биполярного расстройства, так и с действием лекарств, влияющих на микробиоту, воспаление и симптомы настроения.

© 2019 S. Karger AG, Базель

Введение

Биполярное расстройство (БР) — тяжелое психологическое заболевание, определяемое изменениями настроения и энергии [1]. Независимо от национальности, этнической принадлежности или социально-экономического статуса, БР поражает 1% населения мира, ассоциируется с более высокими показателями злоупотребления психоактивными веществами и сердечно-сосудистыми заболеваниями и представляет собой серьезный источник инвалидности [2-4].Этиология BD до конца не изучена. Полногеномные исследования ассоциации показывают, что шизофрения и BD генетически перекрываются, и многие идентифицированные гены риска связаны с иммунным ответом и воспалением [5-7]. Хотя генетические факторы распознаются в патогенезе BD, эти идентифицированные гены риска составляют лишь небольшую часть риска заболевания.

Растущие данные подтверждают наличие двунаправленной связи между мозгом и микробиотой кишечника (называемой «ось кишечник-мозг»), которая может влиять на поведение и патологию психических заболеваний.Микробиом человека — это «сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов», населяющих наш организм [8]. Последнее десятилетие привело к расширению доступа к методам секвенирования и биоинформатики следующего поколения, которые помогли показать, что микробиота кишечника играет критически важную роль в здоровье человека, но также может способствовать риску заболеваний в определенных группах населения [9]. Структура сообщества кишечного микробиома является изменчивой по составу у разных людей и также будет варьироваться в пределах одного и того же человека в зависимости от пространства или периода времени, в который взяты образцы [10].Текущие исследования направлены на определение того, может ли эта неоднородность в составе микробиома способствовать риску заболевания или как люди реагируют на лекарства, что приводит к неоптимальному ответу на лекарственную терапию. В этом обзоре мы стремимся выделить опубликованные доказательства, которые не только связывают функцию микробиоты кишечника с BD, но также описывают влияние микробов кишечника на фармакотерапию.

Желудочно-кишечные сопутствующие заболевания, кишечное воспаление и метаболизм триптофана в BD

Желудочно-кишечные патологии (ЖКТ) давно признаны частыми сопутствующими заболеваниями при ББ и других психологических заболеваниях, что подтверждает теорию о взаимосвязи патологии ЖКТ и психических заболеваний.В то время как, в зависимости от используемых диагностических критериев, синдром раздраженного кишечника (СРК) оценивается примерно у 11% населения в целом [11]. Напротив, частота коморбидности с психическими расстройствами колеблется от 54 до 94% у тех, кто обращается за лечением от СРК [12, 13]. Метаанализ, включавший 177 117 пациентов с СРК и 192 092 здоровых человека в контрольной группе, показал, что распространенность СРК была значительно выше в популяции СРК по сравнению со здоровыми добровольцами (OR = 2,48, p <0.001) [14].

Пациенты с СРК также обнаруживают различия в морфологии мозга по сравнению со здоровыми добровольцами [15, 16]. Недавнее исследование пациентов с СРК сгруппировало кишечные микробные сообщества на 2 разных подтипа; либо участники СРК демонстрировали здоровый микробиом, подобный контролю, несмотря на сопутствующие желудочно-кишечные симптомы (ГК-СРК), либо участники демонстрировали микробную структуру, отличную от здоровых контрольных субъектов (СРК1) [17]. Участники, демонстрирующие отдельный подтип микробного сообщества IBS1, были не только обогащены для людей с ранним опытом травм (экологическая переменная для психического заболевания), но также показали коррелированные структурные изменения мозга, которые были связаны со структурой их сообщества микробиома.

Воспаление кишечника, по-видимому, особенно актуально как способ двунаправленной коммуникации между кишечником и мозгом, механизм, на который сильно влияет функционирование кишечных микробов [18-20]. Воспаление кишечника может вызвать фенотип «дырявого кишечника» за счет уменьшения содержания содержимого кишечника, в частности, грамотрицательных липополисахаридов, которые могут просачиваться в кровоток и вызывать как центральные, так и системные воспалительные иммунные реакции, одновременно отбирая для выживания определенные виды бактерий, которые могут переносят иммунный ответ хозяина [21-23].У пациентов с ББ часто наблюдается периферическое воспаление низкой степени с дальнейшим повышением уровня провоспалительных цитокинов во время эпизодов настроения [24]. Было показано, что у пациентов с шизофренией и BD более высокие уровни сывороточных антител к грибковым организмам, таким как Saccharomyces cerevisiae и Candida albicans, , а также растворимому CD14 (sCD14), белку-маркеру бактериальной транслокации [25–29]. Помимо кишечной транслокации микробов, пациенты с BD также демонстрируют повышенное воздействие других связанных с кишечником маркеров, таких как пищевые белки из системы GI [30].

Тем не менее, у пациентов с BD существуют значительные различия в предрасположенности к хроническому воспалению [30-32]. Конкретные параметры окружающей среды, такие как история неблагоприятных исходов в детстве, связаны с повышением провоспалительных цитокинов плазмы по сравнению с диагнозом без травм в раннем возрасте [31, 33]. Другие данные показывают, что такие факторы, как антипсихотические препараты или диетические продукты, могут ослабить этот фенотип дырявого кишечника [25, 34]. Однако эта и другие теории, описывающие воспалительные механизмы, остаются совершенно неспецифичными для психологических заболеваний.

Измененная иммуно-воспалительная активность, проявляющаяся при шизофрении и BD, также может проявляться через изменения в путях метаболизма триптофана [35-37]. Триптофан является диетической аминокислотой и предшественником как кинуренового пути, так и пути синтеза серотонина (5-HT) [37]. Преобладающим путем метаболизма триптофана является кинуреновый путь, который превращает триптофан в возбуждающие нейротрансмиттеры, многие из которых являются антагонистами эндогенных рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDAR) [38].В рамках этого пути диетический триптофан метаболизируется в печени, триптофан-2,3-диоксигеназой (TDO2) , или внепеченочно, индоламин-2,3-диоксигеназой 1 (IDO1) , в кинуренин (Kyn) [ 35, 39]. Кинуренин далее метаболизируется до ряда биологически активных метаболитов, таких как кинуреновая кислота (KynA), антагонист NMDAR [40], гидроксикинуренин (3-HK), который метаболизируется до хинолиновой кислоты, нейротоксина [41]. Данные показывают, что избыток метаболитов кинуренина наблюдается у пациентов с психологическим заболеванием, таким как BD [35, 36].В клиническом исследовании, проведенном Birner et al. [42], уровни метаболита триптофана в периферической крови у 143 пациентов с эутимией и умеренной депрессией сравнивали с таковыми у 101 здорового контроля. Авторы обнаружили, что уровни KynA были снижены у пациентов с BD по сравнению с контрольной группой. Этот пониженный показатель KynA отразился в повышенных соотношениях 3-HK / Kyn и 3-HK / KynA, также обнаруженных у лиц с BD.

В отличие от TDO2 , IDO1 обогащен лимфоидной тканью кишечника, и известно, что воспалительные сигналы увеличивают его активность, эффективно индуцируя выработку нейротоксических соединений, которые потенциально способствуют когнитивной дисфункции и психозу [35, 43, 44].Несколько независимых исследований демонстрируют, что микробный H ₂ O ₂ ингибирует IDO1 , что приводит к снижению периферических киневринов и других метаболитов триптофана [20, 45, 46]. Интересно, что добавление пробиотика, содержащего Lactobacillus , показало снижение активности IDO1 во время хронической инфекции SIV в модели макака вируса иммунодефицита ВИЧ / обезьяны [45]. Однако взаимосвязь между подавлением IDO1 из кишечника и тяжестью симптомов BD не исследовалась ни на животных, ни на людях.

Доклинические / клинические исследования кишечной микробиоты и BD

Уже существует несколько недавних обзоров, которые элегантно резюмируют исследования, связывающие кишечную микробиоту с поведением или психическими заболеваниями [47, 48]. Однако ниже упомянуты некоторые из наиболее важных исследований, которые определили наш нынешний взгляд на «ось кишечник-мозг».

Sudo et al. [49] были первыми, кто продемонстрировал, что присутствие кишечной микробиоты модулирует дальнодействующую реакцию гипоталамус-гипофиз-надпочечники на стресс [49].Эти эксперименты показали, что мыши без микробов (GF) (мыши, выращенные в стерильной среде и лишенные кишечных бактерий) проявляли повышенный стрессовый ответ, измеряемый повышенным высвобождением адренокортикотропного гормона и кортикостерона, по сравнению с контрольными мышами с кишечной микробиотой. Этот преувеличенный гипоталамус-гипофизарно-надпочечниковый ответ был обращен введением Bifidobacterium infantis и в некоторой степени обращен стулом мышей, выращенных обычным способом. Мыши GF также демонстрируют пониженное тревожное поведение в дополнение к измененным уровням нейротропных факторов мозга и других нейротрансмиттеров [49, 50].Важно отметить, что эта взаимосвязь между микробиотой и поведением была продемонстрирована на нескольких генетически различных линиях мышей GF, что усиливает взаимосвязь между микробиотой и поведением [50-52]. Взятые вместе, эти доклинические исследования демонстрируют, что наличие кишечной микробиоты, особенности раннего развития, важны для поведения мышей.

Evans et al. [53] проанализировали микробиом стула пациентов с клиническим биполярным расстройством и контрольной группы из Лонгитюдного исследования биполярного расстройства Prechter, проведенного в Университете Мичигана.Авторы обнаружили значительные различия в микробных сообществах кишечника между биполярными и здоровыми участниками контрольной группы. Кроме того, у людей с BD наблюдалось снижение относительной численности кишечного микроба, известного как Faecalibacterium , по сравнению с контрольными участниками. Интересно, что для участников с BD относительная численность Faecalibacterium , связанная с лучшими показателями здоровья, о которых сообщают сами пациенты, на основе краткого опроса о состоянии здоровья (SF12), анкеты о состоянии здоровья пациента (PHQ9), индекса качества сна Питтсбурга (PSQI), шкалу генерализованного тревожного расстройства (GAD7) и шкалу оценки мании Альтмана (ASRM) и независимо от ковариант. Faecalibacterium является распространенным кишечным грамположительным микроорганизмом, который продемонстрировал противовоспалительные свойства [54] и, как сообщается, снижается при таких состояниях, как воспалительное заболевание кишечника [55], неалкогольный стеатогепатит [56] и другие психические расстройства, такие как депрессия [ 57, 58].

Специфические кишечные микробы также были связаны с симптомами настроения в клинической когорте большого депрессивного расстройства [59]. В этом исследовании показатели видового богатства или общего количества обнаруженных кишечных бактерий позволяли прогнозировать бессонницу и депрессию, в то время как численность Enterobacteriaceae прогнозировала тревожность.В том же исследовании численность Lactobacillus и Enterococcus также была положительно связана с психомоторным возбуждением. Последовательность исследований, связывающих определенные кишечные микробы с настроением и поведением, предполагает, что микробы нижних отделов кишечника могут быть предиктором болезни, связанной с депрессивным состоянием. Эти данные предполагают, что применение добавок или стратегий питания, которые могут терапевтически увеличить количество полезных организмов, таких как Faecalibacterium, , у пациентов с BD, может быть полезным для снижения бремени болезни; однако эту гипотезу необходимо проверить с помощью соответствующего дизайна исследования.

Недавно Painold et al. [60] обнаружили снижение показателей видового богатства и разнообразия в образцах фекальных микробов людей с диагнозом BD по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Кроме того, авторы выявили значительное увеличение численности организмов, классифицированных как тип Actinobacteria и класс Coriobacteria из образцов BD. Сообщалось, что здоровые контрольные животные демонстрируют более высокую относительную численность организмов, таких как Rumicococcaceae spp.и, как и в исследовании Evans et al. [53], Faecalibacterium spp. Эти данные предполагают, что применение добавок или стратегий питания, которые могут терапевтически увеличить количество полезных организмов, таких как Faecalibacterium, , у пациентов с BD, может улучшить симптомы настроения, но это необходимо проверить с помощью проспективных клинических испытаний.

