Нет слез почему: Ты поплачь, легче станет… Или не станет? Правда и мифы о слезах

Ты поплачь, легче станет… Или не станет? Правда и мифы о слезах

• Кристиан Джарретт
• для BBC Future

1 сентября 2019

Автор фото, Getty Images

Мы привыкли считать, что когда человек поплачет, ему становится легче: наступает нечто вроде катарсиса, слезы очищают душу и облегчают сердце… Но, с другой стороны, плакать на людях — признак слабости, разве нет? Исследователи уверяют, что и то, и другое неверно.

Когда Тереза Мэй выступала на Даунинг-стрит с заявлением о своей отставке с поста премьер-министра, было заметно: еще чуть-чуть, и она расплачется. И это не преминули отметить журналисты. Фотографии с трудом сдерживающей слезы Мэй попали на первые полосы газет.

Обозреватели не замедлили подчеркнуть: премьер, наконец-то, показала свое человеческое лицо, сбросив маску замкнутости и надменности. Даже многие критики Мэй признались, что в тот момент испытали к ней сочувствие.

Похоже, что пустить слезу перед телекамерами бывает полезно для репутации политика.

Но то, как мы воспринимаем подобные сцены, с сочувствием или циничной усмешкой, зависит от наших собственных представлений о плаче и его последствиях для человека.

Эти представления, подчеркивают психологи из Квинслендского университета (Австралия), в свою очередь влияют на то, насколько вы сами склонны поплакать и как вы после этого себя чувствуете.

«То, как часто человек плачет, как себя чувствует после этого, и помогает ли это ему справляться с эмоциональной напряженностью, скорее всего, зависит от его представлений и ожиданий, связанных с плачем, от социального контекста и прошлого опыта», — подчеркивают в отчете о недавнем исследовании Ли Шармэн и ее коллеги.

Автор фото, DANIEL SORABJI/AFP/Getty Images

Подпись к фото,

25 мая первые полосы британской прессы были заполнили фотографии премьер-министра на грани слез. Кто-то воспринял это с сочувствием, кто-то пожал плечами

Чтобы исследовать эту связь, Шармэн с коллегами изобрели первый в истории стандартизированный тест на отношение к плачу.

Сначала они предложили небольшой группе добровольцев подборку открытых вопросов типа «Как вы думаете, какие последствия для вас может иметь плач на людях?»

Затем, основываясь на полученных ответах, они создали 40 возможных утверждений — таких, например, как «плач приносит облегчение» или «плач делает человека уязвимым».

После этого две группы из сотен добровольцев через интернет оценили для себя справедливость этих утверждений по семибалльной шкале.

Исследователи под руководством Шармэн вывели из их ответов три основных типа представлений о плаче:

• Поплакать наедине с собой полезно. Те, кто попадает в эту категорию, согласны с утверждениями типа «плач помогает мне, когда я чем-то потрясен/а или ошеломлен/а» или «я знаю, что буду чувствовать себя лучше, если поплачу».
• Плакать наедине с собой бесполезно. «Поплакав, я чувствую себя хуже, когда я один/одна». «Поплакав, я чувствую себя еще хуже».
• Плакать на публике вредно. «Мне стыдно, когда я плачу при незнакомых людях», «Мне кажется, что меня осуждают, когда я плачу в присутствии коллег по работе».

Это первые результаты систематического исследования представлений людей о пользе или вреде плача и о том, как на них влияют различные факторы — такие как характер или пол. Стоит отметить, что в основном это представления белых людей, живущих на Западе.

В отношении плача в одиночестве участники исследования не имели ни явно отрицательного, ни явно положительного мнения.

Но все же они были больше склонны не согласиться с утверждением, что это вредно (средний результат — 2 балла, когда 0 означает полное несогласие, а 7 — полное согласие с вредностью плача).

Обобщая результаты ответов, можно сказать так: участники считали, что плач в одиночестве вряд ли принесет вам вред и даже может быть полезным.

Автор фото, James Williamson — AMA/Getty Images

Подпись к фото,

Плач на спортивной площадке воспринимается иначе, чем слезы в комнате совещаний (на снимке — голкипер британского клуба «Суонси» Лукаш Фабьянски после матча, в результате которого команда вылетела из Премьер-лиги

Коллективные представления о пользе или вреде плача часто основываются на рассказах других.

Например, американский психолог Рэндолф Корнелиус проанализировал 72 популярных статьи из СМИ на тему плача, опубликованных за более чем 140 лет вплоть до 1985 года, и обнаружил, что в 94% из них слезы описывались как нечто полезное.

Многие известные ученые и врачи провозглашали очистительную пользу плача.

Например, Генри Модсли (известный британский психиатр, именем которого названа одна из больниц на юге Лондона) утверждал, что «печали, которым не дают излиться в слезах, могут вскоре заставить плакать внутренние органы».

Однако современные исследователи в основном приходят к противоположному выводу: поплакав, вы часто чувствуете себя еще хуже, и никаким катарсисом и не пахнет. В лучшем случае его эффект очень умеренный.

Интересно и то, что с нами происходит, когда нас заставляет прослезиться грустный фильм. Согласно некоторым экспериментам, это сильно ухудшало настроение добровольцев.

Впрочем, одно из недавних исследований показало: слезы во время печального фильма ухудшают настроение только поначалу, но спустя полтора часа настроение значительно улучшается.

В целом картина, которую нам рисуют результаты последних исследований, такова: слезы вовсе не приводят к катарсису, после них нам чаще всего не становится легче.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Когда мы видим плачущего, нам хочется его поддержать

А что со слезами на публике? Результаты у Шармэн и здесь были близки к средней отметке — участники колебались и не хотели оценивать плач в окружении других людей слишком однозначно.

Действительно, последствия слез на публике могут быть разными.

Например, в одном из исследований 2016 года было обнаружено, что в целом плаксивых сотрудников считали менее компетентными — особенно мужчин (для чистоты эксперимента участникам демонстрировали рисунки, а не реальных людей).

Однако попытка тех же исследователей еще раз воспроизвести результаты во втором эксперименте провалилась.

В другом исследовании была обнаружена важность социального контекста: склонные к слезам оценивались более жестко, если срывались на рабочем месте и если это были мужчины.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

С ранних лет нас воспитывают определенным образом в отношении открытого проявления эмоций, и правила эти часто зависят от пола ребенка

Важно отметить, что на женщин в тех исследованиях вообще смотрели как на менее компетентных сотрудников, независимо от того, как они себя вели — даже по сравнению с мужчинами, позволяющими себе прослезиться в окружении коллег по работе.

Тем не менее, плач на публике может иметь и свои преимущества. Например, людям инстинктивно хочется эмоционально поддержать плачущего — видя плачущее лицо, мы спешим на помощь. Это подтверждает пример с Терезой Мэй.

Исследование Шармэн показало интересные различия в том, как люди относятся к слезам.

Например, те, кто привык доверять своим эмоциям, не стесняться их и полагаться на эмоциональную поддержку других, были более склонны считать, что поплакать полезно — и в одиночестве, и на людях.

Ну а те, кто считает, что нет ничего полезного в том, чтобы поплакать, и с эмоциями своими не очень дружат, эти люди плохо их контролируют.

Автор фото, Alexander Hassenstein — FIFA/FIFA via Getty Images

Подпись к фото,

В слезах гораздо меньше очистительного, чем мы привыкли думать (на снимке — состарившийся Пеле плачет на церемонии вручения ему почетного «Золотого мяча» в 2013 году

Шармэн и ее коллеги полагают, что есть взаимная связь между тем, как мы относимся к слезам, и тем, как ведем себя в целом.

«Вполне возможно, что те, кто считает плач неприемлемым и думает, что общество ожидает от них позитивности в поведении, подавляют собственные эмоции, стесняясь их открытого проявления», — говорит она.

Исследователи разработали новую шкалу, применяя которую, будет легче выяснить, правда ли это.

Вполне вероятно, что тут действует динамическая взаимосвязь: скажем, если вы твердо уверены, что плакать на людях стыдно, то если такое случится с вами, ничего хорошего этот опыт вам не принесет.

Если эта гипотеза подтвердится, то она будет вполне в духе современной психологии полагать, что от ваших взглядов на эмоции зависит то, как эти эмоции на вас влияют.

Например, люди, видящие пользу в плохом настроении, менее от него страдают, когда с ними это случается.

Конечно, нам следует быть осторожными, когда мы пытаемся понять мысли и состояние другого человека, но, возможно, обычно сдержанные манеры Терезы Мэй объясняются ее собственным негативным отношением к проявлению эмоций на публике.

Возможно, Тереза Мэй поняла по сочувственной реакции на свою эмоциональную прощальную речь, что подобная открытость имеет свои преимущества. Но это было слишком поздно, чтобы спасти ее политическую карьеру.

«Очень может быть, — пишет Шармэн, — что отношение к плачу меняется в течение жизни, поскольку человек испытывает различные социальные и межличностные последствия слез и делает для себя соответствующие выводы».

