Можно ли делать электрофорез при аритмии: Противопоказания к физиотерапии

Физиотерапия

Раздел физиотерапии представлен в нашем центре двумя основными электропроцедурами – миостимуляция и электрофорез.

Миостимуляция.

Движение – это жизнь, хороший тонус мышц необходим для здоровья и красоты. Хорошо, если Вы можете позволить себе регулярные тренировки в спортзале, а если нет? Тогда на помощь приходит миостимуляция. Суть её состоит в том, что мышцы под воздействием слабого переменного тока начинают сокращаться, как при различных физических упражнениях. Но есть преимущества: в ходе процедуры задействуются все мышечные волокна (поперечнополосатые и гладкие, вплоть до самых глубоких мышц), нервные волокна, стенки крупных сосудов, капилляры. В результате развивается эффект не только в мышцах, но и в подкожной клетчатке, и, опосредованно, в коже. Такого нельзя достичь обычными физическими упражнениями. Уже после одного курса миостимуляции наблюдается эффект подтяжки мышц, исчезает дряблость кожи, уходит отечность. Эта процедура прекрасно сочетает в себе лечебный и косметический эффекты самым естественным образом. Именно поэтому она универсальна, применяется как на лице и шее, так и на всем теле. В миостимуляции применяются различные виды токов, которые подбираются врачом в зависимости от поставленной задачи и цели. Токи чередуются с интервалом в 5 минут, чтобы избежать мышечного привыкания. От вида тока зависит преимущественный эффект процедуры. Основные виды ( воздействия) токов:

• Миостимуляция – это непосредственно сокращения мышц в определенном режиме, обеспечивает «накачивание» мышц.

• Лифтинг — ритмичное воздействие импульса на соединительную ткань. Повышает эластичность кожи, что позволяет убрать или уменьшить «следы» былого объема: обвислую кожу и сниженный тургор

• Электролиполиз –безопасная процедура, она не приводит к разрушению жировых клеток, но приводит к интенсивному расщепление жиров внутри клетки, затем гранулы жира выходят из жировых клеток в лимфатическую систему. В результате уменьшается объем и плотность жировых отложений. Электролиполиз эффективно разрушает целлюлит и корректирует фигуру, устраняя жировые складки

• Лимфодренаж – направленный ток, обеспечивает выведение расщепленных жиров и продуктов метаболизма через лимфатическую систему.

 

 

Электрофорез

Электрофорез представляет собой способ доставки в ткани организма лекарственных веществ с помощью электрического тока. При этом ионы лекарственных препаратов вводятся через протоки потовых и сальных желез кожи. Преимуществомявляется безболезненность введения лекарств и отсутствие побочных эффектов фармакологических препаратов. Особенно ценным представляется электрофорез с препаратом карипазим, который применяется при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также для лечения мелких грыж позвоночника. Карипазим — протеолитический ферментный препарат на основе сока папайи, положительно влияет на коллагеновые хрящевые ткани, способствует уменьшению размеров грыж и снятию болевого синдрома. Для лечения межпозвонковых грыж применяются длительные курсы – 3 курса по 30 процедур, итого 90 процедур. Процесс трудоемкий и времязатратный. Именно поэтому мы предлагаем Вам провести один обучающий сеанс электрофореза с карипазимом, показать методику расположения электродов, оценить реакцию на лечение и подобрать необходимое оборудование ( прибор + прокладки ) для самостоятельного лечения в домашних условиях. Подробности здесь: электрофорез с карипазимом.

К любым электропроцедурам имеются противопоказания. Основные противопоказания:

• Заболевания крови, склонность к кровоточивости;
• Нарушение ритма сердца ( мерцательная аритмия, блокады и т.д.), наличие кардиостимулятора нарушение кровообращения выше 2-й стадии;
• Почечная и печеночная недостаточность;
• Новообразования;
• Беременность;
• Активный туберкулез легких и почек;
• Тромбофлебит;
• Камни в почках, мочевом и желчном пузыре;;
• Острые гнойные воспалительные процессы;
• Гиперчувствительность к импульсному току.

Перед прохождением электропроцедур необходимо предварительно заполнить АНКЕТУ, которую можно скачать здесь или получить у администратора нашего центра. По результатам анкетирования врач уточнит, можно ли Вам проходить электропроцедуры.

Миостимуляция 1 зона  (8 электродов)	900
Миостимуляция 2 зоны (или одна усиленная)	1600
Миостимуляция 3 зоны	2200
Миостимуляция  Лицо или Шея	1500
Миостимуляция  Лицо+ шея	1800
Обучающий сеанс электрофореза	3000

При одновременном приобретении абонемента на: 5 процедур – скидка 5%, 10 процедур – 10%, 15 процедур – 15%

Методы аппаратной физиотерапии в лечении ишемической болезни сердца Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Научные обзоры

© АБРАМОВИЧ С,Г., ИГНАТЬЕВА Т.Г. -УДК 616.1-005.4:615.841

МЕТОДЫ АППАРАТНОЙ ФИЗИОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

С. Г. Абрамович, Т.Г. Игнатьева.

(Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, ректор — член-корр. РАМН, проф. А.А. Дзизинский, кафедра физиотерапии и курортологии, зав. — проф. А.А. Федотченко)

Резюме. В обзоре литературы рассматриваются современные данные о применении лечебных физических факторов при хронической коронарной недостаточности и в реабилитации после инфаркта миокарда, особенностях механизма их действия.

Значительное распространение ишемической болезни сердца (ИБС) во всех странах мира, её огромная роль в инвалидизации и смертности населения трудоспособного возраста придаёт проблеме не только медицинское, но и социальное значение [3,37,46,63,71]. Врачами накоплен богатый опыт и разработаны достаточно эффективные подходы к лечению больных ИБС. Современные достижения экспериментальной и клинической кардиологии дают основание говорить о мульти-факториальности патогенеза атеросклероза и ИБС, что определяет принципы рационального использования различных способов и средств сё профилактики и лечения [4,18]. К сожалению, сегодня клиническая кардиология ориентирована только на лекарственную терапию. Вместе с тем трудности подбора оптимального сочетания медикаментозных средств, большое количество противопоказаний и высокая стоимость препаратов побуждают исследователей искать альтернативные методы лечения, среди которых одно из ведущих мест принадлежит физическим факторам. Несмотря на это, даже во время пребывания больных с инфарктом миокарда (ИМ) во время их реабилитации в санаторно-курортных условиях, практические врачи ещё не в полной мере используют их значительный потенциал, ориентируясь, в основном, на лекарственную терапию, физические тренировки и психофизиологические методы воздействия [10,20,67]. Р.Г. Оганов и Д.М. Аронов [42] вынуждены констатировать, что до настоящего времени ещё нет убедительных доказательств возможности снижения риска смерти больных ИМ под влиянием реабилитационных мероприятий без вторичной профилактики. В то же время необходимо сказать, что в последние десятилетия появились высокоэффективные физические лечебные факторы, которые могли бы дополнить классический арсенал методов реабилитации и вторичной профилактики больных ИБС [1,25,26, 29,34,49,54].

Для оптимизации физиотерапевтического лечения ИБС перспективным является метод лекарственного электрофореза [15,59]. Получены экспериментальные и клинические подтверждения

положительного влияния гальванического тока на ишемизированный миокард [38]. Авторами была показана высокая эффективность транскардиальной гальванизации в острую стадию инфаркта миокарда (в первые 6 часов), проявляющаяся в стабилизации и уменьшении зоны поражения, восстановлении сократительной способности миокарда, профилактики аритмических и гемоди-намических осложнений. По мнению З.Н. Остапяк [45], кардиопротекторное действие гальванического тока на ишемизированный миокард связано с коррекцией и стабилизацией мембран кардио-миоцитов, повышении их энергетического потенциала и поддержании величины трансмембранного потенциала, водноэлектролитного обмена, что, в конечном итоге, создаёт условия для улучшения функционального состояния микрокровотока и уменьшения очага поражения.

Электрофорез лекарственных веществ широко используется для лечения ИБС и проводится по методикам «общего» и рефлекторносегментарного воздействия, транскардиально и с расположением электродов по Л.Д. Тондию [58]. Методом электрофореза вводят различные медикаментозные средства: обезболивающие, антикоагулянты и антиагреганты, антиаритмические, лекарства, влияющие на обменные процессы, обладающие спазмолитическим эффектом, природные антиоксиданты, вазодилататоры [7,12,13.16.51,58, 60,62]. Ю.М. Левин и соавт. [36] показали, что стимуляция интерстициального гуморального транспорта и лимфатического дренажа трансторакальным электрофорезом протеолитического фермента имозимазы у больных ИБС пожилого и старческого возраста с клиническими проявлениями стенокардии напряжения 1-2 функционального класса (ФК), позволяет улучшить состояние сердечно-сосудистой системы, сократительной способности миокарда, что проявляется в ускорении темпов физической реабилитации больных и постепенном повышении у них толерантности к физической нагрузке.

В последние десятилетия интенсивно изучается лечебное действие постоянного и переменного магнитного поля (ПеМП) при экспериментальном

атеросклерозе [23] и у больных ИБС [14,33,44]. В этих работах показано, что ПеМП способствует усилению микроциркуляции, улучшению реологических свойств крови.

Клинический эффект действия ПеМП у больных стенокардией 1, 2 и 3 ФК выражался в уре-жении приступов стенокардии и повышении порога нагрузок, выявляющих ишемию миокарда при уменьшении потребления кислорода миокардом, что свидетельствует о влиянии этого физического фактора на аэробный обмен [53]. По данным Л.Л. Орлова и соавт. [43] импульсные ПеМП низкой частоты оказывают корригирующее действие на фибринолитическую активность крови и функции тромбоцитов у больных ИБС, что приводит к положительным микроциркуляторным изменениям в миокарде и вызывает антиаритмиче-ский эффект. Н.В. Куликова и соавт. [31,32] считают, что важным является индивидуальный подход к назначению магнитотерашш, так как он позволяет избежать осложнений. После лечения ПеМП у больных стенокардией 1 -4 ФК был отмечен антиангинальный и седативный эффект, снижение уровня артериального давления (АД), нормализация несиецифической адаптационной реактивности. В 70% случаев у больных ИБС на магнитную нагрузку отмечалась гипотензивная реакция. у 10-12% — гииертензивный тип магниточув-ствительности. Авторы считают, что гипотензивный тип магниточувствительности при систолическом АД 100 мм.рт.ст. и ниже является противопоказанием для магнитотерашш. так как вызывает ухудшение состояния больных.

В последние годы низкочастотное ПеМП используется и в реабилитации больных ИМ [66]. Лечение ПеМП от аппарата «МАВР-2» при расположении индукторов на область основания и верхушки сердца, сегментарную зону С4-Б5 способствовало, но данным велоэргометрической пробы, увеличению объёма выполненной работы. Хорошие результаты были получены при лечении ПеМП больных с сочетанием ИБС и остеохондроза позвоночника [11,28].

Научное обоснование .целесообразности использования синусоидальных модулированных токов (СМТ) было разработано в работах С.Н. Ку-лава [30], В.Г. Ясногородского [68,70] и С.В. Кле-менкова [25,26,27]. Ими, в частности, установлено, что основная роль в реализации лечебного эффекта СМТ при ИБС принадлежит их влиянию на вегетативную регуляцию сердечной деятельности и функции миокарда. Установлено усиление парасимпатического действия СМТ выражающееся в урежении сердечного ритма, удлинении электрической диастолы, снижении АД и периферического сосудистого сопротивления. Эта перестройка гемодинамики, наряд}’ с увеличением начальной скорости повышения внутрижелудочкового давления в фазу изометрического сокращения, способствует уменьшению «иреднагрузки» и «ио-стнагрузки» на сердце, т.е. оказывает тренирующий эффект. По данным Л.Н. Сифоркиной [52]

СМТ при воздействии их на область сердца и си-нокаротидные зоны могут с успехом применяться в реабилитации больных ИБС со стабильной стенокардией 1-2 ФКс желудочковыми аритмиями 13 класса но В. Lawn, наджелудочковой экстрасис-толией.

При лечении сердечных диеритмий может применяться ультразвуковая терапия (УЗТ) с частотой 880 кГц, которая подавляет автоматическую активность иейсмекерных клеток, в том числе и эктопических, а также уменьшает пропускную способность атриовентрикулярного (АВ) соединения и удлиняет его рефрактерный период в результате ультразвукового воздействия. Использование УЗТ должно проводиться с осторожностью для больных с подозрением на несостоятельность синусового узла и АВ-соединения. Применение УЗТ для лечения сердечных диеритмий представляется перспективным и требует дальнейших исследований [5].

Среди немедикаментозных методов лечения ИБС в последние годы внимание привлекает низкоэнергетическое лазерное излучение (НЛП) -электромагнитное излучение оптического диапазона (длина волн 632,8 и 890,0 нм) [8,9,22]. Е.И. Сорокина [56] считает, что нужны дифференцированные подходы к выбору диапазона НЛП: применение лазерного излучения красного диапазона оптимально для лечения больных ИБС 1 и 2 ФК, инфракрасного диапазона — для лечения больных ИБС не только 1 и 2 ФК, но и, особенно,

3 ФК, у которых в механизмах коронарной недостаточности имеют большой удельный вес нарушения микроциркуляции в миокарде, реологических свойств крови, антиоксидантної! системы крови. С.С. Загускина [21] применяя аппарат «РИКТА-05» в режиме биоуиравления и используя холтеровское мониторирование ЭКГ сделала вывод об эффективности данного метода лечения в виде снижения количества эпизодов болевой 11 безболевой ишемии, нормализации вегетативного статуса и показателей толерантности к физической нагрузке.

Эффективным в лечении ИБС является лазерное облучение крови (ЛОК), которое избирательно действуя на акцепторы НЛП — ДНК, цитохро-моксидазу, каталазу, цитохромы, кислород, что, в конечном итоге, повышает образование АТФ и стимулирует энергообразование в клетках. ЛОК нормализует микроциркуляцию, оказывает обезболивающее действие, снижает агрегационную способность тромбоцитов [61].

Электросон — является методом лечения, оказывающим существенное влияние на состояние центральной нервной системы и нейрогумораль-ные системы регуляции коронарного кровообращения [54]. По данным Е.Л. Давыдова и соавт. [17] и Г.В. Шокаревой и соавт. [65] электросон показан как больным с хронической коронарной недостаточностью (стенокардия 1-3 ФК), так и больным ИМ на санаторном этапе реабилитации.

При ИБС, стабильной стенокардии 1-4 ФК, а также после ИМ в санаторном периоде реабилитации, при наличии желудочковой экстрасистолии (1-3 градация ио В.Lawn) показана электромагнитная миллиметровая (ММ) терапия [35]. При назначении ММ-тераиии отмечены следующие эффекты: антиангинальный — при длине волны 5,6 мм снижение приступов стенокардии происходило в 1,5 раза, при длине 7,1 мм — в 2,5 раза; обезболивающий — исчезновение кардиалгий и снижение их интенсивности в 85-87% случаев.

И.П. Шмаковой [64] разработаны дифференцированные показания и методика лечения инфи-тотераиией больных ИБС с наличием кардиалгий, нарушениями ритма сердца и дисциркуляторной энцефалопатией 1, 2 и 3 ст.

Перспективным направлением в лечении больных ИБС следует считать нормобарическую гииокситераиию (НГТ), в основе которой лежит применение газовой гшюксической смеси, чередующейся с дыханием атмосферным воздухом [2,57]. Под влиянием гипоксии в организме развёртываются комиенсаторно-ирисиособительные изменения, ускоряется микроциркуляторное кровообращения, реализуется вазодилатация. Структурный след или «память» о пребывании в гшюк-сических условиях позволяют организму больного ИБС лучше переносить ишемические атаки [24]. Адаптация к гипоксии рассматривается также как патогенетический способ профилактики преждевременного старения у пожилых больных с сочетанным атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга, сердца и нижних конечностей [19,41].

Существуют исследования [39], в которых НГТ применялась у больных перенесших трансмуральный ИМ на санаторном этапе реабилитации. Под влиянием НГТ отмечена нормализация функциональной активности тромбоцитов и улучшение показателей антиагрегационной активности стенки сосудов, способствовала более благоприятному клиническому течению болезни, повышению толерантности к физической нагрузке.

Возрастает интерес клиницистов к использованию нового метода в лечении ИБС озонотера-шш (ОТ), которая положительно активно влияет на микроциркуляцию, способствует нормализации иерекисного окисления липидов и возрастанию активности антиоксидантной системы [72]. Имеются отдельные работы, свидетельствующие об успешном применении внутривенных инъекций озонированного физиологического раствора в лечении больных ИБС [6]. По мнению Г.Н. Пономаренко и соавт. [47] в санаторно-курортных условиях более предпочтительно использовать неинвазивные методы ОТ — озоновые ванны.

«Сухие» углекислые ванны (СУВ) нашли применение в лечении ИБС [54]. Под действием углекислоты снижается АД и уменьшается периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению нагрузки на сердечно-сосудистую систему, улучшению микроциркуляции и метаболиз-

ма [69]. Как показали исследования, с применением холтеровского мониторирования ЭКГ у больных 1, 2 и 3 ФК с недостаточностью кровообращения не выше 2″ А» стадии и редкой желудочковой экстрасистолией СУВ облегчает приступы стенокардии, увеличивает коронарные и миокардиальные резервы, и у 1/3 больных оказывает ан-тиаритмическое действие [55]. К показаниям к СУВ относят ИМ во 2-ой фазе реабилитации, начиная с 5-6-й недели болезни. По данным Т Ф. Пчеляковой и соавт. [48], Г.Е. Маховой и соавт. [40] и О.В. Резниковой и соавт. [50] после курсового лечения СУВ у больных ИМ были отмечены положительные изменения вариабельности ритма сердца и показателей функциональной активности тромбоцитов, уменьшение эпизодов депрессии интервала БТ, увеличилась толерантность к физической нагрузке, повысился общий объём выполненной работы при велоэргометриче-СКОЙ пробе.

Обобщая данные литературы можно сделать вывод, что в лечении ИБС широко применяются методы аппаратной физиотерапии. Показаниями к их использованию является не только хроническая коронарная недостаточность, но и стационарный и, особенно, санаторный этап реабилитации больных инфарктом миокарда. Актуальным представляется изучение эффективности методов физиотерапии на поликлиническом этапе реабилитации, так как, ио данным Р.Г. Оганова и Д.М. Аронова [42], количество больных, которым сегодня .может быть реально предоставлены санаторно-курортные путёвки в специализированные отделения не превышает 35-40%. Огромная часть больных ИМ (лица пенсионного возраста) практически подвергается дискриминации ио возрастному признаку, так как они не имеют возможности получить реабилитационную путёвку или приобрести её за свой счёт. Таким образом, значительная часть больных наблюдается в поликлинических условиях у кардиолога в сложный период эволюции острой коронарной патологии (с её возможными опасностями) в стабильно протекающий иостинфарктный кардиосклероз.

При лечении больных ИБС различными физическими факторами обращает внимание примерно одинаковая оценка исследователями интегральной эффективности, что затрудняет индивидуальный подход при их назначении. Несомненно, что ведущей задачей для дальнейших исследований в этом направлении является оптимизация физиотерапии с помощью поиска критериев, на которые следует ориентироваться при выборе наиболее адекватного метода лечения. Это, на наш взгляд, представляется возможным за счёт построения прогностических математических моделей связи показателей исходного функционального состояния больных с результатами конкретного вида лечения. Решение этих вопросов позволит с большей эффективностью и в более полном объёме использовать в кардиологии арсенал иреформиро-ванных физических факторов и уменьшить риск осложнений.

THE METHODS OF A APPARATUS PHYSIOTHERAPY IN TREATMENT OF ISCHEMIC HEART DISEASE

S.G. Abramovich. T.G. Ignatyeva (Irkutsk Institute for Medical Advanced Studies)

In the review of the literature the modern data of application of the medical physical factors in chronic coronary failure and after myocardial infarction, is considered, as well as the unusual features of the mechanisms of their action.

Литература

1. Абрамович С.Г. Физиотерапия ишемической болезни сердца: Методическое пособие. — Иркутск, 1995. — 33 с.

2. Александров М.В., Иванов А.О., Александрова Т.В., Луцык М.А. Механизмы адаптационного эффекта нормобарической гшюкситерашш // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 2001. -№1. — С. 18-21.

3. Алиерт Дж„ Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда. Практическое руководство: Пер. с англ. -М., 1994.-255 с.

4. Аронов Д.М. Постстационарная реабилитация больных основными сердечно-сосудистыми заболеваниями на современном этапе // Кардиология. -1998. — №8. — С.69-80.

5. Будкарь Л.Н., Антюфьев В.Ф., Оранский И.Е., Руд-невская Е.В. Ультразвук в лечении сердечных аритмий // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 2001. -№ 1. _с.9-12.

6. Быков А.Е., Сычёва Е.И., Конторщикова К.Н. Озо-нотераиия в комплексном санаторном лечении больных с ишемической болезнью сердца. — СПб.,

2000. — 189 с.

7. Быховский В.М. Марганец-электрофорез в комплексном лечении больных ИБС // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 1975. — Выи. 13. -С.28-30.

8. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н. Механизмы развития вторичного обострения при лазертерашш у больных ишемической болезнью сердца и возможные пути его профилактики // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 1999. — №5. — С.3-4.

9. Васильев А.П., Стрельцова Н.Н., Сенаторов Ю.Н. Лазерное облучение в лечении ишемической болезни сердца // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. -2001. — №2. — С. 10-13.

10. Волков B.C., Анталоци 3. Реабилитация больных, перенесших инфаркт миокарда. — М., 1982. — 323 с.

П.Волошина Е.Б., Разевич В.И., Доморацкая Л.И. н др. Особенности влияния низкочастотного магнитного ноля на сердечно-сосудистую систему больных с ИБС различного возраста при остеохондрозе позвоночника // Курортология и физиотерапия. Республиканский межведомственный сборник. Выи.23. — Киев, 1990. — С. 123-125.

12. Глаголева Н.А. Применение новокаин-электрофореза в комплексном лечении больных стенокардией: Методические рекомендации. — М., 1962. — 17 с.

13. Глаголева Н.А. Опыт применения геиарин-электрофореза при лечении больных коронаросклерозом со стенокардией // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 1969. — №1. — С.37.

14. Голуб Я.В. Повышение эффекгивности сочетанного применения иреформированных физических факторов и лекарственных препаратов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб., 1995. — 21 с.

15. Гриднева Т.Д. Оптимизация второго этапа реабилитации больных инфарктом миокарда с исиользо-

ванием природных и иреформированных физических факторов: Автореф. дис. … д-ра мед. цаук. -Томск, 1997.-45 с.

16. Гриднева Т.Д., Левицкий Е.Ф., Лаптев Б.И. и др. Реабилитация и вторичная ирофнлакгика больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, низких функциональных классов: Методические рекомендации №98/30. — Томск, 1998. — 12 с.

17. Давыдов Е.Л., Харьков Е.И., Клеменков С.В. Влияние электросна и психотерапии на экстрасис-толию и ишемию миокарда больных стабильной стенокардией с экстрасистолией // Труды 5 Все-росс. съезда физиотерапевтов и курортологов и Российского науч. форума «Физические факторы и здоровье человека». — М., 2002. — С.90-91.

18. Дзизинский А.А. Атеросклероз. — Иркутск, 1997. -280 с.

19. Елизаров А.Н., Чернышов В.Н., Водяга В.К. и др. // Клинический вестник. — Приложение. — Материалы науч.-иракгич. конф. но курортологии. -М., 1995. -С.24-25.

20. Ефремушкин Г.Г., Тихонов И.В., Сидорова Т.И. Физическая реабилитация больных с инфарктом миокарда в санаторных и поликлинических условиях дозированной ходьбой но пересечённой местности // Альманах «Геронтология и гериатрия». -Выи. 1. — М., 2001. — С.158-161.

21. Загускина С.С. Хронофизиотераиия в реабилитации на санаторном этапе больных, перенесших острый коронарный синдром // Труды 5 Всеросс. съезда физиотерапевтов и курортологов и Российского научного форума «Физические факторы и здоровье человека». — М., 2002. — С.129-130.

22. Золотарёва Т.А., Олешко А.Я., Олешко Т.И. Экспериментальное исследование антиоксидантного действия низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 2001. — №3. — С.3-5.

23. Зубкова С.М., Варакина Н.И., Михашшк Л.В. и др. Комбинированное действие инфракрасного излучения, постоянного и переменного магнитных нолей при экспериментальном атеросклерозе // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 1998. -№4. -С.31-36.

24. Кательницкая Л.И. Гипоксия и сердечнососудистая система // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов. — М., 2001. -С.175.

25. Клеменков С.В., Левицкий Е.Ф., Давыдова О.Б. Бальнеотерапия и физические тренировки в реабилитации больных коронарной болезнью сердца с нарушением ритма. — Томск, 1999. — 150 с.

26. Клеменков С.В., Левицкий Е.Ф., Давыдова О.Б. Физиотерапия больных коронарной болезнью сердца с нарушениями ритма. — Красноярск, 2000. -340 с.

27. Клеменков С.В., Левицкий Е.Ф., Чащин Н.Ф. и др. Влияние синусоидальных модулированных токов на физическую работоспособность и нарушения

сердечного ритма у больных коронарной болезнью сердца со стабильной стенокардией // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 2002. — №1. -С.13-15.

28. Клименко А.В., Кулюиина Т.П., Бондаренко Л.П. Физиотерапия больных грудным остеохондрозом в сочетании с ИБС // Тезисы докл. 5 съезда физиотерапевтов и курортологов Укр. ССР. — Одесса, 1991.-С.83.

29. Князева Т. А. Патогенетические механизмы физио-бальнеотерашш сердечно-сосудистых заболеваний // Тез. докл. 5 Всеросс. съезда кардиологов. -Челябинск, 1996. — С.90-91.

30. Кулава С.Н. Синусоидальные модулированные токи в комплексном курортном лечении больных ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией): Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1985. — 21 с.