Фармакотерапевтическое лечение BD и кишечной микробиоты

Некоторые фармакотерапевтические препараты, включая литий, противосудорожные препараты и атипичные нейролептики (AAP), одобрены Федеральным управлением по лекарственным средствам для лечения острых и долгосрочных заболеваний BD.Хотя монотерапия является идеальным вариантом, для достижения ремиссии симптомов BD часто требуется комбинированная лекарственная терапия [61]. Схемы лечения могут включать антидепрессанты, которые добавляются в качестве вспомогательного лечения для острых симптомов биполярной депрессии. Лечение, которое приводит к улучшению или ремиссии эпизода BD, сопровождается ухудшением симптомов или рецидивом эпизода у 39–52% пациентов, соответственно [62]. Взаимодействие между микробиомом и фармакотерапией может объяснить потерю эффективности лекарства или отсутствие ремиссии симптомов BD у некоторых пациентов.

По мере того, как все больше внимания уделяется взаимоотношениям микробиома и хозяина, становится очевидным, что кишечные микробы важны для индивидуального ответа на фармакотерапию. Согласно базе данных PharmacoMicrobiomics (www.pharmacomicrobiomics.com), более 60 лекарств взаимодействуют с микробиомами. Взаимодействия микробиом-хозяин варьируются от прямого влияния на фармакокинетику лекарственного средства до косвенного изменения метаболизма лекарственного средства хозяина посредством модификации активности печеночных ферментов [10, 63].Поскольку кишечные микробы являются первой точкой контакта между организмом и пероральными лекарствами, в последнее время внимание было уделено рассмотрению микробиома в точной медицине [64]. Неоднородность в составе микробиома может влиять на реакцию людей на лекарства, что приводит к неоптимальному лечению. С другой стороны, мы узнаем, что большая часть лекарств для хозяина (не противомикробных) проявляет прямую активность против комменсальных микробов, которые могут нарушить нормальное функционирование кишечных микробов [65].В этом разделе мы рассматриваем как клинические, так и доклинические исследования, в которых изучается взаимосвязь между лекарствами, используемыми для лечения BD, и микробиомом кишечника.

Литий

Литий остается золотым стандартом фармакотерапии для лечения ББ [66]. Хотя мало что известно о взаимодействии между литием и микробиотой кишечника, исследование Cussotto et al. [67] исследовали эту взаимосвязь in vitro и на крысах. В этом исследовании литий не проявлял антимикробной активности против грамотрицательного организма Escherichia coli или грамположительного организма Lactobacillus rhamnosus in vitro.Однако авторы наблюдали увеличение видового богатства и разнообразия кишечной микробиоты у крыс, получавших пищу с добавлением лития, что соответствует примерно 150 мг / кг / день. Кроме того, после обработки литием увеличилось количество видов, принадлежащих к родам Clostridium , Peptoclostridium , Intestinibacter, и Christenellaceae .

Антипсихотики

AAP обычно назначают при ББ для лечения острой мании и депрессии БР, а также при поддерживающей терапии ББ, причем кветиапин является одним из препаратов первой линии при биполярной депрессии и мании [61].Популяционные исследования в области психического здоровья отметили вклад AAP в бремя сердечных и метаболических заболеваний среди населения с психическим здоровьем [68]. Множество данных связали микробиоту кишечника с ожирением и метаболическими заболеваниями, и поэтому в настоящее время изучается вклад микробиома в метаболический риск, связанный с ААП. Недавнее исследование in vitro показало, что антипсихотические препараты как класс лекарств проявляют прямую активность против комменсальных микробов, в частности Akkermansia muciniphila [65], организма, связанного с метаболическим здоровьем [69].У мышей GF [70] было определено, что присутствие кишечных бактерий является необходимым компонентом для опосредованного оланзапином увеличения веса. Лечение оланзапином показало значительное влияние на ряд физиологических, воспалительных и микробных параметров в модели на крысах [71]. Интересно, что многие из этих изменений, вызванных ААР, были более выражены у самок крыс по сравнению с самцами и ослаблялись при совместном введении антибиотиков [72].

Многие из наблюдений AAP в доклинических моделях были перенесены на людей.Использование антипсихотического препарата второго поколения рисперидон и вторичная прибавка в весе были связаны с изменением микробиоты кишечника у мальчиков-подростков [73]. Кроме того, в когорте людей с BD лечение AAP было связано со снижением относительной численности A. muciniphila и снижением биоразнообразия у пациентов, получавших AAP, по сравнению с пациентами с BD, не получавшими AAP [74, 75]. Из-за этого задокументированного взаимодействия AAP и микробиоты кишечника рассмотрение воздействия назначенных лекарств на микробы будет важной переменной при рассмотрении взаимодействий между хозяином и лекарствами в будущих исследованиях.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Из-за их способности вызывать манию или быстрое переключение, антидепрессанты консервативно используются при лечении BD [1]. Даже в этом случае около 34% людей с диагнозом BD лечатся каким-либо антидепрессантом [76]. Давно известно, что антидепрессанты обладают целым рядом антимикробных эффектов [77]. Общие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин, флуоксетин и пароксетин проявляют активность против грамположительных бактерий, таких как Staphylococcus и Enterococcus видов [78, 79] и грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и . Klebsiella pneumoniae [77, 80].Специфические СИОЗС, такие как флуоксетин, даже были связаны с повышенным риском развития инфекции Clostridium difficile [81]. Хотя механизм действия СИОЗС при депрессии не связан с каким-либо антимикробным действием этих препаратов, потенциальные изменения в микробных сообществах могут влиять на другие воспалительные или физиологические параметры, связанные с настроением.

Противосудорожные препараты

Противосудорожные препараты часто используются в качестве стабилизаторов настроения при ББ.В настоящее время одобренными стабилизаторами настроения для лечения BD являются вальпроевая кислота, ламотриджин и карбамазепин. Хотя они не изучались в контексте BD, было обнаружено, что некоторые противосудорожные препараты изменяют сообщества микробиома кишечника в доклинических моделях. В модели аутизма на крысах, индуцированной вальпроевой кислотой (VPA) [82], VPA, вводимая беременным самкам, значительно уменьшала разнообразие фекального микробиома у детенышей и изменяла структуру микробного состава, чтобы напоминать микробный состав, полученный от пациентов с расстройством аутистического спектра.В другом исследовании, посвященном лечению VPA в микробиоме слепой кишки крыс [67], увеличение количества видов, принадлежащих к родам Clostridium , Peptoclostridium , Intestinibacter, и Christenellaceae , было увеличено после обработки VPA, а также измерения видов разнообразие.

Ламотриджин оказался эффективным ингибитором бактериального рибосомного биосинтеза на модельной бактерии E. coli [83]. Исследования in vitro также показали, что ламотриджин проявляет антимикробную активность против грамположительных организмов, таких как Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus [84].Крайне важно понять, как лечение препаратами, проявляющими антимикробную активность in vitro, влияет на микробиом кишечника и реакцию на лечение в клинических когортах BD.

Заключение

В связи с быстрыми темпами открытий в микробиологической науке, вероятно, будут обнаружены многие дополнительные функции микробиома. Исследователи все больше осознают, что кишечник и мозг взаимодействуют между собой, и стремятся использовать действия здоровой кишечной микробиоты для лечения психологических состояний.Разработка методов прецизионной медицины, использующих микробные процессы кишечника, может принести пользу в ближайшем будущем. Однако микробиом представляет собой сложную и динамичную экосистему, и понимание его роли в заболевании хозяина и его потенциала для лечения BD в конечном итоге потребует дополнительных исследований.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Вклад авторов

Каждый автор внес значительный вклад в разработку, написание и редактирование этой обзорной статьи.

