Лекарство для нормализации микрофлоры кишечника: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Стратегия поиска

• Anti-Bacterial Agents / ae, pd, tu

• Bacterial Infections / dt, mi

• Microbiota /

• (Microbiome or Gut microbiomes (Microbiome or Gut microbiomes) или Microbiota Gut, или микробиота) .mp

• Humans /

• 1 или 2

• 3 или 4

• 6 и 7

• 5 и 8

930 критерии

Исследование соответствовало критериям обзора, если в нем сообщалось о количественных изменениях микробиоты кишечника, вызванных лечением антибиотиками, которые чаще всего назначаются для лечения ИРТ и ИМП в учреждениях первичной медико-санитарной помощи (таблица 1).ИРО включали инфекции верхних дыхательных путей (ИВПТ), включая простуду, ларингит, фарингит / тонзиллит, острый ринит, острый риносинусит и острый средний отит, а также инфекции нижних дыхательных путей (ИДПТ), включая острый бронхит, бронхиолит, пневмонию и трахеит. . Мы включили неосложненные и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (ИМП и ИМП). Мы исключили какие-либо исследования на животных или исследования в больницах.

Таблица 1

Критерии PICOS для включения и исключения исследований

Основным проявлением интереса в этом обзоре было влияние обычно назначаемых антибиотиков на микробиом кишечника на основе рекомендаций по рецептам, включенных в Национальный институт здравоохранения и качества ухода (NICE) руководящие принципы1 8 33–35 и о текущем использовании, как описано в национальных отчетах об использовании антибиотиков.1 34 Особый интерес представляют те антибиотики, которые обычно используются в первичной медико-санитарной помощи для лечения ИРО верхних и нижних отделов (амоксициллин, феноксиметилпенициллин, доксициклин, ко-амоксиклав, эритромицин, кларитромицин) и ИМП (триметоприм, нитрофурантоин, амоксициллин) .

Скрининг, извлечение данных и управление

Пять рецензентов (VW, KTE, EvdW, LD и AH) независимо проверяли результаты поиска и оценивали каждое потенциальное исследование в соответствии с критериями включения и исключения.Все решения записывались в электронную таблицу. Были получены полнотекстовые статьи для всех подходящих исследований, и три рецензента (VW, KTE, AH) независимо друг от друга проверили выбранные статьи во второй раз.

Следующие данные были извлечены из включенных исследований в электронную таблицу Excel одним рецензентом (KTE) и процентная доля, подтвержденная на точность другим (VW): автор, журнал, год публикации, дизайн исследования, страна исследования, количество участников , количество участников, представляющих интерес для этого обзора, возрастной диапазон, процент женщин-участников, другие критерии включения, критерии исключения, методы набора, период времени набора, тип образца, первичный результат, вторичный результат, использованный антибиотик (представляющий интерес для этого обзора) , любые другие использованные антибиотики, доза антибиотиков (антибиотика, представляющего интерес для этого обзора), временной ход (антибиотика, представляющего интерес для этого обзора), количество временных точек для сбора образцов, временные точки для каждого сбора образцов, метод тестирования, инфекция или состояние, общее заключение.Для этого обзора была разработана сводная таблица, которая включала идентификатор исследования, страну, дизайн, популяцию, условия, инфекцию, интересующий антибиотик, образец и анализ, первичный результат и основные результаты (таблица 2).

Таблица 2

Сводка исследований, включенных в обзор

Оценка методологического качества

Систематическая ошибка отбора оценивалась с помощью контрольного списка Программы критических навыков оценки (CASP) (www.casp-uk.net). Каждый компонент исследований (т. Е. Уместность дизайна исследования для вопроса исследования, риск систематической ошибки выбора, измерение воздействия и оценка результатов) был оценен, и общая градация использовалась для создания диаграмм оценки качества на основе системы светофора. «низкий», «высокий» и «неясный» или «неприменимо» в соответствии с рекомендациями Кокрейн.36 Три составителя обзора (VW, KTE, EvdW) независимо друг от друга оценили риск систематической ошибки в исследованиях с двумя составителями обзора (KTE, VW), оценивающими все исследования, и расхождения были устранены на основе консенсуса между составителями обзора.

Синтез и анализ данных

Из-за недостаточного количества доступных исследований мы не смогли провести какой-либо анализ чувствительности для определения надежности результатов и качества исследований.36 Результаты обсуждаются описательно.

Участие пациентов и общественности

Это исследование было проведено без участия пациентов.

Характеристики исследования

Отбор проб

Образцы фекалий обычно считаются репрезентативными для кишечной микробиоты. В исследованиях, проведенных до 2000 года, использовались культивированные гомогенизированные образцы фекалий на неселективных и селективных средах для подсчета различных типов колоний. Некоторые изолированные чистые культуры для идентификации на уровне рода. Эффект антибиотика измеряли путем сравнения количества бактерий, присутствующих от каждого рода до обработки, с уменьшением, увеличением чрезмерного роста или размножения других бактерий.Однако известно, что многие типы кишечных бактерий, около 80%, не культивировались.67 В более поздних исследованиях преимущественно использовались более быстрые молекулярные методы.

Аналитические методы

Во всех исследованиях анализировались образцы фекалий либо с помощью культуральных (17 исследований), либо молекулярных методов (13 исследований), в одном исследовании использовались оба метода. В восемнадцати исследованиях участвовали здоровые добровольцы, в четырех исследованиях изучались пациенты с респираторной инфекцией, в трех исследованиях пациенты страдали ИМП, в одном исследовании сообщалось о пациентах с инфекциями мочевыводящих путей и дыхательных путей, у одного пациента был синусит, в одном исследовании — пародонтит, в другом — исследование основывалось на сообщениях о самооценке инфекций, а в двух исследованиях состояние здоровья субъектов не уточнялось.

Риск систематической ошибки

Риск систематической ошибки среди исследований оценивался с помощью контрольных списков CASP для случаев контроля, рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), других испытаний и когортных исследований (рис. 2). Было проведено 1 оценка случай-контроль, 15 когортных исследований и 15 испытаний. Все исследования адекватно излагали цели и гипотезы своих исследований, и эта часть оценки была оценена как «низкий» риск.

Рисунок 2

Общий риск оценки систематической ошибки для тематических исследований (A), когортных исследований (B) и испытаний (C).

Контроль случая

В наш обзор было включено одно исследование случай-контроль пациента с началом диареи, не связанной с инфекцией Clostridium , в течение 24 часов после введения антибиотика.49 Было показано, что это было связано с изменениями в разнообразие микробиоты кишечника. Что касается систематической ошибки, исследование имеет тенденцию к общему неясному риску, поскольку отсутствуют средства контроля, а в отчете подробно описывается только один пациент в клинических условиях с интересующим симптомом (рис. 2A).Однако они использовали очень надежные молекулярные методы для изучения этих временных изменений разнообразия микробиоты.

Когорты

В наш обзор было включено 15 когортных исследований. Оценка достоверности исследования рассматривается в вопросах 1–6 (рисунок 2B). Как правило, эти исследования были низкого риска. Надежность исследований, определяемая размером эффекта и тем, насколько точно он был оценен, покрывается вопросами 7–9 и имеет низкий или неясный риск.Существует больший неясный риск, когда дело доходит до применимости результатов (вопросы 10–12), полезности для принятия клинических решений, часто размер популяции был слишком мал, чтобы экстраполировать результаты на большую популяцию в целом.

Испытания

Пятнадцать исследований, включенных в этот обзор, были испытаниями / РКИ, и общий риск был более неясным. Валидность исследований (Q1-6), рандомизация и маскировка назначения лечения в целом были низкого риска. Исходные характеристики исследования имели низкий или неясный риск, поскольку в большинстве исследований указывались возраст, пол и состояние здоровья, за некоторыми исключениями указывались индекс массы тела и этническая принадлежность.Последующее наблюдение за участниками исследования было низким риском, при этом в большинстве исследований образцы берутся в течение 4 недель после введения антибиотика (хотя есть некоторые признаки того, что это должно быть дольше). Контроль вмешивающихся факторов (Q6) не был ясен в большинстве исследований. Величина лечебного эффекта (Q7) была хорошо известна, но точность (Q8) была неясной, в основном из-за небольшого размера популяции и отсутствия статистического анализа. Возможность переноса результатов на другие группы населения (Q9 и 11) представляла неясный риск.

Воздействие антибиотиков на кишечник

В проанализированных исследованиях использовались различные методологии для изучения воздействия антибиотиков на микробиоту кишечника. Они последовательно демонстрируют, что дисбактериоз развивается при приеме антибиотиков, который происходит быстро и приводит к потере разнообразия и сдвигу в численности кишечных микробов вверх или вниз. После лечения антибиотиками композиция обычно возвращается к аналогичному состоянию до обработки в течение нескольких недель, но не во всех случаях.Здесь мы описываем результаты более подробно для каждого интересующего антибиотика.

Амоксициллин

Десять исследований изучали влияние перорального амоксициллина на нормальную микрофлору кишечника и суммированы в таблице 3.37–46. Вкратце, введение амоксициллина приводит к увеличению или чрезмерному росту энтеробактерий (шесть исследований). Изменения в анаэробной популяции (включая Lactobacillus, Bifidobacterium и Bacteroides ) сильно различались между исследованиями: от без изменений до увеличения и / или уменьшения, а также от изменений в разнообразии.Было два сообщения об изолировании Clostridium и Candida и два сообщения, в которых не наблюдалось никаких изменений в количестве. В восьми исследованиях проводилось более длительное наблюдение, и в большинстве из них сообщалось, что популяция вернулась к норме в течение 2–4 недель. В трех исследованиях сообщалось, что значительные изменения в разнообразии или численности микробиома все еще были очевидны в период от 42 дней до 6 месяцев после последней дозы антибиотика. Другими более долгосрочными эффектами были сохранение Candida через 6 недель, появление других аэробных или устойчивых грамотрицательных бактерий (виды не указаны) через 28 дней и стойкое снижение количества Lachnospiraceae через 6 месяцев без сходства в популяциях. обрабатывали.

Таблица 3

Влияние амоксициллина на микрофлору желудочно-кишечного тракта

Christensson et al 42 провели культурально-зависимое рандомизированное исследование 84 субъектов с инфекциями нижних дыхательных путей, 38 из которых завершили лечение амоксициллином (остальные получали цефаклор и не будут получать цефаклор). будет обсуждаться далее здесь). Они показали, что количество энтеробактерий, анаэробных грамположительных лактобактерий, бифидобактерий и эубактерий и анаэробных бактерий значительно увеличилось в группе амоксициллина.Количество анаэробных кокков уменьшилось у 18 пациентов и увеличилось у 11 пациентов. Не было изменений в численности Enterococcus spp, Staphylococcus spp или Streptococcus spp. Четыре пациента были колонизированы Pseudomonas sp и пять — C. albicans . Хотя C. albican s также был выделен у двух пациентов до лечения и у трех пациентов через 6 недель после лечения, C. difficile был выделен у двух пациентов во время лечения.

Эффект амоксициллина на микрофлору кишечника пациентов с бронхитом был оценен в рандомизированном исследовании Floor и др. .46 Анаэробная флора оставалась неизменной как во время, так и после терапии амоксициллином. Общее количество аэробных грамотрицательных палочек значительно увеличилось, и у 37,5% пациентов с впервые приобретенными бактериями основными идентифицированными видами были Klebsiella . Энтерококки были культивированы только у одного пациента. У трети пациентов были другие аэробные бактерии, отличные от исходного уровня на 21–28 дни.Обилие бактерий и грибков вернулось к исходному уровню через 21 день после лечения.

Mangin et al 41 изучали 18-месячных детей с острым бронхитом. Как общее количество бактерий, так и количество бифидобактерий были одинаковыми во время курса лечения антибиотиками. Однако изменения в Bifidobacterium на уровне видов показали снижение разнообразия. Лечение амоксициллином привело к полному исчезновению видов Bifidobacterium adolescentis , значительному снижению частоты встречаемости Bifidobacterium bifidum , но не повлияло на Bifidobacterium longum и Bifidobacterium pseudocatenidobacterium cseudocatenidulatum / .Они не изучали более долгосрочные эффекты.

Monreal и др. 38 использовали методы, основанные на культуре, для исследования популяций фекальных бактерий у 22 пациентов с ИРО, получавших амоксициллин. Bacteroides spp, Bifidobacterium spp и Lactobacillus spp были уменьшены при лечении антибиотиками. Однако это было временным явлением, и через 30 дней после окончания лечения уровни Bifidobacterium и Lactobacillu s восстановились до нормальных значений. Bacteroides восстанавливались медленнее.