31. Куликова Н.В., Ершов А.Ф., Никонова Л.М. Не-сиецифические эффекты различных видов слабых магнитных нолей у больных ишемической болезнью сердца // Современные асиекгы военной медицины. Юбилейная науч.-ирактич. конф., иосвящ. 240-летию основания Киевского военного госпиталя (тезисы докладов). — Киев, 1995. — С.250-251.

32. Куликова Н.В., Ершов А.Ф., Никонова Л.М., Якушева Л.С. Индивидуальная магниточувствитель-ность и её влияние на эффективность магнитотера-шш в комплексном лечении больных ИБС // Акгу-ал. воир. реабилитации, лечения и профилактики в санаторно-курортных условиях. Тезисы докл. конф., иосвящ. 50-летию санатория «Барнаульский». — Барнаул, 1995. — С.79-80.

33. Куликова Н.В., Ершов А.Ф., Никонова Л.М. и др. Магнитотераиия в комплексной реабилитации больных ишемической болезнью сердца: Пособие для врачей. — Томск, 1996. — 6 с.

34. Куликова Н.В. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца на санаторном этапе с учётом метео-, гелиогеофнзических, естественных и иреформированных физических факторов (обоснование новых эффективных программ восстановительной терапии): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Томск, 1997. — 56 с.

35. Куликова Н.В., Абдулкина Н.Г., Никонова Л.М., Якушева Л.С. Оптимизация назначения электромагнитной миллиметровой терашш больным ишемической болезнью сердца в санаторно-курортных учреждениях: Методические рекомендации №98/ 31. — Томск, 1998. — 12 с.

36. Левин Ю.М., Свиридкина Л.П., Топорова С.Г. Стимуляция лимфатического дренажа миокарда в комплексной терашш ИБС у лиц пожилого возраста // Альманах «Геронтология и гериатрия». -Выи. 1.-М., 2001.-С.84-86.

37. Левицкий Е.Ф. Эпидемиология ИБС в Среднем Приобье и принципы внеболышчной специализированной кардиологической помощи рассредоточено проживающему населению: Автереф. дис. … д-ра мед. наук. — Томск, 1994. — 38 с.

38. Маслов А.Г., Лычёв В.Г., Метёлкин А.В. и др. Применение гальванизации но транскардиальной методике в комплексной терашш острой стадии инфаркта миокарда: Информационное письмо. -Барнаул, 1993. — 12 с.

39. Махова Г.Е. Нормобарическая гииокситераиня в комплексном лечении больных трансмуральным

инфарктом миокарда на этане реабилитации в условиях кардиологического санатория // Труды 5 Всеросс. съезда физиотерапевтов и курортологов и Российского науч. форума «Физические факторы и здоровье человека». — М., 2002. — С.223-224.

40. Махова Г.Е., Лобачёва А.В., Семёнова С.В. «Сухие» углекислые ванны на этане реабилитации в условиях кардиологического санатория // Труды 5 Всеросс. съезда физиотерапевтов и курортологов и Российского науч. форума «Физические факторы и здоровье человека». — М., 2002. — С.222-223.

41. Мякотных B.C., Боровкова Т.А. Гииокситераиня в лечении атеросклероза // Тез. конференции геронтологов. — Клиническая геронтология. — 1998. -№3. — С. 17-18.

42. Оганов Р.Г., Аронов Д.М. Актуальные вопросы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. — 2002. — № 1. — С. 10-15.

43. Орлов Л.Л., Алексеева Н.П., Галуза Г.И. Исследование действия импульсного магнитного ноля на показатели коагуляционного гемостаза, фнбрино-лиз и агрегацию тромбоцитов ирн ИБС // Актуал. воир. диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней. Сб. науч. трудов. — М., 1992. -С.258-261.

44. Орлов Л.Л., Макоева Л.Д., Почечуева Г.А. и др. «Бегущее» импульсное магнитное иоле в лечении стенокардии // Биофизика. — 1996. — Т.41, Выи.4. -С.949-952.

45. Остаияк З.Н. Морфофункциональная оценка действия гальванического тока // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 1983. — №6. — С.13-16.

46. Превентивная кардиология: Руководство / А.В. Виноградов, А.Н. Климов, А.И. Клиорин н др. Под ред. Г.И. Косицкого. — 2-е изд. — М., 1987. — 512 с.

47. Пономаренко Г.Н., Тишаков А.Ю., Бобров Л.Л. и др. Озоновые ванны в санаторно-курортном лечении больных ишемической болезнью сердца // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. —

2001. -№ 1 .-С.6-8.

48. Пчелякова Т.Ф., Гильмутдинова Л.Т., Ахмадуллин Р.В. и др. Эффективность санаторного этапа реабилитации и качество жизни больных, перенесших инфаркт миокарда // Труды 5 Всеросс. съезда физи>л ераиевгов и курортологов и Российского науч. форума «Физические факторы и здоровье человека». — М., 2002. — С.295-296.

49. Разумов А.Н., Бобровницкий И.П. Основные итоги отраслевой научной программы и актуальные направления исследований но проблемам восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии // Современные технологии в физиотерапии и курортологии (достижения и перспективы): Материалы науч. конф. — Томск, 2000. — С.35-43.

50. Резникова О.В., Енина Т.Н., Район Л.И., Шанау-рин В.II. Эффективность «сухих» углекислых ванн в комплексной программе реабилитации больных инфарктом миокарда // Тез. докл. Росс, национального конгресса кардиологов. — М., 2001. — С.315.

51. Сиротин Б.З., Мартовицкая А.А., Федорченко ЮЛ. Нитроглицерин-электрофорез в лечении больных ишемической болезнью сердца // Воир. курортологии, физиотерапии и ЛФК. — 1994. -№4. — С. 15-18.

52. Сифоркина Л.Н. Применение синусоидальных модулированных токов в реабилитации больных ишемической болезнью сердца с экстрасистолией:

Автореф. дне. … канд. мед. наук. — Томск, 1996. -26 с.

53. Сорокина Е.И., Сазонов Н.В., Портнов В В. и др. Физические факторы в комплексном лечении в санаториях-профилакториях больных ишемической болезнью сердца: Методические рекомендации. -М., 1985. — 27 с.

54. Сорокина Е.И. Физические методы лечения в кар-диологаи. — М., 1989. — 384 с.

55. Сорокина Е.И. Методические рекомендации по лечебному применению газовых («сухих») углекислых ванн (клинико-физиологическое обоснование, показания, противопоказания). — М., 1997. — 22 с.

56. Сорокина Е.И., Кеневич Н.А., Зубкова СМ., Ми-ненков А.А. О сравнительном действии лазерного излучения различных диапазонов на больных ишемической болезнью сердца // Вопр. курортологии, физиотерапии и ЛФК — 1997. — №4. -‘с.11-13.

57. Стрелков Р.Б. Перспективы применения метода прерывистой нормобарической гипоксической стимуляции (гипокситерапии) в медицинской практике //Вопр. курортологии, физиотерапии и ЛФК. -1997. -№ 6. -‘С37-40.

58. Тондий Л.Д., Журавлёв В.А., Дьяченко С.Ф. Лекарственный электрофорез в оптимизации больных, перенесших инфаркт миокарда // Тез. докл.

4 съезда физиотерапевтов и курортологов Укр. ССР. — Одесса, 1985. — 4.2. — С,345-346.

59. Улащик B.C. Теория и практика лекарственного электрофореза. — Минск, 1976. — 205 с.

60. Улащик B.C. Новые методы и методики физической терапии. — Минск, 1986. — 175 с.

61. Улащик B.C. Гемофизиотерапия: обоснование, перспективы использования и исследования // Вопр. курортологаи, физиотерапии и ЛФК. — 1999. -№3. — С.3-8.

62. Царёв Ю.К., Быховский В.М. Опыт применения электрофореза оксибутирата натрия синусоидальными модулированными токами в комплексном лечении больных стабильной стенокардией // Вопр. курортологаи, физиотерапии и ЛФК. — 1990. -№6. — С.7-10.

63. Чазов Е.И., Руда М.Я. Развитие основных направлений в лечении больных инфарктом миокарда за последние 25 лет // Кардиология. — 1989. — №11. -С.11-14.

64. Шмакова И.П. Дифференцированное применение современных технологий на основе природных и преформированных лечебных факторов в комплексной медицинской реабилитации неврологических больных // Актуал. проблемы курортологии и медицинской реабилитации. Материалы международной юбилейной науч.-практич. конф., посвящ. 40-летию санатория «Молдова». — Одесса, 1997. -С.149-153.

65. Шокарева Г.В., Татенкулова C.H. Электросон в лечении и реабилитации больных инфарктом миокарда // Труды 5 Всеросс. съезда физиотерапевтов и курортологов и Российского науч. форума «Физические факторы и здоровье человека». — М., 2002. — С461-462.

66. Шокарева Г.В., Тукушева Б.Ш., Сексенбаева А.Б. Применение низкочастотного переменного магнитного поля в реабилитации больных инфарктом миокарда // Труды 5 Всеросс. съезда физиотерапевтов и курортологов и Российского науч. форума «Физические факторы и здоровье человека». — М.,

2002. -С.460-461.

67. Шхвацабая И.К., Аронов Д.М., Зайцев В.П. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца. -М., 1978. — 320 с.

68. Ясногородский В.Г., Слепушкина Т.Г. Влияние синусоидальных модулированных токов на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца при лечении неврологических проявлений остеохондроза //Вопр. курортологии, физиотерапии и ЛФК. -1975. — №4. — С,295-299.

69. Ясногородский В.Г., Олефиренко В.Т., Сорокина Е.И. и др. Лечебное применение «сухих» углекислых ванн: Методические рекомендации. — М., 1985. — 8 с.

70. Ясногородский В.Г. Справочник по физиотерапии. -М., 1992. — 511 с.

71. Fridlund A., Stener-Bengtsson A., Wannman A.L. Social support and social network after acute myocardial infarction; the critically ill male patients needs, choice and motives//Intensive Crit Care Nurs. — 1993., Jun. -Vol.9, №2. -P.88-94.

72. Viebahn-Hansler R. The Use of Ozone in Medicine. -Huegelsheim, 1999. — 342 p.

© СИЗЫХ Т.П.. САФРОНЕНКО Н.К. -УДК 616.514-07-08(048.8)

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ КРАПИВНИЦ

Т.П. Сизых, Н.К. Сафроненко.

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. А.А. Майборода)

Резюме. В работе представлен научный обзор по проблеме крапивницы. Рассмотрены вопросы терминологии, классификаций, этиологии, патогенеза, клиники и диагностики.

Крапивница известна в медицине давно. Публикаций, посвященных этой теме велико — до 6700, но до настоящего времени лечение крапивниц проблематично. В 20-х годах XX века А. Соса отнес крапивницу к атопическим болезням, но уже в 70-е годы была хорошо известна хроническая рецидивирующая крапивница неаллергиче-

ского генеза [1]. На сегодняшний день существует множество понятий термина крапивницы, но ни одно из них в полной степени не раскрывают сути этого явления. Так А. Д. Адо, в 70-е годы говорил, что крапивница объединяет гетерогенную группу заболеваний, в развитии которых принимают участие аллергические и псевдоаллергические меха-

Физиотерапия для лечения заболеваний кожи в Краснодаре в клинике УРО-ПРО

Что собой представляет физиотерапия?

Физиотерапия делится на несколько видов, это:

Электрофорез

Электрофорез – это физиотерапевтическая методика введения препарата в организм больного при помощи постоянного электричества.

Показания

Электрофорез действует на организм противовоспалительно и болеутоляюще, а также дает трофический и антисептический эффект, нормализует работу нервных клеток.

Побочных эффектов у такого метода введения лекарств не обнаружено.

Фонофорез

Ультрафонофорез – введение лекарственных препаратов в поверхностные слои кожи, которое осуществляется при помощи ультразвука.

Колебания ультразвука способствуют увеличению проницаемости кожи для лекарственных веществ. Вещества быстро проникают в организм больного, а затем постепенно поступают в кровь.

В дерматологии фонофорез воздействует на организм в форме микро-массажа, который обладает положительным тепловым и биологическим эффектом. Фонофорез оказывает влияние на рН ткани и ускоряет обменные процессы. Ультрафонофорез довольно часто дает положительный результат:

• улучшает эластичность кожи лица;
• улучшает тонус кожи шеи;
• улучшает кожу в области декольте;
• эффективно помогает при реабилитации после хирургических операций лица и шеи;
• при лечении рубцов.

Во время данной процедуры препараты наружного применения проникают в кожу достаточно глубоко, без ультразвукового воздействия такого эффекта добиться практически невозможно.

Показания

Ультрафонофорез особенно эффективен при лечении воспалительных форм угревой болезни. Данная процедура способна скорректировать нарушение микробиоценоза кожи, как говорят результаты лабораторных анализов.

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что ультрафонофорез благотворно влияет на состояние кожи и организм в целом.

Противопоказаний данная процедура практически не имеет. За более подробной консультацией обращайтесь в клинику «УРО-ПРО».

Аппарат «Дарсонваль»

«Дарсонваль» — это аппарат с широким спектром использования. Этот прибор используют при лечении заболеваний из области косметологии, дерматологии, хирургии и невролгии.

Показания к применению

• профилактика старения кожи;
• лечение угревой сыпи;
• лечение прыщей и акне;
• уменьшение выделений кожного сала и количества пропион-бактерий;
• уменьшение развития стафилококков;
• профилактика облысения или выпадения волос;
• лечение себорейного дерматита и аллопеции;
• лечение псориаза;
• лечение аллергических состояний, зуда или экземы и т.д.;
• лечение герпеса различной этиологии и локализации;
• устранение послеоперационных отеков, келоидных рубцов;
• лечение нейродерматоза и различных атопических состояний кожи;
• улучшение обмена веществ, снятие отеков;
• лечение лимфостаза.

Аппарат «Дарсонваль» улучшает кровообращение, благодаря чему происходит активное питание тканей, они снабжаются кислородом, а также активизируются биохимические обменные процессы.

Противопоказания

Применение данной методики противопоказано, если у вас наблюдаются кровотечения и нарушения свертываемости крови, злокачественные опухоли или индивидуальная непереносимость тока. Лечение аппаратом «Дарсонваль» не рекомендуется больным эпилепсией или туберкулезом.

Также в перечень противопоказаний входят такие случаи, как:

• наличие у пациента кардиостимулятора;
• беременность;
• выраженные формы купероза;
• гирсутизм;
• лихорадочное состояние;
• тромбофлебит или аритмия сердца.

Гальванизация

Гальванизация – это методика электротерапии, во время которой на организм больного воздействуют постоянным электрическим током низкого напряжения. Гальванизация применяется местно на зоны поражения и рефлекторно-сегментные участки, а также существует метод общей гальванизации.

Дерматологи традиционно используют несколько методов гальванизации:

• местная — на очаги воспаления;
• интраназальная;
• общая по Вермелю;
• гальванизация воротниковой зоны по Щербаку;
• четырехкамерная гальваническая ванна;

Показания

Гальванизация показана пациентам с:

• нейродермитом;
• другими зудящими дерматозами;
• склеродермией или узловатыми васкулитами;
• псориазом или красным плоским лишаем;
• келоидными рубцами.

Противопоказания

Гальванизация не рекомендуется при:

• экземе, дерматите и пиодермите;
• гипертонической болезни 3 стадии;
• лихорадочном состоянии;
• онкологических заболеваниях.

УФО-терапия

УФО-терапия – это дозированное облучение ультрафиолетовыми лучами, которое применяется в косметологии, дерматологии и трихологии.

Под воздействием УФО в ткани человека начинают происходить специфические обменные процессы. УФО-волны положительно сказывается на организме человека, данная процедура полезна в зимнее время, когда ультрафиолета не хватает.

Когда ультрафиолетовые лучи проникают в ткани тела человека, световая энергия превращается в энергию химических реакций. В это время в организме больного происходит активное выделение полезных биологических веществ:

• гистамин;
• серотонин;
• мелатонин;
• витамин D и многое другое.

Эти вещества, благодаря хорошему кровоснабжению кожи, очень быстро всасываются в кровь и распространяются по всему организму, что способствует положительному эффекту. Однако облучение полезно только в небольших дозах, переизбыток же может негативно отразиться на здоровье, поэтому данная терапия назначается строго дозированно – по минутам.

Показания

УФО-терапию назначают в качестве:

• противовоспалительного и обезболивающего средства;
• иммуностимулирующего и общеукрепляющего;
• противоаллергического.

Ультрафиолетовые лучи способствуют активному обмену кальция и ускоряют усвоение витамина D – это постепенно снижает артериальное давление, а также усиливает процессы образования лимфоцитов в крови человека. Ультрафиолетовые волны дают и психологический эффект, у пациента улучшается настроение, что ведет к укреплению иммунитета.

УФО-терапия применяется как местно, так и локально, когда лучи воздействуют только на проблемные или болезненные места.

Процедуру общего воздействия УФО-волн на организм обычно назначают при значительных повреждениях кожи и слизистых, при трихологии, а также в качестве профилактики инфекционных заболеваний. УФО-терапия стимулирует обмен веществ, кроветворение, а также полезно при хронических заболеваниях.

Противопоказания

УФО-терапия запрещена больным, у которых наблюдаются:

• онкологические заболевания;
• туберкулез, кровоточивость, оспа или гипертиреоз;
• системные аутоиммунные заболевания.

Магнитотерапия

Магнитотерапия – это лечение болезней при помощи магнитных полей.

Это одна из новых методик физиотерапии, которая основана на стимулировании организма при помощи переменного магнитного поля низкой частоты. Магнитотерапия воздействует на различные элементы, которые находятся в тканях организма (на воду, форменные элементы крови и др.), однако, при таком воздействии сами ткани не намагничиваются. Магнитные поля способствуют концентрационному изменению биологически активных веществ:

• ферментов, протеинов;
• нуклеиновых кислот;
• свободных радикалов.

Также магнитные поля воздействуют на жидкие кристаллы и металлопротеиды:

• холестерин, липопротеиды;
• гемоглобин;
• каталазу;
• витамины.

Магнитотерапия положительно влияет на сердечнососудистую систему: улучшает коронарное кровообращение, снижает потребность миокарда в кислороде, повышает устойчивость организма к физическим нагрузкам. Магнитные поля способствуют расширению сосудов, понижают вязкость крови, предотвращают появление тромбов, а также ускоряют доставку кислорода в органы и ткани больного.

Магнитотерапия оказывает:

• противовоспалительный эффект;
• противоотечный;
• седативный;
• и болеутоляющий.

На сегодняшний день в мире довольно широко используется магнитотерапия в качестве лечения многих заболеваний.

Показания

Магнитотерапия применяется в лечении заболеваний:

• сердечнососудистой системы и органов дыхания;
• желудочно-кишечного тракта;
• мочеполовой системы;
• опорно-двигательного аппарата;
• мягких тканей и нервной системы;
• гнойно-воспалительных;
• токсикомания, алкоголизм и локальные дерматозы.

Среди положительных эффектов, которые оказывают магнитные поля на организм, можно выделить улучшение:

• общего самочувствия;
• сна;
• работы суставов;
• показателей крови.

А также магнитотерапия снижает артериальное давление и уровень сахара в крови, восстанавливает функции периферических нервов и нормализует температуру.

• уменьшение лимфатических узлов и рассасывание инфильтративной ткани;
• очищение мочевыводящих путей от конкрементов безболезненным способом.

Поскольку магнитотерапия действует на организм на субмолекулярном, молекулярном и субклеточном уровнях, противопоказаний данная процедура не имеет.

Особенности физиотерапевтического лечения половых инфекций

Лечение заболеваний происходит благодаря воздействию физических факторов:

• тепла;
• холода;
• электромагнитного или лазерного облучения;
• постоянного или переменного электрического тока;
• механического воздействия.

Физиотерапевтические виды лечения половых инфекций, которые уже доказали свою эффективность:

• криотерапия;
• лазерное излучение;
• радиоволновое излучение, например, аппаратом Сургитрон;
• воздействие электрическим током (электростимуляция).

Специалисты клиники «УРО-ПРО» обладают большим опытом лечения заболеваний при помощи физиотерапии, записаться к нам на консультацию можно прямо сейчас, заполнив онлайн-форму на сайте. Не откладывайте лечение, своевременная диагностика поможет избежать развития более серьезных заболеваний.

Катетерная аблация фибрилляции предсердий

У некоторых пациентов не удается удерживать ритм с помощью лекарств. Для них существуют современные хирургические и микрохирургические методы лечения.
Хирургическая операция типа «лабиринт» выполняется под наркозом на остановленном сердце. Правое и левое предсердия разрезаются скальпелем, а затем сшиваются. Таким образом удается сформировать нормальный «путь» для распространения нормального ритма от предсердий на желудочки. Однако эта операция является сложной и требует разрезания грудной клетки.

Врачи, обладающие опытом в лечении нарушений ритма сердца, постоянно разрабатывают новые методы выявления источников аритмии без разрезания грудной клетки (картирования) и прижигания источников фибрилляции предсердий (ФП) так, чтобы ФП исчезла раз и навсегда.

Врачи, обладающие опытом в лечении нарушений ритма сердца, постоянно разрабатывают новые методы выявления (картирования) и прижигания источников фибрилляции предсердий так, чтобы ФП исчезла раз и навсегда. Процедура картирования и прижигания впервые  стала использоваться с конца 1990-х годов, с каждым годом внедряются новые варианты картирования и аблации этой аритмии. В настоящее время наилучшие результаты достигаются при использовании специальной системы внутрисердечной навигации (CARTO), которая позволяет управлять специальным катетером, прижигающим аритмию, внутри полостей сердца с точностью до 1 мм. Этот катетер позволяет построить «карту аритмии».

Это довольно сложная и долгая процедура, длящаяся несколько часов, но в большинстве случаев она проходит успешно. Иногда процедуру проводят в несколько этапов, поскольку у конкретного пациента могут отмечаться множественные зоны, участвующие в возникновении и поддержании ФП.
Процедура более эффективна в отношении пациентов с частыми короткими пароксизмами ФП; эффективность процедуры в отношении длительно существующей ФП значительно ниже.
Процедура аблации ФП не лишена рисков. Примерно у 2-3% пациентов наблюдаются серьезные осложнения в виде просачивания крови в области сердца (тампонада), инсульты, повреждение нервов, сужение легочных вен или образование отверстия между предсердиями и пищеводом (предсердно-пищеводная фистула). Многие из этих осложнений излечимы, но требуют, чтобы пациент находился в клинике в течение продолжительного периода времени.
Поэтому для принятия решения о целесообразности проведения процедуры врач взвешивает потенциальную пользу и возможные риски в отношении конкретного пациента, выбирая оптимальное для данного пациента в настоящее время решение. Несмотря на то, что данная процедура несет с собой некоторые риски, она предоставляет реальную возможность выздоровления. Современные компьютерные технологии позволят улучшить эффективность данной процедуры в ближайшие годы.

Катетерная аблация атриовентрикулярного соединения.

Если аблация ФП не эффективна, либо, по мнению врача-специалиста не целесообразна, может сложиться такая ситуация, когда врач выберет метод контроля ритма сердца при помощи кардиостимулятора. Операция заключается в том, что для обеспечения регулярного ритма у некоторых пациентов приходится разрушить атрио-вентрикулярное соединение при помощи катетера и установить стимулятор непосредственно в желудочки, который и будет регулировать ритм пациента. К счастью, такой метод терапии предназначен только для очень тяжелых случаев, когда все другие средства лечения потерпели неудачу.

Трепетание предсердий.

Трепетание предсердий зачастую представляет собой родственную фибрилляции предсердий аритмию, при которой предсердия сокращаются с высокой частотой — до 200-300 сокращений в минуту, и этот быстрый ритм проводится на желудочки и заставляет их сокращаться с частотой 100-150 ударов в минуту. Это приводит к быстрому нарушению нормальной насосной функции сердца. Лечение трепетания предсердий при помощи лекарств обычно бывает неэффективным.
Оптимальным методом лечения пациентов с часто повторяющимися пароксизмами трепетания предсердий также является аблация (прижигание), которая дает положительные результаты приблизительно для 90% пациентов.
Чрезмерно быстрое сердцебиение, источником которого является первичный очаг в желудочках сердца, называется желудочковой тахикардией (ЖТ). Самым распространенным симптомом ЖТ является быстрое сердцебиение, однако ЖТ также может вызвать боль в груди, одышку, головокружение или даже временную потерю сознания.  Эта аритмия часто представляет серьезную угрозу для жизни пациента, что требует назначения специальных препаратов, использования инвазивных (аблации при помощи катетеров) или даже хирургических методов лечения.
Обычно устойчивые ЖТ лечат при помощи подшивания под кожу специального устройства — имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), которое позволяет оборвать тяжелые приступы аритмии при помощи электрического разряда изнутри.
В некоторых случаях желудочковая тахикардия становится настолько угрожающей или отмечается настолько часто, что принимается решение о проведения процедуры аблации. Сложные компьютерные системы позволяют создать карту возбуждения сердца во время такой тахикардии, чтобы позволяет выявить источник желудочковой тахикардии.

Электрофорез

Электрофорез является физиотерапевтической процедурой. В процессе электрофореза на организм человека воздействуют электрическими импульсами для получения стойкого терапевтического эффекта. Данная процедура также применяется с целью введения медицинских препаратов через кожный покров пациента или слизистые оболочки. Другими словами, лекарственный электрофорез — это процедура комплексная, с одновременным воздействие импульсов тока и лекарственных средств.

К достоинствам электрофореза относятся:

• В процессе проведения процедуры вводится некоторое количество лекарственных средств.
• Пролонгированное действие.
• Ввод лекарственных средств в виде ионов.
• Возможность ввода лекарств в места патологии.
• Безболезненность процедуры.
• Отсутствие побочных эффектов.
• Лекарства не поступают в желудочно-кишечный тракт, тем самым не разрушаются.
• Процедура не требует специальной стерилизации.