Список литературы

1. Гранде I, Берк М., Бирмахер Б., Виета Э. Биполярное расстройство. Ланцет. 2016 апр; 387 (10027): 1561–72.
2. Алонсо Дж., Петухова М., Вилагут Дж., Чаттерджи С., Херинга С., Устюн Т. Б. и др.Дни отсутствия работы из-за общих физических и психических состояний: результаты опросов ВОЗ в области психического здоровья в мире. Мол Психиатрия. 2011 декабрь; 16 (12): 1234–46.
3. Whiteford HA, Degenhardt L, Rehm J, Baxter AJ, Ferrari AJ, Erskine HE и др. Глобальное бремя болезней, связанных с психическими расстройствами и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ: результаты исследования глобального бремени болезней 2010 г.Ланцет. 2013 ноябрь; 382 (9904): 1575–86.
4. Сообщение RM. Влияние биполярной депрессии. J Clin Psychiatry. 2005; 66 Дополнение 5: 5–10.
5. Перселл С.М., Рэй Н.Р., Стоун Дж.Л., Висшер П.М., О’Донован М.С., Салливан П.Ф. и др.; Международный консорциум по шизофрении. Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства. Природа. 2009 август; 460 (7256): 748–52.
6. Лихтенштейн П., Ип Б.Х., Бьорк С., Павитан И., Кэннон Т.Д., Салливан П.Ф. и др. Общие генетические детерминанты шизофрении и биполярного расстройства в шведских семьях: популяционное исследование.Ланцет. Январь 2009 г., 373 (9659): 234–9.
7. Ван Снелленберг Дж. Х, де Кандиа Т. Метааналитические доказательства семейной коагрегации шизофрении и биполярного расстройства. Arch Gen Psychiatry. Июль 2009 г.; 66 (7): 748–55.
8. Кларк Дж., Стиллинг Р. М., Кеннеди П. Дж., Стэнтон С., Крайан Дж. Ф., Динан Т. Г..Мини-обзор: Микробиота кишечника: запущенный эндокринный орган. Мол Эндокринол. 2014 Авг; 28 (8): 1221–38.
9. Маккарти Дж. Дж., Маклеод Х. Л., Гинзбург Г. С.. Геномная медицина: десятилетие успехов, проблем и возможностей. Sci Transl Med. 2013 июн; 5 (189): 189ср4.
10. ЭльРакайби М., Дутиль Б.Е., Ризкаллах М.Р., Болейдж А., Коул Дж. Н., Азиз Р.К.Фармакомикробиомика: влияние вариаций микробиома человека на системную фармакологию и персонализированную терапию. ОМИКС. 2014 Июль; 18 (7): 402–14.
11. Ловелл Р.М., Форд переменного тока. Глобальная распространенность и факторы риска синдрома раздраженного кишечника: метаанализ. Clin Gastroenterol Hepatol.2012 июл; 10 (7): 712–721.e4.
12. Уайтхед В.Е., Палссон О., Джонс К.Р. Систематический обзор коморбидности синдрома раздраженного кишечника с другими заболеваниями: каковы причины и последствия? Гастроэнтерология. 2002 Апрель; 122 (4): 1140–56.
13. Рой-Бирн П.П., Дэвидсон К.В., Кесслер Р.К., Асмундсон Г.Дж., Гудвин Р.Д., Кубзанский Л. и др.Тревожные расстройства и сопутствующие соматические заболевания. Gen Hosp Psychiatry. Май-июнь 2008 г .; 30 (3): 208–25.
14. Tseng PT, Zeng BS, Chen YW, Wu MK, Wu CK, Lin PY. Мета-анализ и систематический обзор коморбидности между синдромом раздраженного кишечника и биполярным расстройством. Медицина (Балтимор).2016 август; 95 (33): e4617.
15. Piché M, Chen JI, Roy M., Poitras P, Bouin M, Rainville P. Более толстый задний островок связан с продолжительностью заболевания у женщин с синдромом раздраженного кишечника (IBS), тогда как более толстая орбитофронтальная кора предсказывает снижение подавления боли как у пациентов с IBS, так и у контрольной группы.J Pain. 2013 Октябрь; 14 (10): 1217–26.
16. Эллингсон Б.М., Майер Э., Харрис Р.Дж., Эш-МакНалли К., Налибофф Б.Д., Лабус Дж.С. и др. Визуализация с помощью тензора диффузии выявляет реорганизацию микроструктуры в головном мозге, связанную с синдромом хронического раздраженного кишечника. Боль. 2013 сентябрь; 154 (9): 1528–41.
17. Лабус Дж. С., Холлистер Э. Б., Джейкобс Дж., Кирбах К., Озгуен Н., Гупта А. и др. Различия в микробном составе кишечника коррелируют с региональными объемами головного мозга при синдроме раздраженного кишечника. Микробиом. 2017 Май; 5 (1): 49.
18. Хаузер М.С., Тэнси М.Г.Ось кишечник-мозг: является ли воспаление кишечника скрытой движущей силой патогенеза болезни Паркинсона? NPJ Parkinsons Dis. 2017 Янв; 3 (1): 3.
19. Jobin C, Sartor RB. Система I каппа B / NF-каппа B: ключевой фактор воспаления слизистой оболочки и защиты. Am J Physiol Cell Physiol.2000 Mar; 278 (3): C451–62.
20. Марсиаль Г.Е., Форд А.Л., Халлер М.Дж., Гезан С.А., Харрисон Н.А., Цай Д. и др. Lactobacillus johnsonii N6.2 модулирует иммунные ответы хозяина: двойное слепое рандомизированное исследование на здоровых взрослых. Фронт Иммунол. 2017 июн; 8: 655.
21. Чжао Ю., Конг Л., Джабер В., Лукив В.Дж.Липополисахарид, полученный из микробиома, обогащенный перинуклеарной областью мозга при болезни Альцгеймера. Фронт Иммунол. 2017 Сентябрь; 8: 1064.
22. Абрахам Ч., Меджитов Р. Взаимодействие между врожденной иммунной системой хозяина и микробами при воспалительном заболевании кишечника. Гастроэнтерология.2011 Май; 140 (6): 1729–37.
23. Schirmer M, Smeekens SP, Vlamakis H, Jaeger M, Oosting M, Franzosa EA и др. Связь микробиома кишечника человека с производительностью воспалительных цитокинов. Клетка. 2016 ноябрь; 167 (4): 1125–36.
24. Бай Ю.М., Су Т.П., Цай С.Дж., Вэнь-Фей Ч., Ли К.Т., Пей-Чи Т. и др.Сравнение уровней воспалительных цитокинов среди типов I / II и маниакальных / гипоманиакальных / эутимических / депрессивных состояний биполярного расстройства. J влияют на Disord. 2014 сентябрь; 166: 187–92.
25. Северанс Е.Г., Алаедин А., Янг С., Холлинг М., Гресситт К.Л., Сталлингс С.Р. и др. Воспаление желудочно-кишечного тракта и связанная с ним активация иммунной системы при шизофрении.Schizophr Res. 2012 июн; 138 (1): 48–53.
26. Северанс Э.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс К.Р., Кацафанас Э., Швайнфурт Л.А., Сэвидж К.Л. и др. Воздействие Candida albicans, половая специфика и когнитивные нарушения при шизофрении и биполярном расстройстве. NPJ Schizophr. 2016 Май; 2 (1): 16018.
27. Северанс Е.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс К.Р., Оригони А.Е., Хушалани С., Левеке Ф.М. и др. Несогласованные паттерны бактериальных маркеров транслокации и последствия для врожденного иммунного дисбаланса при шизофрении. Schizophr Res. 2013 август; 148 (1-3): 130–7.
28. Ким Ю.К., Юнг Х.Г., Мьинт А.М., Ким Х., Пак Ш.Дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами при биполярном расстройстве. J влияют на Disord. 2007 декабрь; 104 (1-3): 91–5.
29. Дебнат М., Берк М. Иммунопатогенез шизофрении, опосредованный путем Th27: механизмы и последствия. Шизофр Бык. 2014 ноябрь; 40 (6): 1412–21.
30. Северанс Е.Г., Гресситт К.Л., Янг С., Столлингс К.Р., Оригони А.Е., Воган С. и др. Серореактивный маркер воспалительного заболевания кишечника и ассоциации с антителами к диетическим белкам при биполярном расстройстве. Биполярное расстройство. 2014 Май; 16 (3): 230–40.
31. Деннисон У., МакКернан Д., Крайан Дж., Динан Т.Пациенты с шизофренией, перенесшие в анамнезе детские травмы, имеют провоспалительный фенотип. Psychol Med. 2012 сентябрь; 42 (9): 1865–71.
32. Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. Мета-анализ изменений сети цитокинов крови у психиатрических пациентов: сравнение шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.Мол Психиатрия. 2016 декабрь; 21 (12): 1696–709.
33. Мейер У., Фелдон Дж. Пренатальное воздействие инфекции: основной механизм аномального дофаминергического развития при шизофрении. Психофармакология (Берл). 2009 ноябрь; 206 (4): 587–602.
34. Северанс Э.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс К.Р., Кацафанас Э., Швайнфурт Л.А., Сэвидж К.Л. и др.Пробиотическая нормализация Candida albicans при шизофрении: рандомизированное, плацебо-контролируемое, продолжительное пилотное исследование. Иммунное поведение мозга. 2017 Май; 62: 41–5.
35. Андерсон Г., Маес М. Биполярное расстройство: роль иммуно-воспалительных цитокинов, окислительного и нитрозативного стресса и катаболитов триптофана.Curr Psychiatry Rep.2015 Февраль; 17 (2): 8.
36. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Park SH, Scharpé S, Steinbusch HW и др. Путь распада триптофана при биполярной мании. J влияют на Disord. 2007 сентябрь; 102 (1-3): 65–72.
37. О’Махони С.М., Кларк Дж., Борре Й.Е., Динан Т.Г., Крайан Дж. Ф.Серотонин, метаболизм триптофана и ось мозг-кишечник-микробиом. Behav Brain Res. 2015, январь; 277: 32–48.
38. Андерсон Дж., Джейкоб А., Белливье Ф., Жоффруа, Пенсильвания. Биполярное расстройство: роль кинурениновых и мелатонинергических путей. Curr Pharm Des. 2016; 22 (8): 987–1012.
39. Ларкин П.Б., Сатьясайкумар К.В., Notarangelo FM, Фунакоши Х., Накамура Т., Шварц Р. и др.Триптофан-2,3-диоксигеназа и индоламин-2,3-диоксигеназа 1 вносят отдельный тканеспецифический вклад в метаболизм кинуренинового пути у мышей и в базальный, и в индуцированный воспалением. Biochim Biophys Acta. 2016 ноябрь; 1860 г. (11 11 Pt A): 2345–54.
40. Мок М.Х., Фрикер А.С., Вейл А., Кью Дж.Электрофизиологическая характеристика действия кинуреновой кислоты на лиганд-зависимые ионные каналы. Нейрофармакология. 2009 сентябрь; 57 (3): 242–9.
41. Луго-Уитрон Р., Угальде Муньис П., Пинеда Б., Педраса-Чаверри Дж., Риос С., Перес-де-ла-Крус В. Хинолиновая кислота: эндогенный нейротоксин с несколькими мишенями.Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 104024.
42. Бирнер А., Платцер М., Бенгессер С.А., Далкнер Н., Феллендорф Ф.Т., Кейснер Р. и др. Повышенное распад кинуренина в сторону его нейротоксической ветви при биполярном расстройстве. PLoS One. 2017 Февраль; 12 (2): e0172699.
43. Мец Р., Смит С., Духэдэуэй Дж. Б., Чандлер П., Бабан Б., Мерло Л. М. и др.IDO2 имеет решающее значение для IDO1-опосредованной регуляции Т-клеток и выполняет неизбыточную функцию при воспалении. Int Immunol. 2014 Июль; 26 (7): 357–67.
44. Penberthy WT; W. T. Penberthy. Фармакологическое нацеливание на IDO-опосредованную толерантность для лечения аутоиммунных заболеваний. Curr Drug Metab.2007 Апрель; 8 (3): 245–66.
45. Vujkovic-Cvijin I, Swainson LA, Chu SN, Ortiz AM, Santee CA, Petriello A, et al. Изобилие кишечных лактобацилл ассоциируется с ингибированием IDO1 и динамикой Th27 у инфицированных SIV макак. Cell Rep., Ноябрь 2015 г .; 13 (8): 1589–97.
46. Штрассер Б., Гейгер Д., Шауэр М., Гостнер Дж. М., Гаттерер Н., Буртшер М. и др.Добавки с пробиотиками положительно влияют на метаболизм триптофана и кинуренина и снижают частоту инфекций верхних дыхательных путей у тренированных спортсменов: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Питательные вещества. 2016 ноя; 8 (11): 8.
47. Джонсон К.В., Фостер К.Р. Почему микробиом влияет на поведение? Nat Rev Microbiol.2018 Октябрь; 16 (10): 647–55.
48. Стефано Г.Б., Пилонис Н., Птачек Р., Рабочий Дж., Внукова М., Крим Р.М. Регуляторная ось кишечника, микробиома и мозга: отношение к нейродегенеративным и психиатрическим расстройствам. Cell Mol Neurobiol. 2018 август; 38 (6): 1197–206.
49. Судо Н., Чида Й., Айба Й., Сонода Дж., Ояма Н., Ю. Х. Н. и др.Послеродовая микробная колонизация программирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему на стрессовую реакцию у мышей. J Physiol. Июль 2004; 558 (Pt 1): 263–75.
50. Кларк Дж., Гренхэм С., Скалли П., Фицджеральд П., Молони Р. Д., Шанахан Ф. и др. Ось микробиом-кишечник-мозг в раннем возрасте регулирует серотонинергическую систему гиппокампа зависимым от пола образом.Мол Психиатрия. 2013 июн; 18 (6): 666–73.
51. Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, et al. Нормальная микробиота кишечника регулирует развитие и поведение мозга. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 февраль; 108 (7): 3047–52.
52. Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA (2011) Снижение тревожного поведения и центральных нейрохимических изменений у мышей без микробов.Нейрогастроэнтерол Мотил. 23 марта 2011 г.: 255–64.
53. Эванс С.Дж., Бассис С.М., Хайн Р., Ассари С., Флауэрс С.А., Келли М.Б. и др. Состав микробиома кишечника связан с биполярным расстройством и тяжестью заболевания. J Psychiatr Res. 2017 Апрель; 87: 23–9.
54. Сокол Х., Пиньер Б., Ваттерлот Л., Лахдари О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Гратаду Дж. Дж. И др.Faecalibacterium prausnitzii — это противовоспалительная комменсальная бактерия, идентифицированная анализом кишечной микробиоты пациентов с болезнью Крона. Proc Natl Acad Sci USA. Октябрь 2008 г., 105 (43): 16731–6.
55. Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмесс О, Нион-Лармурье I, Божери Л. и др. Низкое количество Faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита.Воспаление кишечника. 2009 август; 15 (8): 1183–9.
56. Wong VW, Tse CH, Lam TT, Wong GL, Chim AM, Chu WC и др. Молекулярная характеристика фекальной микробиоты у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом — продольное исследование. PLoS One. 2013 Апрель; 8 (4): e62885.
57. Айзава Э., Цудзи Х., Асахара Т., Такахаши Т., Тераиси Т., Ёсида С. и др.Возможная ассоциация Bifidobacterium и Lactobacillus в микробиоте кишечника пациентов с большим депрессивным расстройством. J влияют на Disord. 2016 сентябрь; 202: 254–7.
58. Jiang H, Ling Z, Zhang Y, Mao H, Ma Z, Yin Y и др. Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством.Иммунное поведение мозга. 2015 август; 48: 186–94.
59. Мейсон Б., Кох А., Энкеворт Э.В., Триведи М. 676. Распределение кишечной микробиоты позволяет прогнозировать симптомы расстройства настроения и опосредовать диетические взаимодействия. Биол Психиатрия. 2017; 81 (10): S273–4.
60. Пейнольд А., Мёркл С., Кашофер К., Халвакс Б., Далкнер Н., Бенгессер С. и др.На шаг впереди: изучение микробиоты кишечника у стационарных пациентов с биполярным расстройством во время депрессивного эпизода. Биполярное расстройство. 2019 Февраль; 21 (1): 40–9.
61. Ятам Л.Н., Кеннеди С.Х., Парих С.В., Шаффер А., Бонд Д.Д., Фрей Б.Н. и др. Руководство Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества биполярных расстройств (ISBD) 2018 по ведению пациентов с биполярным расстройством.Биполярное расстройство. Март 2018; 20 (2): 97–170.
62. Tohen M, Zarate CA Jr, Hennen J, Khalsa HM, Strakowski SM, Gebre-Medhin P, et al. Маклин-Гарвардское исследование мании первого эпизода: прогноз выздоровления и первого рецидива. Am J Psychiatry. 2003 декабрь; 160 (12): 2099–107.
63. Селвин Ф.П., Ченг С.Л., Клаассен С.Д., Цуй Дж.Й.Регулирование ферментов, метаболизирующих лекарственные средства в печени, у мышей без зародышей с помощью конвенционализации и пробиотиков. Утилизация наркотиков. 2016 Февраль; 44 (2): 262–74.
64. Kuntz TM, Gilbert JA. Введение микробиома в прецизионную медицину. Trends Pharmacol Sci. 2017 Январь; 38 (1): 81–91.
65. Майер Л., Прутяну М., Кун М., Целлер Г., Тельцеров А., Андерсон Е. Е. и др.Обширное влияние неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека. Природа. Март 2018 г .; 555 (7698): 623–8.
66. Ляхтенвуо М., Тансканен А., Тайпале Х., Хоти Ф., Ваттулайнен П., Виета Е. и др. Реальная эффективность фармакологического лечения для предотвращения повторной госпитализации в финской общенациональной когорте пациентов с биполярным расстройством.JAMA Psychiatry. 2018 Апрель; 75 (4): 347–55.
67. Cussotto S, Strain CR, Fouhy F, Strain RG, Peterson VL, Clarke G, et al. Дифференциальное влияние психотропных препаратов на состав микробиома и функцию желудочно-кишечного тракта. Психофармакология (Берл). 2019 Май; 236 (5): 1671–85.
68. Макэвой Дж. П., Мейер Дж. М., Гофф Д. К., Насралла Х.А., Дэвис С. М., Салливан Л. и др.Распространенность метаболического синдрома у пациентов с шизофренией: исходные результаты клинических испытаний антипсихотической эффективности вмешательства (CATIE) по шизофрении и сравнение с национальными оценками из NHANES III. Schizophr Res. 2005 декабрь; 80 (1): 19–32.
69. Schneeberger M, Everard A, Gómez-Valadés AG, Matamoros S, Ramírez S, Delzenne NM, et al.Akkermansia muciniphila обратно коррелирует с началом воспаления, изменением метаболизма жировой ткани и метаболическими нарушениями во время ожирения у мышей. Научный доклад, ноябрь 2015 г .; 5 (1): 16643.
70. Morgan AP, Crowley JJ, Nonneman RJ, Quackenbush CR, Miller CN, Ryan AK и др. Антипсихотический оланзапин взаимодействует с микробиомом кишечника, вызывая увеличение веса у мышей.PLoS One. 2014 декабрь; 9 (12): e115225.
71. Дэйви К.Дж., О’Махони С.М., Шеллекенс Х., О’Салливан О., Биненсток Дж., Коттер П.Д. и др. Гендерные последствия хронического оланзапина у крыс: влияние на массу тела, воспалительные, метаболические и микробиотические параметры. Психофармакология (Берл).2012 Май; 221 (1): 155–69.
72. Дэйви К.Дж., Коттер П.Д., О’Салливан О., Криспи Ф., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф. и др. Антипсихотические препараты и микробиом кишечника: индуцированная оланзапином метаболическая дисфункция ослабляется введением антибиотика крысам. Перевод Психиатрия. 2013 Октябрь; 3 (10): e309.
73. Бахр С.М., Тайлер BC, Вулдридж Н., Батчер Б.Д., Бернс Т.Л., Тиш Л.М. и др. Использование антипсихотиков второго поколения, рисперидона, и вторичная прибавка в весе связаны с изменением микробиоты кишечника у детей. Перевод Психиатрия. 2015 Октябрь; 5 (10): e652.
74. Флауэрс С.А., Эванс С.Дж., Уорд К.М., Макиннис М.Г., Эллингрод В.Л.Взаимодействие между атипичными антипсихотиками и кишечным микробиомом в когорте биполярных заболеваний. Фармакотерапия. 2017 Март; 37 (3): 261–7.
75. Флауэрс С.А., Бакстер Н.Т., Уорд К.М., Крааль А.З., Макиннис М.Г., Шмидт TM и др. Влияние атипичного антипсихотического лечения и добавления резистентного крахмала на состав кишечного микробиома в когорте пациентов с биполярным расстройством или шизофренией.Фармакотерапия. 2019 Февраль; 39 (2): 161–70.
76. Cascade EF, Reites J, Kalali AH, Ghaemi N. Антидепрессанты при биполярном расстройстве. Психиатрия (Эдгмонт). 2007 Март; 4 (3): 56–8.
77. Маседо Д., Филхо А.Дж., Соарес де Соуза С.Н., Кеведо Дж., Баричелло Т., Джуниор Х.В. и др.Антидепрессанты, противомикробные препараты или и то, и другое? Дисбактериоз кишечной микробиоты при депрессии и возможные последствия антимикробного действия антидепрессантов для эффективности антидепрессантов. J влияют на Disord. 2017 Янв; 208: 22–32.
78. Аяз М., Субхан Ф., Ахмед Дж., Хан А.У., Уллах Ф., Уллах И. и др.Сертралин усиливает активность противомикробных агентов против патогенов, имеющих клиническое значение. J Biol Res (Салон). 2015 Апрель; 22 (1): 4.
79. Кобан А.Ю., Танриверди Кайчи Ю., Келеш Улудаг С., Дурупинар Б. [Исследование антибактериальной активности сертралина]. Микробиёл Бул.Октябрь 2009 г.; 43 (4): 651–6.
80. Крушевская Х., Зареба Т., Тыски С. Исследование антимикробной активности выбранных неантибиотических лекарственных препаратов. Acta Pol Pharm. 2012 ноябрь-декабрь; 69 (6): 1368–71.
81. Роджерс М.А., Грин М.Т., Янг В.Б., Сент С., Ланга К.М., Као Дж.Й. и др.Депрессия, антидепрессанты и риск инфекции Clostridium difficile. BMC Med. 2013 Май; 11 (1): 121.
82. Лю Ф., Хортон-Спаркс К., Халл В., Ли Р.В., Мартинес-Серденьо В. Модель аутизма на крысах с вальпроевой кислотой демонстрирует бактериальный дисбиоз кишечника, аналогичный таковому при аутизме человека.Молочный аутизм. 2018 декабрь; 9 (1): 61.
83. Стоукс Дж. М., Дэвис Дж. Х., Мангат К. С., Уильямсон Дж. Р., Браун Э. Д.. Открытие небольшой молекулы, которая подавляет биогенез бактериальных рибосом. eLife. 2014 сентябрь; 3: e03574.
84. Цянь Y, Lv PC, Fang RQ, Song ZC, Zhu HL.Синтез, антимикробная активность ламотриджина и его производных аммония. J Chem Sci. 2009. 121 (4): 463–70.