Доктор Кристиан Джаррет — старший редактор журнала Aeon, освещающего проблемы психологического здоровья. Его новая книга (об изменении характера) выйдет в свет в 2020 году.

Прочитать оригинал этой статьи на английском языке можно на сайте BBC Future.

Женщина без слёз. Синдром сухого глаза: симптомы, причины, лечение | Здоровая жизнь | Здоровье

Женщинам старше 40 лет приходится сталкиваться со многими неприятными «сюрпризами», которые им готовит их возраст. Все они связаны с резким снижением уровня женских половых гормонов – эстрогенов. Одна из неприятностей связана со снижением увлажнения всех слизистых оболочек в организме, в том числе и слизистой глаз. Считается, что сухость глаз имеется примерно у 62% женщин старшего возраста.

Неприятно и опасно

Заболевание возникает либо из-за нарушения в составе слёзной плёнки, из-за чего та слишком быстро высыхает на глазах, либо из-за недостаточной выработки слёзной жидкости.

Причин развития сухости глаз немало. Например, это могут быть некоторые аутоиммунные и другие серьёзные заболевания или приём определённых медикаментов (например, противоаллергических препаратов и антидепрессантов.). Также высушить глаза могут работа за компьютером, загазованный воздух мегаполисов, аллергия и курение, ношение контактных линз и воздействие ультрафиолета.

Но, кроме того, большое значение имеют физиологические возрастные изменения, а именно – резкое снижение выработки жирового секрета, что ухудшает качество слёзной плёнки и повышает скорость её высыхания. Вдобавок – гормональные изменения, негативно влияющие на состав и количество слёзной жидкости.

Синдром сухого глаза не только снижает качество жизни, но и существенно повышает риск различных воспалительных глазных заболеваний. При тяжёлой степени появляются изменения роговицы и конъюнктивы. Наблюдаются: блефариты, конъюнктивиты, так как на фоне недостаточной увлажнённости глаза снижается местный иммунитет и легко присоединяется инфекция. На роговице могут образовываться микроэрозии, развиваться кератит, язва роговицы.

Увлажнение – изнутри

При выраженном синдроме сухого глаза может понадобиться даже заместительная гормональная терапия (её может назначить гинеколог). А офтальмологи могут предложить симптоматическое лечение – препараты искусственной слезы (капли или мазь). 

Но, поскольку при разных проблемах, вызвавших заболевание, должны назначаться слезозаменители разных групп, самолечением лучше не заниматься, а необходимо показаться офтальмологу.

Что делать, чтобы эффективно увлажнить слизистую глаз

1. Cоблюдать питьевой режим. Если нет противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, пить не менее 2 л жидкости в день. Причём это должны быть не чай и кофе, а обычная вода без газа. Начинать свой день тоже полезно со стакана чистой воды.
2. Использовать только качественную сертифицированную косметику (в особенности тушь для ресниц и тени для век) и всегда смывать её на ночь.
3. Употреблять достаточное количество витаминов, особенно А и группы В, ответственных за питание тканей, а также многих микроэлементов. Очень полезен регулярный приём рыбьего жира и других продуктов, богатых полиненасыщенными жирными кислотами омега‑3 (содержатся в оливковом масле, грецких орехах, сое и семечках тыквы).
4. Защищать глаза от солнца (носить качественные тёмные очки и линзы, в жару надевать шляпу с большими полями).
5. Следить за влажностью воздуха в помещениях, особенно там, где работают кондиционеры и обогревательные приборы (использовать увлажнители).
6. Выбирать линзы только с высоким содержанием влаги.
7. Избегать курения (в том числе пассивного) и пыли; регулярно проводить влажную уборку в доме.
8. Как можно реже употреблять алкоголь.
9. Регулярно посещать офтальмолога.
10. Сидя за компьютером, стараться чаще моргать и периодически делать перерыв в работе.

Смотрите также:

10 ответов на вопросы о слезах и плаче

Что такое слёзы?

Слёзы — жидкость, которую выделяет слёзная железа. Они практически полностью (до 99%) состоят из воды. Остальное — неорганические вещества: хлорид натрия (это основа поваренной соли — отсюда и солоноватый вкус слёз), сернокислый и фосфорнокислый кальций, карбонат натрия и магния.

Также в слезах есть лизоцим — фермент, благодаря которому они имеют антибактериальные свойства, и олеамид, составляющий основу маслянистого слоя, не позволяющего влаге испаряться.

Зачем вообще нужны слёзы?

Они выполняют несколько важных функций. Слёзы снабжают роговицу глаза, на которой нет кровеносных сосудов, всеми необходимыми питательными веществами, очищают поверхность глазного яблока от инородных частиц и поддерживают нормальную работу органа зрения.

Слёзы, выделяющиеся для увлажнения и защиты глаз, называются рефлекторными, или физиологическими. А те, которые связаны с любыми переживаниями, считаются эмоциональными. Учёные давно установили нейронную связь между слёзными железами и областью головного мозга, отвечающей за эмоции.

Так что плач — это часть того, что делает нас людьми.

А животные плачут?

У животных точно выделяются физиологические слёзы. Считается, что эмоции, приближенные к человеческим, братья наши меньшие испытывать не могут. Значит, они не плачут от переживаний. Но чем дальше учёные исследуют эту тему, тем больше убеждаются, что не всё так просто.

К примеру, почётный профессор Колорадского университета Марк Бекофф (Marc Bekoff) упоминал ^{о научных исследованиях, которые подтверждают, что слоны и другие животные могут плакать в ответ на эмоциональные потрясения. По его мнению, этот вопрос требует более глубокого изучения.}

А как же крокодиловы слёзы?

Крокодилы действительно плачут во время трапезы. Но не потому, что им якобы жалко жертву. Слёзы выделяются из-за избытка в организме аллигаторов солей. А процесс поглощения еды их выделение механически активирует.

Точно так же плачут черепахи, игуаны, морские змеи.

Правда ли, что слёзы бывают разными?

Американский биохимик Уильям Фрей (William Frey) выяснил, что эмоциональные слёзы по химическому составу отличаются от физиологических, вызванных раздражением от едких паров лука. Оказалось, что в первых больше белков. Фрей предположил, что таким образом организм избавляется от химических веществ, выделение которых спровоцировал стресс.

Именно поэтому эмоциональные слёзы более вязкие, они лучше заметны на коже. В них также могут содержаться гормоны стресса и прочие вещества, имеющиеся в организме в избытке, например марганец.

То есть плакать полезно?

Исследования показывают, что люди, страдающие язвами желудка и колитами (типичными заболеваниями, вызванными стрессом), обычно плачут реже, чем люди без таких расстройств.

Эд Вингерхотс (Ad Vingerhoets), профессор Университета Тилбурга, после длительного изучения вопроса сделал вывод, что сразу после плача многие люди чувствуют себя хуже. Но уже спустя полтора часа их эмоциональное состояние стабилизируется. А затем становится лучше, чем было до того, как они начали плакать.

Лорен Бильсма (Lauren M. Bylsma) из Университета Питтсбурга выяснила ^{, что люди с большей вероятностью будут чувствовать себя лучше после плача, который был вызван позитивными эмоциями, или если слёзы помогли что-то понять и осознать.}

Если слёзы вызваны страданиями или человеку стыдно за то, что он плачет, он почувствует себя хуже.

Также состояние будет зависеть от свидетелей плача. Те, кто проливали слёзы в одиночку или в присутствии одного человека (особенно если это был близкий человек, готовый поддержать), чувствовали себя лучше, чем те, кто плакал перед двумя и более людьми.

Почему мы плачем не только от горя, но и от радости?

Плач — это защитная реакция организма в ответ на стресс. А он может быть вызван как отрицательными, так и положительными эмоциями. Неважно, какие чувства вызвали плач. Слёзы помогают организму быстрее восстановиться после стресса.

А с чем связано, что женщины плачут чаще, чем мужчины?

В основном с распространённым стереотипом, что плач — это проявление слабости. А потому мужчины просто стараются не показывать слёзы на публике. Опросы показывают, что на самом деле они плачут гораздо чаще, чем кажется. Просто без свидетелей.

Отсутствие ограничений, связанных со слезами, у слабого пола может быть одной из причин того, что женщины в среднем живут дольше мужчин. Больше плача — меньше стрессов.

Учёные предполагают, что на частоту плача влияют гормоны. Тестостерон может подавлять плач, а женский гормон пролактин, скорее всего, его провоцирует.

И ещё один важный нюанс. Диана Ван Хемерт (Dianne Van Hemert), доктор философии, старший научный сотрудник Нидерландской организации прикладных научных исследований, выяснила, что жители более благополучных стран могут плакать чаще, так как это не осуждается обществом.

Встречаются ли люди, которые не плачут?

Слёзные железы здорового человека обычно вырабатывают от 0,5 до 1 миллилитра слёз в сутки (за год это в среднем полстакана). Стресс их количество увеличивает, а некоторые болезни уменьшают.