Ladirat и др. 45 изучали небольшое количество здоровых добровольцев с амоксициллином и пребиотиком, специально изучая общее количество бактерий и Bifidobacterium . Количество Bifidobacterium уменьшалось со временем из-за лечения амоксициллином, особенно в группе без пребиотика. Амоксициллин повлиял на численность и разнообразие Bifidiobacterium spp, и наблюдался чрезмерный рост Enterobacteriaceae.Наблюдения были очень индивидуально зависимыми. В период наблюдения (через 3 недели после прекращения лечения амоксициллином) уровни бифидобактерий в кале вернулись к исходным уровням.

Амоксициллин вводили случайным образом небольшому количеству здоровых добровольцев, а влияние на микрофлору кишечника (и ротоглотки) изучали Brismar и др. .43 В аэробной кишечной флоре наблюдалось незначительное уменьшение количества стрептококков и стафилококков. наблюдаемый.Разрастание вида Klebsiella наблюдалось у шести субъектов и вида Enterobacter у двух субъектов. Разрастания энтерококков или дрожжей не наблюдалось. В анаэробной микрофлоре уменьшилось только количество эубактерий. Колонизации C. difficile не было. Через две недели после введения амоксициллина микробиота вернулась к исходному уровню.

Другое исследование влияния амоксициллина на микрофлору кишечника здоровых добровольцев показало лишь небольшие изменения в аэробной микрофлоре фекалий.44 Все основные группы анаэробных бактерий не были подвержены действию амоксициллина, и не было колонизации C. difficile . Наблюдался избыточный рост Klebsiella spp у шести субъектов и Enterobacter у двух субъектов. Микрофлора кишечника нормализовалась через 2 недели после прекращения лечения.

Шесть здоровых добровольцев получали амоксициллин перорально в течение 5 дней, а их фекальную микробиоту исследовали с помощью амплификации гена 16S рРНК и градиентного гель-электрофореза до 60 дней.37 Профили доминирующего видового разнообразия сравнивались на основе сходства с процентным соотношением при первой выборке в диапазоне от 93% до 99%. В течение 5-дневного курса лечения амоксициллином эти проценты снизились в среднем до 73%, но между людьми наблюдались огромные различия. К 60 дню пять из шести испытуемых гелевых профилей вернулись к своему почти исходному составу. Образцы гелевых полос были исследованы более подробно для трех человек, и было показано, что они соответствуют Clostridium nexile , Ruminococcus Torques и β- Proteobacteria .

Abeles et al 40 изучали сожителей в течение 6 месяцев, когда одному давали антибиотик, а другому плацебо. Микробиота субъектов, принимавших амоксициллин, со временем становилась все более разнородной, хотя и не статистически значимой, поскольку аналогичные тенденции наблюдались и у субъектов, принимавших плацебо. Таксономический состав кишечника отличался после терапии амоксициллином. Lachnospiraceae были значительно уменьшены и оставались уменьшенными через 6 месяцев. Veillonellaceae, Bacteroidales и Porphyromonadaceae были значительно снижены в ответ на амоксициллин, тогда как Fusobacteriaceae были увеличены. Bifidobacteriales и Erysipelotrichaceae первоначально были уменьшены, а затем увеличены по сравнению с их соседями по дому, принимавшими плацебо.

Паллав и др. 39 изучали эффект лечения амоксициллином с пребиотиком и без него. У восьми субъектов, получавших только антибиотик, произошли существенные изменения микробиома, в первую очередь увеличение количества Escherichia / Shigella . В контрольной группе изменений численности не было. Изменения, связанные с приемом антибиотиков, сохранялись до конца исследования, через 42 дня после окончания антибактериальной терапии.

Амоксициллин с клавулановой кислотой

В семи исследованиях изучалось влияние амоксициллина в сочетании с клавулановой кислотой на микробиоту кишечника.31 47–52 Они суммированы в таблице 4. Вкратце, комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой вызвала легкое: умеренные изменения в составе микробиома, в основном увеличение количества энтеробактерий с различным воздействием на анаэробные бактерии Bifidobacterium sp, Lactobacillus sp и Bacteroides sp и общее снижение разнообразия.В одном исследовании сообщалось, что численность бактерий не нормализовалась через 2 месяца после прекращения лечения антибиотиками, а четыре сообщенных уровня были аналогичны исходному уровню в течение 35 дней.

Таблица 4

Влияние амоксициллина с клавулановой кислотой на микрофлору желудочно-кишечного тракта.

Введение амоксициллина / клавулановой кислоты здоровым людям привело к увеличению количества энтерококков и штаммов Escherichia coli в аэробной микрофлоре, в то время как количество бифидобактерий, лактобацилл и клостридий значительно снизилось.51 Количество анаэробных кокков и Bacteroides существенно не изменилось. штамм C. difficile был выделен у трех добровольцев. У всех добровольцев микрофлора нормализовалась через 35 дней.

Янг и Шмидт49 исследовали краткосрочное воздействие амоксициллина / клавулановой кислоты, назначенного пациенту-мужчине с острым синуситом, у которого развилась диарея, связанная с антибиотиками. Было показано, что основные бактериальные группы частично восстановились через 14 дней после лечения антибиотиками, за исключением Bifidobacterium .Во время введения антибиотика не было обнаружено никаких последовательностей, соответствующих продуцирующему бутират Clostridium кластеру XIVa, но через 2 недели после прекращения приема антибиотиков этот кластер снова появился. В этом тематическом исследовании уменьшение этого кластера может быть связано с диареей, связанной с антибиотиками.

Одна из сторон исследования Engelbrektson et al 50 наблюдала эффекты лечения пробиотиками одновременно с терапией антибиотиками на фекальные сообщества. Они проанализировали свои данные, измерив индивидуальные отклонения от исходного уровня после лечения, чтобы решить проблему индивидуальной вариабельности.Субъекты подразделялись на две категории: те, у которых исходная микробиота стабильная, и те, у которых она значительно различалась. Данные по культуре показали увеличение количества Bacteroides и Enterobacteriaceae, но отсутствие тенденции для Clostridium , Bifidobacterium и Lactobacillus . Группа антибиотиков (без пробиотика) имела значительное изменение количества бактерий по сравнению с исходным уровнем на 21 день.

Forssten et al 48 также изучали введение антибиотиков в комбинации с пробиотиком.Потребление комбинации пробиотиков в основном приводило к увеличению уровня фекалий видов, включенных в препарат. Антибиотик оказал лишь незначительное воздействие на Lactobacillus , Bifidobacterium , Bacteroides , Enterobacteriaceae и Clostridium .

Korpela et al 31 изучили макролиды амоксициллин с клавулановой кислотой и пенициллином V и без них. Использование макролидов уменьшило численность актинобактерий и увеличило количество бактерий и протеобактерий.Группы пенициллина не имели отчетливо различного филового состава. Фирмикуты сократились. Эффект от использования макролидов был продолжительным и был связан с повышенным риском астмы и набором веса, связанным с приемом антибиотиков.

Двенадцать здоровых субъектов получали амоксициллин / клавуланат в течение 7 дней, а образцы их стула были проанализированы с использованием пиросеквенирования гена 16s рРНК52. Изменения, связанные с антибиотиками, включали снижение распространенности рода Roseburia и увеличение числа Escherichia , Parabactero241 и Энтеробактер .Изменения микробиоты вернулись к исходному уровню, но полностью не восстановились через 2 недели после лечения.

ПЦР в реальном времени с гель-электрофорезом в временном градиенте температуры (TTGE) показала, что в конце 5-дневного курса амоксициллин-клавулановой кислоты общие концентрации бактерий и бифидобактерий были значительно снижены у 18 здоровых добровольцев47. профили среднего процента сходства были значительно уменьшены, и количество различных видов Bifidobacterium на образец значительно уменьшилось.Через два месяца после воздействия антибиотика средний процент сходства не нормализовался.

Нитрофурантоин

В трех исследованиях изучалось влияние макрокристаллов нитрофурантоина на состав фекальной микробиоты.53–55 В двух исследованиях использовалось секвенирование гена 16S рРНК и в одном исследовании бактериальная культура, и они суммированы в таблице 2. Нитрофурантоин ингибирует бактериальную ДНК, РНК и клеточную стенку. синтез белка. Он используется в профилактических целях в качестве мочевого противоинфекционного средства против большинства грамположительных и грамотрицательных организмов, а также для длительного подавления инфекций.При пероральном применении большая часть нитрофурантоина быстро всасывается в тонком кишечнике и выводится в основном за счет клубочковой фильтрации почек в мочу, где он достигает более высоких и эффективных терапевтических концентраций. Лишь небольшое количество достигает толстой кишки, что может объяснить незначительное влияние на микрофлору кишечника.

В одном из исследований была изучена небольшая группа женщин (n = 7) с рецидивирующими ИМП, и оно показало, что нитрофурантоин не изменял ни энтеробактерии, ни энтерококки, ни дрожжи кишечной флоры во время лечения.55 Резистентных штаммов грамотрицательных аэробных бактерий обнаружено не было.

Stewardson et al 53 лечили пациентов с ИМП (n = 10) макрокристаллами нитрофурантоина и показали, что это не было связано со статистически значимым глобальным влиянием на микробиоту кишечника (слабый эффект). Лечение нитрофурантоином было связано с увеличением доли рода Faecalibacterium и уменьшением доли Clostridium (Clostridiaceae) в конце лечения антибиотиками.В другом небольшом исследовании (n = 8) изучались неосложненные ИМП, и не было выявлено какого-либо значительного влияния лечения нитрофурантоином на фекальную микробиоту, кроме временного увеличения количества актинобактерий, в частности, полезного рода Bifidobacterium 54. до уровней до антибиотиков через 31-43 дня после прекращения лечения антибиотиками, в то время как в другом исследовании не проводилось последующее тестирование.53 54

Доксициклин

В четырех исследованиях сообщалось о влиянии доксициклина на фекальную микробиоту, в одном исследовании использовалась субоптимальная дозировка ( 20 мг в течение 9 месяцев) у пациентов с пародонтитом57 и двое в обычной дозе 100-150 мг в течение 7-10 дней, хотя один также с пробиотиком 56 58 и другой в низкой дозе (40 мг в течение 16 недель) 59, как описано в таблице 2.Лечение доксициклином существенно не повлияло на подсчет общего количества анаэробных бактерий, кандида, кишечных бактерий, стафилококков , стафилококков или доксициклин-резистентных бактерий, выделенных в любой из периодов отбора проб, и не привело к развитию множественной устойчивости к антибиотикам.57 Matto et al. 58 специально оценили влияние терапии доксициклином на состав и чувствительность кишечных бифидобактерий к антибиотикам у девяти субъектов, которые также принимали пробиотики, и сравнили их со взрослыми, потребляющими только пробиотики.Во время терапии доксициклином наблюдалось заметное снижение разнообразия популяций Bifidobacterium . Устойчивые к тетрациклину Изоляты Bifidobacterium чаще выявлялись в группе антибиотиков, чем в контрольной группе, что увеличивало пул устойчивых комменсальных бактерий в кишечнике.

В другом исследовании с участием 10 здоровых добровольцев доксициклин уменьшал количество Enterobacteriaceae, Enterococcus spp, E. coli и Streptococcus spp.56 За исключением Fusobacterium spp, который был элиминирован, количество анаэробных бактерий в фекалиях не зависело от доксициклина. 56 После введения доксициклина численность бактерий вернулась к уровню до антибиотика через 9 дней после прекращения лечения. 56 В четвертом исследовании также изучалась низкая доза в течение 16 недель.59 Наблюдалось 2 log уменьшения количества энтерококков и E. coli . Другие аэробные микроорганизмы, включая энтеробактерии, Candida spp, не были затронуты.При введении доксициклина значительных изменений в количестве анаэробных лактобацилл, бифидобактерий, клостридий и Bacteroides не наблюдалось.59 Выделено не штаммов C. difficile . Аэробная и анаэробная микрофлора была нормальной через 28 дней после прекращения лечения.59 Таким образом, доксициклин влияет на способность микроорганизмов вырабатывать белки. В субоптимальной дозировке он мало влияет на микробиоту кишечника, за исключением энтерококков и E.coli . При нормальной дозировке он заметно влияет на разнообразие популяций бифидобактерий в одном исследовании и элиминировал Fusobacterium sp в другом. Воздействие на популяции других кишечных бактерий кажется временным, и к 28 дням сообщалось о нормализации. Долгосрочные эффекты неизвестны.

Кларитромицин

Включены четыре статьи о влиянии кларитромицина. Трое из одного научно-исследовательского института исследовали микрофлору кишечника здоровых добровольцев до, во время и после введения кларитромицина.Дизайн исследования был сходным во всех трех исследованиях и включал небольшое количество участников, 10 (смесь мужчин и женщин) в двух исследованиях60 62 и только 12 мужчин61, как описано в таблице 2. Дозировка и стратегия отбора проб и анализ также были схожими, 250 мг два раза в день в течение 7 дней, 59 500 мг два раза в день в течение 7 дней, 60 и 250 мг два раза в день в течение 10 дней, 62 взятия проб три раза во время и три-четыре раза после введения до 35 дней. Субъектам только мужского пола вводили другой антибиотик с 6-недельным периодом вымывания; неясно, было ли это до или после введения кларитромицина.