Автор Контакты

Стефани А. Флауэрс, фармацевт, доктор философии

Иллинойский университет в Чикаго

Фармацевтический колледж, 833 S.Wood St.

Chicago, IL 60612 (USA)

Эл. Почта [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 12 июля 2018 г.
Дата принятия: 31 октября 2019 г.
Опубликована онлайн: 13 ноября 2019 г.
Дата выпуска: февраль 2020 г.

Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 0
Количество столов: 0

ISSN: 0302-282X (печатный)
eISSN: 1423-0224 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NPS

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Лечение моноклональными антитоксиновыми антителами (актоксумаб – безлотоксумаб) способствует нормализации кишечной микробиоты мышей с инфекцией Clostridium difficile

Цитата

Аннотация

Другие источники

Условия эксплуатации

Цитируемая ссылка на эту страницу

Это внутреннее чувство

Если бы инопланетяне налетели из космоса и сжали человека, чтобы увидеть, из чего мы сделаны, они бы пришли к выводу, что клетка за клеткой, мы в основном бактерии. Фактически, одноклеточные организмы — в основном бактерии — в 10 раз превосходят наши собственные клетки, и большинство из них живут в кишечнике.Кишечник, в свою очередь, развил потрясающе сложную нейронную сеть, способную использовать эту бактериальную экосистему как для физического, так и для психологического благополучия.

Идея о том, что бактерии, обитающие в кишечнике, известные под общим названием микробиом, могут влиять не только на кишечник, но и на разум, «только что вышла на сцену», — говорит нейроиммунолог Джон Биненсток, доктор медицины, из Университета Макмастера в Гамильтоне. Онтарио. Всего за последние несколько лет исследования на грызунах показали, что микробиом кишечника может влиять на нервное развитие, химию мозга и широкий спектр поведенческих явлений, включая эмоциональное поведение, восприятие боли и реакцию системы стресса.

Исследования показали, например, что изменение баланса между полезными и болезнетворными бактериями в кишечнике животного может изменить химический состав его мозга и привести к тому, что оно станет более смелым или более тревожным. Мозг также может оказывать сильное влияние на кишечные бактерии; как показали многие исследования, даже легкий стресс может нарушить микробный баланс в кишечнике, делая хозяина более уязвимым к инфекционным заболеваниям и вызывая каскад молекулярных реакций, которые возвращаются в центральную нервную систему.

Такие открытия открывают заманчивую возможность использования полезных или пробиотических бактерий для лечения расстройств настроения и тревожных расстройств — либо путем введения самих полезных микробов, либо путем разработки лекарств, имитирующих их метаболические функции. Новое исследование также намекает на новые способы лечения хронических желудочно-кишечных (ЖКТ) расстройств, которые обычно сопровождаются тревогой и депрессией, а также, по-видимому, связаны с аномальной микробиотой кишечника.

Какими бы захватывающими ни были эти исследования, исследования того, как кишечные бактерии влияют на психологическое благополучие людей, все еще находятся в зачаточном состоянии.Во-первых, исследования почти полностью ограничивались грызунами. Во-вторых, исследователи только начали исследовать, как возникают такие эффекты. Наконец, исправление микробного дисбаланса для лечения болезни требует сначала определения того, что составляет здоровый микробиом кишечника — то, что ученые все еще пытаются понять.

«Мы просто соскребаем с поверхности», — говорит гастроэнтеролог Университета Макмастера Премысл Берчик, доктор медицины. «Определенно данные на животных предполагают, что бактерии могут оказывать сильное влияние на поведение и биохимию мозга, вероятно, несколькими путями.»Чтобы распутать эти биологические процессы и научиться применять эти знания для улучшения психологического здоровья человека, потребуется много лет.