Например, сухой глаз характерен для синдрома Шегрена — аутоиммунного заболевания. Учёные выяснили, что такие больные страдают не только от дискомфорта, связанного с глазами. Им зачастую сложнее понять и выразить свои чувства и эмоции, разрешить конфликты, наладить связь с окружающими. Это лишний раз доказывает важность слёз и плача.

Как быть, если плакать нельзя, а очень хочется?

• Постарайтесь справиться с дыханием. Сделайте несколько глубоких вдохов через нос и медленных выдохов через рот.
• Чтобы сдержать слёзы, можно быстро поморгать.
• Попробуйте через силу улыбнуться, глядя на себя в зеркало.
• Сделайте несколько глотков холодной воды, умойтесь, приложите лёд к вискам или ко лбу.
• Постарайтесь переключить внимание на что-то нейтральное, начните разглядывать какой-то предмет, вспомните таблицу умножения или алфавит.
• Ущипните себя, прикусите губу, но без фанатизма, чтобы не заплакать от боли.
• Сделайте небольшую зарядку: помашите руками, покрутите головой, несколько раз присядьте или отожмитесь, постойте пару минут в планке.
• Если слёзы душат, попробуйте покричать. Обычно после этого эмоциональное напряжение быстро спадает.

Если есть такая возможность, слёзы лучше не сдерживать. Не трите глаза, не плачьте лицом в подушку, сделайте холодный компресс для век. Всё это поможет быстро привести себя в порядок.

8 причин, почему плакать полезно

Хотя слезы обычно интерпретируются как признак слабости, на самом деле плач – это норма, и подавлять его не всегда необходимо. Вот причины, почему плакать полезно.

Плач оздоравливает физически

Все, что выделяет организм, в том числе слезная жидкость, способствует выведению токсинов. Токсины слезной жидкости за несколько минут убивают 90% вредоносных глазных бактерий, очищают слезные протоки и увлажняют глазные яблоки. Слезы также проходят сквозь носовой проход, делают реже носовую слизь, тем самым облегчая ее удаление.

В Японии проводятся семинары, где людей учат искренне и, что немаловажно, эффективно плакать. Во время рыданий активизируется парасимпатический нерв, который слегка замедляет сердечный ритм и расслабляет организм. В результате, слезные сеансы снимают психическое и физическое напряжение эффективнее, чем многие фармакологические препараты.

Плач уменьшает стресс

Слезы – это тип катарсиса, или освобождения мозга от отрицательных эмоций. С другой стороны, плач снижает уровень марганца в организме, что также помогает снять психологическое напряжение. В результате, когда мы плачем, не только психика, но и тело освобождаются от стресса.

В своей книге «Взгляд сквозь слезы» Джуди Нельсон утверждает, что более 70% психологов и психиатров активно продвигают плач как средство терапии и борьбы со стрессом. А ученые из Японии установили: люди, которые плачут 1 раз в неделю, легче успокаиваются и меньше страдают от стрессов, чем те, кто регулярно смеется или употребляет перед сном ромашковый и мятный чай.

Плач укрепляет разум

Если вы плачете каждый раз, когда получаете трогательное сообщение, слышите хорошую песню или вспоминаете душещипательную историю, значит, вы умственно сильный человек, считают некоторые эксперты.

Когда мы плачем, то способны познать и осознать свои чувства и эмоции, не подавляя их. Это хорошо. А вот игнорирование чувств приводит к бессознательным негативным ощущениям, которые через некоторое время могут сказаться неприятными физическими симптомами – особенно если слезы подавляются часто.

Слезы учат быть самим собой

Мы улыбаемся, когда счастливы и радостны. Почему же боимся плакать, когда наворачиваются слезы?

Плач также помогает выразить эмоции. Если мы боимся или стыдимся плакать, значит, какую-то часть себя не принимаем. Стоит дать себе право на слезы – как и на многие другие вещи, в которых люди с заниженной самооценкой себе отказывают. Не боятся слез на публике самодостаточные люди, которые излишне не заботятся о том, что о них подумают другие, то есть меньше зависят от чужого мнения.

 Плач говорит о смелости, силе и безопасности

Не все женщины, которые плачут, нестабильны, а мужчины менее мужественны. Часто, наоборот, эти люди достаточно смелы, чтобы не поддерживать необоснованные социальные стереотипы и предрассудки. К тому же они более безопасны: естественны и не лгут, создавая обманчивый внешний вид.

Мало того, в сложных ситуациях они поощряют других выражать свои чувства через плач, без барьеров и предрассудков. А это – показатель эмоциональной, психической силы, потому что обычно люди не любят и боятся чужих слез.

Слезы облегчают душу и жизнь

Психологи университета Южной Флориды провели тщательное исследование более 2000 мужчин и почти 3000 женщин в 35 странах. Большинство из них утверждали, что чувствуют себя лучше после плача, особенно если их кто-то утешает. Болезненное событие остается в прошлом, а человек даже физически ощущает себя более легким.

Оказывается, во время плача мозг человека выделяет эндорфины (гормоны удовольствия). Именно они улучшают настроение, создают чувство легкости и спокойствия.

Плач помогает взглянуть на проблему по-другому

Конечно, поплакал – не значит, что решил проблему. Но после слез, когда наступает спокойствие и принятие ситуации, человеку проще взглянуть на все более ясным взглядом. А значит, и решение он примет более осмысленное.

Плач способен объединять

Иногда плач может объединить людей. Например, на похоронах или когда пара проживает горе совместно.

На заметку

Прежде всего хорошо бы измерить и адекватно оценить, действительно ли мы в ситуации, чтобы плакать. Например, депрессию слезами излечить не удастся, а наименее вероятен позитивный эффект от плача для тех, кто не осознает причину своих переживаний. Так что плачьте по делу, с толком и с пользой для организма!

По материалам интернет-ресурсов

Светлана ЛОКТЫШ

Фото из открытых интернет-источников

«Не сдерживайтесь – полегчает». Надо ли стыдиться слёз. Новости общества

 

— Почему у некоторых людей глаза всегда на мокром месте?

— Слёзы – это физиологическая защитная реакция на стресс, а её определяет темперамент, воспитание. Те же беременные и подростки из‑за гормональных бурь плачут по поводу и без. Бывает, что какая‑то ситуация, в которой окружающие не видят ничего удивительного, ассоциируется с душевной травмой. Поэтому некоторым научиться сдерживать слёзы крайне трудно, ведь если это искренние слёзы, то от человека мало что зависит.

Среди плакс встречаются инфантильные люди, застрявшие на уровне детского эмоционального развития. Они льют слёзы потому, что не готовы ждать, когда их желания исполнятся, либо не хотят отказываться от них, хотя есть вещи поважнее.

Есть взрослые, которые утверждают, что не умеют плакать. Не спешите обвинять их в чёрствости: это их индивидуальные особенности. Хотя некоторые психологи считают, что люди, не способные плакать, могут отторгать других, чаще испытывают агрессию, ярость и другие негативные эмоции.

— Дети плачут, читая «Муму», взрослые льют слёзы по «Хатико». Не вредно ли это для нашей психики? Может, лучше найти что повеселее, чем душещипательные книги и фильмы?

— Нет, не стоит. Это явление называется катарсис: наши эмоции при сопереживании высвобождаются, люди нравственно возвышаются, многим душевное потрясение помогает решать какие‑то внутренние конфликты. А способность испытывать чувства и эмоции делает нас человечными и сострадающими.

— Что делать с манипуляторами, которые привыкли добиваться своего слезами, и как их распознать?

— Если это ребёнок и ему не больно, его не обидели, а он плачет, чтобы получить то, что нужно ему одному, – он манипулирует. Формируется эта способность от полутора до трёх лет, ведь дети прекрасно чувствуют эмоциональное состояние родителей. Главное – не идти у них на поводу.

Слёзы – оружие и взрослых манипуляторов. Мы с детства знаем: другие люди практически всегда реагируют на наши слёзы, а плач – хороший способ нейтрализовать злость. Поэтому, чтобы вымолить прощение, человек плачет. Или добивается своего: умелая женская слеза обезоруживает мужчин, которые согласны на всё, чтобы женщина успокоилась.

 

Фото: pixabay.com

Плач без слез – Газета Коммерсантъ № 72 (5345) от 25.04.2014

Свои чужие дети

Наш специальный корреспондент АРТЕМ КОСТЮКОВСКИЙ продолжает говорить с усыновителями о том, как складываются их отношения с приемными детьми. Сегодня мы публикуем историю журналистов Юлии Башиновой и Вениамина Дмитрошкина, которые усыновили братьев — трехлетнего Сашу и двухлетнего Платона.

20 сентября 2012 года

— Когда мы раньше общались, Сашка говорил, что очень хочет покататься на машине. Но как только сели, он зарыдал. Напугал младшего брата, тот тоже заплакал. Вообще-то это был не плач. Мы сразу же обратили внимание, что слез нет, это не плач, даже не крик, а какой-то рев, почти животный вой. Они еще несколько месяцев так рыдали. Они просто не умели иначе проявлять свои эмоции.