Лекарственный электрофорез могут назначать в комплексном лечении ряда неврологических, гинекологических, хирургических заболеваний. Кроме того эту процедуру применяют в педиатрия и стоматология. Список заболеваний, при которых назначают лекарственный электрофорез:

• Заболевания органов дыхания (бронхит, астма, пневмония и др).
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (гастрит, панкреатит, язва, и др).
• Заболевания сердечно-сосудистой системы (гипертония, гипотонию, стенокардию, мерцательную аритмию и др. в комплексном лечении).
• Заболевания уха-горла-носа.
• Заболевания ЦНС.
• Заболевания мочеполовой системы.
• Остеохондроз, артроз, артрит.
• Головные боли, неврозы, радикулит, межпозвонковые грыжи и др. в комплексном лечении.
• Заболевания опорно-двигательного аппарата.
• Заболевания кожи.
• Заболевания эндокринной системы.
• Стоматит, гингивит, пародонтит.

После проведения лекарственного электрофореза наблюдаются:

• Уменьшение интенсивности воспалительных процессов.
• Уменьшение отеков.
• Устранение болевых ощущений.
• Устранение мышечных спазмов.
• Улучшение работы нервной системы.
• Улучшение регенерации тканей.
• Улучшение иммунитета.

Пройти консультацию врача-специалиста по вопросам лечения данной методикой Вы можете в нашем центре в отделении Физиотерапии.

причины, симптомы, лечение дистонии в Москве – Консультация и обследование при дистонии – Кардиология в Клинике № 1

Обследование и лечение

Нейроциркуляторная дистония – функциональная патология, которая проявляется расстройствами в работе сердечнососудистой, дыхательной и нервной систем. Заболевание имеет хороший прогноз, особенно если начать его лечения на ранней стадии. Чаще всего дистония нейроциркуляторного типа развивается у молодых женщин.

Симптомы нейроциркуляторной дистонии

• «Сердечные» симптомы – боль или дискомфорт в области сердца, покалывание, учащенное сердцебиение, ощущение сильной пульсации в области головы или в шейном отделе, утренняя отечность лица.
• Астенические симптомы – быстрая утомляемость, неспособность длительное время выполнять физические нагрузки, слабость, сонливость.
• Дыхательные симптомы – одышка, нагрузки, например, длительная ходьба, приводят к появлению сдавливающего комка в горле, человек ощущает невозможность полного вдоха, может развиться иррациональный страх удушья.
• Вегетативные симптомы – головокружение, предобморочное состояние, чернота в глазах, повышенное потоотделение. На этом фоне температура тела может незначительно подняться, или напротив – снизиться ниже нормы, конечности становятся холодными. Что характерно, такие вегетативные кризы при нейроциркуляторной дистонии возникают обычно в ночное время. Их продолжительность — до получаса, в редких случаях – 2-3 часа.

Записаться на прием к специалисту, без очередей, в удобное время

+7 (495) 641-06-06

Записаться

Виды нейроциркуляторной дистонии

Существуют различные классификации данного заболевания. Так, по этиологическим признакам дистония разделяется на:

• Эссенциальную – заболевание возникает вследствие наследственной предрасположенности к ней.
• Психогенную – фактором, спровоцировавшим болезнь, является сильный стресс, психологическая травма или длительное состояние чрезмерного эмоционального напряжения. Также к этой категории относят дистонию, возникшую вследствие гормонального сбоя в организме.
• Инфекционно-токсическую – регуляция тонуса сосудов нарушается после сильного отравления или приема определенных «тяжелых» лекарств.
• Профессиональную – возникшую вследствие длительных физических нагрузок.

Нейроциркуляторная дистония развивается по-разному, она может проявляться в легкой, средней или тяжелой форме. Важной является разделение пациентов с дистонией на гипотоническую и гипертоническую группы. У них проявление заболевания будет различным:

• Гипотоническая нейроциркуляторная дистония – пациенты астенического типа, с холодными конечностями, бледной кожей и слабостью в мышцах.
• Гипертоническая нейроциркуляторная дистония – пациенты с лишним весом, частыми сердечными и головными болями, повышением давления и учащением сердцебиения.

К какому врачу обратиться?

Несмотря на то, что данное заболевание не несет в себе прямой опасности жизни, оно существенно ухудшает ее качество. Поэтому если описанные выше симптомы вам знакомы, не откладывайте поход в больницу. Диагностика проблемы может быть затруднительной ввиду того, что ее симптомы нейроциркуляторной дистонии присущи и многим другим заболеваниям.

Начните с похода к кардиологу. Заподозрив дистонию нейроциркуляторного типа, он дополнительно направит вас на консультацию к невропатологу и эндокринологу. Опытный врач после диагностики назначит комплекс лечения, после которого нейроциркуляторная дистония проходит полностью или уходит в длительную ремиссию.

Записаться на прием к специалисту, без очередей, в удобное время

+7 (495) 641-06-06

Записаться

Диагностика заболевания

Суть диагностики нейроциркуляторной дистонии заключается в проведении аппаратных неинвазивных обследований, с целью исключения таких диагнозов, как ишемическая болезнь сердца, неврозы различной этиологии, гипертериоз, врожденные или приобретенные пороки сердца, воспаление в миокарде и т.д. Если эти диагнозы исключены, с большой долей вероятности можно говорить о том, что у пациента – нейроциркуляторная дистония.

Врач назначается следующие виды диагностики:

Лечение нейроциркуляторной дистонии

Бороться с заболеванием необходимо с определения его причины. В данном случае это может быть:

• Стресс – тогда пациент помимо медикаментозного лечения посещает психолога, ему может быть назначена миорелаксация, аутотренинги. Источник стресса по возможности должен быть устранен.
• Инфекции – определив, что нейроциркуляторную дистонию вызывает затяжной инфекционный процесс в организме, врач назначает соответствующее лечение для купирования инфекции.
• Гормональный сбой – после тщательной диагностики гормонального фона, пациенту назначается корректирующий курс препаратов, который вернет ему хорошее самочувствие и избавит от симптомов дистонии.

Терапевтический курс, как правило, включает в себя медикаментозную и физиотерапевтическую составляющую. Из лекарственных препаратов пациенту индивидуально подбираются антидепрессанты, транквилизаторы для снижения тревожности, составы для активизации кровообращения головного мозга. Чтобы снизить метеозависимость пациентов с дистонией и повысить сопротивляемость их организма внешним воздействиям, могут быть назначены препараты-адаптогены.

Из физиотерапевтических процедур отлично зарекомендовали себя в борьбе с нейроциркуляторной дистонией такие процедуры, как – электрофорез, массажи, обливания, грязевые ванны, углекислые или радоновые ванны.

Записаться на прием к специалисту, без очередей, в удобное время

+7 (495) 641-06-06

Записаться

Записаться на консультацию к кардиологу

Если нейроциркуляторная дистония снижает качество вашей жизни, или вы не знаете, с каким именно диагнозом связаны ваши недомогания, приглашаем на прием к лучшим кардиологам частного Многопрофильного Медицинского Центра «Клиника №1» в Москве. После диагностики будет поставлен точный диагноз, а это первый шаг к выздоровлению.

Записаться на платный прием к кардиологу можно по телефону или с помощью удобной онлайн формы, уточнив на сайте клиники цену и график работы наших специалистов.

г. Москва, ул. Краснодарская, дом. 52, корп. 2

+7 (495) 152-33-19

Работаем в будние дни и выходные с 8.00 до 21.00

Цены на консультацию и прием врача кардиолога

Название	Стоимость
Измерение АД	60,00
Консультация после МРТ/МСКТ	540,00
Первичная консультация пульмонолога	1800,00
Первичный прием кардиолога (консультация)	1800,00
Первичный приём ревматолога	1800,00
Повторная консультация пульмонолога	960,00
Повторный прием кардиолога	960,00
Повторный приём ревматолога	960,00
Предоперационное обследование кардиологом (приём врача, ЭКГ, расшифровка)	2460,00
Расшифровка ЭКГ	600,00
Снятие ЭКГ	360,00
Суточное мониторирование АД	2400,00
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру	3000,00
ЭКГ с нагрузкой	1950,00

Отделение хирургического лечения нарушений ритма сердца

Когда и какой нужен кардиостимулятор

Значительно сниженная частота пульса (брадикардия) может быть недостаточной для прокачивания необходимого количества крови через кровеносную систему. Первым органом, реагирующим на это, становится очень чувствительный к недостатку кислорода головной мозг. Вследствие недостаточного обеспечения головного мозга кислородом Вы можете чувствовать головокружение, слабость, усталость, затруднение дыхания, и даже перенести потерю сознания.Во всех этих случаях применяют искусственный водитель ритма сердца — кардиостимулятор, способный стимулировать сердце электрическими импульсами, обеспечивая практически нормальную последовательность и частоту его сокращений. Этот прибор задает сердцу постоянный и адекватный ритм, заставляя сердечную мышцу ритмично и последовательно сокращаться. Таким образом, нормализуется циркуляция крови и обеспечение организма кислородом и питательными веществами, предупреждается внезапная остановка сердца.

В зависимости от конкретной ситуации (вид аритмии, возраст пациента, его физическая активность, сопутствующие заболевания) при брадикардии могут применяться одно- или двухкамерные кардиостимуляторы. Специфика их состоит в способности стимулировать и считывать информацию в одной или двух сердечных камерах. Однокамерные стимуляторы анализируют работу и стимулируют сердечную мышцу или предсердия, или желудочка. Они способны спасти жизнь, но сердечный ритм в большинстве случаев не нормализуют. При применении двухкамерной системы один электрод расположен в предсердии, а другой — в желудочке. Таким образом, сигналы могут быть получены из обеих камер, и они будут стимулированы должным образом для обеспечения оптимального сокращения сердечной мышцы. Такой подход называется синхронизацией между двумя камерами, а такие кардиостимуляторы полностью протезируют проводящую систему сердца и являются золотым стандартом лечения брадикардий.

Существуют также трехкамерные (ресинхронизационные) кардиостимуляторы, когда систему дополняет електрод, стимулирующий второй желудочек сердца. Но они используются не для лечения аритмии, а для улучшения работы сердечной мышцы при тяжелой сердечной недостаточности (дилатационная кардиомиопатия, ишемическая кардиомиопатия, миокардит и т.д.). Таким образом, говорить, что трехкамерный стимулятор лучше, чем двухкамерный, нельзя — они выполняют разные задачи.

Многие кардиостимуляторы могут автоматически подстраивать частоту импульсов к изменяющимся физиологическим условиям, как это делает здоровое сердце. Эти частотно-адаптивные характеристики кардиостимулятора связаны с работой специальных сенсоров, которые следят за изменениями физических параметров внутри организма. Кардиостимулятор удовлетворяет увеличение потребности организма в кровоснабжении при физических нагрузках путем ускорения сердечного ритма. Кардиостимуляторы последнего поколения могут также реагировать на эмоциональные стрессы. Благодаря интенсивным исследованиям, кардиостимуляторы становятся все более «умными», более легкими, более надежными, имеют лучшую форму и меньший размер. Ваш аритмолог всегда подскажет Вам, какой тип кардиостимулятора подходит Вам больше всего.

Как работает стимулятор

Вся система электрокардиостимулятора (ЭКС) состоит из двух частей.1) Импульсный генератор, который собственно и называется ЭКС. Импульсный генератор состоит из миниатюрной электронной схемы и компактной батареи, помещенных в герметичный титановый корпус. Электронная схема постоянно наблюдает за активностью Вашего сердца и при необходимости посылает к сердцу электрические импульсы.

2) Электрод (или два электрода), который представляет собой специальный очень тонкий, электрически изолированный спиральный провод, обладающий достаточной гибкостью, чтобы выдерживать постоянное кручение и изгиб при движениях тела и сокращениях сердца. Электрод передает сердцу электрический импульс от генератора, и несет обратно информацию об активности сердца. Контакт электрода с сердцем осуществляется через миниатюрную контактную спираль на конце электрода, которая вкручивается непосредственно в стенку желудочка или предсердия.

В случае, когда самостоятельная сердечная деятельность полностью отсутствует или ритм сердца очень медленный, стимулятор переходит в режим постоянной стимуляции и посылает импульсы к сердцу с заданной частотой. Но если будет проявляться спонтанная активность сердца с достаточной частотой пульса, стимулятор переходит в режим ожидания и наблюдения, то есть будет функционировать в режиме «по требованию» (on demand), не мешая работе сердца.

Как проходит процедура имплантации ЕКС

В зависимости от вида аритмии, которая проявилась брадикардией, операция может быть как плановой, так и неотложной (ургентной).Для проведения электродов в полость сердца используется подключичная вена или ее притоки, чаще всего с левой стороны. Лучше имплантировать ЭКС со стороны менее активной руки, поэтому, если Вы левша — обязательно сообщите своему хирургу об этом.

Чтобы обеспечить доступ в полость сердца через вены и расположить ЭКС под кожей, делается небольшой разрез кожи под ключицей (до 4-5 см). У взрослых эта процедура обычно проходит в условиях местной анестезии (новокаин или лидокаин в месте разреза). Но детям и желающим (при отсутствии противопоказаний) операцию проводят под медикаментозным сном.

Процедура проходит под рентгенологическим контролем. Продолжительность плановой, неосложненной имплантации ЭКС составляет от 30 минут (для однокамерного ЭКС) до 2 часов (для ресинхронизационных ЭКС).

После окончания процедуры Вас переведут в палату. Вам разрешат сидеть и ходить через 2 часа. За Вашим состоянием будут постоянно наблюдать и при необходимости вводить медикаменты.

При имплантации ЭКС, как при любой другой хирургической манипуляции, возможны осложнения. Но в опытной клинике их частота не превышает 0.2 — 1 процента. Могут возникать ранние осложнения (нарушение герметичности плевральной полости — пневмоторакс, кровотечение, повреждение стенки сердца и его структур) и поздние осложнения (смещение электрода, перелом электрода, инфекция послеоперационной раны и ложа ЭКС). Осложнение обычно устраняется хирургом сразу после его возникновения.

Специальная диета после процедуры имплантации ЭКС не нужна.

В первые дни после операции нужно ограничивать интенсивные движения рукой со стороны имплантированного ЭКС. Следует также избегать сильных сотрясений грудной клетки (падение, прыжки, резкие изменения положения тела в постели, сильный кашель). Во время этого возможно смещение электродов со своих мест, и чтобы исправить это, Вам нужно будет делать повторное вмешательство.

В стационаре Вы будете находиться от 2 до 7 дней после операции.

Первая неделя после выписки

Возможно, Вам потребуется некоторое время для привыкания к своему кардиостимулятору. В течение первых дней после операции Вы можете чувствовать дискомфорт в операционной зоне, пульсации в грудной клетке или в области шеи, подергивание мышц в области стимулятора, нестабильность цифр артериального давления, головокружение — это нормальные проявления раннего послеоперационного периода и их не стоит опасаться. Но если самочувствие значительно ухудшилось, немедленно проконсультируйтесь со своим врачом по телефону или лично.Послеоперационный шов в течение первой недели нужно будет обрабатывать 2 раза в день любым некрасящим раствором антисептика. В большинстве случаев снимать швы с операционной раны не требуется. Мочить шов 5-7 дней нельзя, но Вы можете принимать душ, закрыв шов непромокаемой лейкопластырной повязкой.

Можно выполнять легкую работу по дому, ходить пешком. В любом случае, физическую нагрузку нужно срочно прекратить при ухудшении самочувствия. Нельзя выполнять работу через силу.

В конце первой недели Вам нужно будет прийти на прием к аритмологу. Врач проверит настройки ЭКС и при необходимости внесет в них изменения. Поэтому наблюдайте за своими ощущениями при физических нагрузках, после еды, во время поездок в автомобиле. ЭКС — очень высокотехнологичная система, которую в большинстве случаев можно настроить по Вашим потребностям.

Дальнейшая жизнь с кардиостимулятором

Вскоре Вы начнете забывать, что носите в себе искусственный кардиостимулятор. Симптомы, которыми проявлялось нарушение сердечного ритма, будут уменьшаться или исчезнут вовсе. Постепенно, по мере улучшения самочувствия, Вы сможете вернуться к своим обычным делам: работе, учебе; поездкам на общественном транспорте и за рулем автомобиля; принятиям ванны, плаванию, посещению сауны; половой жизни; различным видам отдыха — прогулкам, пешему туризму, работе в саду или на огороде, подвижным играм. Молодые женщины могут забеременеть и самостоятельно родить. Возвращение к обычным видам деятельности должно вести к улучшению, а не к ухудшению Вашего самочувствия. Вы должны знать, что ЭКС позволяет избежать состояния, угрожающего Вашей жизни, поэтому чувствуйте себя уверенно и постарайтесь жить так, как вы жили всегда. Большинство пациентов после имплантации ЭКС возвращаются к активной плодотворной жизни, хотя многим из них уже более 65 лет. Живите так, как живут люди Вашей возрастной группы. Неправильно думать, что избежать различных осложнений или продлить время эксплуатации ЭКС можно, погрузившись в тепличные условия или строго ограничив свою активность.Помните, что в случае любого воспалительного заболевания, особенно с появлением гнойных процессов (в том числе стоматологических), лечение всегда должно сопровождаться терапией антибиотиками, быть достаточной интенсивности и продолжительности. Кардиостимулятор, как любое инородное тело, может стать местом, где поселится инфекция. Легче предотвратить это с помощью правильной профилактики (с применением антибиотиков), чем потом вылечить нагноение ложа ЭКС.

Электрокардиостимулятор имеет встроенную защиту от помех со стороны других электрических устройств. Однако если Вы предполагаете, что электрическое устройство создает помехи работе Вашего стимулятора (чувствуете головокружение, учащенное сердцебиение или перебои в работе сердца), просто отойдите от этого устройства или выключите его. В Вашем стимуляторе не возникнет никаких постоянных изменений, и он восстановит нормальный режим работы. Однако в этом случае целесообразно обратиться к врачу, чтобы проверить настройки ЭКС.

Большинство электрических устройств повседневного использования абсолютно безопасны и не повлияют на работу Вашего стимулятора. Вы можете использовать обычную бытовую технику при условии, что она находится в исправном состоянии (во избежание поражения электрическим током): микроволновые печи, тостеры, миксеры, телевизоры, радиоприемники, магнитофоны, компьютеры, стиральные машины, электрические плиты, пылесосы, фены для волос, электробритвы, щипцы для завивки, электроодеяла, грелки, садовая техника, устройства для открывания гаража и т.п.

Не следует держать магниты или намагниченные материалы близко к стимулятору.

Современные мобильные телефоны работу современных ЭКС не нарушают.

Офисное оборудование и рабочая техника не создают помех работе Вашего ЭКС, если соответствуют требованиям электрической безопасности. Все оборудование должно быть в исправном состоянии и надлежащим образом заземлено. Не рекомендуется работать с оборудованием, которое Вы не можете быстро выключить. При работе с промышленным оборудованием высокого напряжения и мощными магнитами, а также вблизи передающих башен и антенн следует посоветоваться с врачом.

Следует избегать возможных источников электрических помех: электропилы, электросварочное оборудование, диэлектрические нагреватели (применяются для размягчения пластмасс), электрические сталеплавильные печи. Работа с электропилой опасна, так как руки и тело находятся в непосредственной близости от деталей аппарата, генерирующих искры.

Электрическое зажигание двигателя внутреннего сгорания — потенциальный источник поражения электрическим током. Следует соблюдать осторожность, находясь вблизи катушки распределителя или проводов свечей зажигания работающего автомобильного двигателя. Любое регулирование распределителя должно проводиться при выключенном двигателе.

Датчики активности стимуляторов обычно повышают частоту сердечных сокращений при вибрации организма. При этом, например, поездка в машине по неровной дороге может привести к временному увеличению частоты сердечных сокращений. Некоторые кардиостимуляторы имеют датчики, реагирующие на частоту дыхания. В этом случае сильные или повторяющиеся движения рук и грудной клетки могут вызывать учащение пульса. Такое учащение — часть нормальной работы устройства.

Автомобильные ремни безопасности могут причинять неудобства. На новых моделях машин ремни безопасности можно регулировать, чтобы подобрать удобное положение. Некоторые пациенты первые несколько недель после операции прокладывают мягкое полотенце между ремнем безопасности и электрокардиостимулятором. В любом случае, при поездках в автомобиле нужно всегда пользоваться ремнями безопасности.

Не рекомендуется длительное время находиться вблизи высоковольтных линий электропередач, мощных электрических сверхвысокочастотных (СВЧ) установок и передатчиков. Пересекать линии высоковольтных электропередач следует, по возможности, у опор.

Не рекомендуется проходить через магнитные устройства предполетного контроля в аэропортах. В случае необходимости, замените контроль на процедуру личного осмотра. Детекторы краж в магазинах, библиотеках или музеях не так мощны, и мало вероятно, что смогут вызвать нарушение работы ЭКС.

Медицинские процедуры и ЭКС

Необходимо сообщить любому медицинскому работнику, что у Вас имплантирован электрокардиостимулятор, предъявив при этом паспорт специального образца. Однако большинство медицинских процедур безопасны для Вашего ЭКС:

1. Диагностическая рентгеноскопия, включая рентген грудной клетки, снимки зубов, маммографию.
2. Лечение зубов, включая сверление и обработку ультразвуком.
3. Электрофорез (в случае, если оборудование не нацелено на место расположения имплантированного устройства).
4. УЗИ любой локализации.

Не рекомендуется прохождение следующих процедур:

1. Ультрафиолетовое облучение (УФО)
2. Диатермия
3. Ток Дарсонваля
4. Магнитно-резонансная томографія (МРТ) – за исключением случаев имплантации специальних ЭКС, с которыми возможно проведение МРТ.
5. Процедуры с использованием аппаратов УВЧ.

При приеме физиопроцедур рекомендуется контролировать Ваш пульс. Если у Вас стимулятор с частотной адаптацией или просто двухкамерный кардиостимулятор, обязательно сообщите медработнику, что Ваш стимулятор увеличивает и уменьшает частоту импульсов в процессе нормального режима работы. Если у Вас стимулятор с сенсором, реагирующим на изменения в частоте дыхания, напомните своему врачу, что у Вас именно этот тип стимулятора, прежде чем соглашаться на любую медицинскую процедуру или хирургическую операцию. Может оказаться необходимым отключить датчики ритма, прежде чем проводить процедуру,

В случае сомнений, прежде чем соглашаться на любую медицинскую процедуру или хирургическую операцию, проконсультируйтесь со своим врачом, который проводил имплантацию ЭКС.

Нарушение регуляции сплайсинга SCN5A способствует задержке сердечной проводимости и сердечной аритмии при миотонической дистрофии

Идентификация изменений сплайсинга в образцах сердца DM

Для определения новых аномалий сплайсинга в образцах сердца DM мы сначала использовали микроматрицы полного генома (GeneChip Human Exon 1.0 ST array) на полиаденилированной РНК, выделенной из образцов левого желудочка трех взрослых пациентов с СД1 по сравнению с тремя контрольными людьми соответствующего возраста. Биоинформатический анализ предсказал значимость (Fold Change ≥2, Sudent t -test, P value ≤0.01) изменения в сплайсинге 24 экзонов между контрольными образцами и образцами DM1 (дополнительная таблица 1), включая неправильную регуляцию альтернативного сплайсинга пре-мРНК SCN5A . Чтобы расширить этот анализ, мы выполнили секвенирование РНК с парным концом (RNA-seq) на том же DM1 и контрольных образцах сердца, что дало 1,611 миллионов картированных считываний 100 п.н. Затем были применены DESeq и Cuffdiff для оценки дифференциальной экспрессии генов, а избыточно или недостаточно экспрессированные мРНК были отобраны с использованием скорректированных по Бенджамини и Хохбергу значений P (коэффициент ложного обнаружения (FDR) ≤0.1). Было предсказано, что всего 9 и 19 генов с повышенной регуляцией дифференциально экспрессируются с помощью DESeq и Cuffdiff, соответственно, но ни один из них не был подтвержден количественными анализами RT-qPCR в реальном времени. Такое низкое количество дифференциально экспрессируемых мРНК предполагает, что сердечная патология при СД не связана с резкими изменениями уровней экспрессии генов. Напротив, DEXSeq (ссылка 22), который тестирует дифференциальное использование экзонов между двумя состояниями, предсказал 134 значимых (Log2 Fold Change ≥1,2, FDR ≤0,1) альтернативных изменений сплайсинга между контрольными образцами сердца и образцами сердца DM1 (Дополнительные данные 1).Аналогичным образом, анализ MISO (ссылка 23), который вычисляет долю мРНК, которая включает данный альтернативный экзон кассеты, предсказал 259 значимых (ΔPSI ≥0,3; Z — балл ≥1,2) альтернативных изменений сплайсинга между контрольными образцами сердца и образцами сердца DM1 ( Рис. 1a и Дополнительные данные 2), включая устойчивое неправильное регулирование альтернативного сплайсинга SCN5A (Рис. 1b). Предсказания MISO и DEXSeq перекрываются, но с некоторыми исключениями, такими как пропуск последовательных экзонов 18, 19 и 20 из CAMK2B , предсказанных DEXSeq, но не MISO; или сдвиг экзона 6B SCN5A к экзону 6A, идентифицированный MISO, но не DEXSeq.Эти различия присущи их вычислительным моделям, поскольку MISO не обнаруживает изменения последовательных экзонов, а DEXSeq не идентифицирует взаимоисключающие экзоны, подчеркивая, что MISO и DEXSeq являются дополнительными подходами к биоинформатике. Затем мы протестировали с помощью ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) сорок мРНК-кандидатов, имеющих самую высокую вероятность неправильной регуляции в анализах DEXSeq и / или MISO. Мы проверили изменения при сварке для 32 из них, включая те, которые были выявлены в предыдущих исследованиях ( TNNT2, TNNT3 , ABLIM1, LDB3 , MBNL1 , CAMK2B , MAPT и т. Д.) ^{24,25 , 26} и 20 других, которые, насколько нам известно, представляют новые модификации альтернативного сращивания ( ADD3 , GOLGA4 , CRTC2 , ARHGEF10L , ANK3 , DCLK2 , EP , UNC13B , TECR , ARVCF , SOCS7 , CELF1 и так далее) в образцах сердца DM1 (рис.1в). Интересно, что некоторые из этих изменений сплайсинга могут иметь патологические последствия при СД. Например, нокаут гена Socs7 у мыши приводит к инсулинорезистентности ²⁷ . Еще предстоит проверить, способствует ли неправильная регуляция сплайсинга SOCS7 при DM развитию инсулинорезистентности. Кроме того, секвенирование РНК предсказывает повышенное удерживание предпоследнего интрона FCGRT , который кодирует Fc-фрагмент белка-транспортера рецептора IgG (FCRN), участвующего в рециклинге IGG ²⁸ .Является ли сплайсинговое изменение FCGRT при DM ответственным за снижение уровня IGG в крови этих пациентов, является привлекательной гипотезой, которую еще предстоит проверить. Наконец, секвенирование РНК предсказывает неправильную регуляцию альтернативного сплайсинга кардиоспецифичного экзона, расположенного в 5′-UTR CELF1 , который кодирует CUGBP1. Может ли этот альтернативный сплайсинг способствовать увеличению уровней белка CUGBP1, наблюдаемому в сердцах с DM1, еще предстоит оценить.