Жизнь внутри

Человеческий кишечник — удивительное произведение. Часто называемый «вторым мозгом», это единственный орган, который может похвастаться собственной независимой нервной системой, сложной сетью из 100 миллионов нейронов, встроенных в стенку кишечника. Эта нейронная сеть настолько сложна, что кишечник продолжает функционировать, даже когда основной нервный канал между ним и мозгом, блуждающий нерв, разорван.(Ссылаясь на автономность и очевидную непогрешимость кишечной нервной системы, комик Стивен Кольбер однажды окрестил кишечник «папой твоего туловища».)

При рождении каждый кишечник бесплоден. Но со временем в кишечнике каждого человека образуется разнообразная и отличная смесь видов бактерий, отчасти определяемая генетикой, а отчасти тем, какие бактерии живут в нас и на тех, кто нас окружает. 100 триллионов микробов, которые делают желудочно-кишечный тракт своей игровой площадкой, критически важны для здоровья. Кишечные бактерии регулируют пищеварение и обмен веществ.Они извлекают и производят витамины и другие питательные вещества из пищи, которую вы едите. Они программируют иммунную систему организма. Они создают и поддерживают стенку кишечника, защищающую организм от внешних захватчиков. И самим своим присутствием полезные бактерии в кишечнике блокируют распространение вредных микробов и вырабатывают антимикробные химические вещества, которые защищают хозяина от патогенов.

Кишечные бактерии также производят сотни нейрохимических веществ, которые мозг использует для регулирования основных физиологических процессов, а также психических процессов, таких как обучение, память и настроение.Например, кишечные бактерии производят около 95 процентов запасов серотонина в организме, который влияет как на настроение, так и на активность желудочно-кишечного тракта.

Если принять во внимание многогранную способность кишечника взаимодействовать с мозгом, а также его решающую роль в защите тела от опасностей внешнего мира, «почти немыслимо, чтобы кишечник не играл решающей роли в состояниях разума», — говорит гастроэнтеролог Эмеран Майер, доктор медицины, директор Центра нейробиологии стресса Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Действительно, целый ряд исследований, проведенных за последние несколько лет, показывает, что значение микробиома кишечника выходит за рамки физического здоровья: он также является ключевым игроком в связи между кишечником и мозгом. В одной поразительной демонстрации эффективности так называемой «оси микробиом-кишечник-мозг», опубликованной в журнале Gastroenterology в 2011 году, Беркик и его коллеги дали мышам BALB / c, мышам, которые обычно робкие и застенчивые, коктейль из антибиотиков, резко меняющий состав их кишечных бактерий.

«Их поведение полностью изменилось», — говорит Берчик. «Они стали смелыми и предприимчивыми».

Лечение антибиотиками также повысило уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в гиппокампе. Это нейрохимическое соединение способствует развитию нейронных связей и является важным фактором памяти и настроения. Когда режим антибиотиков был прекращен, животные вскоре вернулись к своему обычному, осторожному образу жизни, и биохимия их мозга также вернулась к норме.

В ходе последующего эксперимента команда Берчика выловила две линии мышей, рожденных и выросших в стерильной среде: робких мышей BALB / c и мышей NIH Swiss, известных своим смелым исследовательским поведением.Затем исследователи колонизировали каждую группу этих «стерильных» мышей бактериями мышей противоположной линии. Результат этого микробного обмена был поразительным: обычно склонные к тревоге мыши BALB / c стали гораздо более бесстрашными исследователями, в то время как типично смелые мыши NIH Swiss внезапно стали более нерешительными и застенчивыми. Результаты, говорит Берчик, подчеркивают, что, по крайней мере, у лабораторных мышей некоторые, казалось бы, внутренние характеристики обусловлены не только самими животными, но и микробами, населяющими кишечник.Будет ли эта закономерность сохраняться у людей, чьи кишки содержат более разнообразные микробные сообщества, еще предстоит увидеть, говорит Берчик.

Не обязательно проводить полномасштабную трансплантацию микробов, чтобы вызвать изменение поведения. Добавление одного бактериального штамма также может изменить поведение мышей. В одном из самых ранних исследований, показывающих, что добавление одной бактерии может повлиять на поведение, микробиолог Марк Лайт, доктор философии из Центра медицинских наук Техасского технологического университета, и его коллеги размешали небольшую дозу патогенной бактерии Campylobacter jejuni — слишком мало для того, чтобы вызвать инфекцию. иммунный ответ — в физиологический раствор и скормил его группе лабораторных мышей.Результаты, опубликованные в журнале « Physiology and Behavior » в 1998 г., показали, что два дня спустя мыши, потреблявшие бактерии, были более осторожны при входе в открытые участки лабораторного лабиринта — обычная мера беспокойства у грызунов — по сравнению с мышами из контрольной группы. группа.

Обещание пробиотиков

В то время как вредные бактерии могут усиливать беспокойство, несколько исследований показали, что полезные бактерии могут успокаивать склонных к беспокойству мышей. В исследовании 2011 года, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences , например, Биненсток и его коллеги кормили одну группу мышей бульоном BALB / c с добавлением Lactobacillus rhamnosus , микроба, который часто рекламируется за его пробиотические свойства.Мыши в контрольной группе получали только бульон без микробного бонуса. Через 28 дней исследователи провели на мышах серию тестов, чтобы выявить признаки беспокойства или депрессии.

По сравнению с мышами в контрольной группе, те, кого кормили Lactobacillus, были более склонны входить в открытые участки лабиринта, а также с меньшей вероятностью сдавались и просто начинали плавать, когда их подвергали тесту «принудительного плавания» — тесту, который служит в качестве мышиный аналог некоторых аспектов человеческой депрессии. Пробиотическая диета также притупляла физиологические реакции животных на стресс от теста принудительного плавания, заставляя их производить более низкие уровни гормона стресса кортикостерона.А у мышей, которых кормили Lactobacillus , в некоторых областях мозга было обнаружено увеличение количества рецепторов гамма-аминомасляной кислоты или ГАМК — нейромедиатора, который подавляет активность нейронов, сдерживая тревогу.

Многие исследователи задавались вопросом, могут ли полезные кишечные бактерии смягчить беспокойство и депрессию, которые часто сопровождают расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона, язвенный колит и синдром раздраженного кишечника (СРК). Bercik и его коллеги исследовали этот вопрос в исследовании 2010 года, опубликованном в Gastroenterology.Сначала они заразили мышей паразитом, чтобы вызвать хроническое воспаление кишечника слабой степени. Помимо воспаления кишечника, это лечение подавляло уровни BDNF в гиппокампе и заставляло мышей вести себя более тревожно. Когда мышей затем лечили 10-дневным курсом полезного микроба Bifidobacterium longum, их поведение нормализовалось, как и их уровни BDNF.

Как кишечные бактерии могут так сильно влиять на мозг и поведение? Один из способов, как показывают некоторые исследования, — это задействовать саму иммунную систему, используя иммунные клетки и химические вещества, которые они синтезируют, для отправки сообщений в мозг.Но, как показало исследование Лайта 1998 года, некоторые бактерии могут вызывать изменения в поведении, даже не вызывая иммунного ответа, предполагая, что должны работать и другие каналы коммуникации кишечника и мозга. В других исследованиях Биненшток и другие обнаружили, что, по крайней мере, в некоторых случаях бактерии общаются с мозгом через блуждающий нерв: когда блуждающий нерв разрывается, влияние кишечных бактерий на биохимию мозга, реакцию на стресс и поведение исчезает. Эти результаты не только проливают свет на то, как бактерии могут влиять на мозг, но и подходят для других исследований у людей, которые предполагают, что стимуляцию блуждающего нерва можно использовать в качестве последнего средства для лечения депрессии.«Это открывает идею о том, что как только мы узнаем, как бактерии разговаривают с блуждающим нервом, мы сможем смоделировать это с помощью новых молекул — лекарств без бактерий», — говорит Биненшток.

Lyte в статье BioEssays от 2011 г. предложил нейрохимическую «систему доставки», с помощью которой кишечные бактерии, такие как пробиотики, могут отправлять сообщения в мозг. Кишечные бактерии производят одни и те же нейрохимические вещества, такие как ГАМК, серотонин, норадреналин, дофамин, ацетилхолин и мелатонин, и реагируют на них, которые мозг использует для регулирования настроения и познания.Такие нейрохимические вещества, вероятно, позволяют мозгу настраивать свое поведение на обратную связь, которую он получает от армии бактерий в кишечнике. «И почему бы нет?» — спрашивает Лайт. В конце концов, говорит он, учитывая огромное количество бактерий, обитающих в кишечнике человека, «разве не имеет смысла, что ваш мозг захочет следить за этим?» Однако вопрос о том, как будет развиваться это общение, остается открытым. «Мы действительно находимся в начале попыток понять, как все взаимосвязано», — говорит Лайт. По его словам, уже ясно, что «это очень интерактивная среда, гораздо более интерактивная, чем мы когда-либо ожидали, когда пытались понять эти вещи как автономные системы.«

Программирование развития мозга

Некоторые исследования показывают, что влияние микробиома кишечника на поведение начинается вскоре после рождения, когда микробы помогают «программировать» некоторые аспекты развития мозга, такие как его характерная реакция на стресс. Во влиятельном исследовании 2004 года, опубликованном в журнале Journal of Physiology , нейроиммунолог Нобуюки Судо, доктор медицины, из Университета Кюсю в Японии обнаружил, что у мышей, свободных от микробов, короткий период заключения — стрессор, обычно используемый в экспериментах на грызунах, — вызывает преувеличенное реакция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), нейроэндокринной сети, которая управляет физиологической реакцией организма на стресс.В частности, команда обнаружила, что у подвергнутых стрессу свободных от микробов мышей были повышенные уровни двух основных гормонов стресса, кортикостерона и адренокортикотропина.

Группа Судо обнаружила, что можно частично обратить вспять эту преувеличенную реакцию на стресс, но только в течение короткого периода времени на раннем этапе развития. Когда исследователи трансплантировали образцы фекалий мышей с нормальной флорой кишечника в толстую кишку стерилизованных младенцев мышей или даже только одного полезного микроба, Bifidobacterium infantis , мыши позже показали нормальную стрессовую реакцию на HPA.Но если пересадка фекалий откладывалась до тех пор, пока мышей не отняли от груди, животные продолжали демонстрировать повышенную реакцию на стресс.

Последующие исследования предоставили дополнительные доказательства того, что раннее воздействие нормальных кишечных бактерий важно для развития мозга и поведения. В исследовании 2011 года, опубликованном в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , нейробиолог Рохеллис Диас Хейц, доктор философии из Каролинского института в Швеции, и его коллеги обнаружили, что здоровые, не подвергшиеся стрессу мыши были более активны и охотнее исследовали открытые участки. лабиринта, чем мышей с нормальной кишечной микробиотой.Как и группа Судо, Хейц и ее коллеги смогли стереть эти поведенческие различия, трансплантировав нормальные кишечные бактерии беспроблемным мышам, но только если они сделали это, когда мыши были младенцами, что снова указывает на то, что существует критическое окно для кишечных бактерий. чтобы установить нормальные модели поведения у животного-хозяина.

Улица с двусторонним движением

Подобно тому, как кишечные бактерии влияют на мозг, мозг также может оказывать глубокое влияние на микробиом кишечника — с эффектами обратной связи на поведение.Например, многочисленные исследования показали, что психологический стресс подавляет полезные бактерии. В исследовании 2004 года, опубликованном в журнале Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition , интегративный иммунолог Майкл Бейли из Университета штата Огайо и его коллеги из Университета Висконсин-Мэдисон обнаружили, что детеныши обезьян, чьи матери были напуганы громким звуком во время беременности, имели меньше Lactobacilli и Bifidobacteria . Результаты также распространяются на людей. В 2008 году исследователи под руководством психолога Саймона Ноулза, доктора философии из Технологического университета Суинберна в Австралии, обнаружили, что во время экзаменационной недели образцы стула студентов университета содержали меньше лактобацилл, чем в относительно спокойные первые дни семестра.