Заходим в лифт — опять этот вой. В квартире то же самое. Дети не понимают, куда попали. Напуганы. И мы тоже. Переодеваем, показываем им комнату, кровати, игрушки — они воют. И тут мы решили им нашего кота показать. Думали, отвлекутся. У них вообще истерика началась, они, видимо, кошек никогда не видели.

Начали их кормить. Поели — успокоились.

Когда их укладывали спать, они ложились с тем же воем, при этом совершенно не сопротивлялись. А утром проснулись и неподвижно лежали, не шумели. Видимо, ночью им запрещали вставать с кроватей. Из-за этого же были проблемы с туалетом — потому что их опять же строем водили, а не когда кто захочет.

Проснулись — пошли гулять, отвели на детскую площадку. Там они вели себя образцово-показательно. На качели посадили — сидят, качаются терпеливо, на нас смотрят.

Потом пытались играть дома, но выяснилось, что они не знают, что делать с игрушками, как играть. Вся игра у них сводилась к тому, что игрушки разгрызались или разбивались. Мы объяснили, что машинку не обязательно швырять об пол, что ее можно катать.

Они были очень запуганы. Когда один из нас решил включить свет и поднял руку к выключателю, Сашка, который был рядом, тут же пригнулся, закрыл голову руками, опять завыл.

У нас не было детей, не было элементарных навыков — как одеть-раздеть детей, как их мыть. Не знали, какие слова им знакомы, какие нет, что и как нужно объяснять. Конечно, надо было, когда они плакали, взять на руки, покачать, прижать к себе. Вообще первые полгода надо их не спускать с рук, плохое или хорошее что-то сделал, огорчился или испугался — сразу на руки. Но мы это поняли со временем, а в первый день сидели рядом в растерянности и гладили их по головам.

Ну а что нас, наверное, больше всего поразило — что у них не было никаких братских чувств по отношению друг к другу. У нас была иллюзия, что они хотя бы знакомы. Но они фактически не были знакомы, не было никакой привязанности. В доме малютки они были в разных группах из-за возраста. И у нас старший в первое время лупил младшего, иногда до крови. Это сейчас они уже настоящие братья: когда кого-то ругаешь, другой тут же заступается за него, когда кого-то угощаешь конфетой, берет две и относит одну брату. А в первый день они вместе только хлеб воровали. Вернее, не воровали — просто увидели, где он лежит на кухне, и начали таскать к себе в комнату. И пакетики с сахаром очень любили. Открывали и жадно ссыпали сахар в рот, и было непонятно, когда же они им наедятся.

Таблетка от слёз, 2014 — Фильмы

Провинциальная девушка Лариса, приехавшая из Воронежа, поступает учиться в один из Московских Вузов. Вскоре она знакомится с молодым человеком по имени Рома-коренным москвичом из состоятельной семьи. Рома, привыкший к свободе и не имеющий никаких обязанностей, продолжает вести свою жизнь так же без забот, как и до встречи с Ларисой.

Но у молодой и красивой девушки на его счёт складывается совсем иное мнение. Она мечтает выйти за него замуж, создать семью и ей кажется, что вот-вот сбудутся её мечты. Всё своё время Лариса посвящает любимому. Она практически не появляется в общежитии, мало посещает институт. Их неземная любовь длится почти целый год и всё выглядит как сказка. Но у всех сказках есть финал, не всегда заканчивающийся благополучно.

Лариса с трудом заканчивает своё обучение. Узнав, что беременна, она рассказывает об этом Роману. Парень, услышав такую новость, испугался ответственности и бросил девушку со своими проблемами одну. Она прекрасно понимает, что в её положении и без работы будет очень трудно. По окончании учёбы Лариса устраивается работать воспитателем в детский сад, где и находит своё призвание. Любящая детей девушка, быстро привыкает на новом месте и ко всему ещё сильно привязывается к одному мальчику. Никитку, так зовут мальчика, всегда приводит и забирает из сада папа. Маму малыша никто ни разу не видел. Никита оказался очень замкнутым и проблемным ребёнком, из-за чего у нашей героини возникают спорные моменты с его папой, которые набирают в будущем немного другой сюжет.

Бедная девушка, сколько ей пришлось пережить испытаний и сколько ещё предстоит. Сумеет ли она вынести всё то, что уготовила ей судьба. И в такой трудный для себя момент разглядеть своё счастье.

Провинциальная девушка Лариса, приехавшая из Воронежа, поступает учиться в один из Московских Вузов. Вскоре она знакомится с молодым человеком по имени Рома-коренным москвичом из состоятельной семьи. Рома, привыкший к свободе и не имеющий никаких обязанностей, продолжает вести свою жизнь так же без забот, как и до встречи с Ларисой. Но у молодой и красивой девушки на его счёт складывается совсем

Симптомы, причины и лечение бесслезного сухого глаза

Слезы из ваших глаз делают гораздо больше, чем просто показывают вашу печаль, когда вы плачете. Эти железы производят постоянный приток жидкости, необходимой вашим глазам, чтобы они все время оставались влажными.

Каждый раз, когда вы моргаете, слезы волочатся по поверхности вашего глаза. Это сохраняет его влажным, чистым и здоровым. Если ваши железы не производят достаточно слез, вы можете получить состояние, называемое сухим глазом с дефицитом водянистой слезы. Это вызывает боль в глазах, покраснение и проблемы со зрением.

Причины возникновения

Состояние имеет несколько причин. Два основных из них:

• Возраст: Состояние с годами встречается все чаще. Слезные железы плохо работают с возрастом.
• Синдром Шегрена: Это заболевание поражает железы, которые производят слезы и плевки. Таким образом, это вызывает сухость глаз и сухость во рту. Ваш врач может назвать это аутоиммунным заболеванием, что означает, что ваша иммунная система, которая обычно защищает ваше тело, вместо этого атакует его.Женщины более подвержены этому заболеванию, чем мужчины. Около 10% людей с сухим глазом страдают синдромом Шегрена. Этот синдром связан с ревматоидным артритом, аутоиммунным заболеванием.

Другие проблемы со здоровьем, которые могут вызвать синдром сухого глаза с дефицитом водянистой слезы, включают:

• Вирусы
• Гепатит С
• ВИЧ и СПИД
• Лимфома
• Саркоидоз
• Гемохроматоз
• Амилоидоз
• Болезнь трансплантата против хозяина
• Повреждение слезных желез или слезных протоков

Симптомы

Если у вас сухость глаз из-за того, что ваши железы не вырабатывают достаточно слез, вы можете заметить:

• Боль в глазах, жжение или покраснение
• Зуд в глазах
• Ощущение песка или грязи в ваших глазах
• Расплывчатое зрение
• Глаза, которые устают после чтения
• Проблемы с ношением контактных линз
• Невозможность слезиться во время слез

Как диагностировать?

Ваш врач может помочь вам выяснить, почему у вас мало слез.Поскольку многие люди с этой проблемой страдают синдромом Шегрена, они, вероятно, проверят вас на это. Они изучат вашу историю болезни, спросят о ваших симптомах и проведут обследование. Они также могут отправить вас на анализ крови или к специалисту.

Если синдром Шегрена не является причиной, ваш врач проверит, вырабатывают ли ваши железы достаточно слез.

Как с этим обращаются?

Вам необходимо увлажнить глаза и сохранить их здоровье. Вы можете:

• Лечить другие проблемы. Если у вас синдром Шегрена или другое заболевание, вызывающее сухость глаз, обратитесь за помощью для решения этой проблемы. Это должно помочь улучшить ваши глаза.
• Используйте глазные капли. Держите глаза влажными с помощью искусственных (фальшивых) слез. Они созданы, чтобы имитировать настоящую вещь. Так они увлажнят ваши глаза. Лучше всего использовать капли без консервантов.
• Принимать добавки. Вы можете попробовать рыбий жир или льняное масло, богатые омега-3 жирными кислотами. Прежде чем принимать какие-либо таблетки, посоветуйтесь с врачом и спросите, какая дозировка вам подходит.
• Попробовать лекарство. Ваш врач может назначить лекарство, которое может помочь слезным железам вырабатывать больше слез. Чаще всего используются нестероидные противовоспалительные препараты, например глазные капли циклоспорина.
• Достать заглушки. Ваш врач может решить закрыть дренажные отверстия во внутренних уголках ваших глаз. Благодаря этому слезы, которые вы производите, будут оставаться на глазах в течение более длительного времени. После того, как врач вставит специальные заглушки, вы не сможете их почувствовать.Большинство пробок временные, но ваш врач может установить постоянные пробки, если сочтет, что они вам подходят.
• Рассмотрите возможность операции. Есть способ закрыть дренажные отверстия во внутренних уголках глаз. Это постоянный способ удержать слезы на глазах как можно дольше.

Можно ли это предотвратить?