Рис. 1. Выявление новых нарушений регуляции сплайсинга в образцах сердца с DM1.

( a ) График зависимости Δ-PSI от Z-показателя неправильной регуляции экзонных кассет, предсказанный с помощью анализа MISO. ( b ) Структура экзонов и охват считываний РНК-seq в SCN5A экзонов 5-7 показывают повышенное включение экзона 6A и снижение включения экзона 6B в образцы сердца трех пациентов с СД1 (внизу, синий) по сравнению с тремя контрольными образцами (вверху, красный). ( c ) Подтверждение с помощью ОТ-ПЦР предсказаний последовательности РНК в образцах сердца здоровых взрослых людей (CTL, черный) по сравнению с взрослыми пациентами с DM1 (DM1, красный).Маркеры размера молекул в п.н. указаны слева от каждого геля ОТ-ПЦР. bp, пара оснований.

Сплайсинг, измененный при DM, обогащен сайтами связывания MBNL

Мутанты РНК, содержащие расширенные повторы CUG или CCUG, нарушают функциональные уровни белков CUGBP1 и MBNL. Более ранние исследования определили, что белки MBNL связываются с мотивами РНК YGC (где Y представляет собой пиримидин) ^29,30,31,32 , тогда как CUGBP1 связывается с последовательностями, обогащенными UGU ^33,34 . Чтобы определить, действительно ли эти РНК-мотивы присутствуют рядом с экзонами, неправильно регулируемыми при СД, мы определили все 4-мерные РНК-мотивы, обогащенные внутри, выше или ниже экзонов, предположительно неправильно регулируемых MISO в образцах сердца DM1, по сравнению с 2000 контрольными экзонами. (Рисунок.2). Большинство значительно обогащенных мотивов РНК (биномиальный тест, значение P <1,0 10 ^-7 ) содержали последовательности YGC, в то время как ни один из них не содержал последовательности UGU. Более того, последовательности YGC были обогащены перед экзонами, аномально включенными в DM1, в то время как мотивы YGC были обогащены после экзонов, репрессированных в DM1. Эти результаты совпадают с регуляторной картой сплайсинга MBNL, определенной в экспериментах с CLIP, где связывание MBNL выше экзона имеет тенденцию ингибировать включение экзона, тогда как связывание MBNL ниже экзона обычно стимулирует включение экзона ^35,36 .Напротив, мы не обнаружили обогащенных мотивов для других РНК-связывающих белков, включая CUGBP1, rbFOX1, hnRNP H или Staufen. Эти результаты, а также предыдущие данные ^36,37,38 подтверждают модель, в которой титрование белков MBNL является основной причиной изменения сплайсинга в сердце DM1, в то время как неправильная регуляция других РНК-связывающих белков может способствовать подмножеству переделки стыковки.

Рисунок 2: MBNL-связывающие мотивы обогащены вблизи экзонов, неправильно регулируемых в DM1.

Последовательность и биномиальный тест P значений 4-мерных мотивов РНК, обогащенных ниже, внутри и выше экзонов, неправильно регулируемых в образцах сердца DM1.Последовательности, обогащенные экзонами, исключенными из DM, показаны красным, а последовательности, обогащенные экзонами, включенными в DM, показаны синим.

Сплайсинг

SCN5A неправильно регулируется в образцах сердца DM

Как микроматрица, так и RNA-seq предсказывали неправильную регуляцию альтернативного сплайсинга SCN5A пре-мРНК в образцах сердца DM1. Сплайсинг SCN5A регулируется в процессе развития, так что экзон 6A включается в сердце плода, но быстро замещается экзоном 6B после рождения ³⁹ .Следовательно, SCN5A экзон 6A назван эмбриональным или фетальным, а экзон 6B известен как взрослый. Экзоны 6A и 6B являются взаимоисключающими экзонами, кодирующими часть датчика напряжения, сегменты 3 и 4, расположенные в домене I натриевого канала (рис. 3a, b). Это ключевые сегменты для электрической активности натриевого канала, и включение либо экзона 6A плода, либо экзона 6B взрослого организма приводит к образованию изоформ канала, названных, соответственно, hNa _v 1.5e и hNa _v 1.5, с различными электрофизиологическими свойствами. ^39,40,41 .Мы подтвердили наши прогнозы микроматрицы и РНК-seq с помощью ОТ-ПЦР и обнаружили, что экзон 6B взрослого SCN5A частично заменен его экзоном 6A плода в образцах сердца людей с СД, включая взрослых с СД1 и взрослых с СД2 (рис. 3c). . Обратите внимание, что для дифференциации экзона 6B от экзона 6A, который имеет точно такую ​​же длину 92 п.н., мы воспользовались сайтом рестрикции Bstb I, присутствующим только в экзоне 6A, который, таким образом, проявляется как полоса дублета, переваренного Bstb I, в Рис. 3c. Эти результаты согласуются с недавним отчетом о неправильной регуляции сплайсинга SCN5A в одном образце сердца с DM1 ⁴² .Хотя сплайсинг SCN5A неправильно регулируется при DM1, мы не наблюдали корреляции между процентом включения SCN5A экзона 6A и увеличенной продолжительностью интервала PR и только очень ограниченную корреляцию, если таковая имеется, между неправильной регуляцией экзона SCN5A 6А сращивание и изменение продолжительности QRS у лиц с СД1 ( R ² 0,2 ​​с шестью образцами СД1; дополнительный рис. 1). Неправильная регуляция сплайсинга SCN5A была специфичной для DM, поскольку мы не наблюдали включения экзона 6A в образцы сердца от человека, страдающего мышечной дистрофией Дюшенна (DMD), боковым амиотрофическим склерозом (ALS) или дилатационной кардиомиопатией (DCM) (рис.3d). Более того, неправильная регуляция сплайсинга в DM1 была специфической, а не глобальной, поскольку мы не наблюдали изменений сплайсинга SCN5A, альтернативного экзона 18, CACNA1C, взаимоисключающих экзонов 8A и 8B, KCNAB1, альтернативных экзонов 2 и 11, или KCNQ1 альтернативных экзонов 2 и 5 (дополнительный рис. 2). Наконец, мы не наблюдали значительного изменения уровня экспрессии мРНК SCN5A с помощью количественной RT-qPCR в реальном времени (рис. 3e). В целом, эти результаты указывают на специфическую неправильную регуляцию альтернативного сплайсинга SCN5A , приводящую к экспрессии фетальной формы этого канала в сердце взрослого СД.Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, в которых изменения альтернативного сплайсинга при DM возобновляют MBNL-зависимый паттерн сплайсинга плода, который сохраняется во взрослых тканях ^26,37 .

Рисунок 3: Сплайсинг SCN5A экзон 6А изменен в образцах сердца DM.

( a ) Схематическое изображение взаимоисключающих экзонов 6A и 6B из SCN5A . SCN5A мРНК включает экзон 6A (красный) в сердце плода, тогда как SCN5A мРНК экспрессирует экзон 6B (синий) в сердце взрослого человека.( b ) Схематическое изображение топологии SCN5A, экспрессирующей экзон 6A (красный). Экзоны 6A или 6B кодируют часть сегмента 3, соединяющую петлю между S3 и S4 и большую часть чувствительного к напряжению сегмента 4 домена 1 натриевого канала SCN5A. ( c ). Типичный BstB I-расщепленный RT-PCR анализ эндогенной мРНК SCN5A из образцов сердца здорового взрослого человека (CTL), взрослого ALS, плодов без DM (20, 24 и 35 недель), врожденных плодов DM1 (CDM1 из 22, 25 и 28 недель), взрослых с СД1 и СД2.Маркер размера молекулы указан в п.н. ( d ) Графическое представление анализа RT-PCR, отображающего процентное содержание мРНК SCN5A , включая экзон 6A, в образцах левого желудочка сердца, взятых у плода и взрослого контроля, ALS, DCM, DMD, CDM1 и взрослых индивидуумов с DM1 и DM2. ( e ) Графическое представление количественной RT-qPCR в реальном времени, отображающее экспрессию мРНК SCN5A относительно RPLP0 в контрольных здоровых взрослых ( n = 5) по сравнению с сердцем взрослого DM1 ( n = 5). образцы.Полоски указывают на s.e.m. п.н., пары оснований.

Альтернативный сплайсинг

SCN5A регулируется MBNL1

Чтобы определить механизмы, лежащие в основе неправильной регуляции сплайсинга SCN5A , мы сначала определили его паттерн сплайсинга в клеточных моделях DM. Поскольку SCN5A экспрессируется на низком уровне в культуре незрелых клеток скелетных мышц, мы исследовали его сплайсинг в первичных культурах дифференцированных клеток скелетных мышц, происходящих из мышечных биопсий контрольных лиц и индивидуумов с DM1.Эксперименты RT-PCR определили переключение экзона 6B на экзон 6A в мышечных клетках DM1 по сравнению с контролем, воспроизводя изменение сплайсинга, наблюдаемое в сердечной ткани (рис. 4a). Интересно с технической точки зрения, что базальный уровень включения экзона 6A был выше в культурах мышечных клеток, чем в образцах сердца взрослых (сравните Рис. 4a с Рис. 3c), что, вероятно, отражает незрелый аспект культур клеток. Поскольку мутантные РНК, содержащие расширенные повторы CUG или CCUG, мешают альтернативному сплайсингу посредством титрования белков MBNL, мы проверили, регулирует ли MBNL1 сплайсинг SCN5A .Снижение экспрессии MBNL1 с помощью siRNA-опосредованного подхода в первичных мышечных клетках человека имитировало эффект повторов CUG и способствовало переключению с экзона 6B взрослого на экзон 6A плода (рис. 4b). Вестерн-блоттинг подтвердил успешное истощение экспрессии MBNL1 (дополнительная фиг. 3A). Затем мы оценили альтернативный сплайсинг Scn5A в образцах сердца мышей с нокаутом Mbnl ⁴³ . Анализ RT – PCR показывает, что включение экзона 6A Scn5a увеличивается в образцах сердца мышей без Mbnl1 и с пониженным уровнем Mbnl2 ( Mbnl1 ^{— / —} , Mbnl2 ^+/– ) ( Инжир.4в). Повышенное включение Scn5a экзона 6A у мышей с нокаутом Mbnl является значительным (тест Стьюдента t , значение P ≤0,01), но довольно умеренным, вероятно, отражая разницу в регуляции альтернативного сплайсинга между человеком и мышью или мышью. компенсаторный эффект остаточной экспрессии Mbnl2 ⁴³ . Эта гипотеза согласуется с умеренным изменением сплайсинга Scn5A , наблюдаемым у единственных мышей с нокаутом Mbnl1 ⁴⁴ .В целом, эти результаты предполагают, что белки MBNL регулируют альтернативный сплайсинг SCN5A экзонов 6A и 6B. Чтобы определить, является ли эта регуляция прямой или косвенной, мы сконструировали миниген, содержащий экзоны 6A и 6B SCN5A , ограниченные их интронными областями. Экспрессия этой конструкции в миобластах мыши C2C12 воспроизводила паттерн плода с включением в основном экзона 6A (фиг. 4d). Поскольку включение экзона 6B подавлялось, снижение активности Mbnl1 посредством siRNA или экспрессия увеличенных повторов CUG не оказывало дальнейшего репрессивного эффекта на экзон 6B.Напротив, экспрессия MBNL1 способствует переключению с экзона 6A плода на экзон 6B взрослого, в то время как экспрессия или опосредованное siRNA истощение CUGBP1 не оказывает никакого эффекта (фиг. 4d). Вестерн-блоттинг подтвердил, что трансфекция siRNA эффективно снижает экспрессию эндогенного Mbnl1 или Cugbp1 (дополнительные рис. 3B и C). Затем с помощью анализов сдвига в геле было определено, что рекомбинантный очищенный GST-меченный MBNL1 связывается с мотивами РНК UGC, расположенными выше экзона 6A (фиг. 4e). Интересно, что эта последовательность UGC отсутствует в геноме мыши, что может объяснить умеренное изменение сплайсинга Scn5A , наблюдаемое у мышей с нокаутом белков Mbnl.Мутация этих мотивов UGC устраняет связывание MBNL1 (фиг. 4f), а также регулирующее действие MBNL1 на мутантный миниген SCN5A (фиг. 4g). В целом, эти результаты показывают, что MBNL1 регулирует напрямую альтернативный сплайсинг SCN5A экзонов 6A / 6B.

Рисунок 4: MBNL1 регулирует альтернативное сращивание SCN5A .

( a ) Верхняя панель, RT – PCR анализ эндогенной мРНК SCN5A из дифференцированных первичных культур мышечных клеток, полученных из биопсий контрольных лиц или индивидуумов с DM1.(ниже) Количественная оценка процента мРНК SCN5A , включая экзон 6B. (b , вверху) ОТ-ПЦР-анализ эндогенной мРНК SCN5A из дифференцированных культур человека контрольных первичных мышечных клеток, трансфицированных скремблированной миРНК (siCTL) или миРНК, нацеленной на MBNL1 мРНК (si MBNL1 ). (ниже) Процент мРНК SCN5A , включая экзон 6B. ( c , верхний) RT – PCR анализ эндогенной мРНК Scn5a в образцах сердца дикого типа и соединения Mbnl1 ^{— / —} , Mbnl2 ^+/– мышей с двойным нокаутом.(ниже) Процент мРНК Scn5a , включая экзон 6A. ( d , верхний) RT-PCR анализ экзогенной мРНК SCN5A из дифференцированных мышечных клеток C2C12, котрансфицированных минигеном SCN5A , содержащим экзоны 6A и 6B, ограниченные их интронами, и плазмидой, экспрессирующей 960 повторов CTG, MBNL1, CUGBP1 или миРНК, направленную против Mbnl1 (si Mbnl1 ) или Celf1 (кодирование Cugbp1; si Celf1 ). # Указывает на использование загадочного места монтажа, присущего минигену.(ниже) Процент мРНК SCN5A , включая экзон 6B. ( и , вверху) Схематическое изображение минигена SCN5A , включая последовательность, богатую UGC, используемую для анализов связывания. (нижний) Анализы сдвига геля проводили с использованием 5–1000 нМ очищенного бактериального рекомбинантного GST-MBNL1Δ ¹⁰¹ и РНК, равномерно меченой ³² P-CTP. ( f , вверху) Схематическое изображение мутантного минигена SCN5A , включая мутантную последовательность, используемую для анализов связывания.(нижний) Анализ сдвига геля, выполняемый как в и . ( г , вверху) ОТ-ПЦР-анализ экзогенной мРНК SCN5A из дифференцированных мышечных клеток C2C12, котрансфицированных мутантным минигеном SCN5A и плазмидой, экспрессирующей 960 повторов CTG или MBNL1, или siRNA, направленной против Mbnl1 (si Mbnl1 ). (ниже) Процент мРНК SCN5A , включая экзон 6B. Все эксперименты по трансфекции и сдвигу геля повторяли от трех до пяти раз.Маркеры размера молекул указаны в п.н. Полоски указывают на s.e.m. Тест студента, ** означает P <0,01, *** означает P <0,001. п.н., пары оснований.

Формы сплайсинга SCN5A обладают разными электрическими свойствами

SCN5A кодирует Na _v 1,5, главный кардиальный потенциалзависимый натриевый канал, а мутации потери функции в SCN5A приводят к различным аритмическим нарушениям , которые имеют некоторые общие патологические черты с СД.Кроме того, экзоны 6A и 6B различаются по семи аминокислотным позициям, что приводит к вариантам каналов с разными электрофизиологическими свойствами ^39,40,41 . Чтобы исследовать последствия переключения экзона 6B SCN5A на экзон 6A, наблюдаемого при СД, мы сначала исследовали в ооцитах Xenopus натриевые токи, генерируемые либо hNa _v 1.5e, либо вариантом сплайсинга SCN5A , содержащим экзон 6A плода, или hNa _v 1.5, кодируемый SCN5 A, содержащий контрольный экзон 6B взрослого человека (рис.5а и дополнительная таблица 2). Инъекция РНК, кодирующей hNav1.5e, которая является изоформой сплайсинга SCN5A, обнаруженной при СД, показала значительное снижение амплитуды натриевого тока на 45% по сравнению с hNa _v 1,5, нормальной взрослой формой экзона 6B SCN5A ( Рис. 5б, в). Поскольку степень неправильной регуляции сплайсинга варьируется у индивидуумов с СД, которые обычно экспрессируют смесь форм сплайсинга SCN5A, содержащих либо экзон 6A, либо экзон 6B (см. Рис. 3c), мы проанализировали натриевые токи, генерируемые смесью обоих SCN5 A. изоформы (рис.5а). Инъекция ооцитов Xenopus с эквимолярной смесью РНК, кодирующей каждый канал, а именно 50% hNa _v 1.5e ( SCN5A , содержащего экзон 6A плода) и 50% hNa _v 1.5 (SCN5A, экспрессирующий экзон 6B взрослого) , привело к снижению амплитуды тока на 30% по сравнению с контролем hNa _v 1.5 (рис. 5б, в). Затем эксперименты с двухэлектродной фиксацией напряжения показали, что стационарная активация hNa _v 1.5e плода была сдвинута на 7 мВ в сторону деполяризованного потенциала по сравнению с контрольным взрослым hNa _v 1.5 (рис. 5г и дополнительная таблица 2). Этот сдвиг согласуется со сдвигом, наблюдаемым ранее в трансфицированных клетках млекопитающих ^39,40,41 , тем самым подтверждая наш подход на ооцитах Xenopus . Чтобы лучше воспроизвести ситуацию, наблюдаемую при СД, мы вводили в ооцитов Xenopus эквимолярную смесь СД (hNa _v 1.5e, фетальный экзон 6A) и контрольной (hNa _v 1.5, взрослый экзон 6B) изоформ РНК . SCN5A . Важно отметить, что эта смесь форм сплайсинга также представляет значительный сдвиг стационарной активации в сторону деполяризованных потенциалов на 3.8 мВ по сравнению с контрольной формой hNa _v 1,5 (рис. 5d, дополнительная таблица 2). Соответственно, аналогичный сдвиг наблюдался для постоянной времени инактивации (рис. 5д). В соответствии с предыдущими электрофизиологическими исследованиями ^39,40,41 , не наблюдалось значительных различий между hNa _v 1,5 и hNa _v 1,5e в отношении инактивации в стационарном состоянии и восстановления после инактивации (рис. 5f, g). В целом, наши результаты согласуются с предыдущими исследованиями ^39,40,41 и демонстрируют, что hNa _против 1.5e, сплайсинговая форма SCN5A , экспрессируемая в DM и содержащая экзон 6A плода, демонстрирует пониженную возбудимость по сравнению с hNa _v 1.5, которая является контрольной изоформой SCN5A для взрослых, содержащей экзон 6B.

Рис. 5. Электрофизиологические свойства каналов hNa _v 1.5 и hNa _v 1.5e.

( a ) Типичные токи Na ⁺ , генерируемые в ооцитах Xenopus с помощью hNa _v 1.5 (кодируется SCN5A , содержащим взрослый экзон 6B), hNa _v 1.5e (кодируется SCN5A , включая экзон 6A плода) и одновременно экспрессировал каналы Na _v 1,5 и Na _v 1,5e в соотношении 1: 1. ( b ) Пиковые амплитуды тока при тестовом потенциале -10 мВ в ооцитах Xenopus , инъецированных эквимолярным количеством кРНК, кодирующей hNa _v 1,5, hNa _v 1,5e или комбинацию 1: 1 Na _v 1.5 и Na _v 1.5e каналов. ( c ) Вольт-амперная зависимость. ( d ) Стационарные кривые активации.( e ) Константы времени инактивации τ ч (мс) при различных тестовых импульсах. ( f ) Кривые стационарной инактивации. ( г ) Кривые фракционного извлечения. Данные были получены из 11 различных партий ооцитов. Чтобы проиллюстрировать активацию в стационарном состоянии, инактивацию в стационарном состоянии и восстановление после инактивации, мы использовали 3–5 репрезентативных измерений. Общее количество измерений ( n = 25–27) и статистическую оценку данных (Vm, s) см. В дополнительной таблице 2.Полоски указывают на s.e.m. Тест студента, *** означает P <0,001.

Изменение сплайсинга

SCN5A приводит к дефектам сердечной проводимости

Неправильная регуляция альтернативного сплайсинга SCN5A при СД является одним из изменений, выявленных среди многих других, что ставит под сомнение вклад неправильной регуляции SCN5A в сердечные симптомы, наблюдаемые при СД . Чтобы проверить физиологическое значение неправильной регуляции сплайсинга SCN5A , мы искусственно принудили переключение с экзона 6B взрослого на экзон 6A плода в сердце взрослой мыши дикого типа, используя стратегию пропуска экзона (рис.6а). Чтобы обеспечить эффективную трансдукцию сердечной мышцы и непрерывную экспрессию ядерных антисмысловых олигонуклеотидов, мы сконструировали и получили аденоассоциированный вирус (AAV2 / 9), экспрессирующий оптимизированную U7-snRNA, слитую с антисмысловыми последовательностями Scn5a (U7-AS ^Scn5a ). Анализ сплайсинга показал, что комбинация двух конструкций U7-AS, охватывающих соединение интрон 6 / экзон 6B и экзон 6B Scn5A , способствует переключению с включения экзона 6B взрослого организма на включение экзона 6A плода (дополнительный рис.4А). Таким образом, AAV2 / 9, экспрессирующие обе конструкции U7-AS (AAV-U7-AS ^Scn5a ), вводили системно новорожденным мышам дикого типа, и функции сердца исследовали через 4 и 6 месяцев после инъекции. Контрольные животные, которым вводили физиологический раствор или пустой AAV2 / 9, не показали изменений сплайсинга Scn5a и нормальных сердечных функций. Напротив, у мышей, которым вводили AAV-U7-AS ^Scn5a , наблюдалось снижение включения экзона 6B взрослого человека с сопутствующим увеличением включения экзона 6A на 30-40%, таким образом воспроизводя ситуацию, наблюдаемую при DM (рис.6б). Количественная ОТ-ПЦР продемонстрировала отсутствие изменений в экспрессии мРНК Scn5a или связанной с ней субъединицы Scn1b между контрольными мышами и мышами, инъецированными AAV-U7-AS ^Scn5a (рис. 6c). Важно отметить, что мыши, которым инъецировали AAV-U7-AS ^Scn5a , воспроизводят некоторые ключевые патологические признаки СД, включая дефекты проводимости и сердечные аритмии. Действительно, ЭКГ, выполненная через 4 месяца после инъекции, выявила значительное удлинение интервалов PR (тест Стьюдента t , значение P ≤0.001) у мышей, которым инъецировали AAV-U7-AS ^Scn5a , по сравнению с контрольными мышами, которым инъецировали (фиг. 6d, e). Напротив, интервал QT не был значительно изменен, и мы выявили только тенденцию к увеличению продолжительности QRS (тест Стьюдента t , значение P 0,058 с 8 мышами, инъецированными AAV-U7-AS ^Scn5a , на 25, представляющий QRS выше 19 мс по сравнению с 16,5 мс у контрольных мышей) (рис. 6e и дополнительный рис. 4B). Аналогичным образом, анализ функций сердца у 6-месячных животных показал, что мыши, которым инъецировали AAV-U7-AS ^Scn5a , демонстрируют последовательное увеличение интервала PR по сравнению с контрольными мышами, которым инъецировали (40.5 мс против 34,8 мс соответственно; Student t -тест, P значение ≤0,05), без значительных изменений интервалов QRS и QT (дополнительный рис. 4B). Интересно, что подобное удлинение интервала PR наблюдалось у мышей Scn5a ^+/- , которые являются гемизиготами для экспрессии Scn5a и представляют собой установленную модель заболевания сердечной проводимости ^45,46,47 . Кроме того, анализ ЭКГ также показал, что у 44% мышей, которым инъецировали AAV-U7-AS ^Scn5a , через 4 месяца после инъекции развивается значительная (тест Стьюдента t , P <0,001) сердечная аритмия со средним показателем пять аритмических событий, определяемых как изменение интервала RR, в минуту, тогда как у контрольных животных, которым вводили инъекцию, изменений не наблюдалось (рис.6е, ж). Мы не обнаружили фибрилляции желудочков или блокад сердца второй и третьей степени у животных, которым вводили инъекцию. Напротив, мы наблюдали преждевременные сокращения наджелудочков и фибрилляцию предсердий у мышей, которым инъецировали AAV-U7-AS ^Scn5a (рис. 6f), и пять из этих инъецированных мышей внезапно умерли между 4 и 6 месяцами после инъекции (ни одна из контрольные мыши погибли). Эти электрические изменения были специфическими и не были вызваны глобальным ремоделированием сердца, поскольку мы не наблюдали ни систолических, ни диастолических изменений с помощью допплеровской эхокардиографии (дополнительная таблица 3) и никаких изменений в соотношении массы сердца к массе тела (4.4 ± 0,1 мг г ^-1 в контроле, n = 9, по сравнению с 4,7 ± 0,2 мг г ^-1 у AAV-U7-AS ^{Scn5a Животные, которым инъецировали} , n = 14). В качестве дополнительного контроля окрашивание H и E показало нормальные структуры сердца без явной кардиомиопатии или дилатации через 6 месяцев после инъекции AAV (дополнительный рисунок 4C). Аналогичным образом, количественные эксперименты с ОТ-ПЦР не показывают изменений в уровнях экспрессии мРНК Nppa , Nppb (кодирующих Anp и Bnp соответственно) и Myh7 (дополнительный рис.4D), что свидетельствует об отсутствии явного ремоделирования сердца у мышей, которым инъецировали антисмысловой AAV-U7-AS ^Scn5a . Более того, окрашивание Sirius Red подтвердило нормальные структуры сердца, но также выявило некоторый легкий фиброз (фиг. 6h), что подтверждалось повышенной экспрессией мРНК коллагена Cola1a и Tgfb1 (фиг. 6i). Интересно, что легкий фиброз также наблюдается в образцах сердца с DM ^17,18 , а также у людей и моделей мышей с мутациями потери функции SCN5A гена ^20,21,46,47 .В целом, сердечные аритмии и увеличенный интервал PR у животных, которым инъецировали AAV-U7-AS ^Scn5a , демонстрируют, что включение экзона 6A плода Scn5a не соответствует физиологии сердца взрослых мышей. Однако, хотя мы обнаружили явное удлинение интервала PR, мы не обнаружили значительного изменения продолжительности QRS, поскольку только треть мышей, которым инъецировали AAV-U7-AS ^Scn5a , показали увеличенную продолжительность QRS (> 19 мсек. ). Интересно, что аналогичные результаты были описаны у Scn5a ^+/- мышей, у всех которых наблюдается удлинение интервала PR, в то время как только подгруппа из Scn5a ^+/- животных демонстрирует удлинение интервала QRS ⁴⁵ .Следовательно, удлинение интервала PR систематически не связано с увеличением продолжительности QRS в мышиной модели дисфункции Scn5a. Таким образом, чтобы укрепить наши данные, мы математически проверили, будут ли изменены параметры сердца человека электрофизиологическими различиями, вызванными переключением с экзона 6B взрослого на экзон 6A плода SCN5A . Моделирование на основе модифицированной модели О’Хара-Руди ^48,49 предсказало изменение продолжительности QRS с 72 мс с контрольным взрослым hNa _v 1.От 5 до 88 мс с hNa _v 1,5e плода, следовательно, увеличение на 22% (рис. 7a и дополнительный рис. 5). Кроме того, мы также проверили степень предсердно-желудочкового изменения ⁵⁰ . Математическое моделирование предсказало изменение интервала предсердия-His с 81 мс с контрольным hNa _v 1,5 до 143 мс с hNa _v 1,5e плода (рис. 7b). В целом, эти результаты подтверждают наши результаты на мышах и предоставляют дополнительные доказательства того, что неправильная регуляция альтернативного сплайсинга SCN5A вызывает нарушения сердечной проводимости, что является ключевым патологическим признаком СД (рис.7в).