Основным результатом более раннего исследования было снижение количества энтеробактерий и стрептококков. Лактобациллы, бифидобактерии и Bacteroides были подавлены в анаэробной микрофлоре60.

Кларитромицин вызвал значительное снижение E. coli в течение 7 дней лечения, но уровни вернулись к норме через 28 дней после окончания курса61. устойчивыми аэробными грамотрицательными палочками: Citrobacter , Klebsiella , Proteus и Pseudomonas .Общее количество анаэробных бактерий уменьшилось. Bifidobacteria и Bacteroides были значительно уменьшены, а Lactobacilli и Clostridia были подавлены, но это не было значительным. Не наблюдалось избыточного роста C. difficile или дрожжей. Микрофлора нормализовалась у всех испытуемых через 35 дней.

В последнем исследовании количество E. coli было значительно снижено, а у шести человек произошло избыточное разрастание Klebsiella , Citrobacter и Enterobacter spp.62 Общее количество анаэробных кишечных бактерий не изменилось, но количество лактобацилл и бифидобактерий было значительно снижено, что сохранялось на протяжении всего исследования. Не было значительного избыточного роста Candida spp, и ни один субъект не был колонизирован C. difficile .

Четвертое исследование, проведенное в другой группе на шести здоровых добровольцах, не показало изменений в численности Candida spp, Enterococcus spp или анаэробных бактерий.Не было новой колонизации C. difficile . Количество Enterobacteriaceae несколько снизилось. Сообщалось, что уровни вернулись к исходному к 21 дню после курса кларитромицина.

Подводя итог, все четыре исследования сообщили о снижении количества энтеробактерий, а три — о подавлении анаэробных бактерий после введения кларитромицина. Это снижение было временным для большинства видов, за исключением Lactobacilli и Bifidobacteria. Только в одном исследовании сообщалось о выделении C.albicans. 60 Не сообщалось о новой колонизации или чрезмерном росте C. difficile . Все сообщили о нормализации до исходного уровня в течение 28 дней после окончания лечения антибиотиками.

Феноксиметилпенициллин

Феноксиметилпенициллин не оказал большого влияния на микробиом кишечника, как показали два исследования, в которых изучалось влияние на ротоглоточную и кишечную микрофлору здоровых добровольцев (таблица 2) .64 65 В очень раннем исследовании сообщалось об отсутствии эффекта феноксиметилпеницилла на обилие различных видов, составляющих аэробную и анаэробную флору фекальных проб.64 Более позднее исследование показало, что никаких значительных изменений в общей аэробной и анаэробной микрофлоре кишечника не наблюдалось, хотя три добровольца были вновь колонизированы Klebsiella sp, а один имел большое количество неферментативных грамотрицательных палочек. Количество стрептококков viridans, энтерококков и Bacillus не изменилось при введении феноксиметилпенициллина, тогда как незначительные изменения были замечены в количестве E. coli .Средние значения вида Clostridium увеличились во время введения, в то время как количество видов Bacteroides не изменилось в течение периода исследования. Через 2 недели после отмены препаратов микрофлора нормализовалась.

Эритромицин

В раннем исследовании 66 было показано, что введение 500 мг эритромицина два раза в день в течение 7 дней 10 добровольцам привело к снижению численности как аэробной, так и анаэробной фекальной флоры. Кроме того, всех субъектов колонизировали потенциально патогенные устойчивые к эритромицину энтеробактерии, клостридии или дрожжи.66 Брисмар и его коллеги60 вводили эритромицин перорально в течение 7 дней 10 добровольцам и оценивали его влияние на бактерии толстой кишки. Они обнаружили уменьшение количества стрептококков, энтерококков и энтеробактерий во время приема, увеличение количества стафилококков и изменение анаэробных бактерий.

Обсуждение

Основные результаты

В этом систематическом обзоре изучалось использование наиболее часто назначаемых антибиотиков в первичной медико-санитарной помощи для лечения ИРТ и ИМП и их влияние на микробиоту кишечника.Во-первых, исследования показали, что антибиотики влияют на численность бактерий в кишечном сообществе, вызывая быстрое снижение уровня бактериального разнообразия и таксономического богатства, увеличение и уменьшение относительной численности определенных таксонов, что также приводит к дисбактериозу. как антибиотик и индивидуальные специфические эффекты хозяина.

Во-вторых, после прекращения лечения появились некоторые, но скудные доказательства того, что кишечные бактерии проявляют устойчивость и способны в некоторой степени восстанавливаться до исходного состояния.Однако микробиота часто не восстанавливается полностью, что позволяет предположить, что некоторые антибиотики оказывают стойкое воздействие на определенные виды. Эти наблюдения подчеркивают важность ограничительного и правильного использования антибиотиков для предотвращения долгосрочных экологических нарушений местной микробиоты.

Сравнительные наблюдения

В других обзорах также сообщается и обобщается, как антибиотики меняют численность и разнообразие кишечной микробиоты.68–70 Здесь мы сосредоточимся на тех антибиотиках, которые обычно назначаются врачами общей практики в первичной медико-санитарной помощи.Часто врачи ненадлежащим образом назначают антибиотики при инфекциях, вызванных вирусами, или назначают антибиотики широкого спектра действия, когда следует использовать антибиотики для определенных бактерий. Они также могут прописать неправильную дозу или на неправильный период времени. Медицинские работники обеспокоены тем, что антибиотики используются слишком часто и неправильно, что способствует устойчивости к противомикробным препаратам, а с дополнительным нарушением микробиома также может иметь другие негативные (долгосрочные) последствия для здоровья, такие как метаболические и иммунные нарушения.71 72 Эти дополнительные эффекты будут в дальнейшем влиять на пациента и, возможно, на бремя первичной медико-санитарной помощи. Неправильное назначение связано со многими факторами, включая пациентов, которые настаивают на приеме антибиотиков, врачей общей практики, у которых нет времени, чтобы объяснить, почему антибиотики не нужны, тех, кто не знает, как распознать серьезную бактериальную инфекцию, или тех, кто слишком осторожен.

Количественная оценка воздействия антибактериальной терапии на кишечную флору является сложной задачей. Хотя в литературе описывается «нормальный», на самом деле это означает те комменсальные виды, которые постоянно и преимущественно встречаются в здоровом кишечнике человека.Исследования, оценивающие изменения флоры, было бы легче интерпретировать, если бы в каждом случае были установлены исходные популяции. Мы обнаружили отсутствие крупномасштабных испытаний (включая РКИ) и обсервационных исследований, а также неоднородность методологии и результатов. Неоднородность проявляется в несоответствии дозировки, продолжительности лечения и последующего наблюдения, выбора и спектра используемых антибиотиков, которые способствуют различным концентрациям в фекалиях. Состояние здоровья и возраст участника также имеют значение, в большинстве исследований четко не определены исходные характеристики, что вызывает проблемы при сравнении результатов.В большинстве исследований не сообщалось о побочных эффектах или каких-либо других факторах, которые могли бы повлиять на эффективность антибиотика, что, в свою очередь, могло бы повлиять на результат для микробиома. В исследованиях использовались различные методы, например, случайное распределение антибиотиков среди здоровых добровольцев или нерандомизированное лечение, при котором все здоровые субъекты в исследовании получали антибиотики, также некоторые участники исследований были скрыты от того, какое лечение они получали, а другие нет. Между исследованиями были различия в способах определения и измерения результатов, например, культивирование и молекулярные методы.Эти различные аналитические методы могут привести к различиям в наблюдаемых эффектах вмешательства. Ряд включенных исследований был проведен одной исследовательской группой, что может добавить дополнительную систематическую ошибку к результатам. Различные классы антибиотиков также по-разному влияют на микробиом, что затрудняет сравнение результатов исследований.

Состав микробиоты кишечника людей значительно варьируется от субъекта к субъекту. Группирование данных от нескольких лиц может привести к потере статистической значимости.В исследованиях не учитываются какие-либо мешающие факторы, такие как диета, возраст испытуемых, воздействие антибиотиков в детстве, географическое положение, стресс или прием пробиотических добавок, все из которых могут усложнить воздействие конкретных антибиотиков на профиль микробиома кишечника. Эти факторы могут меняться в течение жизни.

Сильные стороны и ограничения

Основная сила этого исследования заключается в том, что мы сосредоточили внимание на наиболее часто назначаемых антибиотиках в первичной медико-санитарной помощи и их влиянии на микробиоту кишечника.Информация о том, как эти обычно назначаемые антибиотики влияют на наш микробиом кишечника, может повлиять на принятие решения терапевтом при назначении антибиотиков. Кроме того, большое значение имеет неблагоприятное воздействие антибиотиков на микробиом кишечника, поскольку в случае его нарушения оно может быть связано с различными заболеваниями, включая восприимчивость к инфекциям, аутоиммунные заболевания (например, воспалительные заболевания кишечника), диабет, депрессию и ожирение. Основные ограничения этого обзора заключаются в том, что большинство включенных исследований были небольшими, не рандомизированными должным образом, а также крупными обсервационными исследованиями.Значительная неоднородность подвержена предубеждениям и смешивающим факторам.

Многие исследования, посвященные влиянию антибиотиков на микробиоту кишечника, связаны с ограничениями доступных методов анализа. Многие из них были выполнены с использованием трудоемкой методологии, основанной на культуре, которая не позволяет анализировать большое количество образцов. В более ранних исследованиях, включенных в наш анализ, для изучения состава кишечной микробиоты использовались методы, основанные на культуре, что увеличивает риск систематической ошибки обнаружения.Недостатком использования культивирования является то, что, несмотря на использование специальных селективных сред и анаэробных условий инкубации, остается значительная часть микробиоты, примерно 80% 67, которая еще не была культивирована. Выбор питательной среды и обработка образцов также могут исказить данные.

Ограничения методов, основанных на культуре, можно в значительной степени преодолеть с помощью молекулярных подходов.73 Эти методы основаны на амплификации гена 16S рРНК и дают нам более широкое и менее предвзятое представление о бактериальном составе кишечника.Амплифицированные гены характеризуются такими методами, как полиморфизм длины концевых рестрикционных фрагментов, денатурирующий гель-электрофорез или гель-электрофорез в температурном градиенте, глубокий метагеном и полноразмерное секвенирование, некоторые из которых используются в более поздних статьях нашего обзора. Эти биоинформатические методы также имеют ограничения в том, что их часто труднее понять и интерпретировать. Использование различных методов затрудняет сравнение результатов, и обобщение выводов является результатом такого разнообразия в определении и количественной оценке.

Метаболизм лекарственных средств, обусловленный кишечной микробиотой, при воспалительном заболевании кишечника | Журнал болезни Крона и колита

Аннотация

Предпосылки и цели

Микробиота кишечника играет важную роль в метаболизме и модуляции некоторых типов лекарств. В этом исследовании мы стремились изучить литературу, касающуюся микробного метаболизма лекарств, назначаемых при воспалительных заболеваниях кишечника [ВЗК].

Методы

Систематический поиск литературы проводился в Embase и PubMed с момента создания до октября 2019 года.Поиск проводился по предопределенным MeSH / Emtree и текстовым терминам. Подходили все исследования метаболизма лекарств микробиотой лекарств, прописанных в практике ВЗК. Всего было найдено 1018 записей, и 89 статей были отобраны для полнотекстового чтения.

Результаты

На метаболизм или модуляцию кишечных бактерий влияют четыре конкретных препарата, используемых при ВЗК (месалазины, метотрексат, глюкокортикоиды и тиогуанин). Микробиота кишечника расщепляет азосвязь сульфасалазина, бальсалазида и олсалазина и высвобождает активный фрагмент 5-аминосалициловой кислоты.Он влияет на метаболизм и, возможно, на реакцию на терапию метотрексатом. В частности, тиогуанин может превращаться кишечными бактериями в фармакологически активные нуклеотиды 6-тиогуанина без необходимости метаболизма хозяина. Глюкокортикоидные соединения могут быть подвержены бактериальному разложению.

Заключение

Микробиота кишечника человека может иметь большое влияние на метаболизм лекарств и эффективность лекарств, назначаемых в практике ВЗК. Необходимо более глубокое понимание этих взаимодействий между микробиотой и лекарствами, которое должно стать неотъемлемой частью процесса разработки новых лекарств от ВЗК.