Наверное, нет, но вы можете принять меры, чтобы глаза не пересыхали:

• Используйте увлажнитель воздуха в доме в сухую погоду.
• Носите очки (или солнечные очки) с боковыми щитками, чтобы защитить глаза от ветра, когда вы находитесь на улице.
• Находясь внутри, держитесь подальше от ветра, создаваемого потолочными вентиляторами или портативными вентиляторами.
• Обратите внимание на то, как часто вы моргаете. Постарайтесь делать это чаще, особенно если вы смотрите на экран компьютера. Легко забыть.
• Не курите. Держитесь подальше от задымленных комнат и курящих людей.

Куда ушли мои слезы?

Дорогой растерянный,

Плач как эмоциональная реакция (а не для того, чтобы убрать мусор и увлажнить глаза) — уникальное человеческое явление.Некоторые биологи-эволюционисты считают, что эта функция возникла как своего рода сигнал бедствия. Люди могут «симулировать» все остальные эмоции, но плач, скорее всего, отражает настоящие эмоции. Слезы часто вызывают у других питательную реакцию, что для такого социально взаимозависимого существа, как люди, может быть ключом к выживанию. Слезы также необходимы для смазки и питания наших глаз, и они защищают наши глаза от инфекций.

Так что же происходит, когда кто-то не может плакать? Есть несколько возможных объяснений.Вы упомянули, что у вас слезятся глаза, но нет слез. Возможно, ваши слезы улетучиваются слишком быстро. Условия окружающей среды, такие как дым, ветер и сухой климат, могут заставить слезы испаряться быстрее, чем обычно. Если у человека недостаточно слез или слезы низкого качества, он или она может страдать от синдрома сухого глаза.

Это состояние, известное как сухой кератоконъюнктивит, может быть результатом многих факторов. Сухость глаз на самом деле является естественной частью процесса старения, и у большинства людей старше 65 в какой-то момент проявляются признаки синдрома сухого глаза.Женщины более склонны к развитию синдрома сухого глаза из-за гормональных изменений в результате беременности, использования оральных контрацептивов и менопаузы. Как для мужчин, так и для женщин исследования показали, что некоторые виды лекарств, такие как антидепрессанты и антигистаминные препараты, иногда могут вызывать сухость глаз. Кроме того, люди с определенными заболеваниями, такими как диабет и ревматоидный артрит, часто более склонны к сухости глаз. Другие причины могут включать в себя использование контактных линз и некоторые операции на глазах, связанные с рефракцией, такие как LASIK.Все вышеперечисленные факторы могут привести к снижению слезоотдачи, что в свою очередь может привести к сухости глаз.

Другой потенциальной причиной бесслезности является состояние, известное как синдром Шегрена. Это аутоиммунное заболевание, при котором белые кровяные тельца атакуют выделяющие влагу железы, например слезные протоки. Неясно, что вызывает болезнь Шегрена, но чаще всего она возникает у женщин старше 40 лет, и начало обычно спровоцировано серьезной бактериальной или вирусной инфекцией. Симптомы могут включать сухость и зуд в глазах, сухость во рту, сухую кожу, артрит и усталость.Хотя от болезни Сьегрена нет лекарства, оно поддается лечению. Если вы заметили какой-либо из упомянутых симптомов, возможно, вам стоит как можно скорее проконсультироваться с врачом. Синдром может подвергнуть вас риску более серьезных заболеваний, таких как хронические дрожжевые инфекции и проблемы с печенью.

Перед посещением врача вы можете составить список любых симптомов, помимо отсутствия слез, которые могут у вас возникнуть. Вы упомянули, что невозможность плакать — недавнее изменение.Заметили ли вы другие изменения наряду с уменьшением слезоотдачи? Ваши глаза в целом стали сухими? Сталкивались ли вы с сухостью во рту в дополнение к бесслезивости? Испытывали ли вы изменения в своем эмоциональном состоянии? Это все вопросы, которые врач может задать вам, пытаясь выяснить, что происходит. Назначение встречи для решения этих проблем может быть вашим лучшим выбором в этой ситуации.

Удачи в разгадывании тайны ваших бесслезных глаз!

«Плач без слез» как ранний диагностический признак синдрома тройного А (Олгроув): два клинических случая

BMC Pediatr.2018; 18: 6.

, ¹ , ² , ³ , ⁴ , ¹ и ³

Daniel Tibussek

¹ Кафедра общей педиатрии, неонатологии и педиатрии Детская больница, Университет Генриха Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Суджал Гош

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Университет Генриха Гейне, Дюссельдорф, Германия

Angela Huebner

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Dresden, Германия

Joerg Schaper

⁴ Heventional University of Radio Германия

Эртан Маятепек

¹ Отделение общей педиатрии, неонатологии и d Педиатрическая кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Moorenstrasse 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Катрин Кёлер

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, , Дрезден, Общая педиатрия, неонатология и детская кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Генрих -Heine-University, Дюссельдорф, Германия

³ Кафедра педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Дрезден, Германия

⁴ Кафедра диагностической и интервенционной радиологии, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University, 90 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 9 октября 2015 г .; Принято 13 декабря 2017 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Синдром Triple A (или синдром Олгроува) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся алакримой, ахалазией, надпочечниковой недостаточностью и вегетативными / неврологическими аномалиями. Большинство случаев вызвано мутациями в гене AAAS , расположенном на хромосоме 12q13. Однако клиническая картина, а также генетическое тестирование могут быть сложными, поскольку симптоматика вариабельна и мутации не могут быть идентифицированы у всех клинически диагностированных пациентов.Мы представляем двух неродственных пациентов с синдромом тройного А, демонстрируя важность алакримы как раннего клинического признака.

Случай из практики

Девочка 3,5 лет поступила с повторными гипогликемическими миоклоническими событиями. Диагностирована надпочечниковая недостаточность. Кроме того, мать случайно сообщила об алакриме, очевидной с раннего детства, что в конечном итоге привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. Это было подтверждено положительным анализом мутаций гена AAAS .Второй пациент, мальчик 8 месяцев, поступил по поводу анизокории и односторонней атрофии зрительного нерва. МРТ выявила гипотрофию червя мозжечка. Задержка психомоторного развития, задержка развития и частая рвота требуют дальнейшего диагностического обследования. Ахалазия диагностирована рентгенологически. Кроме того, мать отметила отсутствие слез с рождения, что привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. В отличие от первых случаев генетическое тестирование было отрицательным.

Заключение

Эти два пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А как с точки зрения клинического проявления, так и с точки зрения генетического тестирования.Мы особенно стремимся подчеркнуть важность алакримы, которую следует рассматривать как симптом красного флага. Дальнейшая дифференциальная диагностика требуется каждому ребенку с алакримой.

Ключевые слова: Синдром Олгроува, Ахалазия, Алакримия, Надпочечниковая недостаточность, Вегетативная, Невропатия, Тройной А

Общие сведения

Синдром Тройного А (OMIM # 231550) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание [1]. Обычно он характеризуется алакримой, кортикотропинорезистентной недостаточностью надпочечников и ахалазией.Термин «синдром 4А» был предложен [2], поскольку могут быть связаны дополнительные вегетативные дисфункции [3, 4]. Кроме того, часто описывались неврологические отклонения [5]. Перекрывающиеся клинические признаки с синдромом тройного А проявляются алакримой, ахалазией и синдромом умственной отсталости (AAMR, OMIM # 615510). Все описанные до сих пор случаи AAMR не имели надпочечниковой недостаточности. Заболевание вызвано мутациями в гене гуанозиндифосфат (GDP) -маннозопирофосфорилазы A ( GMPPA ).Кроме того, у пациентов наблюдаются отсроченные этапы развития, гипотония, аномалии походки, анизокория, а также нарушения зрения или слуха [6].

Здесь мы сообщаем о двух детях с этим синдромом, демонстрируя вариабельность клинических проявлений и генетическую гетерогенность. Кроме того, мы хотели бы подчеркнуть важность алакримы как важного клинического признака у педиатрических пациентов.

Изложение клинического случая

Дело 1

Эта 3,5-летняя девочка — первый ребенок от не состоящих в кровном родстве родителей марокканского происхождения.

В младенчестве она страдала от периодических эпизодов рвоты и срыгивания, которые позже прекратились без лечения. Кроме того, у нее частые инфекции дыхательных путей. Она была направлена ​​в нашу клинику из-за повторяющихся гипогликемических миоклонических событий. Первый эпизод произошел в возрасте 2,5 лет, когда она страдала фебрильным гастроэнтеритом. После 12-часового голодания мать отметила внезапные генерализованные миоклонические подергивания, которые происходили примерно раз в минуту в течение 30 минут.Девушка в то время была полностью отзывчивой. В возрасте 3 лет подобные судороги возникли во время голодания, связанного с лихорадочной респираторной инфекцией. Пероральное применение раствора глюкозы, данного ее матерью, привело к быстрому прекращению миоклонических судорог. В течение следующих месяцев это наблюдение повторилось. Интерктальная ЭЭГ была нормальной. Хотя мать считала это неуместным, она сообщила об алакриме с раннего детства. Ребенок находился под наблюдением офтальмолога по поводу сухого кератоконъюнктивита с 6 месяцев.