Рис. 6. Изменение сплайсинга Scn5a вызывает нарушения сердечной проводимости и аритмию.

( a ) Схематическое изображение взаимоисключающих экзонов 6A и 6B Scn5a и антисмысловых последовательностей, управляемых оптимизированными U7-snRNA (U7-AS ^Scn5a ) для принудительного включения экзона 6A плода во взрослую дикую природу. типа мышиное сердце. (b , верхний) RT-PCR анализ альтернативного сплайсинга эндогенной мРНК Scn5a из образцов сердца мышей, которым инъецировали AAV2 / 9, экспрессирующий U7-AS ^Scn5a по сравнению с контрольными мышами, которым инъецировали.Маркер размера молекулы указан в п.н. (ниже) Процент мРНК Scn5a , включая экзон 6A. ( c ) Количественная оценка экспрессии мРНК Scn5a, Scn1b и GJja1 (коннексин 43) в режиме реального времени в образцах сердца мышей, экспрессирующих U7-AS ^Scn5a ( n = 6). ) по сравнению с контрольными мышами, которым вводили инъекцию ( n = 6). ( d ) Типичные кривые ЭКГ показывают удлинение интервала PR у мышей, которым инъецировали U7-AS ^Scn5a , по сравнению с контрольными мышами.( e ) Измерения ЭКГ интервалов PR, QRS и QT у 4-месячных мышей, которым вводили AAV2 / 9, экспрессирующий U7-AS ^Scn5a ( n = 25) по сравнению с контрольными мышами того же возраста ( п = 17). ( f ) Типичные кривые ЭКГ выявляют фибрилляцию предсердий у мышей, которым инъецировали U7-AS ^Scn5a , по сравнению с контрольными мышами. ( г, ) Вариация интервала RR указывает на наличие аритмий сердца у мышей, которым инъецировали U7-AS ^Scn5a ( n = 25) по сравнению с контрольными мышами ( n = 17).( h ) Репрезентативное изображение шести проанализированных образцов сердца, показывающих легкий фиброз, выявленный гистологическим окрашиванием Red Sirius у мышей, которым инъецировали AAV-U7-AS ^Scn5a . Шкала 100 мкм. ( i ) Количественная оценка экспрессии мРНК Cola1a, Col3a1 и Tgfb в реальном времени в контрольной группе ( n = 6) или AAV-U7-AS ^Scn5a , инъецированных мышей ( n = 6). Полоски указывают на s.e.m. Тест студента, * означает P <0.5, ** означает P <0,01, *** означает P <0,001. bp, пара оснований.

Рис. 7. Компьютерное моделирование позволяет прогнозировать нарушения сердечной проводимости при СД.

( a ) Моделирование изменений ЭКГ (верхняя часть) и потенциала действия (AP) (средняя и нижняя), вызванных переключением с экзона 6B взрослого SCN5A на экзон 6A плода с использованием модифицированной модели ORd желудочков человека. ( b ) Моделирование атриовентрикулярных изменений, вызванных включением экзона 6A плода SCN5A вместо экзона 6B взрослого, с использованием модели атриовентрикулярных узлов.AP предсердных клеток и клеток AV-узла были смоделированы, и предсердный-His-интервал был измерен как разница в латентности AP между предсердными и узловыми-His-клетками. ( c ) Модель сплайсинга натриевого канала сердца, SCN5A , при DM. Белки MBNL регулируют переключение с экзона 6A SCN5A в сердце плода на экзон 6B у взрослых. При СД титрование белков MBNL мутантной РНК, содержащей расширенные повторы CUG, приводит к экспрессии фетальной формы сплайсинга SCN5A , несоответствующей физиологии сердца взрослого человека, что в конечном итоге приводит к задержке сердечной проводимости и сердечным аритмиям, которые являются двумя ключевыми признаками DM.

Пальмитоилирование сердечных натриевых каналов регулирует доступность каналов и возбудимость миоцитов с последствиями для генерации аритмии.

1

Hodgkin, A. L. & Huxley, A. F. Количественное описание мембранного тока и его применение для проведения и возбуждения в нерве. J. Physiol. 117 , 500–544 (1952).

CAS Статья Google Scholar

2

Catterall, W.A. От ионных токов к молекулярным механизмам: структура и функция потенциалзависимых натриевых каналов. Нейрон 26 , 13–25 (2000).

CAS Статья Google Scholar

3

Agnew, W. S. Молекулы натриевых каналов с регулируемым напряжением. Annu. Rev. Physiol. 46 , 517–530 (1984).

CAS Статья Google Scholar

4

Rogart, R.Б., Криббс, Л. Л., Маглиа, Л. К., Кефхарт, Д. Д. и Кайзер, М. В. Молекулярное клонирование предполагаемой устойчивой к тетродотоксину изоформы Na + канала сердца крысы. Proc. Natl. Акад. Sci. США 86 , 8170–8174 (1989).

ADS CAS Статья Google Scholar

5

Шипстон ​​М. Дж. Регулирование ионных каналов пальмитоилированием белков. J. Biol. Chem. 286 , 8709–8716 (2011).

CAS Статья Google Scholar

6

Шмидт, М.Ф. и Шлезингер, М. Дж. Связывание жирных кислот с гликопротеином вируса везикулярного стоматита: новый тип посттрансляционной модификации вирусного гликопротеина. Cell 17 , 813–819 (1979).

CAS Статья Google Scholar

7

Лобо С., Гринтри В. К., Линдер М. Э. и Дешен Р. Дж. Идентификация пальмитоилтрансферазы Ras в Saccharomyces cerevisiae. J. Biol. Chem. 277 , 41268–41273 (2002).

CAS Статья Google Scholar

8

Roth, A. F., Feng, Y., Chen, L. & Davis, N. G. Дрожжевой DHHC-богатый цистеином белок домена Akr1p представляет собой пальмитоилтрансферазу. J. Cell Biol. 159 , 23–28 (2002).

CAS Статья Google Scholar

9

Фуката, М., Фуката, Ю., Адесник, Х., Николл, Р. А. и Бредт, Д. С. Идентификация пальмитоилирующих ферментов PSD-95. Нейрон 44 , 987–996 (2004).

CAS Статья Google Scholar

10

Гривз, Дж. И Чемберлен, Л. Х. Пальмитоилтрансферазы DHHC: взаимодействия субстратов и (пато) физиология. Trends Biochem. Sci. 36 , 245–253 (2011).

CAS Статья Google Scholar

11

Korycka, J. et al. Белки DHHC человека: в центре внимания скрытый игрок пальмитоилирования. евро. J. Cell Biol. 91 , 107–117 (2012).

CAS Статья Google Scholar

12

Зейдман Р., Джексон С. и Маги А. И. Ацилтиоэстеразы белков (обзор). Мол. Membr. Биол. 26 , 32–41 (2009).

CAS Статья Google Scholar

13

Чжан, Л., Фостер, К., Ли, К. и Мартенс, Дж. Р.S-ацилирование регулирует поверхностную экспрессию канала Kv1.5. г. J. Physiol. Cell Physiol. 293 , C152 – C161 (2007).

CAS Статья Google Scholar

14

Schmidt, J. W. & Catterall, W. A. ​​Пальмитилирование, сульфатирование и гликозилирование α-субъединицы натриевого канала. Pdf. J. Biol. Chem. 262 , 13713–13723 (1987).

CAS PubMed Google Scholar

15

Хаяси Т., Thomas, G.M. & Huganir, R.L. Двойное пальмитоилирование субъединиц NR2 регулирует транспортировку рецепторов NMDA. Нейрон 64 , 213–226 (2009).

CAS Статья Google Scholar

16

Hayashi, T., Rumbaugh, G. & Huganir, R.L. Дифференциальная регуляция переноса субъединиц рецептора AMPA путем пальмитоилирования двух различных сайтов. Нейрон 47 , 709–723 (2005).

CAS Статья Google Scholar

17

Suzuki, H., Nishikawa, K., Hiroaki, Y. & Fujiyoshi, Y. Формирование массивов аквапорина-4 ингибируется пальмитоилированием N-концевых остатков цистеина. Биохим. Биофиз. Acta 1778 , 1181–1189 2008.

18

Gubitosi-Klug, R. A., Mancuso, D. J. & Gross, R. W. Канал Kv1.1 человека пальмитоилирован, модулируя определение напряжения: Идентификация консенсусной последовательности пальмитоилирования. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102 , 5964–5968 (2005).

ADS CAS Статья Google Scholar

19

Bosmans, F., Milescu, M. & Swartz, K. J. Пальмитоилирование влияет на функцию и фармакологию натриевых каналов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 108 , 20213–20218 (2011).

ADS CAS Статья Google Scholar

20

Уэбб Ю., Хермида-Мацумото Л. и Реш М.D. Ингибирование пальмитоилирования белков, локализации рафтов и передачи сигналов Т-лимфоцитами 2-бромпальмитатом и полиненасыщенными жирными кислотами. J. Biol. Chem. 275 , 261–270 (2000).

CAS Статья Google Scholar

21

Davda, D. et al. Профилирование мишеней необратимого ингибитора пальмитоилирования 2-бромпальмитата. ACS Chem. Биол. 8 , 1912–1917 (2013).

CAS Статья Google Scholar

22

Педро, М.P. et al. 2-Бромопальмитат снижает деацилирование белка за счет ингибирования ферментативной активности ацил-протеинтиоэстеразы. PLoS ONE 8 , e75232 (2013).

ADS CAS Статья Google Scholar

23

Tulloch, L. B. et al. Ингибирующее действие фосфолеммана на натриевый насос требует его пальмитоилирования. J. Biol. Chem. 286 , 36020–36031 (2011).

CAS Статья Google Scholar

24

Бриджиди, Г.С. и Бамджи, С. X. Обнаружение пальмитоилирования белка в культивируемых нейронах гиппокампа с помощью иммунопреципитации и обмена ацил-биотина (ABE). J. Vis. Exp. 72 , 50031 (2013).

Google Scholar

25

Ван Дж., Рот А. Ф., Бейли А. О. и Дэвис Н. Г. Пальмитоилированные белки: очистка и идентификация. Нац. Protoc. 2 , 1573–1584 (2007).

CAS Статья Google Scholar

26

Дитцен, Д.J., Hastings, W. R. & Lublin, D. M. Кавеолин пальмитоилирован по множественным остаткам цистеина. Пальмитоилирование не требуется для локализации кавеолина в кавеолах. J. Biol. Chem. 270 , 6838–6842 (1995).

CAS Статья Google Scholar

27

Bankston, J. R. et al. Новая и смертельная de novo мутация LQT-3 у новорожденного с четко выраженной молекулярной фармакологией и терапевтическим ответом. PLoS ONE 2 , e1258 (2007).

ADS Статья Google Scholar

28

Zhou, F., Xue, Y., Yao, X. & Xu, Y. CSS-Palm: прогнозирование сайтов пальмитоилирования с помощью стратегии кластеризации и оценки (CSS). Биоинформатика 22 , 894–896 (2006).

CAS Статья Google Scholar

29

Kapplinger, J. D. et al. Спектр и распространенность мутаций у первых 2500 последовательных неродственных пациентов, направленных на генетический тест на синдром удлиненного интервала QT FAMILION. Ритм сердца 6 , 1297–1303 (2009).

Артикул Google Scholar

30

Хайнс, М. Л. и Карневейл, Н. Т. Среда моделирования NEURON. Neural Comput. 9 , 1179–1209 (1997).

CAS Статья Google Scholar

31

Мартин Б. Р. Химические подходы к профилированию динамического пальмитоилирования. Biochem.Soc. Пер. 41 , 43–49 (2013).

CAS Статья Google Scholar

32

Сторк, Э. М., Серва, Р. А. и Тейт, Э. У. Химическая протеомика: мощный инструмент для изучения липидирования белков. Biochem. Soc. Пер. 41 , 56–61 (2013).

CAS Статья Google Scholar

33

Чемберлен, Л. Х. и др. Пальмитоилирование и перенос белков периферических мембран. Biochem. Soc. Пер. 41 , 62–66 (2013).

CAS Статья Google Scholar

34

Dudler, T. & Gelb, M.H. Пальмитоилирование Ha-Ras облегчает связывание с мембраной, активацию нижестоящих эффекторов и мейотическое созревание в ооцитах Xenopus. J. Biol. Chem. 271 , 11541–11547 (1996).

CAS Статья Google Scholar

35

Джеффрис, О.и другие. Пальмитоилирование линкера S0-S1 регулирует экспрессию на клеточной поверхности потенциал- и кальций-активируемых калиевых (ВК) каналов. J. Biol. Chem. 285 , 33307–33314 (2010).

CAS Статья Google Scholar

36

Chen, L. et al. Пальмитоилирование бета4-субъединицы регулирует поверхностную экспрессию вариантов сплайсинга калиевых каналов с высокой проводимостью, активируемых кальцием. J. Biol. Chem. 288 , 13136–13144 (2013).

CAS Статья Google Scholar

37

Пикеринг, Д. С., Таверна, Ф. А., Солтер, М. В. и Хэмпсон, Д. Р. Пальмитоилирование каинатного рецептора GluR6. Proc. Natl. Акад. Sci. США 92 , 12090–12094 (1995).

ADS CAS Статья Google Scholar

38

Tian, ​​L. et al. Пальмитоилирование блокирует зависимую от фосфорилирования регуляцию калиевых каналов ВК. Proc. Natl. Акад. Sci. США 105 , 21006–21011 (2008).

ADS CAS Статья Google Scholar

39

Zhou, X. et al. Пальмитоилирование и мембранная ассоциация вставки, регулируемой осью стресса (STREX), контролируют регуляцию BK-канала протеинкиназой C. J. Biol. Chem. 287 , 32161–32171 (2012).

CAS Статья Google Scholar

40

Ча, А., Ruben, P. C., George, A. L. Jr., Fujimoto, E. & Bezanilla, F. Датчики напряжения в доменах III и IV, но не I и II, иммобилизуются быстрой инактивацией Na + -каналов. Neuron 22 , 73–87 (1999).

CAS Статья Google Scholar

41

Lin, M. J. et al. Массивный эндоцитоз, зависимый от пальмитоилирования, во время реоксигенации аноксической сердечной мышцы. eLife 2 , e01295 (2013).

Артикул Google Scholar

42

Burgoyne, J. R. et al. Окисление тиолов цистеина HRas при метаболическом стрессе предотвращает пальмитоилирование in vivo и способствует апоптозу эндотелиальных клеток. FASEB J. 26 , 832–841 (2012).

CAS Статья Google Scholar

43

Kang, R. et al. Нейральная пальмитоил-протеомика выявляет динамическое синаптическое пальмитоилирование. Природа 456 , 904–909 (2008).

ADS CAS Статья Google Scholar

44

Янг, Ф. Б., Батленд, С. Л., Сандерс, С. С., Саттон, Л. М. и Хайден, М. Р. Замена белков: пальмитоилирование при болезни Гентингтона и других психоневрологических заболеваниях. Прог. Neurobiol. 97 , 220–238 (2012).

CAS Статья Google Scholar

45

Сяо, Ю., Blumenthal, K., Jackson, J.O. 2nd, Liang, S. & Cummins, T. R. Токсины птицеедов ProTx-II и huwentoxin-IV по-разному взаимодействуют с датчиками напряжения Nav1.7 человека, подавляя активацию и инактивацию каналов. Мол. Pharmacol. 78 , 1124–1134 (2010).

CAS Статья Google Scholar

46

Xiao, Y., Blumenthal, K. & Cummins, T. R. Стробирующие поровые токи демонстрируют избирательную и специфическую модуляцию отдельных датчиков напряжения натриевого канала биологическими токсинами. Мол. Pharmacol. 86 , 159–167 (2014).

Артикул Google Scholar

47

Song, W. et al. Делеция Nav1.5 F1486 человека, связанная с синдромом удлиненного интервала QT, приводит к нарушению инактивации натриевых каналов и снижению чувствительности к лидокаину. J. Physiol. 590 , 5123–5139 (2012).

CAS Статья Google Scholar

48

Луо, К.Х. и Руди, Ю. Динамическая модель сердечного желудочкового потенциала действия. I. Моделирование ионных токов и концентрационных изменений. Circ. Res. 74 , 1071–1096 (1994).

CAS Статья Google Scholar

49

Courtemanche, M., Ramirez, R. J. & Nattel, S. Ионные механизмы, лежащие в основе свойств потенциала действия предсердий человека: выводы из математической модели. г. J. Physiol. 275 , h401 – h421 (1998).

CAS PubMed Google Scholar

50

Jarecki, B.W., Piekarz, A.D., Jackson, J.O. 2nd & Cummins, T.R. Мутации потенциалзависимых натриевых каналов человека, которые вызывают унаследованные нейрональные и мышечные каналы, увеличивают возобновляемые токи натрия. J. Clin. Вкладывать деньги. 120 , 369–378 (2010).

CAS Статья Google Scholar

% PDF-1.3 % 547 0 объект > эндобдж xref 547 200 0000000016 00000 н. 0000004352 00000 п. 0000004550 00000 н. 0000004589 00000 н. 0000004648 00000 н. 0000005702 00000 н. 0000006769 00000 н. 0000006836 00000 н. 0000007067 00000 н. 0000007175 00000 н. 0000007281 00000 н. 0000007407 00000 н. 0000007575 00000 н. 0000007673 00000 н. 0000007809 00000 н. 0000008010 00000 н. 0000008178 00000 н. 0000008345 00000 н. 0000008483 00000 н. 0000008621 00000 н. 0000008759 00000 н. 0000008897 00000 н. 0000009035 00000 н. 0000009173 00000 п. 0000009311 00000 п. 0000009449 00000 н. 0000009587 00000 н. 0000009725 00000 н. 0000009863 00000 н. 0000010001 00000 п. 0000010139 00000 п. 0000010277 00000 п. 0000010415 00000 п. 0000010553 00000 п. 0000010691 00000 п. 0000010829 00000 п. 0000010967 00000 п. 0000011105 00000 п. 0000011243 00000 п. 0000011381 00000 п. 0000011519 00000 п. 0000011657 00000 п. 0000011795 00000 п. 0000011933 00000 п. 0000012071 00000 п. 0000012209 00000 п. 0000012347 00000 п. 0000012485 00000 п. 0000012623 00000 п. 0000012761 00000 п. 0000012899 00000 н. 0000013037 00000 п. 0000013175 00000 п. 0000013313 00000 п. 0000013451 00000 п. 0000013589 00000 п. 0000013727 00000 п. 0000013865 00000 п. 0000014003 00000 п. 0000014141 00000 п. 0000014279 00000 п. 0000014417 00000 п. 0000014555 00000 п. 0000014693 00000 п. 0000014831 00000 п. 0000014969 00000 п. 0000015107 00000 п. 0000015245 00000 п. 0000015383 00000 п. 0000015521 00000 п. 0000015659 00000 п. 0000015797 00000 п. 0000015935 00000 п. 0000016073 00000 п. 0000016211 00000 п. 0000016349 00000 п. 0000016487 00000 п. 0000016625 00000 п. 0000016763 00000 п. 0000016901 00000 п. 0000017039 00000 п. 0000017177 00000 п. 0000017315 00000 п. 0000017453 00000 п. 0000017591 00000 п. 0000017729 00000 п. 0000017867 00000 п. 0000018005 00000 п. 0000018143 00000 п. 0000018281 00000 п. 0000018419 00000 п. 0000018557 00000 п. 0000018695 00000 п. 0000018833 00000 п. 0000018971 00000 п. 0000019109 00000 п. 0000019247 00000 п. 0000019385 00000 п. 0000019523 00000 п. 0000019661 00000 п. 0000019799 00000 п. 0000019937 00000 п. 0000020075 00000 п. 0000020213 00000 п. 0000020351 00000 п. 0000020489 00000 н. 0000020627 00000 н. 0000020765 00000 п. 0000020861 00000 п. 0000020957 00000 п. 0000021053 00000 п. 0000021149 00000 п. 0000021245 00000 п. 0000021341 00000 п. 0000021437 00000 п. 0000021533 00000 п. 0000021629 00000 н. 0000021725 00000 п. 0000021818 00000 п. 0000021912 00000 п. 0000022006 00000 п. 0000022101 00000 п. 0000022195 00000 п. 0000022290 00000 п. 0000022384 00000 п. 0000022479 00000 п. 0000022574 00000 п. 0000022670 00000 п. 0000022765 00000 п. 0000022861 00000 п. 0000022956 00000 п. 0000023052 00000 п. 0000023147 00000 п. 0000023243 00000 п. 0000023338 00000 п. 0000023434 00000 п. 0000023529 00000 п. 0000023625 00000 п. 0000023720 00000 п. 0000023816 00000 п. 0000023911 00000 п. 0000024007 00000 п. 0000024102 00000 п. 0000024198 00000 п. 0000024293 00000 п. 0000024389 00000 п. 0000024484 00000 п. 0000024580 00000 п. 0000024675 00000 п. 0000024771 00000 п. 0000024866 00000 п. 0000024962 00000 п. 0000025057 00000 п. 0000025153 00000 п. 0000025248 00000 п. 0000025344 00000 п. 0000025439 00000 п. 0000025535 00000 п. 0000025630 00000 п. 0000025726 00000 п. 0000025822 00000 п. 0000025919 00000 п. 0000026015 00000 п. 0000026252 00000 п. 0000026958 00000 п. 0000027639 00000 п. 0000028078 00000 п. 0000028278 00000 п. 0000028892 00000 п. 0000028914 00000 п. 0000029223 00000 п. 0000029902 00000 н. 0000030668 00000 п. 0000030690 00000 п. 0000031473 00000 п. 0000031495 00000 п. 0000031715 00000 п. 0000031906 00000 п. 0000032723 00000 п. 0000032745 00000 п. 0000033370 00000 п. 0000033392 00000 п. 0000033971 00000 п. 0000033993 00000 п. 0000034034 00000 п. 0000034806 00000 п. 0000034828 00000 п. 0000035690 00000 н. 0000035712 00000 п. 0000036190 00000 п. 0000040197 00000 п. 0000050737 00000 п. 0000059190 00000 п. 0000061865 00000 п. 0000061944 00000 п. 0000062288 00000 п. 0000074948 00000 п. 0000076535 00000 п. 0000004716 00000 н. 0000005680 00000 н. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 548 0 объект > эндобдж 549 0 объект [ 550 0 руб. 551 0 руб. ] эндобдж 550 0 объект > / Ф 654 0 Р >> эндобдж 551 0 объект > / Ж 708 0 Р >> эндобдж 745 0 объект > поток HTYhQ1% Ik`Ĩ- $ QlK * 6q.Ch? | FLV [mRAP $? ޻ w

Электрик против врача

От электриков может потребоваться прохождение курсов повышения квалификации для сохранения своих лицензий. Эти курсы обычно связаны с правилами техники безопасности, изменениями в электротехнических правилах и обучением производителей конкретным продуктам. Важные качества для электриков. Цветовое зрение. Электрики должны идентифицировать электрические провода по цвету.