1. Введение

Микробиом — это совокупность геномов всех микроорганизмов в окружающей среде. С другой стороны, микробиота обычно относится к конкретным микроорганизмам [например, бактерии, вирусы и грибки], которые встречаются в определенной среде, что приводит к локальным различиям в микробиоте каждого человека в зависимости от того, где в организме собирается микробиота. Микробиом кишечника человека представляет собой сложное, плотное и разнообразное микробное сообщество.По оценкам, в его состав входит более пяти миллионов уникальных генов и более 100 триллионов клеток. ¹ Несмотря на это разнообразие, кишечные микробы в основном распространены в четырех типах бактерий, а именно: Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria. ² Микробиота кишечника играет важную роль во многих аспектах здоровья человека, включая метаболические, иммунные и нейроповеденческие особенности, но также является важной мишенью для лекарств. ³

Микробиота кишечника может активировать, инактивировать или сделать лекарство токсичным.Он может влиять на метаболизм лекарств напрямую через биотрансформацию, которая представляет собой преобразование органических соединений в другие химические формы или метаболиты, и этому могут способствовать микроорганизмы. ⁴ Наиболее распространенными механизмами метаболизма лекарств кишечной микробиоты являются гидролитические и восстановительные реакции. Кроме того, сообщалось о многих других химических реакциях, включая ацетилирование, дезаминирование, дегидроксилирование, декарбоксилирование, деметилирование, деконъюгацию и протеолиз. ⁵ Помимо биотрансформирующих лекарств, микробиота кишечника может косвенно контролировать эффективность лекарств, изменяя метаболизм хозяина и производя метаболиты, которые конкурируют с рецептором лекарства. ⁵

Важность взаимодействия между микробиотой и лекарствами была отмечена в 1993 году, когда соридувин был представлен на японском рынке в качестве лекарства для лечения инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы и опоясывающего лишая. В течение 40 дней после введения 18 человек умерли после того, как им назначили соридувин вместе с пероральным 5-флуоурацилом, противораковым препаратом. Позже было обнаружено, что соридувин трансформируется микробиотой кишечника в ( E ) -5- (2-бромовинил) урацил, который ингибирует метаболизм 5-фторурацила, что приводит к токсическим уровням этого конкретного препарата. ⁶ Это взаимодействие лекарств подчеркнуло важность изучения метаболизма лекарств микробиотой кишечника.

Помимо этих возможных токсических эффектов, микробиота кишечника также может использоваться для активации или повышения эффективности лекарств, то есть преобразования пролекарств в активные лекарства. Один из примеров этого механизма продемонстрирован в терапии лактулозой. Этот препарат гидролизуется кишечными бактериями с образованием уксусной и молочной кислоты, которые снижают pH в желудочно-кишечном тракте. Из-за более низкого pH аммиак и другие амины протонируются и, как правило, выводятся с фекалиями, что приводит к слабительному эффекту лактулозы и ее использованию для лечения гипераммонии и печеночной энцефалопатии. ^7,8

В последние годы были проведены обширные исследования роли микробиома в патогенезе воспалительного заболевания кишечника [ВЗК] и терапевтического потенциала микробиоты кишечника при лечении ВЗК, включая трансплантацию фекальной микробиоты. ² Меньше внимания уделялось роли кишечной микробиоты в метаболизме и модуляции некоторых лекарств, назначаемых для лечения ВЗК. В этом обзоре мы стремимся описать роль микробного метаболизма лекарственных средств при ВЗК и, таким образом, потенциал таргетной терапии ВЗК.

2. Методы

Систематический электронный поиск литературы проводился с использованием электронных баз данных Embase и PubMed для сбора публикаций до октября 2019 года. Поиск выполнялся с использованием комбинации следующих слов MeSH / Emtree и текстовых терминов со звездочками [*], где это применимо: «Воспалительный процесс в кишечнике. болезнь, болезнь Крона, язвенный колит, микробиом желудочно-кишечного тракта, микрофлора, метагеном, микробиота, бактерии, фармакокинетика, биотрансформация, активация, инактивация, метаболизм, пролекарства, конверсия, токсичность, эффективность и взаимодействие лекарственного микробиома ».Весь поиск был объединен с общими и фирменными названиями лекарств от ВЗК [Дополнительные данные 1]. Поиск не ограничивался исключительно людьми, чтобы собрать все доступные исследования по этой теме. Списки литературы идентифицированных статей были проверены, чтобы найти дополнительные релевантные исследования, пропущенные во время первоначального поиска. Любая оригинальная полная статья или тезисы конференции, написанные на голландском или английском языке, имели право, и не было никаких ограничений в отношении даты публикации.Неоригинальные статьи, отчеты о случаях, дубликаты и статьи, написанные на языке, отличном от голландского или английского, были исключены из этого обзора.

После поиска собранная литература была проверена по названию и аннотации первым и последним автором [F.C. и N.dB.] на право проведения полнотекстовой оценки. Разногласия относительно приемлемости исследования были разрешены путем консенсуса между первым и последним авторами [F.C. и N.d.B.]. Тот же процесс был использован для полнотекстового просмотра. Были включены исследования, если они сообщали об исходах метаболизма лекарств микробиотой, даже если этот метаболизм наблюдался у субъектов без ВЗК, но с лекарствами, регулярно прописываемыми в практике ВЗК.Когда в исследованиях сообщалось об использовании покрывающих соединений для замедленного высвобождения, таких как полисахарид, они не считались истинной системой доставки, активируемой микробиотой, и поэтому были исключены. Кроме того, исследования, в которых описывалось влияние лекарств на сам микробиом, не принимались во внимание. Также были исключены исследования, касающиеся микробного метаболизма экспериментальных препаратов против ВЗК или исследования пробиотиков.

2.1. Результатов

Стратегия поиска выявила 1018 статей, которые были проверены на соответствие критериям отбора.После удаления дубликатов было проверено 937 статей по названию и аннотации. В 89 отобранных полнотекстовых статьях описаны четыре конкретных препарата, используемых для лечения пациентов с ВЗК. Процесс отбора изображен на Рисунке 1. Консенсус в отношении правомочности был достигнут между двумя независимыми рецензентами на всех этапах отбора.

Рисунок 1.

Блок-схема выбора исследования.

Рисунок 1.

Блок-схема выбора исследования.

3.Микробный метаболизм лекарственных средств при ВЗК

3.1. Сульфасалазин

Сульфасалазин, открытый в 1940-х годах, представляет собой лекарственное средство, состоящее из противовоспалительной составляющей [салициловой кислоты], связанной с противомикробным препаратом [сульфаномидом]. ⁹ Сульфасалазин был получен путем связывания сульфапиридина [молекула сульфаномида] с 5-аминосалициловой кислотой [5-ASA] путем диазосочетания. Первоначально сульфасалазин был разработан для лечения воспалительных состояний, которые, как предполагалось, имели бактериальное происхождение, но позже было обнаружено, что он полезен для лечения язвенного колита [UC]. ⁹

Сульфасалазин имеет ограниченное всасывание в верхних отделах кишечника, но в толстой кишке уменьшение диазо-связи происходит с помощью ферментов диазоредуктазы, продуцируемых кишечной микробиотой в толстой кишке. После этого расщепления 5-АСК и сульфапиридин становятся доступными для системной абсорбции; первый является активным лекарством для местного применения, а второй — нет [Рисунок 2]. ^8,10 5-АСК эффективен при ЯК, поскольку он вызывает противовоспалительные эффекты путем ингибирования провоспалительных медиаторов, а сульфапиридин действует в основном как неактивная молекула-носитель. ¹¹ Фармакологические действия 5-ASA до конца не изучены, но исследования показали, что его противовоспалительное действие проявляется за счет нацеливания на рецептор-γ, активируемого пролифератором пероксисом, а также модуляции активности множественного клеточного метаболизма. ¹²

Рисунок 2.

Расщепление сульфасалазина бактериальной диазоредуктазой.

Рисунок 2.

Расщепление сульфасалазина бактериальной диазоредуктазой.

Это расщепление диазосвязи кишечной флорой было впервые описано у крыс Пепперкорном и Голдманом в 1972 году. ¹³ Они продемонстрировали, что обработанные антибиотиками или стерильные крысы, получавшие сульфасалазин, имели неизмененный сульфасалазин в их слепой кишке и фекалиях, в отличие от экскрементов нормальных крыс, которые не содержали неизмененного сульфасалазина. Когда стерильные крысы были инфицированы четырьмя специфическими бактериями, обычно обнаруживаемыми в желудочно-кишечном тракте, сульфасалазин метаболизировался так же, как и у нормальных крыс, и в их экскрементах не было обнаружено неизмененного сульфасалазина. Это расщепление диазосвязи было также обнаружено, когда штаммы бактерий, репрезентативные для штаммов, обнаруженных в кишечном тракте человека, культивировали в присутствии сульфасалазина. ¹³ Кроме того, Шредер и Кэмпбелл показали в фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах очень небольшое количество исходного лекарственного средства, выделяемого почками, и отсутствие экскреции с фекалиями. ¹⁴ Эти данные показывают, что кишечные бактерии необходимы для активации этого лекарства, а также частично объясняют, почему сульфасалазин оказывается более эффективным при ЯК, чем при болезни Крона [CD]. Последний может быть локализован во всем желудочно-кишечном тракте и не ограничен областью толстой кишки, что согласуется с тем, что лекарство более эффективно, когда воспаление кишечника находится в области, где более вероятно возникновение бактериального распада. ¹⁰ Различные виды бактерий участвуют в секреции диазоредуктазы в толстом кишечнике человека, но наибольшее количество продуцируется анаэробным родом Clostridium . ¹⁵ Множественные исследования in vitro подтвердили, что род Clostridium продуцирует наибольшее количество диазоредуктазы, но также показали, что бактерии всех основных типов бактерий способны метаболизировать сульфасалазин. ^13,15,16

Кишечный метаболизм сульфасалазина может быть увеличен при совместном приеме с пробиотиками.Исследование in vitro показало, что после анаэробной инкубации содержимого толстой кишки крысы с сульфасалазином или сульфасалазином с пробиотиками [лиофилизированные культуры Lactobacillus acidophilus , Bifidobacterium lactus и концентрация Lactobacillus -ASA и более высокая концентрация Lactobacillus -ASA и выше] в последнем был восстановлен сульфапиридин. ¹⁷ Это говорит о том, что эти пробиотические виды обладают диазоредуктазной активностью. ¹⁷

Интересно, что метаболизм сульфасалазина в кишечнике может быть затруднен при совместном применении с холестирамином, секвестрантом желчных кислот, который может использоваться для лечения диареи желчных кислот у пациентов с [обширной] БК подвздошной кишки или после хирургической илеоцекальной резекции.Крысы, получавшие эту комбинацию, имели более высокую фекальную экстракцию интактного сульфасалазина по сравнению с контрольной группой, что указывает на индуцированное холестирамином ингибирование кишечного метаболизма сульфасалазина. ¹⁸ Есть много возможных объяснений этого открытия, но наиболее правдоподобным является возникновение прямого взаимодействия холестирамин-сульфасалазин, которое приводит к менее доступной диазосвязи сульфасалазина для бактериальной диазоредуктазы. ¹⁸ Результаты исследования Pieniaszek и Bates предполагают, что совместное введение холестирамина и сульфасалазина может вызвать значительное снижение абсорбции и метаболизма последнего, что приводит к снижению эффективности сульфасалазина из-за неполного бактериального метаболизма. ¹⁸ Время прохождения через желудочно-кишечный тракт также важно для полного бактериального метаболизма сульфасалазина, поскольку у пациентов с диареей, вызванной приемом лекарств, восстановление нерасщепленного сульфасалазина через 72 часа увеличилось с 0,5% до 45,4%. ¹⁹ Важность продолжительности контакта с микробиотой для метаболизма сульфасалазина была подтверждена исследованием in vitro , которое после инкубации с фекальным содержимым человека продемонстрировало постепенное снижение содержания сульфасалазина и увеличение 5-АСК со временем.В отсутствие фекального материала сульфасалазин оставался стабильным во время эксперимента. ²⁰

Хотя сульфасалазин является эффективным и недорогим средством лечения ЯК, он потерял популярность, поскольку до 30% пациентов испытывают нежелательные эффекты, такие как тошнота, кожная сыпь или анорексия, которые, по-видимому, связаны с циркулирующим сульфапиридином. . ²¹ Для уменьшения этих побочных эффектов в некоторых исследованиях использовались удерживающие клизмы с сульфасалазином, приводящие к значительному эндоскопическому и гистологическому улучшению по сравнению с плацебо без возникновения известных побочных эффектов, даже у пациентов, которые ранее испытывали гиперчувствительность к сульфасалазину. ²² Было продемонстрировано, что после ректального приема сульфасалазина у пациентов наблюдалось снижение уровня сульфапиридина в плазме, что позволяет предположить, что это может быть одной из причин снижения частоты нежелательных эффектов. ^22,23 Хотя уровни 5-АСК в плазме не измерялись после ректального приема сульфасалазина, снижение этих уровней вряд ли снизит эффективность, поскольку механизм действия 5-АСК, по-видимому, носит местный, а не системный характер. ²⁴

3.2. Различные пролекарства месалазина с диазосвязью

При пероральном введении 5-АСК быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике, тогда как известно, что 5-АСК действует локально в более дистальных отделах слизистой оболочки кишечника. Предпочтительно высвобождение 5-ASA из лекарственного препарата происходит в месте воспаления, то есть дистальном отделе подвздошной кишки или толстой кишки, поскольку эффективность лекарственного средства больше связана с концентрацией лекарственного средства в слизистой оболочке, чем с концентрацией в крови. ^24,25

Чтобы преодолеть проблему токсичного носителя в сульфасалазине и быстрой системной абсорбции 5-ASA, были разработаны другие пролекарства месалазина с диазосвязывающими связями.