При клиническом обследовании выявлена ​​дисплазия левого предсердия. Других дисморфических особенностей не обнаружено. Рост и вес были в пределах нормы. Неврологическое обследование отличалось симметричным снижением глубоких сухожильных рефлексов, спонтанными рефлексами Бабинского и повышенным тонусом мышц нижних конечностей. Походка была неуклюжей без других серьезных признаков атаксии.

АКТГ-резистентная недостаточность надпочечников диагностирована лабораторно. Ахалазия была исключена с помощью теста с проглатыванием бария.

Анализ мутаций показал гомозиготный переход G> A в положении нуклеотида 1331 + 1 в интроне 14 (c.1331 + 1G> A), приводящий к мутации сплайсинга в донорном сайте сплайсинга интрона 14 (рис.). Эта мутация приводит к потере экзона или включению интрона, а затем к аберрантному сплайсингу и сдвигу рамки считывания с преждевременным стоп-кодоном. Полученный усеченный белок, скорее всего, не работал.

Хроматограммы последовательности пациента и контрольного индивидуума, показывающие переход G> A в нуклеотиде 1331 + 1 в интроне 14 гена AAAS .Стрелки указывают на нуклеотид, измененный мутацией. Линия указывает на границу экзон-интрон.

Случай 2

Этот пациент является первым ребенком первого ребенка не кровных родителей. Он обратился в возрасте 8 месяцев из-за анизокории и снижения световой реакции зрачка правого глаза. Офтальмологическое обследование выявило дополнительную атрофию правого зрительного нерва, миопию и конвергентное косоглазие. МРТ головного мозга показала изолированный гипотрофический червь каудального отдела мозжечка (рис.). В возрасте 10 месяцев родители сообщали о частой рвоте после твердой пищи, а также отмечалась задержка развития (вес <3-го процентиля). При последующем наблюдении наблюдалась прогрессирующая микроцефалия. В возрасте 1,5 года стала очевидной выраженная глобальная отсталость в развитии. Он не мог ходить или сидеть без опоры, не проявлял активной речи. Нарушения слуха исключены педодиологическим обследованием. Дальнейшее неврологическое обследование выявило мышечную гипотонию и слабые сухожильные рефлексы.Всестороннее обследование на задержку развития, низкий рост и неспособность к развитию не выявило какой-либо основной патологии. Для исключения нейробластомы была проведена рентгенография грудной клетки, выявившая широкую вертикальную тень в средостении. Ультразвуковое исследование брюшной полости и грудной клетки показало подозрение на ахалазию, что позже было подтверждено тестом с проглатыванием бария (рис.). В то время мать сообщила, что с рождения ребенок не плакал. Впоследствии заподозрили синдром тройного А.Никаких кожных аномалий или лабораторных результатов, указывающих на надпочечниковую недостаточность, пока не обнаружено.

МРТ головного мозга с выявлением изолированного гипотрофического червя каудального отдела мозжечка.

При проглатывании барием пациента выявлено расширение пищевода и сужение нижнего сфинктера пищевода, что подтверждает ахалазию.

Ахалазия была подвергнута хирургическому лечению в возрасте 20 месяцев. При последнем осмотре в возрасте 3 лет пациент мог самостоятельно встать и ходить с посторонней помощью.Развитие речи все еще сильно задерживалось. Его рост и вес все еще были ниже 3-го процентиля, хотя он демонстрировал умеренный догоняющий рост. Анализ мутаций кодирующей последовательности и всех экзон-интронных соединений гена AAAS и GMPPA не выявил патогенной мутации.

Обсуждение

Два описанных здесь пациента подчеркивают, что синдром тройного А проявляет фенотипическую и генетическую гетерогенность. Кроме того, подчеркивается важность алакримы как важного и раннего диагностического признака.

В целом синдром тройного А можно рассматривать как мультисистемное заболевание, которое может быть опасным для жизни, если диагноз задерживается. Клинически он характеризуется алакримой, обычно присутствующей при рождении, ахалазией и надпочечниковой недостаточностью, которые могут развиваться только в детстве и подростковом возрасте. У многих пациентов неврологические особенности [5] связаны с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы.

У обоих наших пациентов алакрима, вегетативная особенность, была самым ранним клиническим признаком, даже приводящим к сухому кератоконъюнктивиту у одного.Однако это не считалось актуальным в контексте возможного основного заболевания. Хотя алакрима обычно описывается как наиболее стойкий и ранний признак синдрома тройного А, у многих пациентов алакрима распознается как часть врожденного нарушения только ретроспективно, после появления дополнительных признаков синдрома тройного А. У обоих наших пациентов алакрима наблюдалась матерями пациентов, а пациент 1 дополнительно находился под офтальмологическим наблюдением из-за «сухого глаза».Однако ни один из пациентов не был направлен на дальнейшее обследование для дифференциальной диагностики.

Alacrima как клинический признак наблюдается только при ограниченном числе врожденных заболеваний, например семейная дизавтономия (наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия III типа; HSAN3; MIM # 223900), слезно-зубно-пальцевый синдром (LADD; MIM # 149730), ангидротический тип эктодермальной дисплазии (MIM # 224900), врожденный синдром Шегрена (MIM # 270150) (MIM # 270150) дегликозилирования (MIM # 615273), AAMR и синдрома тройного А.Таким образом, всегда следует серьезно относиться к тому, что родители сообщают о своих детях, которые «плачут без слез». Тщательный сбор анамнеза и клинические, а также лабораторные исследования обычно должны приводить к первопричине. Маловероятно, что Alacrima будет изолированной находкой у детей. Это особенно верно, если присутствуют другие вегетативные особенности, как у нашего второго пациента с анизокорией.

Другими клиническими симптомами у наших пациентов были атрофия зрительного нерва, ахалазия и недостаточность надпочечников.Если «сухость глаз» у детей ассоциируется с любым из этих клинических признаков, следует иметь высокий показатель подозрения.

Ахалазия, необычная находка у детей, может иметь различные проявления у пациентов с тройным А. В то время как одни считали ахалазию первым симптомом, другие не находили никаких доказательств ахалазии вообще [7]. Хотя нам не удалось доказать наличие ахалазии у пациента 1, она может возникать позже в детстве или даже в подростковом возрасте.

Анизокория как еще один важный клинический признак отмечалась у 13% пациентов с тройным А [8].В целом, 30% пациентов с синдромом тройного А страдают вегетативными нарушениями. Они преимущественно парасимпатические [9].

Атрофия зрительного нерва, наблюдаемая у нашего пациента, а также в предыдущих случаях [10], указывает на поражение ЦНС, особенно белого вещества. У обоих пациентов были неврологические отклонения. У нашего первого пациента наблюдалась серьезная умственная отсталость и гипоплазия мозжечка на МРТ — открытие, которое до сих пор не было описано в контексте синдрома тройного А.Однако мозжечковая атаксия ранее описывалась и у других пациентов. Пациент 1 показал лишь умеренную глобальную задержку развития. Кроме того, были обнаружены заметно сниженные глубокие сухожильные рефлексы, вероятно, указывающие на поражение периферической нервной системы. Периферическая полинейропатия была обнаружена как одно из частых и прогрессирующих неврологических проявлений у пациентов с тройным А [5, 11].

У пациента 1 миоклонические эпизоды после длительного голодания были основной причиной направления к специалисту. Вероятно, это было связано с гипогликемией из-за надпочечниковой недостаточности, поскольку эпизоды можно было купировать пероральным приемом глюкозы.Тяжелые и даже фатальные эпизоды гипогликемии неоднократно упоминались как ранние признаки синдрома тройного А. Важно отметить, что надпочечниковая недостаточность все еще может возникать в позднем детстве [4] или даже в зрелом возрасте [12]. Таким образом, ранняя диагностика синдрома тройного А имеет решающее значение для проведения регулярных эндрокринологических обследований и консультирования родителей для предотвращения симптоматических и потенциально фатальных эпизодов гипогликемии.

Хотя у пациента 2 наблюдались типичные клинические симптомы синдрома тройного А, он не был носителем патогенной мутации AAAS или GMPPA .Этому может быть два объяснения. Во-первых, это может быть нераспознанная мутация, более крупная делеция или вставка в интронных последовательностях или в промоторе гена AAAS или GMPPA . Или, во-вторых, пациент страдает другим заболеванием типа «тройной А». В 2000 г. был клонирован ген синдрома тройного А, локализованный на хромосоме 12q13 [13, 14]. Так называемый ген AAAS состоит из 16 экзонов, которые кодируют белок из 546 аминокислот, называемый ALADIN ( Al acrima- A chalasia-a d почечный I недостаточность N еврологические нарушения).АЛАДИН представляет собой белок комплексов ядерных пор со структурой домена WD-повтор [15]. Большинство мутантных белков ALADIN неправильно локализованы в цитоплазме и вообще не доступны в ядерной поре. Однако функция ALADIN в ядерной поре неизвестна. Предполагается, что АЛАДИН играет важную роль в перемещении белков и / или РНК между ядром и цитоплазмой. Можно было показать, что дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках пациента и подавляет стероидогенез [16–18].