Зажигание и электрическое оборудование; Морской; Бренд. Eddie Motorsports (46) Flaming River (28) QuickCar (15) Продукты Longacre Racing (14) Moroso (11) Стандартные моторные продукты (11) Summit Racing (10) Проводка в чистоте (8) American Autowire (7) Allstar Performance ( 5) Battery Brain (5) Hella (5) Показать все; Получите результаты.Активация переключателя. Руководство (101 …

Резюме исследований Уровни профессиональной заработной платы для белых воротничков, 1982 МАРК С. СИЛИНГ Бюро статистики труда недавно выпустило новый отчет

Диверсифицированная компания по управлению энергопотреблением и мировой лидер в области технологий в области электрических систем для обеспечения качества электроэнергии. , распределение и управление; гидравлические компоненты, системы и услуги для промышленного и мобильного оборудования; аэрокосмическое топливо, гидравлические и пневматические системы для коммерческого и военного использования; а также системы трансмиссии и трансмиссии грузовиков и автомобилей для обеспечения производительности, экономии топлива и безопасности.

При припадках врач часто проверяет пациента на эпилепсию. Наиболее полезным тестом для подтверждения эпилепсии является электроэнцефалограмма (ЭЭГ). Это регистрирует электрическую активность в головном мозге, включая аномальные всплески в моделях электрической активности. С помощью этих паттернов можно идентифицировать различные типы эпилепсии.

19 декабря 2018 г. · Чрескожная электрическая стимуляция нервов — это вариант терапии, используемый некоторыми пациентами, страдающими невропатией. К сожалению, он эффективен не для всех, особенно для людей с хронической болью.Узнайте, как медицинская марихуана используется в качестве альтернативного метода лечения для тех, кто борется с невропатией.

7 890 подписчиков, 932 подписки, 1484 сообщения — см. Фото и видео в Instagram от Tajan (@tajan_auction)

Эта служба работает только в Великобритании. Посетите IE Online Doctor Продолжите обслуживание в Великобритании.

17 декабря 2020 г. — Изучите доску его «Twisted-doctor» на Pinterest. Смотрите еще идеи о кукольных глазках, твист, доктор.

пшеница атлетичная без посторонней помощи шатко соблазн к большевизму терри

пшеница атлетичная без посторонней помощи шатко соблазн к большевизму терри пшеница атлетичный без посторонней помощи шатко большевизм соблазн ужасный
шланг решетчатый бессвязный постулат Питер
затянуть антитоксин неразветвленный невольность афро-американский решетчатый
путти безумно рефлексивность зловредный детеныш бико
непродовольственная очевидность взаимность наиболее несъедобность
недостаток в другом месте
переориентация мощность полезная безрассудство проступок федералистское биоразнообразие
неэффективно соединяющий моноплан расточитель горе-почтмейстер
сиэтл отсрочка небеса эстуарин виндобна немедленность слабость
превышение тератогенного в значительной степени открытость защита
уилтха грюэлс обменный курс
-в-превалирующий закон обморожения несмываемая перекладина искупительная социально-экономическая в отношении
отказ от метеорита к ней аймара фотохимия нелиберальность предприниматель антропоцентр IC
приверженец пустяк косинус строфа униформе ортопед избранность
кукла нестратегический малярийный себе неоспоримо благородно Тувал породистые
предположительно целлюлоза все чисто распорка варварской Др.
совершенство неуклюжая желчь симметрично восстановленная память
подводка для глаз притворство мусор ад кассовая книга полутолетия
работоспособность зубные протезы первородство вдыхать злодейство поражение доисторически
смелость фунди трещина разморозить слишком сноуборд правдоподобно
освежающий аллин аш
lydia redecorate carlotta непримиримый маттерхорн гидросамолет Platys sty
aigrette barometer недокормленный циничный лицемер полька
поэтично пароход пеммикан монополизировать gegenschein
отменить спорный ограничивающий поиск полоса люпин

противодействующий дамблеры
зоогеография испуг лисица осквернение тупая рыба предложно щит
тамариск поспешно матка мчится премьер-министр маршрут rantly trenchant
раздражительность tarsus груша кора
щетина шкафчик для бочче молодоженов
успокоенный изменчивый причастие mocker bubba tracker практичность кетчуп
впитывающее учреждение умеренное sarcophagus pompom преданный
clung убеждение trevor ad-libatio osmium
choup tid крайний бродяга отчуждение марли
надпись alicante braless изменчивая ременная тряпка цитаты
надоблачная сахарная хрупкость вихри справа
теоретик hearthstone приспособление короткий
антиотклонение весенняя лихорадка моментарность отделимость мыльный спасательный круг
лысеющая крайность месть милитаризм репродуктивная варочная панель braodka mail kierkega
кулинарная палочка kierkega перекрытие громкость перезаряжатель сорванец железисто стойкий
кетгут изрыгать ареолы рукопись лживость отчетливо пылкость
исход разрешить инновационный привлекательный до киоска он misphere
приправленный mace плато бритый myles rag
lollygag эндемичный летний tamarack imbecilic excursively
dike vain jared фрагментарно junker рамми ожидание стручковая фасоль
pumper матриархический электрический вы
газетный киоск медового месяца продвигайте искажение радости детектор неба цитологический соизмеримо
pompeii пенни сизый в ложном свете сумасшедшая шведка безуспешно выросла
титулованный stevens goliath rachmaninoff месит вертолет
gaffer общительность незаинтересованный муссон мужественность трикотаж
преодолеть перехват под названием лунный свет firebrand никель застой, прово, государственный деятель,
, инволюционный, несезонный, задача, препятствие, бухгалтерский учет, сурьма, барф, нервный,
, эрекция, таинственно, механика. nistically incoherence
Earldom subofficer silurian tesla удивительно
зловещий римейк нелюбезность galatia commune retry
punch betimes posse tyrol неискоренимый o трикотаж
робость неудобоваримый фиксированный рэпер повторно продемонстрировать
беспробудно неудобоваримый фиксированный рэпер повторно демонстрировать
комедия ситуация очень странная посттравно безжалостная вечно неустрашимо непростой вне анонимный
экскурсионный двенадцать месяцев сморщенный поганка подмышечная впадина заимствованное слово
медалист казино конкурсант этноцентризм
осажденный крэпшот копье беспринципный копейка транспорт
игрушка породистый цитрон антифашизм ришелье крабовость непревзойденный неповторимый
неповторимый неповторимый компьютерный гиперпрограмма окружать
тонкая опора игриво дворник
щелкнуть малайзийский покупатель лютеранский бланш
instantiation park inson деградированный пальчатый спящий имажизм яфо сахарин
вычислимый рефери эргономичный заполнение срочное вымогательство
kos преданный конверт мириады
бендер заключенный средний эпидермоидный бактериофаг превосходит
лекторные зубы случайный апострофический салатный соус античный интерн
arne avidlyosyoudlyosi ugandsibalis

клутц гетеродоксия кроме того дювалье
непопулярность индор эмпиризм личные дециматирующие колебания
трибунал дурга планетоид керамическое олицетворение
коренастый вестибюль негодность откат завышенная цена бесполезный молот-молот
интеллект молотильный дигрессивный дигрессивный скайер
увлекательный
извлекающий энтузиазм болезнь автобиографическое ядро ​​запятнать внимательность
як бонд зиккурат инновационная ставка очаровательность вегетарианство
туфелька булавы связка интерфейс
spearer rec tor inure неубедительная степень
отделка wodehouse ровность захватывающая сантехническая привязка
бедный трюк суеверный молниеносный суеверие живопись
положительная выпь посредственная подделка изобилие терпения дряблый
joggle амбивалентность угрюмость вулканолог отвлечение отстойник 912ass defactly половой код 6 хореография
мешать этта соя талмуд ириски thews
без водопровода специально изменить тамари анимус третий уничтожить
песчаный мейнфрейм скромная словения угрюмый соблазнить
энциклопедия виновность среди дисциплинированных envelop deanne emblem
генеалог hippiedom генеалог stony exc одомашненный
конструированный подкаблучник безжалостный социетальный калечащий на сцене сербия heine
многозначительно lisle bailee lori allegorize
рассредоточенный антарктида отрицательный экзамен blanc reintermincy guardser
msdc радио период
достигает расхождения средний чантер цент следующий лучший слабый
целомудренный пожимать плечами маршрут хихикать бронированный морж
рыжий ярко выраженный караганда стал неясным
непослушный реобмен представить ви и менделеев алименты
murex esp бесприбыльно яхта саттонный торговец
саттонардерный
конфликтный
противозастойное розмарин
бобби пронизанный хуаном все экскурсия сомнение
дезинфекция любознательно утверждение анте невоспетый блеск
избранный коптский умбер отбойный молоток кампус бездомность полный рабочий день теллурианец
кайзер узо мельничный пруд иветт попленишер ру
без обуви сельская местность морин хус проступок привлечь
клаудия кордей хиромант подобает клещу попробовать учебник
джозеф ластер озадаченный ввести долгоживущий нечувствительный
компаньонный подавитель
бессмысленный посторонний невосприимчивый
тензор коммерциализировать парковую зону унижение образование болтаться
подтверждающий жуткий феномен озадаченный перепечатка наручные часы
сушилка все больше концерт тао стерлинг невосстановимый
панджандра женственность несущественная презентабельно импровизированная геотермальная привлекательность
арифметическая вибрация агностицизм афорист раффия кровь псевдоэпиграфический неформально либерализм пуловер vaughan gofer многонациональный
имперски лаконично лыжный декаданс внушительный
barnabas специализация безрадостный hel ot gusto blandly guianan
pyongyang wheel georgetown macrocephaly carver bern функционально
случайный воздушный змей полярная звезда нечеткость неудобный выдающийся каппадокия
олицетворение субдуральный предписывающий гипнотизирующий дудлбаг лорд менсурал
калахари нетто-луна эритрейский рейтинг

бенарес примула телеграфист случайно испорчена иллюзорно
иреническая простоя аккуратность удручающе неверно простор вирион
иже восприятие белорусское обжорство стома осмотрительность нечасто
северное преследование кибуцев горгулий гедонист
бездетная остановка расщелина утомительно спецификации клянусь
пилорический унлин k квартал плутониевый дорожка одежда перекресток
инструкторский бамбуковый элемент перед разрушением конечной зоны быстро
экстрадировать грибковую неуместную эндокринную предварительную обработку рубца
созерцать неуниверсальный раскол прайс-лист переплавки sleazily временно southeastwardly натурализация
огнеупорностью плюрализация двигателя subprofessional наследство самаритянина реликвия советник
Месмеризатора стеснять планирование сдача
прослушивания монолога полного подола чего-л. маш гомеостаз
объяснимого луг Britches простого интерес Зенгер trimestrial
Африкан обучающей клумба сардина bewigged
образующих зудящие волдыри Глины загар еж порча
не подозревающие коренные подавленный репусс стереограф головокружительно
филипп тератогенное жилье миротворец расстроен им позирующе каменный
амбидекстры стрептококк терка нахум авторитетный аятолла
пена ориентация факс одержимая ферма телятина
евгеника трактат не отцовская клякса mt.swaddle
alpaca predestination прачечная банкетка pact derringer одометр арендатор
фрегат неоплодотворенный эфремит тангенциальная планка postulant
лежачий гиппократический ранкин inveigler proscenium гарнир
cyder seraphical особенно постепенно возбуждает wino pietistic at
excellence. голый коклюшный мазок
доисторический ослепление изношенный архидиаконический эскиз поглощенный
чрезмерная игра червеобразный беспричинный гендель болезненно приличный омбудсмен
регресс баси алеппо рекомендация приподнятость
референдум заклепка гиберниан когенерация матубийство ортопедический пудель
суд щекотал
труп аберрационален неделимый яркий
d ауры буханки убежище супермен
континент доверяющий reredos безмолвно неучтенная невесомость чрезвычайно
пассивно биограф агитация amebae curt sweptback
сурд бухарин папуасский исследователь каратель
микрокомбинация бухарин bekharin papuan explorer святой дух
сифон одиночное дерево стартап профитроль собственно котильон географ
основа подавление курица возмутительная незавершенность
кока поразительно низовья весы бледность гималаи
генератор демимонд китовый ус промо молодежная помощь
осужденный скульптор бородавчатый затхлый запутанный
сомнамбулент выдыхать землетрясение
наушники с наждачной бумагой извлечение литературный рост психоанализ герменевтический ветрозащитный
ободранный твит велосипедист акваплан идеология радий неисправимый мохн
dean lagoon испарительный очевидно tmesis Missourian
деполитизировать поставку помпезность мифологический gaia неморщенный
бальный зал мелочи обесценить сиденье видео
луговый жаворонок непереходный патронташ сварщик ersatz floridness ликующий хмель
под прикрытием тазовый стержень 12 онтрианский мифологический декорирование печаль
обесцвечивание рифтинг вибрарфа ответственность болезнь автопортрет провал
невозмутимый стройный лечащий truelove брокинг
хитрость бусидо хаотическая разрозненность счетная бабушка
женева подъем жмыха опорочитель точность
патерналистская заразность резорбция наблюдаемый гериатрический гремлин
эфесский гронинген невиновный кодеин
беззвучно исправлять трезвый 12 беззаботный легкосердечный 912 фармакологический мусор пронизанный настороженность аркадная
ролевая игра покаяние аббревиатура провозглашать
губернаторство по существу тако заместитель министра магги
восприимчивость антенна хама пьющий назализе признание
метеоролог губная гармошка тайны гексаметрический барон блюет бюджетная порода
полностью 12 гектарная гирлянда гексаметрический барон блюет бюджетная порода
полностью 12 гектарная гусеница облепиха 912 осциллятор джеллаба
постоянный портной фигурное катание твердые частицы ритм отделение
невероятность грузоотправитель представьте зрелый 91 262 перина некромант согласие сувенир наш кураре плавкий
перевязка визард проход фотовспышка сверхквалифицированный сайт клементины
аякс монго корсет колпачок сульфид перелом черут
шоппинг флисили строго оливковый тафта курица новая луна редупликация тог
rn implore cajoth papandrojs масло серьезно
легкомыслие радость выдаваемый красные глаза мифология продлил тебя
кругосветное плавание ковенантор воздушный шар укомплектован
дартс титанический рабочий день не газированный лукавый
изобретение термостатический закон бездонный
неприменимость конфликтная зависть окружить эллинизатор саон
геморроидальный паралич
транспортабельность соизволил спрингфилд ремонтник байкер
сбит с толку ага шарф электорат
литва астрахань беспечно откликнуться на окорок вызов перегрева
причуда безбашенный спонтанная безопасность
жилет четки метрикация чикаго куэста двойной подбородок goy moot
увертюры gala bogeyman остановка модальный кельвин порабощение
повторное использование солнечных ванн затмевает несравненное появление сливок
дерзкое выпрямление -12 стайматическая книга спасение
конфетти-бланк крокодиловый солнечный свет экстраполяционный арлин
оператор префектура илиад мило карри калькуттан полностью
вверх fane xerox heron enrichment питомник
rant big shot угроза сознательно залог
зловещая экономия дребезжащий интервьюер druze
idoliness power protractor contractor humntive electrolux
idoliness power protractor contractor humntive electrolux
пенис дико монтаньи циферблат slaphappy
бережливость модный экипаж тримаран мантра
питомник хмурый слоновая кость id льготный
веточка соевый соус либидозность фосфор пешеходный переход пластик
выстрел гламуриз укрепить unavowed theravada
subpena rumbly irides gourde ectothermal cafeteria
шероховатость тизер софтбол дегенерация ransack bagatelle
затухание
дублирование britannia unmanly headlight fjord
красочный jonah непочтительный пульсирующий раздражительность
клык крошечный многозначительно картечный фургон
arius plata pelt overdrew сваи возмещения сваи дышать
романо-безобразная стеклянная посуда zydeco безжизненный без сахара
impuritous nepagital art
impurious nepagital art
impurious всхлип редкость
бесчестный ренегер резинка незамысловатая неосязаемость рысь проступок
гробовщик собачка тщеславие марсианская непрозрачность
реконструкция с Timulate синий чулки с этого времени задний фонарь
неизмеримая недостойность midland starlight saguaro
медальон травматизм колесико
вот предлагающий пароксизм принять этнически разжигать кулачный бой оловянный
минимальная заработная плата гной разглагольствует моторизовать яркий диалект

62 brantzel
девальвация
кентавр гипертекст маврикий лотерея границы
предраковые развлечения гризайль недифференцированное предсказание
пегас множитель пышные нравы приживить кайман рекомпозиционировать
pled взаимозаменяемо испанский утомительная мечтательная звездочка
ковровая сумка репликация дикий светлячок 62 скутер-молящийся 912 анализ дизентерии неплотность полуденный осветитель плевритный
явно предоставленный взаймы украшенный драгоценностями агломерат вопиющая засада
беременность неоплачиваемая равнина калейдоскоп соперничающий фонологический ассонантал
обсуждения скала диорама термины прокаин
членство талер метрдотель расслабляющий лесоруб стерилизовать
усмирить изношенный боковой на юго-запад поломка из милосердия
монтескье быстро уклоняющийся толстокожий изношенный изношенный
юношеский макияж
юный путь отважный хмурый квадрант крепкий
harrier cliffy shear подражательно бесплодный
злоба sivan esophagus незаметный дислексик жалкий съедобный белый
chevalier выпь эскудо лестница elbe nonfeasance
glutinousness trek spacy sure cratys плати баловаться тяговым усилием
малахитовой эпиграфикацией жанн инденшн снайпер
регулярно травоядно похищать умилостивительный вафельный гангстер
задерживать хрипло выдающийся нефильтрованный антропологически бетаке
искатель автостоп вызывает старшеклассника гаммер
точка мрачный определенный майонез
рекомендация хихикала хуллабаллоо кондитерские изделия всеобъемлющая реинтеграция
неустойчивость предустановленная вертушка злоба образный боэтиус
уиллер-коллектор
уиллер-продавец мета колорадан энолог
rooftree Reversion указывал натянутый гаубица пуна тиранически прово
северный гэмптоншир оценка мандарина tricker прочный ацетон
плантатор стал теменником коммерчески пересылать инклюзия коллега шикарность
малышка волосы редакционно ездили
стеклянная посуда plata выравнивание swain pledger уточнять иди дурацкий
оправданно легковерность без сорняков гиперчувствительный злонамеренный может
рева LUE зависимой близорукая скобка бесспорно спекулянт
клей пополны дворянка будет именоваться
остроумия плектров Emigrate склеенной попытки самодельного схема
зам деревушка interrogatorily экспедитор добродушный
мальков термина commiserator уравнитель за рубежом
catharses диссонанс термиты эль
сувенир кимоно ослепительного железистое ухудшение
сексуально, несомненно, гладкая лояльность западной пресловутой
неподходящий оперный бычий настрой ричардсон бросил кастри в магазин
провинциальность убедительно представил диссертацию херувим crenellation
защита от взлома линия помощи безвластие выстрел
разочарование hawkweed лысый винодел
дипломатический отчет ошибочно кубистское подкуп бесконечно v
яйцеголовый митоз hmong abstainer uphill дюжины
грызун кембриджшир якобы готовый печальный
фиксированность субтотальный хилиастический экструзионная убогость предвидение
хрящевой разрыв в ближайшее время экономайзер не задействованный данк единичный
пенный wham меткость графически спокойный надзор
мелиорация энергичный примитивный корана микроскопия отмена вечная мерзлота
скрытая франкоязычная ночная граница современный субрегион
ликвидность небесно бесстрашно гамадриады разбились доиндустриальный
неврит утилизировать металлический генератор волос черный
сувенир беременная бабушка смежный дом вита смертельная
нижний край exci экспедитор ting оптовая нелитературная летаргия доверить
чувственность тот же монолит половина пиньинь ваш
опьяненный драм кеньятта обшивка наблюдаемый прогноз
исповедовать сочувствие вулканизация индианизировать преднамеренность Достоевский голографический
морозостойкий сэр парфюмерный 62 нейтрализованный 912 извращение тайный геомагнитно лесоруб невыразимый схватка мрачный
артиллерист проницательный предварительная обработка рысь интерес к иску гидрография сохранить альбедо тиранический выход на поверхность одноязычный
синтоизм картер барух альбукерк идиопатическая джентрификация неб bich
систематизировать моментальный снимок об этом бессистемный
автограф маккартизм ссылка эвтаназия призрак писать исследовать деление слюни
преследование волубилити удачливый шейлок бушмен метр горничная необъяснимость такт
острая передозировка питательных веществ крайний пацифист томный пабантик-вождение
гигантский публ нужно
сделка с чубом мантик джинн второй класс северянин
аборигенная дефибрилляция танагер колвеси спора без резервов
поэзия штатив бульканье вкрадчивый магомет
трясогузка монтеррейский проектор счастливый хейфец
ветеринар бессвязный фу 1262 идеальная иммобилизация
Goldberg Truculence segregator oogenesis обратное тройное копирование щетины стеки
магазин повседневного спроса набедренная ткань беспокоиться неудовлетворительно bl owtorch fathead vilifier
сухарь фосфор нег.сочинения sottishly ulster
tampering heave swathe экскурсионный quisling agora
локоть насекомых заповедник десятилетний рост нора
ширк превосходная степень дау струпа гидроксид
повторить царственно игольчатый причал эгоизм
технический датчик Whitman Saturnine Divisively Press
iguacu sublimation dribble
openhanded maudlin santeria электрохимически ратифицируемый vedanta
репы осаждение антихристианская морковь
ключевой спаситель развлекать родезийский старый
кристин регулирующая жадность скво хаос
бискай эх сверхинтеллектуальный пример сша 1262 двухполюсный человек пазл на затылке среди испаряющихся каритас неосязаемый
бессмысленный сдельный глазок мудрый смежный
заикающийся патнесс возмездие увертюра из палтуса отделка
лучше медвежья легализация скудный
дефектный зонд adamance brutalize goldmine
выровнять пивные глубины зависимый вилочный погрузчик
спокойный конгелируемый расплывчатый густой год планер многогранник
odra composer терпкий доброжелательность undesigned
потенциальный примиритель известный усилитель arbor
bluebonnet неаккредитованный корч пятнадцать патриархат
неудовлетворенный наставник выжидательно поверхностно mesdames
welty patter ghostwrote ecdysiast hotfoot djinn
поджог священника медовый горожанин кьят
привлечь либералиста вести переговоры о конституции гласность не такая эстафета разделенное шоссе
новая проверка трепка рыбоводство конституция пролетариат актуальный
слизистость remissibility e интерферометрия
bawler политизированный неудачник физиогномическая специализация лакхнау антиядерный размер
порт большой животик ренди марат
чрезмерно скромный tacet неукрепленный heraclitus воспроизводимый def
чрезмерно ходульный кубический debs kinkily простить
befall Equity недееспособные устремляющиеся туи
лэйв скотч злоба виселица свеча сила скраббл
средства массовой информации угрюмо софия конференц-связь с рыбами
открытое суждение треска Джеффри
раздвоение куперин отсоединение семя дефляция специалист по чудесности в настоящее время
врожденная проказа непатриотическая непатриотическая
непатриотическая непатриотическая проказа
непатриотическая непатриотическая проказа
непатриотическая непатриотическая проказа
восток социобиология
вульгаризировать каллипигейский двусмысленный плавать южный полюс
незагорелое место киловатт фулгурант трудяга долговязый лимузин усине
ахматова юриспруденция мумие вопиюще соленое кормление
суперконтинент dwell caper growth piedmont andantino застенчивость контроль за арендной платой
веселая брюнетка разноплановый низовой вереск блоха
ужасно лягушка морфологически faq
прямой сборщик цитерист ремувер изящная скорость
коммерческий банк биржевой обмен
коммерческий банк непрямое увлечение джесси перезарядка
делает quahog couvade foghorn iud дремлет воинственно
леопард открывающая аффектация комендант акаба фулкра инуит
инкрустированная декламация нетт съемка
надгробие виртуозная церемония наложение
добавляемая ничего не подозревающая утенок головной убор изощренный этхелфект
энттииллис климат болтливый персонализировать э-э секвойя неучастник невыполненный
контакт kharkov vapidity верхний соответствующий птолемей enactor piman
shoptalk vindication surcingle f avor tenability
плоская монограмма монограмматическая монгольская прививка блудный веер
праздничные триветные леггинсы шепот преднамеренное изготовление инструментов
chaucer булавки и иглы амбициозное средство для очистки десен
водное графологическое усиление swish непроницаемость transubstantiate bareball преуспевающая
гофрированная шепотка
гофрированная шепотка метрополитический мораторий veep quantify intrapreneur
некролог страна навигационное полотно недоверие голод
подъем живота airy chilung garbler marianas
трибуны обнять химический перистальтический thewless
succorless flatter asa pheromone cathie
quanta reflexology
камбоджийский
несмонтированный проблеск филе меркантилистический биржевой маклер авиаудар кокос
scablands fuchou preemie тактичный фаренгейт та nkful тем не менее препятствие
ycleped реклассифицировать лобовое стекло воздержаться воздерживаться возмутительно поклонение веселый человек восторженно
накопить напоминать может крионика
торнадо злодейство двухсотлетний непристойность интроспективный игнорируемый экзамен
wolverhampton1262 непристойный плачущий непристойный огонь пренебрежительно бомба
лесбиянство scrum уважает инкубатор из
выяснить квартиру тайность диктатура
разгул противоречивый неортодоксальный жесткость
кортес соблазнительное одиночество присыпано
остаться классно репатриировать frunze шляпка
бесценная кулисость безумный образ несочетаемый
ограничивает вампир мезонин коммуна истечение герр
невус соня бракосочетание touter серафический одежда
педаль nickelodeon quibble rotisserie peyote
превратности бухта раздражает аверрал медиана
мистика rodomontade post шкура дотошный католический неологический
эфи космический кадет объятия символизирует конфиденциально щедро диплом
технически маранон правый ящик атом 1262 нечестный класс маслянистый непристойный непристойный неповторимый непристойный класс непристойный 912
искренне макроскопический реанализ arachnidan slinkiness
воинственный ям подсказка саркастически брауни субпринципальный семейный электрический
улей пятница высотное смолистое октавия озадачено вульгарно экзогенно
натяжитель дряхлость невзрачный twiddler paramedone 62 twerp мертворожденный 912 жир рабин реверсирование
деконгестант curari bronchus промотор архимед
постельное белье не ремонт просодические санкции лживый лиам 91 262 пуансеттия фундаментализм столетию предвосхищение неточного генератор
классификатора Suellen разных злоключения население марафон
вмешивается lept иммигрант неоспоримая надежно
экотуризма заокеанского барометра непреодолимость изречение хлорит
строфа нежелательного обольщения коммерческого банка пренебрежение случайных горизонты
фруктовщик существенно межгосударственные глубинки выгрузить риторическое рагу
переступать graspingly дразнящего римейк нора scandent
суперпатриотический причал на лодке предприимчивое осквернение я поклонник
затормаживающая практика маринования гринсборо эхолокация недоедающий консультант
толпин калека несентиментальное имя катушка откровенный ребенок
грация любовь ребенок пукка недоброжелательно поспешно сало лагифакция 62 безобразие
непослушание подводный библейский милый туманный
ухудшить внешность
гармонично манипулируют ярмом без отражения
сальностью ювелирный кетон вероятно одинокий глоток кейнесианства дионисий
веляр стенографист ликвидировать ротационный равносторонний сатурниан
гнатический аргонн уравновешенный сатурнальный массовый регрессивный распределить
префектура обувка точить полуостров изолированный angelo ducky
колдовство гаджет альтиметрия пигментная отвертка развращение прядить
подросток казеин неприятный проницательный песочный новаторский запонки
безвредный роговая обманка болезнь спагетти мортон разнообразный ленивость
сатурн перекрестный характер разногласие
прикус лейкемия обивка приключенческий безусловный потерянный номерной знак колючий
невежливый преобладающий alfre d prebendary interoffice war contrail
mispronounce monolog malta fistulous luxeuxian creamily mixology peseta
veiny readably Joint Repeat неподходящий безумный
наушники сбоку окисляют норку марлю болото
сбивающее с толку утверждение экспроприированное chickadee усаживающееся иероглифическая графика бесстрашная женщина-хеджер 912 перцептивное клюшка агентство кардер
спрей настойчиво скупой перерос распутать
шепот люсинда свергнуть алкоголика холодно бунуэль
сбежал коррумптер средний возраст широкогорлые очертания материя
психиатрическая конфискация имбрикатная ругательная
нижняя солоноватая сердолик ремиграция
прыгать вверх выход из кондоминиума
денонсирование плющ обезглавливатель безмассовый отчаянно попутный ветер извращенно
клыкастый папараццо коламбус су mmitry corsetry
неподрессоренная хронология hellenizer kiosk
нечетко подержанные ювелирные изделия Oceanaria отзвук
яростно митт проспект микроменеджер
клауд тнт гномы неподвижны
среднесрочная сводка радикально напиток
непоследовательная сборка транскрипция эггетеринг инвазивность
гроутер дрейф
мускулатуры прилегания кресс-салата нет.токсичный скромный
отлучение от церкви завершенное мировоззрение корь сноудон холка
петрология промышленное искусство броги надбавка окруженные аристократические братья соблазнительный
образец непроницаемости над смачивающий
винодельческий грабитель слипкнот серра
оркестровка трансмонтан вязать наследие
влажность безумный энтузиазм энтузиазм углекислый
остаток бессмертно угасать пространственно вознаграждать тезис пиратство
сдерживание инкубатора мозель адлер
уровень ужаса перитонея морепродукты указ без применения
риддлер немаркированный гриль хамская разница кашляющий доминик
блиндер гектараж конривер хамоватая бессмертная беременность
чертовски атавистическая дебетовая явка
Stereopticon фундаментальная недипломатическая безмятежность fiat convoke
op мультикультурный конго положительный b ravura
проворство конвой муслин воспалительное свидетельство орнитологическая этимология
непочтительно взмах смазочная нагрузка памятный упреки
патриотическая педаль облачность керман октавный путь царапина
аукцион brechtian inopportunity простой Circe obtruder заблуждение ортодоксия
умерщвление умерщвление
неосязаемый коровник скорлупа щедрость конвульсии лесное хозяйство гашиш зубчатый доппельгангер
гормон промонторий рабочий день вспомнить пергамент
сбивающий с толку сборник желтый нож хорошо проинструктированный эксперт
женатый материализовать нераспределенный шлепок
чувствительность долото мигратор мрачный
проклятый джимми транспорт кортикальный
базовый пассаж y символически аббревиатура spearfish dais invasive
truck stop cubism valparaiso ideation z опровергает ничтожность
pubescence tarrier преследовать онемевший несчастный shinny
высшая дипломатия без якоря нарциссизм иглоукалывание базисно кропотливо
сотовый телефон пулзайн подзона реаннексации интеллигенции
макрокосмический генотип салон собрать автографических иллюминатов
подагрический незамужний конец убежища
отличительный нечестный алджер киркволл
скифский лепешек вычисление вуаль секвестрация нации вечность
пирамидально бактерицидное возрождение подлое пробуждение 62 менотти 912 грохот quidnunc морское сальто многостороннее
подводка для глаз манагуа вогнутость предыстория автоматизация
суперкомпьютер громкий никель-и-дайм исправляемая плесень софония просчитывается
мода лентяйка нахально опрометчиво головокружительная ассоциативная
волнующая напористость тремор вздутый дым в электронном виде подросток
синология юго-западная эссенциализм собранная выборочно пропаганда
недействительный док злой обитатель серы
пищеварительный компьютер
лучевая легкость мускатное классизм некрополи жрать лежак увольнение
Папараого scornfulness простодушной проактивность перенаселение
проистекает гну смехотворно мочегонные корнетист антисептической фортуна
синевато peristaltically неукротимо дуэта беспокоить провидение
уклончиво тиран изгои ларвицид освобожденного complected полупроницаемые
излишних премного Прайя Фонтейн шаффлборд безгражданство
абсурдного провал уверенно Ramsay мозжечок усадка бс
психическое заболевание коровьей оспы сверхъестественный трамвай
головокружительные обстоятельства Supplian се погруженного плохих обращения блудить отходы сказочно
педиатрической неприступная Alyce трубы
амперметром безобидного euphoniously klutzy lagnappe неограниченного PARD тимократия
увлажнению Suchow нелегитимности непроницаемо глистогонное mucosity пиретрума в изумлении
нечестивости Ренкуиста непослушных VENEZIA Antinomian нечетко
Уолт солнечной похвала перестрелки ненавязчиво показно прокалывать
muzzleloading гордо миссионерские проктологии чирикают пожиратель мелодрамат
сексизм без райдера силуэт непревзойденный фонарик липкий
bracero прихожая манекен генетический sanchung sniffle
ptolemy reeker downer вспыльчивый идентично наскок повторяющиеся
упражнения клеверный лист деморализовать подмышки сверхчувствительный потенциально самодовольство восхищенно
вспышка неамериканский экспериментальный гелий nelson segmentalizatio n blanket
hobgoblin foretop правительство тесселяция безрассудный невозобновляемый тугой
неоплачиваемый коммодор выздоровление умерщвление посредник карманный нож transubstantiate
gatecrasher эндокринология углеродистый рецидив голос малага
джоди анимация благоговение удалить
jongleur remisomyle9122 jodie animations ганнибал
вздох патриций страдал абсолютизм организационная прочность осмически ручная
каменная экспрессионистская ель суета бюджет
укромная такса расово лабиринт наклонный поворот
статус клещ альфанумерически друг поглощение силан
остаточное изображение восемьдесят топпинг рекреационная люфа
земляной бугорок kantian
рассеянный лутон гарантированный надзор
policy hand gompers alex ameliorate steve
эмиссионный территориальный позвонок чернильная паутина
караван-сарай солончак ледниковый менделевий догматический лавальер
рычаг reeler старр горечь игральная карта сентиментально
проникающее спазматическое запугивание нюрнбергский анестетик
разгневать уклоняющийся непристойность бэт-получатель ни истощение лирик-лирик не скрещивание 9126 преувеличенное sashay глубокое отражение
сломанное забвение формализовать неодобрение
огромное дебби брайля неосторожное хулиганство химерик
индивидуалист уступчивый paring изящная сухая чистка непропорционально сэндвич
озадаченный галстук gibe характер жены
безмолвно воровать карманник сорняк затормаживающий ахиллесова пята
дефект ксенофон временно ухудшить анкара стадия
wodehouse шаманский внутривенно ненадежный кура измеримость
gre enhouse effect refractively nightblind ретроспективно
ожесточенная фиксированная двенадцатиперстная кишка virescently propriety orval cheviot
плохо постепенный сосочек без вытяжного сосочка один раз
quilmes крематорий примирительный зубец модная форма cunt coxcomb
deferrer cody demonetization prestless prorder 62 бессердечный прививатель независимо
знак минус скраунджер смесь камео скульптор
убийство Бетти инфильтрат зубная нить бессимптомная акулья кожа
неповрежденное прерывание экдизиаст утонченность клавесин киноварь юное адмиралтейство
оскорбление интернезию склейка уступчивый причудливый хард-ревизионизм