Одним из этих пролекарств является олсалазин, который состоит из двух молекул 5-ASA, связанных диазосвязью между своими аминогруппами. Комплекс плохо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, но в толстом кишечнике диазосвязь расщепляется анаэробными и аэробными бактериями, что приводит к высвобождению двух молекул 5-ASA на каждый моль олсалазина. ²⁶ У пациентов с илеостомией почти весь олсалазин восстанавливается в илеостомической жидкости, а 5-АСК не обнаруживается в моче, что позволяет предположить, что это пролекарство действительно проходит через тонкий кишечник с минимальной абсорбцией и без расщепления диазо-связь. ²⁶ Эти результаты подтверждаются многочисленными исследованиями, которые показали, что концентрация диазосвязанного 5-ASA в фекалиях почти во всех случаях составляла менее 5% от принятой дозы, что свидетельствует о почти полном диазоредукции толстой кишки. ^19,27 Степень метаболизма олсалазина также зависит от времени прохождения; У пациентов с ускоренным периодом прохождения через желудочно-кишечный тракт 72-часовое извлечение олсалазина с фекалиями увеличивалось до 50%. ^19,27 Важность продолжительности контакта между олсалазином и микробиотой также была продемонстрирована в исследовании in vitro , в котором наблюдалось снижение уровня олсалазина со временем и повышение уровня 5-АСК. ²⁰

Бальсалазид — еще одно пролекарство с диазосвязывающими связями, которое было разработано в 1983 году и одобрено в 1997 году в Европе для лечения ЯК. Бальсалазид состоит из 4-аминобензоил-бета-аланина [4-ABA], диазо-связанного с 5-ASA. Этот носитель разработан таким образом, чтобы быть менее токсичным, чем сульфапиридин, из-за минимального всасывания этой пролекарства после диазо-восстановления в толстой кишке, при сохранении плохой абсорбции пролекарства в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. ²⁸ Восстановление диазосвязи бактериальной диазоредуктазой приводит к высвобождению эквимолярных количеств 5-ASA и 4-ABA.После перорального приема бальсалазида наблюдается почти полное диазо-редукция толстой кишки, при этом менее 1% исходного препарата выводится через почки или с фекалиями. Приблизительно 25% его метаболитов всасывается системно, и приблизительно 15% этих метаболитов, всасываемых системно, состоят из 4-ABA, хотя концентрации 4-ABA в плазме ниже уровня обнаружения. ²⁹ Как ранее было продемонстрировано на примере сульфасалазина и олсалазина, продолжительность контакта с микробиотой также важна для степени бактериального метаболизма бальсалазида. ²⁰

В отличие от ранее описанного диазо-восстановления пролекарства 5-ASA, некоторые исследования предложили более сложный механизм. Они предполагают, что сульфасалазин обладает более быстрым азовосстановительным механизмом по сравнению с другими пролекарствами 5-АСК, поскольку меньший процент неизмененного сульфасалазина восстанавливается с фекалиями по сравнению с олсалазином и бальсалазидом. ^20,27,30 Это соответствует модели фекальных микробов in vitro , которая наблюдала более высокую скорость метаболизма сульфасалазина. ²⁰ Напротив, Райан и др. . изучили субстратную специфичность трех кодирующих азоредуктазу генов из Pseudomonas aeruginosa и обнаружили, в зависимости от гена, более высокую специфичность связывания для бальсалазида или олсалазина по сравнению с сульфасалазином. ³¹ Эти данные подчеркивают более сложный механизм диазо-восстановления пролекарства 5-ASA и предполагают, что бактериальный метаболизм пролекарств 5-ASA может зависеть не только от наличия диазосвязи, но и от субстрата фермента. специфичность молекулы, окружающей эту химическую связь. ²⁰

После диазо-восстановления исходного лекарственного средства 5-АСК высвобождается в толстой кишке и может ацетилироваться ферментами N -ацетилтрансферазы [NAT], среди прочего, в метаболите N -ацетил-5 -ASA [Ac-5-ASA]. ²⁵ Остается неясным, является ли эффективная составляющая 5-ASA или Ac-5-ASA, хотя систематический обзор эффективности Ac-5-ASA пришел к выводу, что два из трех плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали, что этот метаболит неактивен. ²⁹ Это ацетилирование в Ac-5-ASA в основном опосредуется ферментами слизистой оболочки, поскольку инкубация биоптатов толстой кишки с 5-ASA приводит к почти полному ацетилированию через 10 мин. ³² Однако после инкубации 5-ASA в образцах фекалий через 24 часа наблюдалось более медленное и ограниченное ацетилирование, что также указывает на то, что ацетилирование может быть опосредовано бактериальными процессами в фекалиях. ³² Эти данные свидетельствуют о том, что микробиота, помимо снижения количества исходного пролекарства и высвобождения активного компонента, может также в определенной степени инактивировать 5-ASA путем ацетилирования. Кроме того, воспаление толстой кишки также может влиять на эффективность терапии 5-АСК; в модели на мышах острое воспаление толстой кишки снижает способность к метаболизму 5-ASA за счет нарушения экспрессии и функции одного из ферментов NAT. ³³

Хотя другие диазосвязанные пероральные пролекарства с альтернативными молекулами-носителями были созданы в попытке уменьшить побочные эффекты, в настоящее время в основном лекарства, которые сочетают пролекарство 5-ASA с pH-зависимым и / или Для лечения ЯК используются составы с зависящим от времени высвобождением. ³⁴

3.3. Метотрексат

Метотрексат [метотрексат] был представлен в конце 1940-х годов в качестве противоопухолевой терапии для лечения острого лейкоза у детей, а затем и для лечения рака твердых органов. ³⁵ В конце 1950-х годов низкие дозы метотрексата были разработаны в качестве противовоспалительной терапии ревматоидного артрита [РА], псориатического артрита и псориаза, а в 1987 году были опубликованы первые результаты внутримышечной терапии метотрексатом у пациентов с рефрактерной ВЗК. ^36,37 В настоящее время метотрексат является хорошо известным иммуномодулятором, который может вызывать и поддерживать ремиссию у пациентов с CD и часто сочетается с биологическими препаратами. ^38,39 Внутри клетки метотрексат полиглутамирован [PG] фолилполиглутаматсинтазой [FPGS] в MTX-PG.Внутриклеточный метотрексат и метотрексат-PG действуют как конкурентные ингибиторы дигидрофолической редуктазы [DHFR], что в конечном итоге приводит к снижению количества соединений, участвующих в синтезе ДНК и РНК. MTX-PG также может оказывать противовоспалительное действие за счет ингибирования 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид [AICAR] трансформилазы, которая заставляет накопленный аденозин покидать клетку и связывать рецепторы в окружающих клетках. ⁴⁰

Одной из причин исследования роли микробиоты в метаболизме метотрексата было наблюдение, что введение антибиотика неомицина до введения метотрексата увеличивает смертность мышей.Авторы пришли к выводу, что возможным объяснением этой повышенной летальности было снижение кишечной флоры, которая обычно метаболизирует метотрексат в нетоксичную форму. ⁴¹ Эти результаты были подтверждены другим исследованием на животных, в котором сравнивалось количество радиоактивности в фекалиях у нормальных мышей и мышей без микробов, получавших внутрибрюшинную инъекцию радиоактивно меченного метотрексата. Они обнаружили более высокий уровень радиоактивности у стерильных мышей по сравнению с нормальными мышами, что указывает на то, что бактерии кишечного тракта, вероятно, играют заметную роль в деградации метотрексата и могут быть ответственны за изменение токсичности метотрексата, наблюдаемое во время лечения антибиотиками у мышей. . ⁴¹ Другое исследование на мышах in vitro показало, что содержимое слепой кишки мышей может расщеплять метотрексат до АРА [2,4-диаминометилптероевой кислоты], основного кишечного метаболита. Эта реакция расщепления в значительной степени предотвращается путем предварительной обработки мышей антибиотиками перед удалением слепой кишки. ⁴²

Как упоминалось ранее, у человека внутриклеточный метотрексат превращается в метотрексат-PG, который плохо транспортируется в клетки и из них. MTX-PG может экспортироваться после удаления полиглутаматного хвоста либо глутаматкарбоксипептидазой II, либо фолатгидролазой, но это удаление снижает его эффективность как ингибитора DHFR. ⁴⁰ Это удаление глутаматных структур может также выполняться карбоксипептидазой G2 [CPG2], продуцируемой штаммами Pseudomonas и другими ортологическими ферментами у видов бактерий. ^43,44 Эти ферменты придают бактериям способность метаболизировать и инактивировать MTX in vitro , тем самым изменяя его эффективность. Помимо удаления глутамата с помощью карбоксипептидазы, по крайней мере два вида бактерий способны метаболизировать метотрексат до метотрексата-PG путем добавления глутамата к метотрексату через ферменты, подобные FPGS. ⁴⁵ Маловероятно, что удаление глутамата из метотрексата с помощью бактериальной карбоксипептидазы приведет к снижению эффективности перорального метотрексата, поскольку это не повлияет на образование метотрексата после абсорбции. Однако переход от перорального к парентеральному введению метотрексата приводит к значительному увеличению [очень] длинноцепочечных MTX-PG, которые, как известно, являются более сильными ингибиторами. ⁴⁶ Это говорит о том, что пероральный путь может ингибировать образование более мощного MTX-PG, возможно, из-за превращения MTX бактериальной карбоксипептидазой.Однако при парентеральном введении метотрексат, как и при пероральном введении метотрексата, может вступать в контакт с кишечной микробиотой из-за секреции желчных путей, а также может быть подвержен бактериальному метаболизму. ⁴⁷ Это взаимодействие между парентерально введенным метотрексатом и микробиотой было подтверждено на мышах, колонизированных стулом у пациента с РА, ранее не получавшего метотрексата. После внутрибрюшинной инъекции метотрексата или перорального введения метотрексата тот же эффект наблюдался в составе микробиоты, а именно: уменьшение уровня Bacteroidetes и увеличение количества двух других типов, Proteobacteria и Firmicutes. ⁴⁷ Эти результаты подтверждают, что у мелких лабораторных животных, независимо от пути введения, метотрексат вступает в контакт с кишечной микробиотой и может изменять ее состав; однако, чтобы действительно выяснить влияние метаболизма бактерий на вводимый перорально и парентерально метотрексат, необходимы дополнительные исследования [на людях].

В одном исследовании изучалась роль микробиоты в определении ответа на пероральный прием метотрексата у пациентов с РА. Авторы создали прогностические модели, используя данные микробиоты, и смогли различить хороших и плохих респондентов. ⁴⁸ Это говорит о том, что микробиота кишечника может вносить вклад в индивидуальные вариации фармакокинетики и клинических исходов у пациентов, получавших пероральный метотрексат.