Был проведен ряд исследований генотипа-фенотипа, которые подчеркнули выраженную фенотипическую гетерогенность среди пораженных пациентов даже в пределах одной семьи [19, 20].

Заключение

Alacrima следует воспринимать как красный флаг у детей, и следует учитывать синдром тройного А, если присутствуют дополнительные клинические признаки. Следует учитывать генетическое тестирование даже при отсутствии всех «классических» клинических признаков. Два наших пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А с точки зрения клинического проявления и результатов генетического тестирования.

Финансирование

Доступность данных и материалов

Не применимо

Вклад авторов

DT написал первый черновик, скоординировал сбор данных, подготовил первоначальную рукопись, участвовал в оказании помощи пациентам и утвердил окончательную рукопись в представленном виде. SG принимала участие в уходе за пациентами и сборе данных и утвердила окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. JS принимал участие в уходе за пациентом, поставил диагноз пациенту 2, предоставил данные изображений, критически рассмотрел рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена.KK и AH провели молекулярно-генетические исследования, составили первоначальную рукопись, критически рассмотрели рукопись и одобрили окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. EM контролировал уход за пациентами, контролировал сбор данных, критически рецензировал рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Согласие на публикацию

Письменное информированное согласие было получено от родителей обоих пациентов на публикацию этого описания случая и любых сопутствующих изображений.Копия письменного согласия доступна для ознакомления редактору журнала.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Ссылки

1. Оллгроув Дж., Клейден Г.С., Грант Д.Б., Маколей Дж.С. Семейный дефицит глюкокортикоидов с ахалазией кардии и недостаточным слезоотделением.Ланцет. 1978; 1: 1284–1286. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (78) 91268-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Газарян М., Коуэлл CT, Бонни М., Григор WG. Синдром «4А»: недостаточность коры надпочечников, связанная с ахалазией, алакримой, вегетативными и другими неврологическими нарушениями. Eur J Pediatr. 1995; 154: 18–23. DOI: 10.1007 / BF01972967. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Исмаил Э.А., Туллиот-Пелет А., Мохсен А.М., Аль-Салех К. Синдром Олгроува с признаками семейной дизавтономии: новая мутация в гене AAAS.Acta Paediatr. 2006; 95: 1140–1143. DOI: 10.1080 / 08035250500538999. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Персик М., Прпич И., Хюбнер А., Северински С. Ахалазия, алакрима, надпочечниковая недостаточность и вегетативная дисфункция: синдром двойного а, тройного а или четвертичного а? J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. 2001; 33: 503–504. DOI: 10.1097 / 00005176-200110000-00017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Грант Д.Б., Барнс Н.Д., Думич М., Гинальска-Малиновска М., Милла П.Дж., фон Петриковский В. и др. Неврологическая и надпочечниковая дисфункция при недостаточности надпочечников, алакримии, синдроме ахалсии (3А).Arch Dis Child. 1993; 68: 779–782. DOI: 10.1136 / adc.68.6.779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Кёлер К., Малик М., Махмуд С., Гиссельманн С., Битц С., Хеннингс Дж. К., Хюбнер А. К. и др. Мутации в GMPPA вызывают нарушение гликозилирования, характеризующееся умственной отсталостью и вегетативной дисфункцией. Am J Hum Genet. 2013; 93: 727–734. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.08.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Prpic I, Huebner A, Persic M, Handschug K, Pavletic M.Синдром тройного а: оценка генотипа-фенотипа. Clin Genet. 2003. 63: 415–417. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2003.00070.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Хюбнер А., Элиас Л.Л., Кларк А.Дж. Синдромы устойчивости к АКТГ. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999; 12 (Дополнение 1): 277–293. [PubMed] [Google Scholar] 9. Чу М.Л., Берлин Д., Аксельрод Ф.Б. Синдром Олгроува: выявление холинергической дисфункции с помощью вегетативных тестов. J Pediatr. 1996. 129: 156–159. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (96) 70205-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Кларк А.Дж., Вебер А. Синдромы нечувствительности к адренокортикотропинам. Endocr Rev.1998; 19: 828–843. DOI: 10.1210 / edrv.19.6.0351. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Кимбер Дж., Маклин Б.Н., Преветт М., Хамманс С.Р. Аллгроув или синдром 4 «а»: аутосомно-рецессивный синдром, вызывающий мультисистемное неврологическое заболевание. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. 74: 654–657. DOI: 10.1136 / jnnp.74.5.654. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Педрейра CC, Захарин MR. Синдром Олгроува: когда детское заболевание обнаруживается во взрослом возрасте.Med J Aust. 2004. 180: 74–75. [PubMed] [Google Scholar] 13. Туллио-Пелет А., Саломон Р., Хадж-Рабиа С., Мунье С., де Лает М. Х., Шауачи Б. и др. Мутантный белок WD-repeat при синдроме тройного а. Нат Жене. 2000. 26: 332–335. DOI: 10,1038 / 81642. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Хандчуг К., Сперлинг С., Юн С.Дж., Хенниг С., Кларк А.Дж., Хюбнер А. Синдром тройного а вызван мутациями в AAAS, новом гене белка WD-повторов. Hum Mol Genet. 2001; 10: 283–290. DOI: 10,1093 / hmg / 10.3.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Кроншоу JM, Крутчинский AN, Zhang W, Chait BT, Matunis MJ. Протеомный анализ комплекса ядерных пор млекопитающих. J Cell Biol. 2002; 158: 915–927. DOI: 10.1083 / jcb.200206106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Kind B, Koehler K, Krumbholz M, Landgraf D, Huebner A. Внутриклеточный уровень ROS повышен в фибробластах пациентов с синдромом тройного а. Дж. Мол Мед (Берл) 2010; 88: 1233–1242. DOI: 10.1007 / s00109-010-0661-у. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Прасад Р., Метерелл Л.А., Кларк А.Дж., Сторр Х.Л.Дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках надпочечников человека и подавляет стероидогенез. Эндокринология. 2013; 154: 3209–3218. DOI: 10.1210 / en.2013-1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Jühlen R, Idkowiak J, Taylor AE, Kind B, Arlt W., Huebner A, Koehler K. Роль ALADIN в клетках надпочечников человека в ответе на окислительный стресс и стероидогенез. PLoS One. 2015; 10: e0124582. DOI: 10.1371 / journal.pone.0124582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Брукс Б.П., Клета Р., Стюарт С., Тучман М., Чон А., Стергиопулос С.Г. и др. Генотипическая гетерогенность и клинический фенотип при синдроме тройного а: обзор опыта NIH 2000-2005 гг. Clin Genet. 2005. 68: 215–221. DOI: 10.1111 / j.1399-0004.2005.00482.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Milenkovic T, Koehler K, Krumbholz M, Zivanovic S, Zdravkovic D, Huebner A. Три брата и сестры с синдромом тройного а с новой мутацией сдвига рамки считывания в гене AAAS и обзор 17 независимых пациентов с частым синдромом p.Мутация Ser263Pro. Eur J Pediatr. 2008. 167: 1049–1055. DOI: 10.1007 / s00431-007-0640-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

«Плач без слез» как ранний диагностический признак синдрома тройного А (Олгроув): два клинических случая

BMC Pediatr. 2018; 18: 6.

, ¹ , ² , ³ , ⁴ , ¹ и ³

Daniel Tibussek

¹ Кафедра общей педиатрии, неонатологии и педиатрии Детская больница, Университет Генриха Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Суджал Гош

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Университет Генриха Гейне, Дюссельдорф, Германия

Angela Huebner

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Dresden, Германия

Joerg Schaper

⁴ Heventional University of Radio Германия

Эртан Маятепек

¹ Отделение общей педиатрии, неонатологии и d Педиатрическая кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Moorenstrasse 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Катрин Кёлер

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, , Дрезден, Общая педиатрия, неонатология и детская кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Генрих -Heine-University, Дюссельдорф, Германия

³ Кафедра педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Дрезден, Германия

⁴ Кафедра диагностической и интервенционной радиологии, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University, 90 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 9 октября 2015 г .; Принято 13 декабря 2017 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Синдром Triple A (или синдром Олгроува) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся алакримой, ахалазией, надпочечниковой недостаточностью и вегетативными / неврологическими аномалиями. Большинство случаев вызвано мутациями в гене AAAS , расположенном на хромосоме 12q13. Однако клиническая картина, а также генетическое тестирование могут быть сложными, поскольку симптоматика вариабельна и мутации не могут быть идентифицированы у всех клинически диагностированных пациентов.Мы представляем двух неродственных пациентов с синдромом тройного А, демонстрируя важность алакримы как раннего клинического признака.

Случай из практики

Девочка 3,5 лет поступила с повторными гипогликемическими миоклоническими событиями. Диагностирована надпочечниковая недостаточность. Кроме того, мать случайно сообщила об алакриме, очевидной с раннего детства, что в конечном итоге привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. Это было подтверждено положительным анализом мутаций гена AAAS .Второй пациент, мальчик 8 месяцев, поступил по поводу анизокории и односторонней атрофии зрительного нерва. МРТ выявила гипотрофию червя мозжечка. Задержка психомоторного развития, задержка развития и частая рвота требуют дальнейшего диагностического обследования. Ахалазия диагностирована рентгенологически. Кроме того, мать отметила отсутствие слез с рождения, что привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. В отличие от первых случаев генетическое тестирование было отрицательным.