В исследовании 2011 года на мышах, которое было опубликовано в журнале Brain, Behavior and Immunity , Бейли, Лайт и его коллеги изучали, как такие вызванные стрессом изменения микробиома кишечника влияют на здоровье. Они сообщили, что совместное использование клетки с более агрессивными мышами — стрессором для «социального разрушения» — подавляло количество полезных бактерий, уменьшало общее разнообразие микробиома кишечника и способствовало чрезмерному росту вредных бактерий, делая животных более восприимчивыми к инфекции и вызывая воспаление у них. кишечник.

В ходе последующего исследования Бейли и его коллеги обнаружили, что введение мышам антибиотиков широкого спектра действия для подавления кишечных бактерий предотвращает воспаление, вызванное стрессом. Точно так же они обнаружили, что у беспроблемных мышей также не было вызванного стрессом воспаления, но когда стерильные мыши были заселены нормальной популяцией бактерий, стресс снова вызвал воспаление кишечника.

«Благодаря всем этим экспериментам мы действительно уверены, что эти кишечные бактерии играют роль в вызванном стрессом усилении воспаления», — говорит Бейли.

Изменения микробиома, вызванные стрессом, могут, в свою очередь, повлиять на мозг и поведение. Несколько исследований показывают, что защитные молекулы, вырабатываемые кишечником во время инфекции, называемые воспалительными цитокинами, нарушают нейрохимию мозга и делают людей более уязвимыми для беспокойства и депрессии. Берсик считает, что этот процесс может помочь объяснить, почему более половины людей с хроническими расстройствами желудочно-кишечного тракта, такими как болезнь Крона, язвенный колит и синдром раздраженного кишечника (СРК), также страдают от тревожности и депрессии.

Признание того, что связь между мозгом и кишечником является двунаправленной, также указывает на новые способы лечения как физических симптомов кишечных заболеваний, так и психологических расстройств, которые так часто присутствуют. Берчик предполагает, что сдерживание тревожности и депрессии может уменьшить воспаление в кишечнике; а лечение воспаления в кишечнике может улучшить настроение за счет изменения биохимии мозга.

Но прежде чем клиницисты смогут использовать кишечные бактерии для лечения физиологических или психологических расстройств, необходимо провести гораздо больше исследований.Несмотря на большой интерес к тому, как полезные кишечные бактерии могут способствовать психологическому благополучию, лишь немногие исследования изучали такие эффекты у людей. В одном из таких исследований, опубликованном в British Journal of Nutrition в 2011 году, исследователи обнаружили, что 30-дневный курс пробиотических бактерий (смесь Lactobacillus helveticus и Bifidobacteria longum ) привел к снижению тревожности и депрессии у здоровых добровольцев. .

Стремясь лучше понять, как кишечные бактерии влияют на активность мозга человека, Майер и его сотрудник, гастроэнтеролог из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Кирстен Тилш, доктор медицинских наук, только что завершили нейровизуализационное исследование, в котором изучается влияние пробиотиков на активность мозга у здоровых добровольцев.Майер отказывается подробно описывать результаты исследования, поскольку они еще не опубликованы, но говорит, что результаты показали «наблюдаемое» влияние на деятельность мозга добровольцев, когда они рассматривали либо нейтральные, либо отрицательные эмоциональные стимулы.

Со своей стороны, Берчик и его сотрудники решили выяснить, влияют ли кишечные бактерии на настроение и функции мозга у пациентов с СРК, которые также страдают депрессией и тревогой, и как. Сейчас они набирают пациентов для исследовательского исследования, в котором будет изучено влияние пробиотика Bifidobacterium longum на различные показатели, включая настроение, функцию мозга и биохимию мозга.Они надеются получить результаты к концу этого года.

Дни анализа кишечных бактерий пациента для лечения депрессии или тревоги, вероятно, далеки. Тем не менее, ученые, следящие за этим направлением исследований, все больше убеждаются в том, что для полного понимания наших эмоций и поведения нам необходимо изучать кишечник не меньше мозга.

Сири Карпентер, доктор философии, писатель из Мэдисона, Висконсин.

Восстановление моторной функции желудочно-кишечного тракта — ключевой фактор нормализации кишечного микробиома

Валента организовала научно-практический симпозиум в рамках XXI Российской гастроэнтерологической недели, на котором эксперты представили свой анализ влияния кишечного микробиома на моторную функцию кишечника, обсудили роль нарушений микробиома в развитии функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта и возможные методы. лечения.

В желудочно-кишечном тракте обитает более 1000 различных видов бактерий, общий вес которых превышает 1 кг — их сообщество считается самостоятельным органом, микробиомом.Количество бактерий, содержащихся в микробиоме, в 10 раз превышает количество клеток в организме человека; его состав формируется в первые дни жизни и остается неповторимым до конца жизни. Микробиом влияет на состояние органов и систем человека; он участвует в метаболических, иммунных, защитных и пищеварительных процессах. Основными функциями микробиома желудочно-кишечного тракта являются поддержание устойчивости слизистой кишечника к патогенным и условно-патогенным бактериям, синтез витаминов, метаболизм желчных кислот, участие в активации защитного иммунного ответа и регуляция моторной функции кишечника.

Синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBOS) является одним из клинических вариантов дисбаланса микробиома и характеризуется увеличением количества нормальных кишечных бактерий и / или присутствием толстокишечных бактерий в тонком кишечнике ¹ , что провоцирует развитие функциональных желудочно-кишечных расстройств. Клинические проявления SIBOS можно разделить на местные симптомы (боли в животе, метеоризм, диарея, потеря массы тела, урчание в животе) и системные проявления, вызванные миграцией кишечных бактерий за пределы кишечника или нарушением метаболизма витаминов, микро- и макроэлементов и т. Д. .

Е.П. Яковенко, д.м.н., профессор кафедры гастроэнтерологии и диетологии ПВМЭФ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова: «Распространенность СИБР, сопутствующего заболеваниям ЖКТ, составляет от 70% до 97% ² . Нормализация бактериального состава кишечника и восстановление моторной функции тонкого кишечника у 52-73% ³ пациентов сопровождается исчезновением клинической симптоматики. Таким образом, коррекция состава микробиома и нарушений моторной функции ЖКТ положительно влияет на течение СИБР и улучшает состояние пациента.»Принципы лечения пациентов с СИБР: лечение основного заболевания, восстановление двигательных функций нормального тонкого и толстого кишечника, нормализация бактериального состава кишечника, нутритивная поддержка и прекращение структурных и функциональных нарушений органов, вовлеченных в патологический процесс. из-за миграции бактерий за пределы кишечника.

У большинства пациентов с СИБР наблюдаются различные сочетания нарушений двигательной функции ЖКТ в разных отделах пищеварительного тракта, что создает трудности в выборе адекватной терапии: для нормализации двигательных нарушений необходимы спазмолитики в одной зоне и прокинетики в другой.Лекарства, способные нормализовать двигательную функцию кишечника независимо от их исходного состояния и влияющие на повышенную чувствительность желудочно-кишечных нервов, потенциально эффективны для купирования этих нарушений, а также болевого синдрома, нарушений стула и метеоризма, связанных с этими нарушениями.

Предварительный план лечения пациентов с СИБР содержит три компонента: во-первых, необходимо восстановить нормальный состав кишечного микробиома с помощью антибактериальной терапии и последующего назначения пробиотиков; во-вторых, назначить препараты, нормализующие моторику кишечника; и одновременно необходимо восстановить баланс витаминов, макро- и микроэлементов (инъекции витаминов В1, В2, В6, РР) и др.

• ¹ E.A. Белоусова. Синдром избыточного бактериального роста тонкого кишечника в рамках общей концепции кишечного дисбактериоза. Взгляд на проблему // Фарматека, 2009, 2.
.
• ² В.М. Бондаренко, Т.В. Мацулевич. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы: Пособие для врачей. — М: ГЭОТАР-МЕДИА, 2007.
.
• ³ Лейси Б.Е., Вейзер К. моторика желудка, гастропарез и стимуляция желудка.Surg Clin North Am 2005; 85: 967–87, Lin Z, Forster J, Sarosiek I., McCallum RW. Лечение диабетического пареза желудка высокочастотной электростимуляцией желудка. Уход за диабетом 2004; 27: 1071–6.

Кишечные микробы и заболевания пищеварительной системы у собак

Ян Суходольски Д-р Медвет, доктор философии, AGAF, DACVM

Доктор Суходольски — профессор медицины мелких животных, заместитель директора по исследованиям и руководитель отдела микробиомных наук в желудочно-кишечной лаборатории Техасской лаборатории A&M Университет.Он получил докторскую степень в Венском университете, Австрия, и докторскую степень по ветеринарной микробиологии в Техасском университете A&M. Он сертифицирован по иммунологии Американским колледжем ветеринарных микробиологов. Его исследования сосредоточены на разработке биомаркеров желудочно-кишечных заболеваний и терапевтических подходов к модуляции кишечной микробиоты.

Микробиота кишечника состоит из вирусов, бактерий, грибов и простейших. В прошлом для описания этой сложной экосистемы использовалось слово микрофлора , но более подходящим термином является микробиота (от — bios , «живые организмы»).Микробиом — это коллективный геном всех этих микробов. На сегодняшний день большинство исследований сосредоточено на бактериальной микробиоте, которая, по оценкам, составляет подавляющее большинство кишечной микробиоты.

По оценкам, в кишечнике присутствует 100 триллионов микробных клеток, что в 10 раз превышает количество клеток млекопитающих во всем организме. В совокупности количество микробных генов превышает количество генов-хозяев примерно в 10 раз.

Эта сложная экосистема кишечных бактерий оказывает огромное влияние на здоровье хозяина.Взаимодействия между бактериями и хозяином опосредуются прямым контактом между микробами и иммунной системой, а также через различные метаболиты микробиоты. Физиологический микробиом модулирует иммунную систему, защищает от энтеропатогенов и обеспечивает питательные свойства хозяина.

И наоборот, изменения сложных взаимоотношений между кишечными бактериями и клетками-хозяевами влияют на иммунные ответы и метаболический статус хозяина и могут привести к заболеванию (, рис. 1, ).Недавние исследования описали дисбактериоз кишечника (т.е. изменения в составе и / или разнообразии кишечной микробиоты) при различных острых и хронических желудочно-кишечных (ЖКТ) расстройствах. ¹ Кроме того, первоначальные данные на моделях человека и животных связывают хронический дисбактериоз, например, вызванный воздействием антибиотиков, с внекишечными расстройствами, такими как диабет и ожирение. ^2,3 Эти данные подчеркивают важность кишечной микробиоты и дисбактериоза в регулировании метаболизма хозяина, причем эффекты выходят далеко за пределы желудочно-кишечного тракта.

Паттерны дисбактериоза и метаболические признаки, наблюдаемые при острых и хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта и метаболическом синдроме, только начинают описываться. Признаки дисбактериоза и метаболические изменения оцениваются на предмет их диагностического и терапевтического потенциала. В этой статье представлен обзор бактерий в кишечнике собак и роль дисбактериоза в этиологии заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Рис. 1. Взаимодействие между кишечной микробиотой, иммунной системой и метаболизмом хозяина.(A) В здоровом кишечнике существует правильное пространственное расположение между очень многочисленной микробиотой просвета, эпителием и иммунными клетками (дендритными клетками, лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами), которые присутствуют в небольшом количестве. Микробиота обеспечивает иммуномодулирующие стимулы для иммунной системы, а также метаболизирует и сбраживает сложные углеводы в полезные короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA). Эти SCFA обеспечивают энергией эндотелиальные клетки, обладают противовоспалительным действием и регулируют перистальтику кишечника.Нормальная микробиота также превращает первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты, которые также обладают противовоспалительным действием, индуцируют глюкагоноподобный пептид 1 (который, в свою очередь, увеличивает инсулин) и уменьшают, например, споруляцию Clostridium difficile. (B) В болезненном состоянии, независимо от первопричины, снижение выработки антимикробных пептидов и слизи приводит к увеличению кишечной проницаемости и транслокации бактерий. Врожденные иммунные рецепторы, такие как Toll-подобные рецепторы на макрофагах и других иммунных клетках, распознают определенные патоген-ассоциированные молекулярные структуры из-за дисбактериоза (например, липополисахариды в стенках бактериальных клеток) и запускают воспалительные реакции.Макрофаги фагоцитируют микробы, вызывая также иммунные реакции, которые могут привести к окислительному стрессу. Окислительный стресс, в свою очередь, может вызвать дисбактериоз кишечника.