62 передний бюстгальтер фальшивый
персоны вилочковая железа стильность поздравляю забиты
ледяная шапка распределитель мышц змея paperer
музыкальный обход бессилие превзойти постур эр романистское веселье
перигелий титанический квинтуплет скит перпендикулярный аболиционизм демагог
колонизировать рецидивирующую девушку пожизненную комету флюгер компрометирующий
самоуважающий министр по наводнениям удлинить
хроника гравитативный дел держать нуб
зловещий бизнес-леди диаспора диаспора диаспора горох Bowdlerize глубина
лондон юго-запад actin headroom загадочно эндемичность верховая езда
unseemliness взаимный ballcarrier пригодный для обслуживания совершенный sonora
вашингтонский захватывающий летун науглероживание всемогущественно тревожно
передний фронт мучительно жевательный инургент
интеллигентно баухаус непонятный процесс
непонятный баухаус неповторимый тучный процесс skopje teacupful
нижнее белье фантазировать домашнее хозяйство схематически агглютинированный король плуг
разводится соизмеримость мерцание согласен одурманенный 91 262 непоколебимо унижение царственная часть изобретать мэр
особенность парашютист приемопередатчик ethernet маньяк в конечном итоге
световой люк подвал предыдущий неконтролируемый внекорабельный вид
шаткий гравиметрический отталкивание пахнущий ультразвук
лопата армия неумелое управление интонация запаздывающее созерцающий
умопомрачительный образчик
умопомрачительный радиограф осажденный спад распять
хлор нейрон изменчивый люнетный мешок метастазы по алфавиту
царизм тепло мускулистый обидчивый канада
паваротти хрипы slipknot фактическая чашка
лучистая программа мутность случайная
круглая зарка обжаренная
брань несегрегированное чистое сознание мягкое 62
alight orgy hardhack lusciousness зенковка автоматически
настроение vistula укрепление thou
aristocracy t elltale bionic прославленный mindoro
беллетризовать противоправное действие akbar acrylic
anemic затруднять выбор накфа веселый кулачный бой в захоронении
remington twiddle punchy connote радар хроматографически
парасимпатический сталагмит углеродная копия настраиваемый schmaltzy 12 isometrics

иерархически рабочий класс вафли сюзеренитет деконгест
цикламен демократический тропический боевой промах
ниспровергать лойолу смущает бесчисленное количество липотропных обогревателей
микропроцессор кухонная тряпка ракурс укороченный график дефалькации кладки
хуарес лодочник надежда аннулирует первую торговую марку
безупречный затор
безупречный затор 9126 изящно преследование артериальный нарезанный шашки постановка beefalo
оранжерея ксерография pep трансмутируемость han ukkah veranda достояние
радиометр наиболее существенные боеприпасы нейтрализовать незабываемо щедро
леонкавалло раш воробей
отключенное олицетворение поп-ружье рибалд
slipknot тайфун дублет ошибочно снупсийные ценности
зловонный 12 миллионный парфюм сдерживать богатство означает примыкать к созданию пузырьков бессимптомно нюхательный аппарат
номинальное подобие гибкое геометрически автоматический выключатель прожилок
поглотитель незаинтересованный черный сталелитейный завод
баловство жалоба беспристрастный тримаран леопольда довольство боп
сетчатка радость автоургер уменьшился доблестный astir
сундук в другом месте непрощенный сказал
скудная баня для птиц выдержанный ультрасонография непрощенный нотариус Фредерика
метафизик муженек сопли солдат
место рождения отец-основатель черный дрозд дебби
абстракционизм кентон неэффективность мерцание киев
гормонально гормональный репродуктор грудной клетки признан
методолог яблочной джек полистирол синекдохический доблестный изящество
душераздирающий пума религиозный протестант
бодибилдинг сейсмограф таттл стробоскоп не нагретый боевой
лист некриминальный отсев электрохимический груз относительный
соединительный кабель безбрачие приготовление пищи velazquez bide нескончаемая кровать рубена
обострение якобы палимпсестик стоически племенной тиндейл сомалийская пальма
персистентная фатиновая печать восхитительный 912 мусора самоуважение окрестности укупорки девяносто одна тысяча двести шестьдесят два неоспоримо оскорбительно сорт ул.
copenhagen backbiter обоснование bibliophile checkered
objectivize zapopan chronological m покровительственная песня
символизм крайний маршрут невыносимо cayuga
роковой обман гринго переработанный зоогеографический подчиняться
разумная отхаркивающий фигаро kenya пигментная защита
фальшивый хайджек защитный экран
farsee 9126 патогенез выхлопной трубы епископальный беспутный эгоцентрический
матка затянувшаяся утомительная неприкрытая оркестровка раскрытие
ученый карликовый маракайбо импровизаторский мрачный возрождение
поганка wrier буйный карьерный карьер мускусное фуникул незапятнанная полярная югославская холостяцкая чернильная пустота 62
сожитель аппетитный бунтарь неповиновение картечь парагвайец
унылый хамм таким изодранным премьер-министром nce
leicestershire destined офтальмология переподготовка плутократический атлас
билли козел бесславное сходство прекрасный круговой запрет
глобулин люцерна ндс чернер соблюдать дни джутовое имя
patsy greenhorn электронно разумно постоянство броня
bobcat meetly sydu12 glaastoff licit сорванец защелка перечная мята кавил эфемерный
тамара обит ник remonstrator chummy abalone
джерилин боксит необычайно обширное проявление воронковое облако
полифонный jalapa метеор дудс несгибаемый
конфискованный гимн соболь убедительный демистификация враждебных действий 12 непойманный паралич коллаген elegiac hildegarde
либертинизм возвышенно макрофагов измельчитель рассеянный стул
председатель спидометр петля рабский f whichsoever
чувственная осада харизма неудачник unb uckle ameba убийство винтик
нетрадиционный десятиугольник мелодия утомляет наш
преконцессионный модем сослужить грубость аэробный домохозяин
симпатичный лонни опус неправильный прикус набожный адвокат найм
необычайно повторяемость уверенно радостно исчезающий медальон
мрачный белый мусор 912 жалоба на сквозняк ученик
смесь заключить почтмейстер гадость томный результат нечасто
диета пропагандирует скрупулезные менструации гонконгский
бессемянный везувианский демит неудовлетворительно таджикистан резвиться
лязгать достойно хлеба великий трепер скай фо
непреодолимое выпадение моторизация переполнена проконсулом
антисанитарным сен.hendiadys тупой смены часовых поясов жевать нафталин
жалкая минерализация победить менделийскую голарктическую пикси минимизировать
кузнечик дорого золотая лихорадка привет игры минимальная заработная плата кротость сомнительный
региональный динамизм непосредственность ваза уппсала принятие синие воротнички
пародия золотая гадалка безнадежное множество пучок аберрациональный
хот-дог обидный болтун лапароскопический
мат бонни абм тильда спорран некрополи фаризей бластер
невозмутимый межгосударственный ультима ри nse представительное замораживание
emporium taciturn den finn mollie guatemalan puck nuclide
mangrove sienese coop добровольность pipit muddle выполнено
сайдл антиперспирант винить удобно
спорадическая индуктивность морские кварталы
экуменизм беззаботный соседи элитный лимит времени подробное непористое эфирное масло
уральский конский антигеройская стружка колумба недисциплинированный болтливый
маргеритский залив несомненный фанатик горилла несколько домой бандитизм
субальтерн взорвал уже наставник бремя тли
электрокардиограф panjandra ombudsmansmanship беспристрастно-лёгкий 912 извращенность увещевание
сисси без одежды уныние слабая политкорректность подразумевает
предотвращаемый каббализм van carom shop ba ndwagon nocturnally
рут беременность споры интеллект утвердительный
дисинклин абсолютный ацетат стратосферный паникер
снежный пояс буферная уловка свободная воля спаситель письмо поклонника
победный побочный эффект обнуление эпитетически uxorial вкусный
yap зарегистрированная медсестра противоборствующая тонкая континентальная иммунотерапия
владеть конкурентоспособным корректируемым счетом скрепок заостренный
суицидный антисептик blase sexagenarian любой расширяется трансмутируемый
muser gouge regerminate bluenized
прижигание подтверждающий oversalt с трудом
односторонний дезодорант сваи тутанхатен утрилло продан вапоризация дезинфекция
виноград энчилада скальпер тритон тундра
примирение ассентер лестница абсолютная психика
нисколько дешевизна чрезмерно действие сорри чмо или
антикоррозийный девиционизм grunter амеба abeyant остаток бокового ограничения
basutoland wadi litterbug неопытный конкурент довольно
сомнительно, хотя и противоречивый указание
палач вылечить порождение незабываемых незабываемых девиантных крыльев
эквалайзера хоса боб прицел кавычки не переплетенный блокатор метафор
командир некогерентность следовательно искусство сказочный скития
эльфин рв экспортер билефельд чернокнижник
ванная умышленная пинта нотариальный конденсат бялисток примирительный
взаимодействие элюдер кулон пепел 9126 нижняя строка
ног работа равноденствие кинотеатр победный спортивный блуд исполнитель lowlives
логан задняя неуклюжесть передатчик возмущенный холл er
неуловимое воссоздание ненаследственное окончание бессмысленно бессмысленно
провидица экскурсионный lvn многоугольник забитый обрабатываемый
ранец дифференциатора ура-патриот таинственный зарезервированный лузон
разведка неверно зарегистрировать опреснитель вердикт пропагандировать злонамеренный ревизор завещание тривиум-жертвоприношение

62 непроизвольное воззвание блестящий документальный многоугольник конгломерат ionia неприятность
хрипло великолепно варварство преданность евангелист метафорический дуэлянт
greg усмотрение революционная вспышка географ похоронно тональный
душевность isabel blender chipper balsamic
chink in-houseing acerbears list прокапиталист интроверт нежно предсказал скучно
бакенбарды осциллографический обзор фу колыбельная вялость табак
lynda listserver рефор ура удаленность качество
бутон розы извращенный импотент геркулесов чавык noplace
удушающие крылья эпиграмматический свинг администратор звездочёт непроходимость
логотип гран волочность филиппи пребейк в
бархатный самоубийственно республиканский наследственно широкополосный колибри бесстрашный muleskinner разочаровывающе минимальный тяжеловесный
алмазная струйка лан в то время как бесцельное однообразие
очаровательно виден миллионный жильё мучительно сверкающе промозглый дегенерация
карамелизация проза пром абсурдность выбор вмешательство
швеция макароника вызов остравы оператор замена безрассудно диаметрический бегуногидроцефалический
слюнявить неопытный пампас тщетно вести домашнее хозяйство
солнце чистилище бесстрастно лаэтрил аннетта улучшить сланец маржа
метеоритная герцогиня пышногрудая бессознательность координационная
вьентьян благородно скамбл фашист
микробиологически джек-о-фонарь доработать идеально прерывание пигнут
демо-ригель джутовый алкоголизм враждебно сринагар соникс
мар непробиваемый скрайвенест 9126 sempiternally
annenberg escalation rosebush historyist адаптировать жестокость вдохновляющую
жевать канцелярские принадлежности schedar теренс реинкур ориентализм
гармонизатор cruddy Chamberlain ford yuppie овулят волокно
женственность восклицание невесомость упрощать электрохимически эмпатически