3.4. Глюкокортикоиды

,00

С 1950-х годов первое поколение глюкокортикоидов, то есть преднизолон, метилпреднизолон и гидрокортизон, эффективно использовалось для индукции ремиссии у пациентов с ВЗК. ⁴⁹ Они хорошо всасываются в верхних отделах кишечника, и лишь небольшая их часть попадает в воспаленную подвздошную или толстую кишку. ⁵⁰ Вследствие этой системной абсорбции длительное введение глюкокортикоидов может вызвать серьезные системные побочные эффекты, такие как отек, остеопороз, гипертония или диабет. Следовательно, пероральное или внутривенное введение глюкокортикоидов первого поколения обычно предназначено для лечения тяжелого активного заболевания, а не для длительной поддерживающей терапии. ⁵⁰ Для уменьшения системных побочных эффектов были разработаны глюкокортикоиды второго поколения, например будесонид и беклометазон дипропионат [BDP], которые предназначены для высвобождения кортикостероидов в подвздошной или проксимальной части толстой кишки, и многоматричная система будесонида [MMX], которая была сконструирована для высвобождения кортикостероидов во всей толстой кишке. ⁵¹ Это местное высвобождение в основном достигается за счет pH-зависимого покрытия и дает преимущество в виде высокой местной доставки активного соединения и снижения системных побочных эффектов из-за, среди прочего, метаболизма первого прохождения в печени. Несмотря на эти преимущества, не наблюдается повышения эффективности по сравнению с глюкокортикоидами системного действия первого поколения. ⁵²

Из-за местного высвобождения глюкокортикоидов в толстой кишке существует прямой контакт с микробиотой в толстой кишке, и исследования показали, что кишечная микробиота играет роль в метаболизме глюкокортикоидов. ^53,54

Для определения in vitro бактериального метаболизма различных типов глюкокортикоидов в толстой кишке, количество каждого глюкокортикоида было измерено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) через различные интервалы времени после инкубации в содержимом слепой кишки крыс . ⁵³ Их исследование показало различную восприимчивость к метаболизму слепой кишки в зависимости от типа глюкокортикоидов. Концентрация кортизона снизилась наиболее резко и не поддалась измерению через 4 часа инкубации, в то время как концентрация флуоцинолона ацетонида не изменилась. ⁵³ Метаболическая стабильность глюкокортикоидов, по-видимому, зависит от их химической структуры, т.е. глюкокортикоиды с одинарной связью 1,2, такие как гидрокортизон и кортизон, очень чувствительны к метаболизму слепой кишки, в то время как глюкокортикоиды с заместителями на 6 и / или Положение 9, такое как флуоцинолона ацетонид и бетаметазон, более устойчивы, in vitro . ⁵³ Продолжительность контакта между кишечной микробиотой и различными глюкокортикоидами также влияет на метаболизм этих препаратов.При инкубации разных типов глюкокортикоидов в содержимом толстой кишки крыс через 3 часа оставалось соответственно 22%, 35%, 53% и 92% кортизона, гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона. Эти значения снизились до 0%, 8%, 28% и 85% после 7 часов инкубации. ⁵⁵ Эта переменная деградация во времени в зависимости от типа глюкокортикоидов также наблюдалась в другом исследовании in vitro . ⁵³ Кроме того, глюкокортикоиды в жидкости толстой кишки или фекалиях человека склонны к бактериальному разложению в толстой кишке. ⁵⁴ Эта бактериальная деградация происходила в различной степени в зависимости от типа глюкокортикоида: преднизолон и BDP разлагались значительно быстрее, чем будесонид. ⁵⁴ Этот метаболизм микрофлорой толстой кишки может повлиять на терапевтическую доступность в целевом участке, хотя in vivo и исследования по этому поводу отсутствуют.

Необходимы дополнительные исследования для выяснения влияния пути введения на бактериальную деградацию глюкокортикоидов, хотя энтерогепатическая циркуляция также известна как фактор метаболизма глюкокортикоидов, поэтому теоретически парентерально вводимые глюкокортикоиды могут быть подвержены бактериальному развитию. метаболизм. ⁵⁶

3.5. Тиопурины

Тиогуанин [TG] и более известные традиционные тиопурины, азатиоприн [AZA] и меркаптопурин [MP] — это иммунодепрессанты, первоначально разработанные в качестве химиотерапевтических средств для лечения острого лимфобластного лейкоза. ⁵⁷ Благодаря их иммуносупрессивному потенциалу тиопурины в конце 1950-х — начале 1960-х годов постепенно вводились для профилактики отторжения трансплантата органов и лечения хронических идиопатических воспалительных заболеваний, таких как РА и ВЗК. ^58,59 Сегодня тиопурины являются важными иммуномодулирующими агентами для поддержания ремиссии у пациентов с ВЗК, но с относительно медленным терапевтическим действием. ⁶⁰ TG, AZA и MP внутриклеточно метаболизируются в одни и те же терапевтически эффективные конечные метаболиты, фосфорилированные нуклеотиды 6-тиогуанина [6-TGNs]. Их механизм действия частично объясняется включением 6-TGN в ДНК во время репликации. ⁶⁰ Однако основной иммуносупрессивный механизм действия обусловлен конкуренцией с эндогенным GTP в связывании внутриклеточного Ras-связанного субстрата 1 ботулинического токсина C3 [RAC1], вызывая апоптоз и нарушение способности Т-лимфоцитов образовывать комплексы с антигеном. -представляющие клетки. ⁶¹

Метаболизм «обычных» тиопуринов, MP и его пролекарства AZA, сложен и требует нескольких ферментативных стадий. ⁶² Хотя чрезмерное превращение в 6-TGN может вызвать нежелательную лейкопению, токсичность обычных тиопуринов в основном связана с образованием потенциально гепатотоксичных метаболитов 6-метилмеркаптопурина [6-MMP]. ⁶³ TG, с другой стороны, имеет гораздо менее сложный метаболизм. После перорального всасывания TG быстро транспортируется в клетку, где гипоксантинфосфорибозилтрансфераза [HPRT] напрямую превращает TG в фармакологически активный 6-TGN.Конкурирующие тиопурин S -метилтрансфераза [TPMT] и ксантиноксидаза [XO] дают 6-метилтиогуанин [6-MTG] и 6-тиуровую кислоту [6-TUA] соответственно; на этом пути избегают генерации 6-ММП. ⁶²

В отличие от этих хорошо установленных путей, требующих системной конверсии, Movva et al . продемонстрировали, что микробиота кишечника может метаболизировать TG и, в гораздо меньшей степени, MP, до терапевтически эффективного 6-TGN. ⁶⁴ Они культивировали Escherichia coli DH5α в среде, содержащей TG или MP, и после лизирования бактерий внутриклеточно продуцируемый 6-TGN измеряли в соответствии с методом Dervieux et al . ⁶⁴ Они обнаружили, что Escherichia coli DH5α способен преобразовывать TG и в минимальной степени MP в 6-TGN, что подчеркивается трехкратным увеличением продукции 6-TGN при инкубации TG по сравнению с MP. ⁶⁴

Этот бактериальный метаболизм TG в 6-TGN также наблюдался in vitro с использованием Escherichia coli , Enterococcus faecalis и Bacteroides thetaiotaomicron , которые являются репрезентативными бактериями кишечных бактерий из бактериальных бактерий. и протеобактерии.После инкубации бактериальных осадков с TG были обнаружены 6-TGN, тогда как инкубация с MP привела к минимальному обнаружению 6-TGN. Это открытие метаболизма ТГ бактериями, принадлежащими к разным типам, согласуется со знаниями о том, что критический фермент, метаболизирующий ТГ, HPRT присутствует во многих формах жизни. Это говорит о том, что все кишечные бактерии способны производить это преобразование, и подразумевает, что индивидуальные вариации в составе микробиоты хозяина могут не иметь большого значения в способности локально метаболизировать ТГ, хотя это еще не исследовано.

In vivo было показано, что колит, вызванный декстрансульфатом натрия [DSS], у мышей с дефицитом HPRT улучшился после лечения пероральным TG, и что метаболиты 6-TGN были обнаружены в их фекальных суспензиях. Это предполагает локальный метаболизм TG из-за бактериального метаболизма, поскольку HPRT является ферментом хозяина, необходимым для превращения TG в 6-TGN, а мышиный хозяин с дефицитом HPRT не может осуществить это преобразование. В соответствии с неспособностью мыши-хозяина с дефицитом HPRT преобразовывать TG в 6-TGN, не было снижения количества лейкоцитов ни в мезентериальных лимфатических узлах [MLN], ни в компартментах периферической крови. ⁶⁵ Кроме того, интраректальное лечение TG у мышей Winnie быстро привело к значительному уменьшению колита в областях толстой кишки, непосредственно контактирующих с введенными TG. Этого не было у мышей, получавших интраректальный МП.

Таким образом, местная доставка TG может привести к локальному превращению в 6-TGN под действием микробной HPRT, позволяя более быстрое терапевтическое действие с возможным предотвращением нежелательных системных побочных эффектов. ⁶⁵ Следуя этим открытиям, разрабатываются пероральные препараты TG с контролируемым высвобождением, и несколько пациентов получали ежедневные клизмы или суппозитории с TG с многообещающим ответом на лечение и с низкими системными уровнями 6-TGN. ⁶⁶

4. Обсуждение

Микробиота кишечника человека может иметь большое влияние на метаболизм лекарств, и это взаимодействие лекарств и микробиоты может изменять токсичность и эффективность лекарств, применяемых для лечения ВЗК. Микробиота кишечника может расщеплять азосвязь сульфасалазина, бальсалазида и олсалазина и высвобождать активную часть 5-АСК, она влияет на метаболизм метотрексата, она может превращать ТГ в фармакологически активный 6-ТГН без необходимости хозяина метаболизм, и глюкокортикоиды могут быть подвержены бактериальной деградации.Более того, индивидуальная реакция пациентов на лекарства от ВЗК может [частично] объясняться влиянием микробиоты хозяина на метаболизм этих лекарств. Необходимо более глубокое понимание микробиоты и взаимодействия лекарств, которое должно стать неотъемлемой частью процесса разработки новых лекарств от ВЗК.

В настоящее время разрабатывается множество новых терапевтических соединений с системами пероральной доставки для лечения ВЗК. В идеале эти пероральные препараты обладают минимальными системными побочными эффектами, а также мощными и эффективными в очаге воспаления.Этого можно добиться с помощью пероральных препаратов с фармакодинамическими эффектами в толстой кишке, но их эффективность зависит от того, доставляются ли адекватные концентрации лекарства к месту воспаления. Ранее использовались различные подходы для сайт-специфической доставки в толстую кишку с минимальным проксимальным желудочно-кишечным всасыванием лекарства, такие как использование систем с контролируемым временем высвобождения или использование pH-чувствительного покрытия. ⁶⁷ Последний подход был оптимизирован в последние годы и в настоящее время используется для разработки таблеток будесонида нулевого порядка высвобождения, нацеленных на илео-толстую кишку, с многообещающими результатами in vitro и для производства перорального инфликсимаба для местного лечения ВЗК в подвздошно-ободочная область. ^68,69

Кишечная микробиота также может использоваться для системы доставки лекарств, специфичной для толстой кишки, и, по-видимому, является наиболее специфичным для сайта подходом из-за резкого увеличения плотности микробиоты толстой кишки и связанной с ней ферментативной активности желудочно-кишечный тракт. Существует пролекарственный подход, когда неактивное производное молекулы лекарства требует бактериальных метаболических процессов в толстой кишке для высвобождения активной части лекарства из носителя лекарства, что имеет место в случае сульфасалазина. ⁷⁰ Несколько исследований также изучали возможность пролекарства глюкокортикоидов, приводящего к уменьшению побочных эффектов и увеличению терапевтических концентраций в целевом участке. ^71,72 Азополимеры или полисахариды также можно использовать в качестве материала для покрытия ядер лекарств, которые могут разрушаться микробиотой кишечника и высвобождать захваченное лекарство в толстой кишке. ^73,74 Комбинированные подходы с двойной активацией также разрабатываются для преодоления ограничений единственного подхода, например, с помощью нового покрытия, которое объединяет системы, запускаемые микробиотой, и pH-зависимые системы, используемые, среди прочего, для разработки системы 1600 раз в сутки. -мг таблетированный препарат месалазина. ^75,76 Новые подходы для доставки лекарств, нацеленных на толстую кишку, все еще разрабатываются, такие как система доставки лекарств с контролируемым давлением, которая использует разницу в перистальтике в кишечнике, системы на основе заряда, доставка лекарств, опосредованная лигандом / рецептором системы, системы наночастиц или осмотически контролируемые способы доставки лекарств. ⁷⁷

Эта сайт-специфичная доставка лекарств может использоваться для разработки более стабильных и эффективных терапевтических средств с уменьшением системных побочных эффектов, связанных с лекарствами.Однако при применении доставки лекарств, специфичных для толстой кишки, существует прямой контакт между микробиотой кишечника и местно высвобождаемым лекарством, что приводит к возможному взаимодействию лекарств и микробиоты. Это взаимодействие может изменить эффективность и токсичность лекарства, что, как описано выше, имеет место в случае in vitro с бактериальной деградацией глюкокортикоидов. Хотя это еще не изучено in vivo , можно представить, что этот метаболизм микрофлорой толстой кишки может влиять на терапевтическую доступность в целевом участке с доставкой глюкокортикоидов, специфичной для толстой кишки. ^53,54 Учитывая разработку новых лекарств от ВЗК, которые локально высвобождаются в толстой кишке, таких как пероральный инфликсимаб, важно, чтобы эти возможные взаимодействия между микробиотой и лекарствами были неотъемлемой частью пути разработки лекарств. При разработке лекарств также необходимо принимать во внимание межиндивидуальные и внутрииндивидуальные изменения микробного разнообразия, поскольку состав микробиома человека не статичен, и это также может влиять на эффективность и токсичность лекарства с течением времени. ^78,79

Учитывая влияние микробиоты на метаболизм лекарств, существует также возможность изменения микробиоты для повышения терапевтической эффективности или снижения токсичности лекарств от ВЗК. Антибиотики являются наиболее очевидной категорией лекарств для изменения микробиоты кишечника, и после приема наблюдаются значительные изменения в составе микробиоты, но трансплантация фекальной микробиоты также является способом изменения состава. ⁸⁰ Степень, в которой пробиотики влияют на микробиоту кишечника хозяина, еще не ясна, но было продемонстрировано, что совместное введение пробиотиков, нацеленных на толстую кишку, улучшает эффективность сульфасалазина на моделях колита у грызунов. ⁸¹ Однако, прежде чем рассуждать о модуляции микробиоты кишечника в качестве потенциальной цели для повышения терапевтической эффективности, необходимо лучше понять точное взаимодействие между микробами и лекарствами и то, как изменение состава микробиоты влияет на это взаимодействие.