РЕДКАЯ ПОРОДА

У каждой собаки есть уникальное микробное сообщество с отчетливыми различиями в пропорциях этих бактериальных групп. Тем не менее, содержание бактериальных генов сохраняется у разных людей, что позволяет предположить, что функциональные аспекты микробиома у разных животных схожи. Индивидуальные различия между видами микробов могут вызывать индивидуальные реакции на разные диеты, источники клетчатки и пробиотики.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА В ЗДОРОВЬЕ

Идентификация и компоненты

До недавнего времени идентификация кишечных бактерий почти всегда осуществлялась с использованием традиционных бактериальных культур. Культура фекалий может быть полезна для обнаружения специфических энтеропатогенов, таких как Salmonella или Campylobacter jejuni , поскольку этот подход позволяет проводить испытания клинических образцов на чувствительность к антибиотикам, но подавляющее большинство кишечных бактерий являются анаэробами и не поддаются обнаружению с помощью стандартные методы выращивания.Таким образом, рутинный бактериальный посев не позволяет детально охарактеризовать сложные кишечные бактериальные сообщества (, рис. 2, ). В настоящее время для характеристики кишечной микробиоты используется ряд молекулярных методов. ⁴

Традиционные бактериальные культуры, а также молекулярные подходы выявили различия в типах и количестве бактерий в желудочно-кишечном тракте. Количество бактерий в двенадцатиперстной кишке здоровых собак колеблется от 10 ² до 10 ⁹ колониеобразующих единиц (КОЕ) / г. ⁵ В толстой кишке находятся гораздо более высокие значения, до 10 ¹¹ КОЕ / г. ⁶

Молекулярные инструменты позволили идентифицировать ранее не культивируемые и, следовательно, неизвестные бактерии. В то время как в двенадцатиперстной кишке обитает смесь аэробных и факультативных анаэробных бактерий, толстая кишка почти исключительно колонизирована строгими анаэробами. ⁷ Бактериальные группы Clostridiaceae, Bacteroidaceae, Prevotellaceae и Fusobacteriaceae преобладают в толстом кишечнике ( Рисунок 2 ).Следует отметить, что у каждой собаки есть уникальное микробное сообщество с отчетливыми различиями в пропорциях этих бактериальных групп. Тем не менее, содержание бактериальных генов сохраняется у разных людей, что позволяет предположить, что функциональные аспекты микробиомов у разных животных схожи. ⁸ Тем не менее, индивидуальные различия между видами микробов могут вызывать индивидуальные реакции на разные диеты, источники клетчатки и пробиотики.

Желудочно-кишечный тракт также является домом для разнообразной популяции вирусов и грибов.Одно исследование описало до 40 видов грибов в образцах фекалий собак; большинство из них были различными Candida spp. ⁹ На основании этих результатов ожидается, что грибковые организмы будут обнаружены в обычных мазках фекалий. Их точный вклад в здоровье и болезнь остается неясным, поскольку при сравнении здоровых собак с собаками с острой диареей не сообщалось о каких-либо существенных различиях в типах грибов.

Рисунок 2. Преобладающие таксоны бактерий в образцах кала здоровых собак.Каждая полоса соответствует одной здоровой собаке. Обратите внимание, что представленные семейства бактерий широко варьируются, преобладают анаэробные бактерии, и соотношение этих бактериальных групп различается у каждой здоровой собаки. Обычная бактериальная культура пропускает эти анаэробные бактерии. Мазки кала, которые оценивают соотношение грамположительных и грамотрицательных бактерий, также бесполезны для оценки дисбактериоза, поскольку каждая собака имеет уникальное соотношение этих групп.

Роли

Сбалансированный микробиом имеет решающее значение для поддержания здоровья хозяина.Нормальная микробиота выполняет следующие функции:

• Модулирует иммунную систему
• Контролирует вторжение энтеропатогенов
• Обеспечивает хозяина питательными веществами путем метаболизма и ферментации различных пищевых компонентов

Кишечные бактерии также способствуют развитию физиологии кишечника. Это было продемонстрировано в исследованиях на выращенных без микробов мышах, у которых обнаружена измененная архитектура эпителия (например, уменьшенное количество лимфоидных фолликулов) по сравнению с мышами, подвергшимися воздействию бактерий при рождении.

Постоянные перекрестные помехи между кишечной микробиотой и иммунными клетками хозяина опосредуются комбинацией метаболитов микробного происхождения (например, короткоцепочечных жирных кислот [SCFA], индола, вторичных желчных кислот), а также молекул на поверхности бактерий, которые активируют рецепторы врожденной иммунной системы хозяина (например, Toll-подобные рецепторы, дендритные клетки).

Комменсальные бактерии, которые предотвращают вторжение в слизистую оболочку транзиторных патогенов за счет конкуренции за питательные вещества и места адгезии эпителия, являются важной частью кишечного барьера.Кроме того, они создают физиологически ограничивающую среду для нерезидентных видов бактерий за счет секреции антимикробных соединений и модуляции pH в просвете.

Основные группы бактерий в кишечнике — это строгие или факультативные анаэробы. Преобладающие семейства бактерий в толстом кишечнике (, рис. 2, ) сбраживают пищевые углеводы (например, крахмал, целлюлозу, пектин, инулин), что приводит к образованию SCFA (например, ацетата, пропионата, бутирата) и других метаболитов.SCFA являются важным источником энергии и факторов роста эпителиальных клеток кишечника и оказывают модулирующее действие на перистальтику кишечника. Кроме того, SCFA обладают иммуномодулирующим действием. Например, бутират индуцирует иммунорегуляторные Т-клетки, а ацетат благотворно модулирует кишечную проницаемость.

Новая область исследований направлена ​​на лучшее описание биологических функций дополнительных метаболитов бактериального происхождения, которые недавно были признаны регуляторами здоровья хозяина, таких как индол и вторичные желчные кислоты.Например, диетический триптофан метаболизируется бактериями в индол, который, как было показано, снижает экспрессию интерлейкина-8, усиливает барьерную функцию кишечника и улучшает энтеропатию, вызванную приемом нестероидных противовоспалительных препаратов у мышей. ¹⁰ Некоторые виды бактерий в толстой кишке превращают первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты (например, литохолевую и дезоксихолевую кислоты). Следовательно, вторичные желчные кислоты присутствуют в толстой кишке в гораздо более высоких концентрациях, чем первичные желчные кислоты.Такая высокая концентрация вторичных желчных кислот в толстой кишке полезна, поскольку эти кислоты являются важным регулятором гомеостаза хозяина за счет активации различных рецепторов по всему телу. Например, специфический для желчных кислот мембранный рецептор TGR5 экспрессируется в желчном пузыре, в эпителии желчных протоков, на моноцитах и ​​макрофагах, а также в клетках мышц, почек, поджелудочной железы и кишечника. Активация этих рецепторов, к которым вторичные желчные кислоты имеют самое высокое сродство, подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов и модулирует метаболизм инсулина и глюкозы за счет активации глюкагоноподобного пептида 1. ¹¹

Вторичные желчные кислоты также подавляют прорастание спор Clostridium difficile , тогда как увеличение количества первичных желчных кислот (эффект дисбактериоза) способствует прорастанию спор бактерий. Дисбактериоз кишечника приводит к уменьшению количества видов бактерий, превращающих желчные кислоты, и, следовательно, связан с дисметаболизмом желчных кислот (снижение вторичных и увеличение первичных желчных кислот) и потенциально системными эффектами на метаболизм хозяина. ^12,13 Кроме того, аномальное увеличение первичных желчных кислот может вызвать секреторную диарею.

ДИСБИОЗ

Дисбиоз кишечника определяется как различия в соотношении бактериальных групп по сравнению с таковыми у здоровых собак и часто сопровождается сокращением видового разнообразия. Сообщалось о дисбактериозе кишечника при различных острых и хронических расстройствах желудочно-кишечного тракта, но он также может быть вызван применением антибиотиков широкого спектра действия. ¹

Значение микробиоты кишечника в регуляции иммунитета и метаболизма хозяина ( рис. 1 ) означает, что дисбиотический микробиом может иметь негативные последствия для хозяина.Однако степень клинических признаков у разных людей разная. Например, введение метронидазола здоровым собакам вызвало серьезные изменения в микробиоте кишечника с уменьшением количества комменсальных анаэробных бактерий и одновременным увеличением количества Escherichia coli ; эти изменения сопровождались обширными изменениями метаболических путей в просвете кишечника (например, усилением окислительного стресса, снижением вторичных желчных кислот). ¹⁴ У девяти из 16 собак на фоне приема антибиотиков развился жидкий стул, но у остальных собак не было никаких клинических признаков, несмотря на аналогичные микробные и биохимические изменения.Это говорит о том, что клинические признаки зависят от взаимодействия множества микробных факторов и факторов хозяина, некоторые из которых (например, лежащая в основе генетическая предрасположенность хозяина, пищевые и экологические триггеры) еще предстоит выяснить. Тем не менее, дисбиоз, вызванный антибиотиками, является примером того, как изменения микробного состава и метаболизма могут повлиять на здоровье хозяина, поскольку вызванный антибиотиками дисбиоз в раннем детстве или повторная пульс-терапия признаны фактором риска развития аллергии, ожирения и воспалительных процессов. заболевание кишечника у человека. ^3,15

Новые эпидемиологические данные о людях и наше развивающееся понимание иммуномодулирующих и метаболических свойств кишечной микробиоты предполагают, что правильная диагностика и коррекция дисбактериоза будут важными целями при различных заболеваниях. Дисбиотический микробиом может причинить вред через несколько механизмов ( Box 1 ), которые, вероятно, будут действовать одновременно. Диарея может быть вызвана бактериальными энтеротоксинами, которые стимулируют секрецию слизистой оболочки. Еще одним недавно признанным механизмом диареи у людей является мальабсорбция желчных кислот из-за неспособности дисбиотической микробиоты преобразовывать первичные желчные кислоты во вторичные. ¹³ Первоначальные исследования предполагают, что такой механизм может также встречаться у собак, и требует дальнейшего изучения. ^12,16

ВСТАВКА 1 Последствия дисбактериоза

• Избыточное производство и транслокация бактериальных токсинов
• Воспалительная стимуляция иммунной системы
• Снижение противовоспалительных метаболитов (например, SCFA, индолов, вторичных желчных кислот)
• Изменения ферментов щеточной каймы
• Повреждение рецепторов слизистой оболочки
• Конкуренция за питательные вещества (например, витамин B12)
• Повышенная кишечная проницаемость

Оценка дисбактериоза

Из-за важности комменсальной микробиоты для поддержания гомеостаза важно диагностировать дисбактериоз.Как уже отмечалось, бактериальный посев кала не может охарактеризовать многие анаэробы в желудочно-кишечном тракте. Подсчитано, что только очень небольшой процент кишечных бактерий можно культивировать с помощью стандартных лабораторных методов. Лучший способ полностью охарактеризовать микробиоту — это платформы высокопроизводительного секвенирования, которые могут обеспечить обзор пропорций всех бактериальных групп в образце; однако стоимость и длительные сроки выполнения ограничивают использование этого метода для исследовательских исследований. Использование анализов полимеразной цепной реакции (ПЦР) для нацеливания на определенные бактериальные таксоны, которые постоянно изменяются у собак с хроническими энтеропатиями (ХЭ), может обеспечить более быстрые результаты. ¹

Результаты этих множественных ПЦР-анализов можно объединить и выразить в виде математического соотношения, индекса дисбактериоза (DI; , рис. 3 ). Отрицательный DI (<0) указывает на нормальную микробиоту, тогда как положительный DI (> 0) указывает на дисбактериоз, связанный с CE. ¹⁷ Затем DI можно использовать для мониторинга реакции микробиоты на терапию CE. Первоначальные долгосрочные последующие исследования на собаках с CE показывают, что микробиому требуется несколько месяцев для нормализации, даже если собаки реагируют в течение нескольких недель снижением показателей клинической активности. ¹⁸

Недавнее небольшое исследование, в котором оценивали 3 собак с CE, использовало DI для мониторинга микробных изменений фекалий в ответ на трансплантацию фекальных микробов. ¹⁹ Все 3 собаки первоначально показали немедленное снижение DI, но через 3 недели дисбактериоз вернулся у 1 собаки (увеличение DI выше 2), у которой не было улучшения клинических признаков. У оставшихся 2 собак наблюдалось частичное улучшение клинических признаков, и их DI оставался ниже 0 в течение большей части 8-недельного периода наблюдения.Этот первоначальный небольшой набор данных предполагает возможность мониторинга микробиоты с течением времени у пациентов с КЭ и после трансплантации фекальных микробов, но необходимы дополнительные исследования для определения точности и клинической применимости анализа микробиоты.