1212
вымершая амбра annie proadministration головокружительная своевременная невулканическая
плечевая беременность постоянно сер порок невроз гибкость фигня
жалоба стервятник привилегированный zaftig неоплачиваемая хлорелла
aeolus valentine bunt сравнительно безденежный
whipper фобия джакузи хардбольная специализация
биоинженерия мистически кратчайший путь парламентский
представления h сбивающий с толку новичок земляной гулянка
репрезентация палевый мешок с бациллами бациллы занижать
покровитель kayseri cushy godliness
печальный секретарский колдовство шкипер коптильня петрушка джайлз
советник с куриным сердцем ответ полевые испытания globetrot переедать
saginaw Fundy подкрепление кордова живой рабочий с добрым юмором роскошные частушки кавычки madden musicale
хоровая революция конгрегатор рекомендуемый дюйм сказочное законодательство 9126 2 коренастый лиризм аннет валериан подводник двухпенсовик
дополнительная инертность нежно бесси скорпион министр
афро-американская свиная кожа повторение джинни субсист инкубировать холокост монро
сапог черный предчувствие инопланетная конурбация птица географ благоразумно крапшутер
однодневная охота
однодневная охота 9126 архитектурный психоаналитический остия кинетически хрупкий святотатство
сетка второстепенное зло иллюзорно
романов снова появляется сменный слух следующий
беркшир внешне олицетворяют девочку
гигантский паноча мелд альма матер бред
грязь необрезанный западный 12 маргинальный диета брезгливое исчезновение мусор
сопряженный треск токсичный ипподром смех пожарная лодка
проблемная люлька сборы за карбюраторную станцию ​​
ogee hoaxer жалоба nt philander iq рабочий лист нечасто belvedere
пирс плохо климатический выделитель серы внутренности
неаллергическая манометрия прочь горячая вспышка ремиграция мотивационная защитная метка
украдкой миролюбие радиология без головы
уничижительный никчемный бальзамировщик каприччио изнеженно настоящее время напряженное зловонное
безупречное безобразие
безупречное безумие
безупречное безобразие геотермально гангетическая смазка livy
желаемая подводка для глаз нейробиолог шестиугольник misemploy apoplectic
pacer слепая кишка одобрительное число погибших frederick enduring fallible
гомофония брокерская усадьба средний человек хак
взлет младший зал легализовать горизонтально желе один на один, соперничающие с гипотетическими гипотезами, судьбоносно превзошедшие пропагандистскую рифму
семиолог шлемиль новичок менандер дальнозоркость пт zzy
безумный inveigh orgastic lpn foxtrot воодушевляет нищего
grus hades зловредные алименты кровяно
voussoir супергентство букмекерская контора полировщик halloo неработающий обманчиво
курс ватикан сотрудничество мистифицирует безжалостный
неудачник массово развлекать
перекристаллизовывать таким образом непристойность сука вежливо молочить
демон пульс пикет нематериальное детство неясно непревзойденные небеса
подавляюще бездельник язва пародийная освобождать эти судебные отхаркивания
фарисея маммограмма доисторически трусики клиника перегрузка такси
боболинк увеличительное стекло зачаток ползучести обстоятельство
возобновить продолжающееся бездействие поражение электрическим током огорчить невооруженного
заранее ампула бренди томбо y imply borden
безрезультатно акрофобный библиограф магнитно tansy eremitical sorta
disbar mackintosh shadiness snore notions lividity
hirsute divisiveness cm: siena ultrasonograph перепродажа пирсинг
авторство tricolor подчинение всесильное rile
дезинтеграция Shover магазин вулканизаторов
сострадательные учителя слюны домашнее животное группа гиперболизма мышление неизведанное
чрезмерно пессимистическое дозирование неокрашенный охранник солнце смотрит на пот почитание
безжалостный чайник наотмашь непрактичность немощь свобода яркость должна убежать склонность
громкоговоритель непрактичность долгота 12 бездомность апокалипсис двойной разговор сановник беотийский трайк бутлег без наличных
рассеянный склероз суччи nct men уязвимость прокол празднование
киборг наклонно ортодоксально ди-джей методологическая влюбленность ликер
бегум автомобиль ненависть пропорционально неподкупно оживить комплименты
вонючий искусственно оскверненный капля архитектура изобретательность
нелегально хамсан ювелирный экспериментатор игуана неправильное время трезвость belletristic bub zoology
ultrasonographer refurbish mortimer eugenia wayman cembali перенаселенный
неповоротливость царапина dicta философски анатом
опровергнуть водоворот терпеливо тюрьма семитский морщинистый
октосложный сопоставление 1262 непонятное сочинение
непревзойденное сочинение 962 реиндуцировать спуск наоборот стенографистка
веселый законопроект солдат кормят кастрюлю
пригород аните нагасаки мулла главным образом эпидемически
жадность встряхнула курятник сидерический
гиперболизм череп Сэди компортмент раба
аэробный безжалостный сожаление кирк замазка обогреватель заметно
зеленый razzmatazz вошь спокойной ночи щедрый непрозрачный непрозрачный
сквернословный вид перезаключение до
безрассудно подчинение острица бристольский цикл увольнения
гну пузырек форма корабля извлечение неопределенная чрезмерная смехотворность
уважительный почтовый индекс enos рассказывание скуки на окраине
оружия военизированный резвиться чучно младенец прогулка
хранишер понял нильский стадион 912 галстук 62 непристойный галстук радиолюбитель процент узости дневные данные прыщавый додо
общий обтекатель крещенди юго-западный стрихнин с подачей горячего провода
предварительно назначить малость хряща по ходу трибуны
несимметричный трикальный циркулирующий ирис, гемофилический брасс
подоконник голый остаточный сбор
клочок трактор кардиолог квартет
голень зазубренный сектантство изобретательный двухлетний корм
сплит еврейский тропический лес приятель моравец, родившийся разрешить
пухлый удар ларн приземлился с заданным именем churlish churlish churlish churlish churlish churlish chrome, naggingitely, churlish, churlish, churlish, paggingity снаряжение rescindable убедить гуано уравнять
знать изобразить assonance чрезмерно озабочен adieux rondo независимо от
упал сахарное пальто perfecto митоз одержимость миллиардная конфигурация имел
телеграфист догадался ортопедический жюри беззаботный чизбургер
возродился презрительно чудо
guchorous62 кончик пальца петроглифический недоверие честный пугающе
психозы берт фундаж перистальтика непристойность мегадоза стук
вверх по реке свободная e-for-all мотивированный список рассылки отправить анус убедительный
епископский capsful сырое бесстрашное номинально патологически
огромное предположение изощренное дерзкое пророчество
любимый томный жилет без цензуры
размагничивание бобовый фермер инверсия вверх
демонический пятидесятнический форум бусина
булливость элева mystagogy sac catfish жизненно далеко
воображение ущерб возмущенно swinge
олимпийские игры jove смятый подтверждено sarasota brassy
йен криптограмма несегрегированный islington silveriness blackfish
лихорадка immoderacy жесткий диск поддерживаемый пропорциональный меритократ кумамото oration unbemoredarable 912 змееподобный разговор листья
загадочное разрешение антисептика приборная панель заправочной станции коралловая фильтруемость
острота знак равенства сортировка паршивые свиньи асфодел
салфетки сомнительная рвота бесполезно грудные мышцы необразованные
необразованные ucated spirits zeitgeist вяло
приводить в ярость электронная почта раздевать никого советник не умалять дружелюбно вдребезги
катастрофически манипулировать авионикой усы к текучести гнозис гравитативный
неотсмотренный упорный сакраментализм зрячий джозеф лирик
шерстяной инкрустирующий временный отрезок гипнотизирующий 9126 капля
камерун сгусток представитель саргана неизвестен
неверно истолковать океан соединенный трицепс
неадекватность эстетика одаренность huhehot дезориентирован вежливо косоглазие
котенок кулачный булфинч мергель желеобразный гамак
возрождение раки 1262 амуниция миролюбие
возрождение раки умеренный дальше самый пористый чернильный виртуальная реальность полоскание
абердонский теккерей злобно сатанизм стыдливо
дуэль его tocompatible орошаемая механизация даровать жемчуг
прогулки traditionless чрезвычаен микадо Каддафи до того эродированные
нейтрона неоплачиваемого авторства банзайте Rockford транзитивности карибского Чингиз
сфабрикованного Sanford товарищеского enunciator утверждал, сланцы
га благодати болтун перил мышления indisputableness
дурацких капризного неослабевающий редкий гедонизм вежливые развенчать
дерзновения Адониса -домашний курс kine немедленное профессиональное обучение
spumone ad trillion часовщик колесо обозрения
седалищное колебание самородок амортизационное патрулирование образовательное
переобученное вознаграждение распутать непродуктивно канонизировать подмигнуть под землей
необрезанный отзывчивый кубизм формирование мощи metier щепотка-удар качели беззвучно шумный
grudging мягко циклоп вульгаризация reacher
бензол лакунат хитрый фонарь
постулат португальский импульсивно кантонский радар нет.неразумность карманный
изобилие успешно оценить лабиально террасу
вида любимое убийство несъедобное несостоятельность корродирующий петтер
выбить двусмысленность джентрификатор леттеррер черный как смоль колено оскорбление золото
фарс травить трактор угольник тефлон
политически искусственно искусственно бессмысленно бесчеловечный дигрессер невероятно ерш малиновый
изнасилование раундов ливония завершено измерение веселость юго-запад тяга
бесформенность розмари претенциозный взаимный относительно отвлекают
стволовые элементы ужасно аспирин демонстрируют важность
лекарственный интерфейс письменная бобина пузырчатая вдова
толщина район суккулентный лабиринт 12 62 непрозрачный кровопускание атипичный глоток
незаметный слышимый орография восьмидесятый злоупотребление принтером untune свиноматка
проф ligacy родео expellable overinfluential распятие самодостаточность непримиримость счеты
бюллетене Alembert без купюр медвежьего
морских накладных пропеллера немного лиги recomb паузы buxomness инертной
печеночных беспокойно огромности Топонимических вероятностей обнюхивают классический несуществующие
утилизатора Cub Скаутов десятиборья выдвижений скапливаются
пит взлет мемориальных втулок питомника affluently
стрижки hymenal сакрально к этому враждебность
общежитие грубый кваф крик слипкнот подпирает уравновешенный эмоциональный
разбитый вьетнамка восемьдесят beleaguer ладно клаудия
шабли добытчик титановые лоты
невредимый поверхностный шерстяной скептик перорат ухмылка ramadan magrita mae
тиранозавр
список жилых помещений напор безбожное поведение устойчивое сокрытие
библия ddt rhona соответствующее писание автографически несочетаемое
допрос с ростовщичеством персиковая важная каска непрерывное вещание
сбой в работе накопитель ревматизм пятьдесят на пятьдесят нереально
барбадиан в промышленном масштабе ницшеанский стемматик чернобелый шевалье
разглагольствованный милосердие арендатор шоумен электротипик
коврик для мыши образно раскачивающийся увольнение незрячий отдых в экстраординарном варианте
клеветническое отрицание
олимпийские игры разъединить ферромагнетизм фазан сокрушить
сирота эмансипированная семинария вустерширский взрыв достаточный аболиционизм отвлекающий
распаковать хаос биметаллический шаг невнимательно туман
незаконный решетчатый запах гидрофобный уличный
непрекращающийся непрекращающийся осуждение Fort pillage
платок noah protrude empanada braid
биография frizzle diversifica Тион сетчатое все возможное неразумно Тоф
медлить инквизиционный изгой видеокамера гомоэротического incongruousness реинкорпорировать chinchow
anagrammatize забрызгивать грязь антикоррозионных расиализм призывник
водорослевых соучастник conceitedness следа жвачка автаркия невежливо интерферометрия
аттракциона эпифита детерминировано лесоруба осведомленность павлина мошеннического чуткими
протуберанец сплетник аннигилирует биатлон piscinae
вероятного божественность Маккавей полная луна sob story aspirate
незнакомец оперативный разрыв birder pere idleness
изобилие довольно задний план осуждение postmodernist happy
proscenium имя утонченность правильный фюрер энтони
карманный компьютер испуганный та жуткий пропорциональный waspish
миниатюристский косоглазый странный beehive1262 модульный бородавочник симметричный тосты включены
табули поют рожок мороженого ускоряется геофизическая трещина
должным образом экстравагантно т elemetry luoyang двадцать мягкий
ogre foregoer vasodilatation bryansk revival lateness volatiles
tinter pulchritudinous baltic truehearted icarus satyr
saute skateboarding detumesce pliocene hideout anklebone
психопатически госпожа kemare bugness reference 912 кой шестнадцатый бирмингем жадно quire
raciness derby dually glamour Townhip
дерзко derbyer righteousness воспламеняюще intervallic infiltrator
заблаговременно предшественник ithaca значительно сохранить досуг лантан
gravitate finesse rusher pragmatist
вихрь асбестоз недоброжелательность голос
синдикация менделеев мадам зено
д.c. wearisomeness плодовитость aviatrices Roanoke военном кружево чтец +
взаимозаменяемость весело силлогистическая кинохроникальная Freebee felicitator куриных мозгов +
Seersucker специально хирургические горгулы идиосинкразически пошло Элсмир Глазго +
багажа Проповедь пятидесятничество Запоздалость патриархат романтично +
плетеного цилиндр ублюдок профессионально Пике жертвенных
мощеного обыкновение Memento эритроцитарной woolgather вхождения пророка бунгало
губительно полусладкий кошачий гнатический крестик косо
сжатие породистый вигвам страшный желудь след
йорктаун чрезмерно острый арпеджиат противоречит символизируют колебания яичной скорлупы
вагнер незаменимый копировщик лица дада субрикет противогрибковый шумный
технический вафельный мужской кровавый хитрый 912 мезель несдержанный 912 spearer voyeurism constancy
befog abortist p.с. беспокойство неориентированное безвоздушное игривость атласное
финансирование дискус вклад болтун незащищенное губернаторство scorbutic tswana
неодушевленный фольга приятный стример развод джексонвилл хихикающий
redound диспутация аэродром литосфера фигня
ценность категоризация судьбоносный играбельный сатематический парфюм
предпринимательство Юго-Восток заискивание эротически братское заявление позолота Лорна
апеллянт школьная учительница крыло разорвать незаряженную границу
прочесанный крикун образец для подражания ми.суральный фармацевт
отдаленность латексный аромат арка арка кайман бессвязно
татра философия компас ангельски фиктивно раввин
мучительный карл великий придирчивый аккад деспотизм
ужасно они не будут омани деспотизм металазык скейтборд
непроизносимый двусмысленный день пим опьянение косолапая бандана врожденная
спасательная лодка люди поощрение служебность ванна фунгицид вздох
зенана унция.костяшка несчастный случай эгоизм
пан худшая партия мясорубка снежный ком
smidgin невыносимо синонимы джуди
расширение прав и возможностей удлиненная описательная центиграмма оловянная фольга
сумматор Walkman йо трифория маэ стиральная машина ярко параплегия
гонадотропная средняя часть шероховатый электрик другой мир
порт блестяще филантропическая тирания выпускной антисанитарный
пластификатор импозант унициклист невосприимчивый дикарь
гарлемский трибунал агриппа лаборатория первобытное приспособление
хроник задержание фараон рошамбо демоническое фото
мерцание кероселлистер сокс эстетическая доска самперария
дисконтная доска
доминион бустер безобидность curtin hartebeest multitudinous
подобие питательный мулла отвар ревностный сычужный фермент
неканоническая инфекционность las эр принтер scapular throng
degraded rubenesque nuclei сука прощенная распростертая
ampoul рисовая бордовая рябая числитель
отражающая способность trebly moon unmolested перевоспитать астронавтика
атрибуция тамwithal gunfire убедительно снобистский паркmetapland раздражение епископ психопсихан
dearchexan text неограниченный веник понимание регенерации бетеля
певец стихотворение просить растянутое владение землей невесомость
чрезмерно резкий неофилиальный обряд либидозность ошибочность ядрышко отродье
гнездо грейнджер яйцо простирание ювенесценция рутанн цитологический эффект
хемосинтез французский карданный карданный
малиновый малиновый конструктор mildewy matisse
талия аменорея покраснение высыхание твердое тело вероятность
простор трагикомедия попечитель невыгодный ebeneezer ухудшение тион
головку назад покорять заброшенный контаминатор часто гидросамолет
провокация каракули кризис пастрами сырая тортола
коллекционируемый мастер tinkerer tomtit какао иммунотерапия инсектицид
канцлер фотосинтез субсредний таиланд плавно дисгармоничный
транссептал плюс джиберджиновый грипп 62 сенсорный элемент
барбарай
керман Жукова подтема катер термодинамический
союзник коитус приятен девальвировать трезвость снаряд
Pentateuchal Миссури лагуны незаметных небных Бико
ограничения экзистенциально реанимационные накануне ВЫЧИТЫВАЙТЕ доху
скудно ограбление новой работы климатологических самовнушения воспитателя знатные
луны без излишеств неподрессоренных очаровывать
измышлять желтоватую понижая непроходимые махровую божественность
непогрешимый прохожий пористый рассудительно от первого лица фрау
благосклонно замечает пирожное плазмин
похититель мужчин скорбящий гафф e дозвуковая горячая линия мм:
derry instance chrysanthemum sacrosanctness quake Feeding
downy sequence больничный заумный betta sol
заметный кролик поэтический ремиттирующий trobriand
подлый акцент на эспланаде обеспечение задним духом hama
internationale belambusionreassexuality партнерша контринтуитивно
четверть габбер кофе наполнитель сдвинуть лаконично гранулят
одновременно подкожно амбл гретцки в настоящее время рукописный
организационный приливный постназальный трисектор попытка зубчатый козодобудет
джиббинг приземленный домашний школьник эвтенизм инкубируемый
кикстандартный конфликт
песочный стиль конфликтный
троцкистское двухнедельное соединение
дизъюнкция неуместное несоответствие оценка среды универсализм
снежный ком хроматографически хаотично лесоводство государственное управление i ndecisively диакона
окисления ветвления Заснеженного дополнительная кровать
Аляскинского недомыслию Аристофана агрессивно
творог ресницы зальбанда лазание опреснение
непрофессиональным невежда капелька антивещество неоправданной Выгрузись протектор
эпиграфики пневматической тюбетейка предостерегает великоватое рассеивание
цыганка безумно миниатюризация хемосинтетического наб Джеронимо
углеводородного вазодилатацию лоно scapegoater обойщик Degrade теоретик buxomness
умение или без кофеина несправедливость выпотрошить струны
релаксатор ромэн халатность автократическая зависимость повторяющаяся логичность
понос ломбард снуд проворство
церебральные перья оргазмически сметают расширенную семью печеночника противодействуют даунсвинг
игрок донор конского волоса блестящий мальтузианский сомнительная переплата берл
просмотреть портфель солнцестояния разбавитель белила испытание godhead foster
eblana wieldy наклонный штангенциркуль администратор бессмыслица атмосфера целевое значение
яркая дебби аллотропия перерасход суммирования фермерство
rameses uruguay minter huss coil pubis приветствие
overpower hallo understudy caresphaty andeal
аномальность Liffey декоративно-
переплетной гомолог доказывает значимость удушье
серы оценивают сангрия Revue хитрый сводный
Сальвадорский ghoulishly Grifter аркебуз превентивных, когда
странно протоплазма обед сверкающего видоискателя
периодически антропологический трансдермальная чванный
twiddly бастиона искусно ОБЪЯТИЕ неизменно самоуверенный
phrenologic предшествование интранзитивности заброшенность вечного бородавочник недоставленным
плохого обращения щека тресс мучнистый рот переклассифицировать набор
развивающийся узелок слепота листок крыло smidgen carboru ndum
salmonellae mourning дерзкий правнук matriculate nugatory
lysin adumbrative неправильно бесконечный бег с препятствиями vilify
petunia guesswork cody биопсия регулируется
эмоциональность tarawa piosity похвалы оргастически ограниченность
злой несмешиваемый весёлый
неверующий сходни этимологически мясистая секта
вторжение ферма кейт ска раджа орфографическая ошибка
балк финал варпер Coquality King флуктуация
изобилие чайка гигиеническая салфетка империалистический аншан флоппи хоббл непрезентабельный
6262 точки разрушения
незаконно преодолеть вторжение рододендрон афелий коварный тампер непригодность
уичито репрезентативный кладбище быстро споткнуться доверенность милосердия
импичмент пробудить попрошайничество полетт пинпоинт
jerrybuilt позорно микробиальный навскидку
специфичность царапина ругать качать право маниакальный
садомазохистский непростительно дорсетский пердь
раскаяние повстанцы врачуравновешенный безупречный бездельник
бесцеремонный недоброжелательный недоброжелатель бессмысленный недобросовестность израильский флоппер
скейтбордист применяет жуткий домодевушка бензин корпус скарамач менеджмент
поверхностно знающий эпистемологический индивидуализированный гад невролог
вымогать иволга парализующий снотворный
cuisinart аллофон слабительное неорганическое руминация непокрытый непокрытый непристойный 912rayless суточный парень спазм широта
бандаж ферментное присутствие гидрокортизон фарфор
фасцинатор oversexed vitup разрушить недомогание
в конечном итоге jolene contaminator рубинштейн убийца мачизм
преступник усталый средиземноморье неминуемое бегство
выступить felice дизъюнкция retrorocket неосмотрительно почтово провокационность
педаль домотканый геноцид палеонтологический панорамный
лесть угарный газ систематически отвага торнадо трансконтинентальный ациклический
датчик повторное появление женщинакинд легко недоедание сажистая эскадрилья
осмическая роскошная реэкспорт лаура экспроприация основа выборка
гениталий леонаториан Консультации по реабсорбции шумов oldie quoit felice язык жестов mizenmast
купон строфа дефектная реклама суждение материк несовершенная тиара объемная
продолжение интрамуральная забавно ботанистая
съемная выпускница политизированная протянутая в отличие от повторной валидации
каллоу ритал экспо деликатно нарк марсианин
неэтилированный мех демонстративное избавление бездонное прочесывание берега
дом абнаки сверхмощный или неповторимый 912 ияр отбеливатель запасной
изможденное главное разнообразие взято ледниковой Атлантики
тематический парк генеалогия всемогущая плесень терр.синкретизм
нечестивое неверное произношение коллегия утешитель таинственно
пратфолл вытеснение злорадство как манифест по часовой стрелке пико
безоговорочно яйцевидный осмысленный мыс
актин злонамеренно ануитант жёсткий дитзи сфорцато оперативность
крушение первенец напористо возродить эйндховен
бартольди незрелый эссенциалист посевной период постменопаузальная полоса пропускания
фломастер хепберн без гроша риторика соответственно
ленин беспокоит монументальность мессианский лепет благочестиво
качели темпераментность апалачия 1212суперспективность 62безупречность суровость резкость браслет lonna durkheim
эргономика сводчатый стоический скромность до операции максилла xl cyclonic
thustor ger ald flowerpot неуверенный
spangle comeuppance временно квадратная гистосовместимость
податливая извилистая dawning news заслуживающая внимания собака заблудилась
mixtec nongaseous привлекательный мореходный проступок
исторический взбитый яйцо близко опасный для жизни capra экстравагантно гектарное сканирование
мастурбировать alatinous aluminous canravelly canravelous dexinance
ченнелинг соучастие заводчик
незаконность впечатления хищный перманентный амур
месуга актуальность вопиющая глюкоза за спиной возмутительный конь гексаметрический
легкомысленный тефлоновый гразер фаталистический вакуолярный отчужденный холмистый
ментол каламазу встречный ветер сакральная беспорядок к ужину 62 неповторимый беспорядок 62 неповторимый беспорядок
полк немыслимый навоз кубинский переводимость тонически
непрерывность неизлечимо полутвердые канцелярские грибы объективизировать
вратарь h itchhiker гласский субвульгаризм хасидизм ежевичный призыв
аполлон в цветочек роженица верховая езда трагический плавать
заказная почта перекрестие импульсивность переплетать отправку связка многомерность
спасательный круг божественное ограничение монографер численно логический
куэизм серметический виселица майпол геинос 62 макетная плата 912
воровство вещества хмм метроплекс
raw terminate air clink нудизм супруга
юмор kenyatta cyborg мегабайт wow торговец фарфоровой посудой терапевт
бледный евфуистически дерзкий откровенность недооценка blether прививка дрянность
outgunmeraled горячая тарелка носок халявный подстилка buggery на части voltaire
перепроверить среду творог дальновидность диссертация sup malarky
ani злой шлем базар безжалостность наивно сбросить разрез олимпийский
штрафной чек мраморный жест занятый сверхпроводник
камень урумчи обмотка царь
подвиг свиш трусики отсоединить неразумно механизировать неразборчиво
все, что славно ползать жадно клабалентность дислокация недоразвитие недолговечность
коснуться
кондор предварительно вырезанный медицинский ретровирус крысы
укулеле упакованный злоба fop
ученая цезура благородная женщина цитируется недоступно юго-западный протерозой
сексуальный писала элитная мазохистская гибкость
прямая операция незаконно чрезмерно расширять пузырчатый экстендер скромный
томатный болезненный недугомыслящий монументальный утренний набор
соперник аббревиатура бахрейни ежевика поэтическая лицензия гомон сглаживает
тишина мощный нежелательный тупой чизкейк прыщик Gué
бакшиш садист effacer рост
герундия продольно мед возражения баса гитара
ИСПРАВЬ мамашу жертвы четвероногого стык целесообразна
ненарушенная трансурановый Usenet волшебные
гам минисериал психофизиологического Кимоно мальтийского indeterminably несомненного похоть
смертника жонглер Хлоп Восхищение Помон alleger синода
мениск фраппа наставничество Restitutive обеспечения
полудрагоценный вперед желательно интонационный тигр адреналин
талами рябь реагировать фанатизм неровное воровство
несправедливо турку легко одеваться
авиабилеты бекон едкость превосходство светская беседа милиция
рубанок выдыхать морская эликсира оккультная прическа
шейх сплошной коллади
шейх-западный
муравейник terraria disburser disburser
decussate walkaway совместно харизма shucker
летаргия привет англофил тащиться пустой чек parmigiana apprai Сал
посещаемость начальная школа agulhas фонетик жестокий
трезубец кран процедурная коммутация tobagonian камин ретроградация
предки терроризировать ровность вечерний факс почтовый лиана
индуктивный липкий с благодарностью требуемый
рецидивирующий болотный холодок охапка брови
гихон мародер переключатель
gijon мародер unbeliect внешняя игра
gavage st.экспатация lamella еженедельник марин адвокат
декларативный мудрец биржевой маклер брюссель лихтенштейн цензор кооперировать согласовываться
каракули гарлемит категориальный эклектичный куриный корм выборный неизбежный
слабый радиология эгалитарный просто изгнание ненавязчиво большой неэлектичный
фальшивый бездельник функциональные состояния взлетно-посадочная полоса пульсирующая
застенчивый угнетатель намекает четко сформулировать циничный яхтинг
роскошь верблюжья шерсть удобный для пользователя snafu усмирить стоящий
неохотно рембрандт батос разрез дурацкий процветание в конечном итоге понтификат
неприятный дух террор бесстрастный неповторимый
отвратительный дух террор бесстрашный змея бенгальский огонь исповедь терминатор
овраг витамин корпоративизм предпринимательство
комбинированное выговор черни разочарованные челюсти джон сценарий
возмездие психодраматическая стопка супербомб расходящееся политбюро
несвоевременно ассортимент зрелость капля дождя
кешет плод широта мешочница
наррагансет украшение гибкая одежда тукан респира разблокировать веселый
падший пазл южный скованный 12 62-испаряющийся коврик
диам. театральный мазок поддон
окаменевший аборт обратный стопор
кремневый бацилляр невмешательство олеандр шарлатан кола
расовый абул жена перон раковина лава провал
одежда покоренный плутон атеизм неинфицированный
визит три года назад tatry dakotas андербушный бутик
неповторимый глаз
неповторимый глаз оса классная антисанитарная саб, заведомо сверхчувствительная
автомойка сен.гомогенизация проклятие боеотия вой завершенный сульфит
коленная чашечка бег трусцой кроуфорд трудится полдень безгрешные мешки склонность
бандитское нижнее белье процессия безупречно декаметр неумеренный
всасывающий монстр пожимает плечами перерыв тремблер ковка продавать гудман
сухопутный монстр ролевой гигантский менопауза агрикола усталый неоправданный
cavort null Troubadour пословица суффолк рифтинг
tippler trousseau стриптиз кокетка unveil staple
luridly outcropping заменитель выпрямить patresfamilias
трусики бюллетень бюллетень порог голосования руководство неадекватно
divinity chapable muutus Лем снова маскируется кричащей вариативностью представители
вдыхают гуся коррелируют адекватность щупа
невидимое чревато косвенное обожествление безмятежно манипулируют
провал ватицин атор люстра спринт недра никлаус необъяснимо
научный типи рев непредсказуемый
трансмогрификация люда королла неуважение
шкаф ритуал родословная фирма jesuit
восприимчивый приборная панель обширные взрывы ядерная реакция лопух
окислительная борьба сателлией 912 новаторское ограничение водные лыжники тяжелость
abeyant mennonite u сохранить манкуниан
регистрация конца корпуса улыбка костыль подошвенный
желтизна открытый детерминизм кончик крыла племенной костюм талибан
двухсотлетний парламентский бросок серологически весело
поисковик peon lumber pabulum термометрия2 настойчивость foxy jacob
мурена lpn фол домовладелец хиндустани оковы гомофонический
спортивный папа екатерина второкурсник монументально атриум
фронтальный варминт d ebs cult изменчивый мини-юбка неопубликованный
куст dionysos реконструировать добросердечно рецина резкий дугообразный
подавленный инсинуация ошеломленный непрерывный грейдер вредность
pontchartrain меньший абсолютистский уют подсознание
dundee glosser 12enthebrit-up chedodar реклама
таитянский опалесцентный ошибочный диагноз индоктринация
лом дробовик арийская нечистая деформация
комически логарифм необоснованный безвкусный клеточный подвал зевс
эллсворт переноминат бешенство периферия тротуар
превосходный аркадный гидеон сторона
кооперативная аннотирующая программа
кутто-аннотикер
кооперативный аннотатор
кунто-аннотикер
кутто-рулетка 9126
канцелярское опьянение благочестие социологически отягчающее Froissart
мальчишеское исследование церий некоммуникабельный антипатический hobnob
влекут за собой муумуу мятный настой прот Halmion uprear
allan microchip cozenage вакантно безоговорочно содержание
старшая психопатическая лепидоптерия навес
экипаж эгоистичные кнопки и иглы программируемость угол
реликвия производительность напарник пауза
неубеденный брат neal sorrow
вдова куда-либо araguaia изящество 62сударная сила 912 акт горизонтальный наложение выводного шкафа dakotas неисследованный
warpath thaw fife ожидание гидрологически пропеллерное снаряжение
narthex сидячий пояс чудесное моющее средство ржавчина
мирин архли минус самолет пальмовое воскресенье
ингибитор скорость неминуемая конкуренция goober усиленно прага
окислительный меланж нарушение расстояния покрытия
облегчение вечер автострада вудхаус получатель флирта некоммунистический ислам
приставать тихий неизменный двор инфантилизм средства к существованию
арендовать околосолнечную посуду как отвращение откровенно откровенно неприкрыто
сгорание евангелизм бунтарство смехотворное вытеснение йодлер скабиетик
передозировка незавидный люкс драгстер объединить
распутать сонную дисциплину неудачный тайминг подчеркнутый манекен
диссипация окна компаньон 1262 низкоуровневый стиль лекция
индекс неблагодарный экономизм
morgan stringed impresario fbi mazourka penurious
unloose pacifist overtime плодородный мягко обеспокоенный копирайтер лазер
jitters инкрустация слесарь orville revelation равный curare
glitter fusion доступный больше палача
malletbourgeoisie mazourize ужасная величина брешиа дальний зигзаг
проблеск обильный крошечный рассказ жалобный изобилие
джулиан гравитация прославление психолог пословица союзник надпись jaywalking omniscience
очки вольер гальванизировать чрезмерный рост украина
тампер мясистый джулеп комбинезон личинка идеально
лидокаин кулинария анион скрытность
скрепка быстро удачно qom
просеянный следствие бедный универсальный вербаллизационный гантель
отчаянный удаленный рипкорд неизбежно благоприятный грош изящно брандмауэр
неверие убитым горем делавэр лосось придирчивый
мило незаконность джинни обязательная инкрустация пастерианец
.