Микробиота кишечника человека может иметь большое влияние на метаболизм лекарств, и лучшее понимание всех этих взаимодействий между микробиотой и лекарствами от ВЗК должно быть неотъемлемой частью процесса разработки лекарств.Этот вклад микробиоты кишечника можно использовать в качестве подхода точной медицины для разработки более стабильных и эффективных терапевтических средств при одновременном снижении побочных эффектов, связанных с лекарствами. Более того, модулирование микробиоты, например путем трансплантации фекальной микробиоты, одновременное введение антибиотиков или пробиотиков также может быть потенциальной мишенью для повышения терапевтической эффективности лекарств от ВЗК.

Финансирование

Для выполнения и написания этого исследования финансирование не требовалось.

Конфликт интересов

F.C. и Х. нечего заявлять. N.d.B. выступал в качестве спикера в AbbVie и MSD, а также консультантом и главным исследователем в компаниях TEVA Pharma BV и Takeda. Он получил [неограниченный] исследовательский грант от доктора Фалька, TEVA Pharma BV, MLDS и Takeda.

Авторские взносы

F.C. провели систематический поиск литературы. F.C. и N.d.B. выполнил извлечение данных.F.C. подготовил первый вариант рукописи. N.d.B. и Х. критически переработал рукопись. Все авторы одобрили окончательную версию статьи, включая список авторов.

Благодарности

Для этого исследования не требовалось письменной помощи. Этот документ, включая соответствующие данные и цифры, ранее не публиковался и больше нигде не рассматривается.

Список литературы

1.

Цинь

Дж

,

Li

R

,

Raes

J

и др..;

Консорциум MetaHIT

.

Каталог кишечных микробных генов человека, созданный методом метагеномного секвенирования

.

Природа

2010

;

464

:

59

—

65

.2.

Аггелетопулу

я

,

Konstantakis

C

,

Assimakopoulos

SF

,

Triantos

C

.

Роль кишечной микробиоты в лечении воспалительных заболеваний кишечника

.

Microb Pathog

2019

;

137

:

103774

.3.

Вальдес

AM

,

Вальтер

Дж

,

Сигал

E

,

Спектор

TD

.

Роль микробиоты кишечника в питании и здоровье

.

BMJ

2018

;

361

:

k2179

.4.

Sousa

т

,

Paterson

R

,

Moore

V

,

Carlsson

A

,

Abrahamsson

B

,

Basit

AW

.

Микробиота желудочно-кишечного тракта как место биотрансформации лекарственных средств

.

Int J Pharm

2008

;

363

:

1

—

25

. 5.

Уилсон

ID

,

Николсон

JK

.

Взаимодействие микробиома кишечника с метаболизмом, эффективностью и токсичностью лекарств

.

Transl Res

2017

;

179

:

204

—

22

.6.

Окуда

H

,

Ogura

K

,

Kato

A

,

Takubo

H

,

Watabe

T

.

Возможный механизм смерти восемнадцати пациентов, вызванный взаимодействием соривудина, нового противовирусного препарата, с пероральными пролекарствами 5-фторурацила

.

J Pharmacol Exp Ther

1998

;

287

:

791

—

9

,7.

Элкингтон

SG

,

Floch

MH

,

Conn

HO

.

Лактулоза в лечении хронической портально-системной энцефалопатии

.

N Eng J Med

1969

;

281

:

408

—

12

,8.

Перец

MA

.

Взаимодействие лекарств и бактерий

.

Drug Metab Drug Interact

1976

:

75

—

88

.9.

Бахрах

WH

.

Сульфасалазин: I. Историческая перспектива

.

Am J Gastroenterol

1988

;

83

:

487

—

96

.10.

Перец

MA

,

Goldman

P

.

Исследования распределения салицилазосульфапиридина и его метаболитов

.

Гастроэнтерология

1973

;

64

:

240

—

5

.11.

Хайллар

Дж

,

Бьярнасон

I

.

Сульфасалазин при язвенном колите: наизусть?

Кишечник

1991

;

32

:

462

—

3

.12.

Лихтенштейн

ГР

,

Камм

MA

.

Обзорная статья: Препараты 5-аминосалицилата для лечения язвенного колита — методы сравнения скорости высвобождения и доставки 5-аминосалицилата на слизистую оболочку толстой кишки

.

Алимент Фармакол Тер

2008

;

28

:

663

—

73

.13.

Перец

MA

,

Goldman

P

.

Роль кишечных бактерий в метаболизме салицилазосульфапиридина

.

J Pharmacol Exp Ther

1972

;

181

:

555

—

62

. 14.

Шредер

H

,

Кэмпбелл

DE

.

Абсорбция, метаболизм и выведение салицилазосульфапиридина у человека

.

Clin Pharmacol Ther

1972

;

13

:

539

—

51

. 15.

Рафии

Ф

,

Cerniglia

CE

.

Восстановление азокрасителей и нитроароматических соединений бактериальными ферментами из кишечного тракта человека

.

Environ Health Perspect

1995

;

103

[

Suppl 5

]:

17

–

9

.16.

Азад Хан

АК

,

Guthrie

G

,

Johnston

HH

,

Truelove

SC

,

Williamson

DH

.

Тканевое и бактериальное расщепление сульфасалазина

.

Clin Sci (Лондон)

1983

;

64

:

349

—

54

. 17.

Ли

HJ

,

Чжан

H

,

Орлович

DA

,

Fawcett

JP

.

Влияние лечения пробиотиками на метаболизм сульфасалазина у крыс

.

Xenobiotica

2012

;

42

:

791

—

7

.18.

Pieniaszek

HJ

Младший ,

Бейтса

т.р.

.

Индуцированное холестирамином ингибирование метаболизма салицилазосульфапиридина (сульфасалазина) микрофлорой кишечника крыс

.

J Pharmacol Exp Ther

1976

;

198

:

240

—

5

,19.

Rijk

MC

,

van Hogezand

RA

,

van Schaik

A

,

van Tongeren

JH

.

Удаление 5-аминосалициловой кислоты из лекарственных средств, доставляющих 5-аминосалициловую кислоту, во время ускоренного кишечного транзита у здоровых добровольцев

.

Сканд Дж. Гастроэнтерол

1989

;

24

:

1179

—

85

.20.

Sousa

т

,

Yadav

V

,

Zann

V

,

Borde

A

,

Abrahamsson

B

,

Basit

AW

.

О бактериальном метаболизме азосвязанных пролекарств 5-аминосалициловой кислоты в толстой кишке

.

J Pharm Sci

2014

;

103

:

3171

—

5

,21.

Нильсен

OH

.

Непереносимость сульфасалазина. Ретроспективный обзор причин прекращения лечения сульфасалазином у пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника

.

Scand J Gastroenterol

1982

;

17

:

389

—

93

.22.

Палмер

KR ,

Goepel

JR

,

Holdsworth

CD

.

Удерживающие клизмы сульфасалазина при язвенном колите: двойное слепое исследование

.

Br Med J (Clin Res Ed)

1981

;

282

:

1571

—

3

. 23.

Allgayer

H

,

Kruis

W

,

Eisenburg

J

,

Paumgartner

G

.

Сравнительная фармакокинетика сульфасалазина и сульфапиридина после ректального и перорального введения пациентам с язвенным колитом

.

Eur J Clin Pharmacol

1984

;

26

:

275

—

7

. 24.

Klotz

U

.

Клиническая фармакокинетика сульфасалазина, его метаболитов и других пролекарств 5-аминосалициловой кислоты

.

Clin Pharmacokinet

1985

;

10

:

285

—

302

.25.

De Vos

м

,

Verdievel

H

,

Schoonjans

R

,

Praet

M

,

Bogaert

M

,

Barbier

F

.

Концентрации 5-ASA и Ac-5-ASA в гомогенатах илеоколонической биопсии человека после пероральных препаратов 5-ASA

.

Gut

1992

;

33

:

1338

—

42

,26.

Сандберг-Герцен

H

,

Райд

M

,

Ярнерот

G

.

Абсорбция и выведение однократной дозы 1 г азодисала натрия у пациентов с илеостомией

.

Scand J Gastroenterol

1983

;

18

:

107

—

11

,27.

Уодворт

AN

,

Фиттон

А

.

Ольсалазин. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтического потенциала при воспалительном заболевании кишечника

.

Наркотики

1991

;

41

:

647

—

64

.28.

Зеленый

JRB

.

Лечение язвенного колита бальсалазидом натрия

.

Инфламмофармакология

1993

;

2

:

289

—

95

,29.

Sandborn

WJ

,

Hanauer

SB

.

Систематический обзор: фармакокинетические профили пероральных форм месалазина и пролекарств месалазина, используемых при лечении язвенного колита

.

Алимент Фармакол Тер

2003

;

17

:

29

—

42

.30.

Чан

RP

,

Поуп

DJ

,

Гилберт

AP

,

Sacra

PJ

,

Baron

JH

,

Lennard-Jones

JE

.

Исследования двух новых аналогов сульфасалазина, ипсалазида и бальсалазида

.

Dig Dis Sci

1983

;

28

:

609

—

15

.31.

Райан

А

,

Wang

CJ

,

Laurieri

N

,

Westwood

I

,

Sim

E

.

Механизм реакции азоредуктаз предполагает конвергентную эволюцию с хинон оксидоредуктазами

.

Protein Cell

2010

;

1

:

780

—

90

.32.

Allgayer

H

,

Ahnfelt

NO

,

Kruis

W

и др..

N-ацетилирование 5-аминосалициловой кислоты в толстой кишке при воспалительном заболевании кишечника

.

Гастроэнтерология

1989

;

97

:

38

—

41

. 33.

Рамирес-Алькантара

В

,

Монтроуз

MH

.

Острый мышиный колит снижает метаболизм 5-аминосалициловой кислоты в толстой кишке за счет регуляции N-ацетилтрансферазы-2

.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

2014

;

306

:

G1002

—

10

.34.

Ye

Б

,

фургон Лангенберг

DR

.

Препараты месалазина для лечения язвенного колита: все ли созданы равными?

World J Gastrointest Pharmacol Ther

2015

;

6

:

137

—

44

,35.

Фарбер

S

.

Химиотерапия в лечении лейкемии и опухоли Вильмса

.

JAMA

1966

;

198

:

826

—

36

,36.

Бенедек

ТГ

.

Метотрексат: от его введения в неонкологические терапевтические средства до анти-TNF-α

.

Clin Exp Rheumatol

2010

;

28

:

S3

—

8

0,37.

Козарек

RA

,

Patterson

DJ

,

Gelfand

MD

,

Botoman

VA

,

Ball

TJ

,

Wilske

KR

.

Метотрексат вызывает клиническую и гистологическую ремиссию у пациентов с рефрактерным воспалительным заболеванием кишечника

.

Ann Intern Med

1989

;

110

:

353

—

6

0,38.

Фиган

BG

,

Fedorak

RN

,

Irvine

EJ

и др. .

Сравнение метотрексата и плацебо для поддержания ремиссии при болезни Крона.Исследователи Североамериканской исследовательской группы Крона

.

N Engl J Med

2000

;

342

:

1627

—

32

. 39.

Фиган

BG

,

Рочон

J

,

Fedorak

RN

и др. .

Метотрексат для лечения болезни Крона. Исследователи Североамериканской исследовательской группы Крона

.

N Engl J Med

1995

;

332

:

292

—

7

.40.

Тиан

H

,

Кронштейн

BN

.

Понимание механизмов действия метотрексата: значение для лечения ревматоидного артрита

.

Bull NYU Hosp Jt Dis

2007

;

65

:

168

—

73

.41.

Захарко

DS

,

Bruckner

H

,

Oliverio

VT

.

Антибиотики изменяют метаболизм и выведение метотрексата

.

Science

1969

;

166

:

887

—

8

.42.

Валерино

DM

,

Johns

DG

,

Zaharko

DS

,

Oliverio

VT

.

Исследования метаболизма метотрексата кишечной флорой. I. Идентификация и изучение биологических свойств метаболита 4-амино-4-дезокси-N 10 -метилптероевой кислоты

.

Biochem Pharmacol

1972

;

21

:

821

—

31

. 43.

Леви

CC

,

Goldman

P

.

Ферментативный гидролиз метотрексата и фолиевой кислоты

.

J Biol Chem

1967

;

242

:

2933

—

8

. 44.

Уэбб

м

.

Инактивация аналогов фолиевой кислоты некоторыми нетребовательными бактериями

.

Biochim Biophys Acta

1955

;

17

:

212

—

25

. 46.

Dervieux

т

,

Заблоцкий

Р

,

Кремер

Дж

.