Анализ образцов кала дает информацию только об изменениях микробиоты просвета. Использование флуоресцентной гибридизации in-situ (FISH) образцов кишечной биопсии позволяет визуализировать, переместились ли бактерии в эпителий слизистой оболочки, как это наблюдается у собак с гранулематозным колитом. ²⁰ Положительный результат указывает на необходимость антимикробной терапии для удаления перемещенных бактерий. FISH требует специального анализа и доступен только в нескольких справочных лабораториях.

Хотя оценка микробиоты кала полезна для распознавания дисбактериоза в толстом кишечнике, образцы кала, вероятно, не точно отражают ситуацию в тонком кишечнике. Хотя образцы фекалий многих собак с заболеванием тонкого кишечника показывают дисбактериоз, у подгруппы собак может быть дисбактериоз исключительно тонкого кишечника.Измерения концентрации кобаламина и фолиевой кислоты в сыворотке крови остаются наиболее полезными маркерами дисбактериоза тонкого кишечника. У собак с дисбактериозом тонкого кишечника может быть снижено содержание кобаламина в сыворотке крови и может повыситься концентрация фолиевой кислоты в сыворотке; изменение обоих параметров очень указывает на состояние.

Недавние исследования оценили связь между дисбиозом и изменениями в различных биохимических путях (например, аномальный метаболизм желчных кислот, аминокислот и триптофана), которые влияют на иммунную систему и метаболизм хозяина. ^18,21 Многие новые метаболические биомаркеры, такие как концентрации фекальных желчных кислот, исследуются для лучшей оценки этиологии и лечения заболеваний ЖКТ, и вскоре они могут стать полезными в повседневной практике.

Рисунок 3. Индекс дисбактериоза (DI) повышен у собак с хроническими энтеропатиями (CE). DI — это математическое соотношение, которое суммирует численность различных бактериальных групп (например, E coli, Faecalibacterium, Blautia, Fusobacterium) в одно число.DI ниже 0 указывает на нормальную микробиоту, а DI выше 0 указывает на дисбактериоз в толстой кишке. Анализ DI коммерчески доступен в Лаборатории желудочно-кишечного тракта Техасского университета A&M.

Терапевтические рекомендации по коррекции дисбактериоза

Микробиота играет важную роль в метаболизме организма хозяина. Недавние метаболомные исследования четко связали дисбактериоз с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и за его пределами. Однако требуется дополнительная работа, чтобы определить, как модулировать микробиом для наилучшего терапевтического успеха и предсказать ответ на конкретную терапию.

Диета и противомикробная терапия

Дисбактериоз присутствует у многих собак с CE и может быть причиной диареи у некоторых пациентов, но дисбактериоз также может быть следствием воспаления желудочно-кишечного тракта у других пациентов. Вероятен градиент различных паттернов заболевания у разных пациентов, причем иммунная система хозяина и микробиом вносят свой вклад в разной степени. Следовательно, наличие дисбактериоза не означает немедленной необходимости в антимикробной терапии, поскольку собаки с чувствительной к диете CE также могут иметь дисбактериоз.Некоторые животные с диареей благоприятно реагируют на противомикробные препараты, но антибиотики могут вызывать диарею у других. Длительное введение антибиотиков может вызвать паттерны дисбиоза, которые могут стать фактором риска различных метаболических заболеваний, например, из-за индукции дисметаболизма желчных кислот. ³ В настоящее время лучшим терапевтическим подходом к лечению хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта остается эмпирический подход с последовательным протоколом испытаний пищевых продуктов, противовоспалительных и / или противомикробных препаратов.

Пробиотики и пребиотики

Поскольку микробиота участвует в патофизиологии хронического желудочно-кишечного заболевания, может оказаться целесообразным добавление пробиотической и пребиотической терапии.Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в достаточном количестве приносят пользу здоровью хозяина. В нескольких исследованиях оценивалась польза пробиотиков при острых и хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Данные свидетельствуют о том, что пробиотики оказывают лишь незначительное влияние на кишечную микробиоту, но их положительный эффект у собак с воспалительными заболеваниями кишечника может быть частично связан с иммунной стимуляцией и / или усилением барьерной функции кишечника. ²² Кроме того, похоже, что введение более высоких доз и нескольких штаммов приводит к более высокой вероятности того, что пробиотические бактерии смогут колонизировать кишечник.

Пребиотики — это ферментируемые и неферментируемые волокна, которые после достижения толстой кишки метаболизируются кишечными бактериями с образованием SCFA и других метаболитов, которые могут иметь иммуномодулирующее действие. Большинство коммерческих кишечных диет содержат пребиотики.

Трансплантация фекальных микробов

Трансплантация фекальных микробов вызвала большой интерес. Хотя это очень успешный терапевтический подход у людей с рецидивирующим C difficile , его использование при КЭ у собак требует дальнейшего изучения, поскольку патофизиология этих заболеваний различается.Отдельные данные и мелкомасштабные исследования предполагают, что трансплантация фекальных микробов может быть многообещающей у подгруппы собак с CE, ¹⁹ , но в настоящее время правильный отбор пациентов является чисто эмпирическим и требуются дополнительные исследования.

Ссылки

1. Honneffer JB, Minamoto Y, Suchodolski JS. Изменения микробиоты при остром и хроническом воспалении желудочно-кишечного тракта у кошек и собак. World J Gastroenterol 2014; 20: 16489-16497.
2. Саари А., Вирта Л.Дж., Санкилампи У. и др.Воздействие антибиотиков в младенчестве и риск ожирения в первые 24 месяца жизни. Педиатрия 2015; 135: 617-626.
3. Vrieze A, Out C, Fuentes S, et al. Влияние перорального ванкомицина на микробиоту кишечника, метаболизм желчных кислот и чувствительность к инсулину. Дж. Hepatol 2014; 60: 824-831.
4. Suchodolski JS. Диагностика и интерпретация дисбактериоза кишечника у собак и кошек. Vet J 2016; DOI: 10.1016 / j.tvjl.2016.04.011
5. German AJ, Day MJ, Ruaux CG, et al.Сравнение прямых и непрямых тестов на избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике и антибиотикочувствительную диарею у собак. J Vet Intern Med 2003; 17: 33-43.
6. Mentula S, Harmoinen J, Heikkilä M и др. Сравнение культивируемых микробиот тонкого кишечника и фекалий у гончих. Appl Environ Microbiol 2005; 71: 4169-4175.
7. Suchodolski JS, Camacho J, Steiner JM. Анализ бактериального разнообразия в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, подвздошной и толстой кишке собак с помощью сравнительного анализа гена 16S рРНК. FEMS Microbiology Ecology 2008; 66: 567-578.
8. Guard BC, Suchodolski JS. Симпозиум по видам лошадей — микробиология и метагеномика кишечника собак: от филогении к функции. J Anim Sci 2016; 94: 2247-2261.
9. Фостер М.Л., Дауд С.Е., Стефенсон С. и др. Характеристика грибкового микробиома (микобиома) в образцах фекалий собак. Vet Med Int 2013; 2013: 658373.
10. Whitfield-Cargile CM, Cohen ND, Chapkin RS, et al. Полученный из микробиоты метаболит индол уменьшает воспаление и повреждение слизистой оболочки на мышиной модели энтеропатии, связанной с НПВП. Кишечные микробы 2016; 7: 246-261.
11. Павлидис П., Пауэлл Н., Винсент Р.П. и др. Систематический обзор: желчные кислоты и воспаление кишечника — агрессоры просвета или регуляторы защиты слизистой оболочки? Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 802-817.
12. Honneffer J, Guard B, Steiner JM, et al. Mo1805 Ненаправленная метаболомика выявляет нарушение метаболических путей желчных кислот, холестерина и триптофана у собак с идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника. Гастроэнтерология 2015; 148: S-715 (аннотация).
13. Duboc H, Rajca S, Rainteau D и др. Соединение дисбактериоза, дисметаболизма желчных кислот и воспаления кишечника с воспалительными заболеваниями кишечника. Кишечник 2013; 62: 531-539.
14. Suchodolski JS, Olson E, Honneffer J, et al. Влияние диеты с гидролизованным белком и метронидазола на фекальный микробиом и метаболом у здоровых собак. J Vet Intern Med 2016; 30: 1455 (аннотация).
15. Cox LM, Blaser MJ. Антибиотики в молодости и ожирении. Нат Рев Эндокринол 2015; 11: 182-190.
16. Kent AC, Cross G, Taylor DR, et al. Измерение сывороточного 7альфа-гидрокси-4-холестен-3-она как маркера мальабсорбции желчных кислот у собак с хронической диареей: пилотное исследование. Vet Rec Open 2016; 3: e000163.
17. Alshawaqfeh M, Guard M, Minamoto Y, et al. Индекс дисбактериоза для оценки микробных изменений в образцах кала собак с хронической энтеропатией. J Vet Intern Med 2016; 30: 1536 (аннотация).
18. Minamoto Y, Otoni CC, Steelman SM, et al. Изменение фекальной микробиоты и профилей метаболитов в сыворотке крови у собак с идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника. Кишечные микробы 2015; 6: 33-47.
19. Гербек З. Оценка терапевтического потенциала восстановления гомеостаза желудочно-кишечного тракта с помощью трансплантации фекальной микробиоты у собак. Магистерская работа: Университет Любляны, Словения, 2016.
20. Симпсон К.В., Доган Б., Ришнив М. и др. Прилипшая и инвазивная инфекция Escherichia coli связана с гранулематозным колитом у собак-боксеров. Инфекция иммунной 2006; 74: 4778-4792.
21. Guard BC, Barr JW, Reddivari L, et al.Характеристика микробного дисбактериоза и метаболических изменений у собак с острой диареей. PLoS ONE 2015; 10: e0127259.
22. Росси Г., Пенго Г., Калдин М. и др. Сравнение микробиологических, гистологических и иммуномодулирующих параметров в ответ на лечение комбинированной терапией преднизоном и метронидазолом или пробиотическими штаммами VSL # 3 у собак с идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника. Plos ONE 2014; 9: e94699.