Полиглутаматы метотрексата эритроцитов возникают в зависимости от интенсивности дозировки и пути введения во время импульсной терапии метотрексатом при ревматоидном артрите

.

Ревматология (Оксфорд)

2010

;

49

:

2337

—

45

.47.

Наяк

руб. ,

Александр

M

,

Стэплтон-Грей

K

и др.

Нарушение микробиома кишечника человека лекарственным средством, не являющимся антибиотиком, способствует разрешению аутоиммунного заболевания

.

bioRxiv

2019

:

600155

. 48.

Чжан

Х

,

Zhang

D

,

Jia

H

и др..

Микробиомы полости рта и кишечника нарушены при ревматоидном артрите и частично нормализованы после лечения

.

Nat Med

2015

;

21

:

895

—

905

.49.

Бенхимол

EI

,

Seow

CH

,

Steinhart

AH

,

Griffiths

AM

.

Традиционные кортикостероиды для индукции ремиссии при болезни Крона

.

Кокрановская база данных Syst Rev

2008

;

2008

:

CD006792-CD

.50.

Domènech

E

.

Воспалительное заболевание кишечника: современные терапевтические возможности

.

Пищеварение

2006

;

73

[

Suppl 1

]:

67

–

76

.51.

Трэвис

SP

,

Danese

S

,

Kupcinskas

L

, et al..

Ежедневный прием будесонида MMX при активном язвенном колите легкой и средней степени тяжести: результаты рандомизированного исследования CORE II

.

Гут

2014

;

63

:

433

—

41

,52.

Де Кассан

С

,

Fiorino

G

,

Danese

S

.

Кортикостероиды второго поколения для лечения болезни Крона и язвенного колита: более эффективны и меньше побочных эффектов?

Dig Dis

2012

;

30

:

368

—

75

.53.

Конг

H

,

Ли

Y

,

Kim

H

и др. .

Чувствительность глюкокортикоидов к метаболизму толстой кишки и фармакологическому вмешательству в метаболизм: влияние на терапевтическую активность специфичного для толстой кишки глюкокортикоида 21-сульфата натрия в целевом участке

.

J Pharm Pharmacol

2012

;

64

:

128

—

38

. 54.

Ядав

В

,

Gaisford

S

,

Merchant

HA

,

Basit

AW

.

Бактериальный метаболизм кортикостероидов в толстой кишке

.

Int J Pharm

2013

;

457

:

268

—

74

, 55.

Ким

IH

,

Kong

HS

,

Choi

BI

, et al..

Синтез и in vitro свойства дексаметазона 21-сульфата натрия в качестве пролекарства дексаметазона, специфичного для толстой кишки

.

Лекарство Дев Инд Фарм

2006

;

32

:

389

—

97

. 56.

Гайд

PM

,

Уильямс

RH

.

Всасывание и метаболизм гидрокортизона-4-C14

.

J Biol Chem

1957

;

227

:

1063

—

81

.57.

Элион

ГБ

.

Пуриновый путь к химиотерапии

.

Science

1989

;

244

:

41

—

7

,58.

Цвейман

Б

.

Иммуносупрессивные эффекты определенных классов агентов с особым упором на трансплантацию органов. Иммуносупрессия тиопуринами

.

Transplant Proc

1973

;

5

:

1197

—

201

.59.

Брук

БН

,

Hoffmann

DC

,

Swarbrick

ET

.

Азатиоприн при болезни Крона

.

Ланцет

1969

;

2

:

612

—

4

.60.

де Бур

НКХ

,

Peyrin-Biroulet

L

,

Jharap

B

и др. .

Тиопурины при воспалительных заболеваниях кишечника: новые открытия и перспективы

.

J Crohns Colitis

2018

;

12

:

610

—

20

.61.

Сейнен

мл

,

van Nieuw Amerongen

GP

,

de Boer

NK

,

van Bodegraven

AA

.

Rac-атака: модуляция малой GTPase Rac при воспалительном заболевании кишечника и тиопуриновой терапии

.

Мол Диаг Тер

2016

;

20

:

551

—

7

.62.

Дерикс

LJ

,

Гилиссен

LP

,

Hooymans

PM

,

Hommes

DW

.

Обзорная статья: тиопурины при воспалительном заболевании кишечника

.

Алимент Фармакол Тер

2006

;

24

:

715

—

29

0,63.

де Бур

NK

,

van Bodegraven

AA

,

Jharap

B

,

de Graaf

P

,

Mulder

CJ

.

Drug Insight: фармакология и токсичность тиопуриновой терапии у пациентов с ВЗК

.

Нат Клин Практ Гастроэнтерол Гепатол

2007

;

4

:

686

—

94

0,64.

Мовва

R

,

Lobb

M

,

Ó Cuív

P

,

Florin

THJ

,

Duley

JA

,

Oancea

I

.

Микробный метаболизм тиопуринов: метод измерения нуклеотидов тиогуанина

.

J Microbiol Methods

2016

;

128

:

102

—

7

0,65.

Oancea

я

,

Das

ID

,

De Carcer

DA

и др.

Микробиота толстой кишки может способствовать быстрому уменьшению колита у мышей с помощью тиогуанина независимо от Т-лимфоцитов и метаболизма хозяина

.

Гастроэнтерология

2016

;

150

:

S196

—

S7

.66.

Флорин

THJ

,

Wright

JD

,

Jambhrunkar

SD

,

Henman

MG

,

Popat

A

.

Хорошо переносимый и быстродействующий тиопурин при ВЗК?

Drug Discov Today

2019

;

24

:

37

—

41

0,67.

Газзанига

А

,

Iamartino

P

,

Maffione

G

,

Sangalli

ME

.

Оральная система с отсроченным высвобождением для доставки в толстую кишку

.

Int J Pharm

1994

;

108

:

77

—

83

0,68.

Гареб

Б

,

Dijkstra

G

,

Kosterink

JGW

,

Frijlink

HW

.

Разработка новых таблеток будесонида нулевого порядка высвобождения для лечения воспалительного заболевания кишечника и толстой кишки и сравнение с препаратами, используемыми в настоящее время в клинической практике

.

Int J Pharm

2019

;

554

:

366

—

75

0,69.

Гареб

Б

,

Posthumus

S

,

Beugeling

M

и др.

На пути к пероральному лечению воспалительных заболеваний кишечника и толстой кишки таблетками инфликсимаба: разработка и проверка производственного процесса

.

Фармацевтика

2019

;

11

:

428

.70.

Филипп

АК

,

Филип

B

.

Системы адресной доставки лекарств в толстую кишку: обзор основных и новых подходов

.

Oman Med J

2010

;

25

:

79

—

87

,71.

Ким

я

,

Kong

H

,

Lee

Y

и др. .

Дексаметазон 21-сульфат улучшает терапевтические свойства дексаметазона против экспериментального колита крыс, специфически доставляя стероид в толстую кишку

.

Pharm Res

2009

;

26

:

415

—

21

,72.

Chourasia

МК

,

Джайн

SK

.

Фармацевтические подходы к системам адресной доставки лекарств в толстую кишку

.

J Pharm Pharm Sci

2003

;

6

:

33

—

66

,73.

Van den Mooter

G

,

Самын

C

,

Kinget

R

.

Оценка in vivo специфической системы доставки лекарств в толстую кишку: исследование абсорбции теофиллина из капсул, покрытых азополимерами, на крысах

.

Pharm Res

1995

;

12

:

244

—

7

,74.

Эшфорд

м

,

Fell

J

,

Attwood

D

,

Sharma

H

,

Woodhead

P

.

Оценка пектина как носителя для доставки лекарств в толстую кишку

.

J Control Release

1993

;

26

:

213

—

20

,75.

Ибекве

VC

,

Khela

MK

,

Evans

DF

,

Basit

AW

.

Новая концепция нацеливания лекарств на толстую кишку: комбинированная технология доставки лекарств, реагирующих на pH и запускаемых бактериями

.

Алимент Фармакол Тер

2008

;

28

:

911

—

6

.76.

D’Haens

ГР

,

Sandborn

WJ

,

Zou

G

и др. .

Рандомизированное исследование не меньшей эффективности: 1600 мг против 400 мг таблеток месалазина для лечения язвенного колита легкой и средней степени тяжести

.

Алимент Фармакол Тер

2017

;

46

:

292

—

302

,77.

Джавдан

Б

,

Lopez

JG

,

Chankhamjon

P

и др..

Персонализированное картирование метаболизма лекарств микробиомом кишечника человека

.

Ячейка

2020

;

181

:

1661

—

1679.e22

,78.

Скарпеллини

E

,

Ianiro

G

,

Attili

F

,

Bassanelli

C

,

De Santis

A

,

Gasbarrini

A

.

Микробиота кишечника человека и виром: потенциальные терапевтические последствия

.

Dig Liver Dis

2015

;

47

:

1007

–

12

,79.

Войт

RM

,

Forsyth

CB

,

Green

SJ

и др. .

Циркадная дезорганизация изменяет кишечную микробиоту

.

PLoS One

2014

;

9

:

e97500

.80.

Йернберг

С

,

Löfmark

S

,

Edlund

C

,

Jansson

JK

.

Долгосрочное воздействие антибиотиков на микробиоту кишечника человека

.

Микробиология

2010

;

156

:

3216

—

23

,81.

Prudhviraj

G

,

Vaidya

Y

,

Singh

SK

и др. .

Эффект от совместного введения пробиотиков с системами адресной доставки на основе полисахаридов в толстую кишку для оптимизации высвобождения лекарственного средства в конкретном месте

.

Eur J Pharm Biopharm

2015

;

97

:

164

—

72

.

© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейской организации Крона и колита.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.По вопросам повторного использования в коммерческих целях обращайтесь по адресу [email protected].

Трансплантация фекалий может восстановить микробиоту кишечника детей с кесаревым сечением — ScienceDaily

Кишечник человека содержит разнообразную экосистему микробов: в основном бактерии, а также вирусы и грибы, называемые микробиотой кишечника. Последние годы показали, что микробиота кишечника оказывает широкое влияние на общее функционирование организма хозяина.

Обычно младенцы получают кишечные бактерии от матери при рождении.Некоторые из этих материнских бактерий растут в младенце, помогая ему переваривать грудное молоко.

Было показано, что рождение путем кесарева сечения (кесарево сечение) особенно вредно для нормального развития микробиоты кишечника. Во время родов путем кесарева сечения младенцы не подвергаются воздействию материнских фекальных микробов, и это предотвращает естественную передачу микробов от матери к ребенку.

В недавно опубликованном исследовании исследователи, в основном из Университета Хельсинки, оценили, можно ли восстановить нарушенное развитие кишечной микробиоты у доношенных новорожденных после кесарева сечения с помощью послеродовой пероральной трансплантации материнской фекальной микробиоты (FMT).FMT успешно применялся у взрослых для нормализации состава кишечной микробиоты и лечения таких заболеваний, как рецидивирующие инфекции Clostridium difficile .

Результаты исследования опубликованы в научном журнале Cell .

«Рождение через кесарево сечение связано с повышенным риском многих заболеваний, связанных с иммунной системой, что позволяет предположить, что отсутствие материнских микробов в раннем возрасте может иметь долгосрочные последствия для здоровья ребенка. Это доказательное исследование демонстрирует, что микробиота кишечника младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, может быть постнатально восстановлена ​​с помощью FMT матери, и обеспечивает дополнительную поддержку естественной передачи микробиоты кишечника от матери к младенцу », — говорит Виллем де Вос, профессор микробиомики человека, который был старшим специалистом. автор исследования.

Процедура снижает риски, связанные с аномальной микробиотой кишечника

Исследователи применили FMT сразу после рождения, используя образцы фекалий матери младенцев. Поскольку фекалии могут содержать опасные патогены, они сначала были тщательно проверены. Из 17 протестированных матерей у 7 были образцы, свободные от патогенов, и они были отобраны для исследования.

Все семь младенцев, родившихся с кесаревым сечением и получившие FMT, остались здоровыми и не испытали никаких отрицательных эффектов от лечения.Состав их кишечной микробиоты отслеживали в течение 3 месяцев и сравнивали с составом нелеченных младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения и младенцев, рожденных естественным путем.

«Микробиота кишечника младенцев, получавших FMT, очень быстро стала похожей на микробиоту младенцев, рожденных естественным путем. Она не походила на микробиоту необработанных младенцев, рожденных кесаревым сечением, что показывает, что лечение было эффективным в восстановлении нормального развития микробиоты», — говорит Доктор Катри Корпела, первый автор исследования.

«Эта простая процедура может нормализовать колонизацию и развитие кишечной микробиоты у младенцев, рожденных кесаревым сечением, что, вероятно, будет способствовать снижению риска развития хронических заболеваний, которые могут возникнуть из-за аномальной микробиоты кишечника», — добавляет доктор.

Добавить комментарий Отменить ответ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Комментарий *

Имя *

Email *

Сайт