Заключение

Эти два пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А как с точки зрения клинического проявления, так и с точки зрения генетического тестирования.Мы особенно стремимся подчеркнуть важность алакримы, которую следует рассматривать как симптом красного флага. Дальнейшая дифференциальная диагностика требуется каждому ребенку с алакримой.

Ключевые слова: Синдром Олгроува, Ахалазия, Алакримия, Надпочечниковая недостаточность, Вегетативная, Невропатия, Тройной А

Общие сведения

Синдром Тройного А (OMIM # 231550) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание [1]. Обычно он характеризуется алакримой, кортикотропинорезистентной недостаточностью надпочечников и ахалазией.Термин «синдром 4А» был предложен [2], поскольку могут быть связаны дополнительные вегетативные дисфункции [3, 4]. Кроме того, часто описывались неврологические отклонения [5]. Перекрывающиеся клинические признаки с синдромом тройного А проявляются алакримой, ахалазией и синдромом умственной отсталости (AAMR, OMIM # 615510). Все описанные до сих пор случаи AAMR не имели надпочечниковой недостаточности. Заболевание вызвано мутациями в гене гуанозиндифосфат (GDP) -маннозопирофосфорилазы A ( GMPPA ).Кроме того, у пациентов наблюдаются отсроченные этапы развития, гипотония, аномалии походки, анизокория, а также нарушения зрения или слуха [6].

Здесь мы сообщаем о двух детях с этим синдромом, демонстрируя вариабельность клинических проявлений и генетическую гетерогенность. Кроме того, мы хотели бы подчеркнуть важность алакримы как важного клинического признака у педиатрических пациентов.

Изложение клинического случая

Дело 1

Эта 3,5-летняя девочка — первый ребенок от не состоящих в кровном родстве родителей марокканского происхождения.

В младенчестве она страдала от периодических эпизодов рвоты и срыгивания, которые позже прекратились без лечения. Кроме того, у нее частые инфекции дыхательных путей. Она была направлена ​​в нашу клинику из-за повторяющихся гипогликемических миоклонических событий. Первый эпизод произошел в возрасте 2,5 лет, когда она страдала фебрильным гастроэнтеритом. После 12-часового голодания мать отметила внезапные генерализованные миоклонические подергивания, которые происходили примерно раз в минуту в течение 30 минут.Девушка в то время была полностью отзывчивой. В возрасте 3 лет подобные судороги возникли во время голодания, связанного с лихорадочной респираторной инфекцией. Пероральное применение раствора глюкозы, данного ее матерью, привело к быстрому прекращению миоклонических судорог. В течение следующих месяцев это наблюдение повторилось. Интерктальная ЭЭГ была нормальной. Хотя мать считала это неуместным, она сообщила об алакриме с раннего детства. Ребенок находился под наблюдением офтальмолога по поводу сухого кератоконъюнктивита с 6 месяцев.

При клиническом обследовании выявлена ​​дисплазия левого предсердия. Других дисморфических особенностей не обнаружено. Рост и вес были в пределах нормы. Неврологическое обследование отличалось симметричным снижением глубоких сухожильных рефлексов, спонтанными рефлексами Бабинского и повышенным тонусом мышц нижних конечностей. Походка была неуклюжей без других серьезных признаков атаксии.

АКТГ-резистентная недостаточность надпочечников диагностирована лабораторно. Ахалазия была исключена с помощью теста с проглатыванием бария.

Анализ мутаций показал гомозиготный переход G> A в положении нуклеотида 1331 + 1 в интроне 14 (c.1331 + 1G> A), приводящий к мутации сплайсинга в донорном сайте сплайсинга интрона 14 (рис.). Эта мутация приводит к потере экзона или включению интрона, а затем к аберрантному сплайсингу и сдвигу рамки считывания с преждевременным стоп-кодоном. Полученный усеченный белок, скорее всего, не работал.

Хроматограммы последовательности пациента и контрольного индивидуума, показывающие переход G> A в нуклеотиде 1331 + 1 в интроне 14 гена AAAS .Стрелки указывают на нуклеотид, измененный мутацией. Линия указывает на границу экзон-интрон.

Случай 2

Этот пациент является первым ребенком первого ребенка не кровных родителей. Он обратился в возрасте 8 месяцев из-за анизокории и снижения световой реакции зрачка правого глаза. Офтальмологическое обследование выявило дополнительную атрофию правого зрительного нерва, миопию и конвергентное косоглазие. МРТ головного мозга показала изолированный гипотрофический червь каудального отдела мозжечка (рис.). В возрасте 10 месяцев родители сообщали о частой рвоте после твердой пищи, а также отмечалась задержка развития (вес <3-го процентиля). При последующем наблюдении наблюдалась прогрессирующая микроцефалия. В возрасте 1,5 года стала очевидной выраженная глобальная отсталость в развитии. Он не мог ходить или сидеть без опоры, не проявлял активной речи. Нарушения слуха исключены педодиологическим обследованием. Дальнейшее неврологическое обследование выявило мышечную гипотонию и слабые сухожильные рефлексы.Всестороннее обследование на задержку развития, низкий рост и неспособность к развитию не выявило какой-либо основной патологии. Для исключения нейробластомы была проведена рентгенография грудной клетки, выявившая широкую вертикальную тень в средостении. Ультразвуковое исследование брюшной полости и грудной клетки показало подозрение на ахалазию, что позже было подтверждено тестом с проглатыванием бария (рис.). В то время мать сообщила, что с рождения ребенок не плакал. Впоследствии заподозрили синдром тройного А.Никаких кожных аномалий или лабораторных результатов, указывающих на надпочечниковую недостаточность, пока не обнаружено.

МРТ головного мозга с выявлением изолированного гипотрофического червя каудального отдела мозжечка.

При проглатывании барием пациента выявлено расширение пищевода и сужение нижнего сфинктера пищевода, что подтверждает ахалазию.

Ахалазия была подвергнута хирургическому лечению в возрасте 20 месяцев. При последнем осмотре в возрасте 3 лет пациент мог самостоятельно встать и ходить с посторонней помощью.Развитие речи все еще сильно задерживалось. Его рост и вес все еще были ниже 3-го процентиля, хотя он демонстрировал умеренный догоняющий рост. Анализ мутаций кодирующей последовательности и всех экзон-интронных соединений гена AAAS и GMPPA не выявил патогенной мутации.

Обсуждение

Два описанных здесь пациента подчеркивают, что синдром тройного А проявляет фенотипическую и генетическую гетерогенность. Кроме того, подчеркивается важность алакримы как важного и раннего диагностического признака.

В целом синдром тройного А можно рассматривать как мультисистемное заболевание, которое может быть опасным для жизни, если диагноз задерживается. Клинически он характеризуется алакримой, обычно присутствующей при рождении, ахалазией и надпочечниковой недостаточностью, которые могут развиваться только в детстве и подростковом возрасте. У многих пациентов неврологические особенности [5] связаны с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы.

У обоих наших пациентов алакрима, вегетативная особенность, была самым ранним клиническим признаком, даже приводящим к сухому кератоконъюнктивиту у одного.Однако это не считалось актуальным в контексте возможного основного заболевания. Хотя алакрима обычно описывается как наиболее стойкий и ранний признак синдрома тройного А, у многих пациентов алакрима распознается как часть врожденного нарушения только ретроспективно, после появления дополнительных признаков синдрома тройного А. У обоих наших пациентов алакрима наблюдалась матерями пациентов, а пациент 1 дополнительно находился под офтальмологическим наблюдением из-за «сухого глаза».Однако ни один из пациентов не был направлен на дальнейшее обследование для дифференциальной диагностики.

Alacrima как клинический признак наблюдается только при ограниченном числе врожденных заболеваний, например семейная дизавтономия (наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия III типа; HSAN3; MIM # 223900), слезно-зубно-пальцевый синдром (LADD; MIM # 149730), ангидротический тип эктодермальной дисплазии (MIM # 224900), врожденный синдром Шегрена (MIM # 270150) (MIM # 270150) дегликозилирования (MIM # 615273), AAMR и синдрома тройного А.Таким образом, всегда следует серьезно относиться к тому, что родители сообщают о своих детях, которые «плачут без слез». Тщательный сбор анамнеза и клинические, а также лабораторные исследования обычно должны приводить к первопричине. Маловероятно, что Alacrima будет изолированной находкой у детей. Это особенно верно, если присутствуют другие вегетативные особенности, как у нашего второго пациента с анизокорией.

Другими клиническими симптомами у наших пациентов были атрофия зрительного нерва, ахалазия и недостаточность надпочечников.Если «сухость глаз» у детей ассоциируется с любым из этих клинических признаков, следует иметь высокий показатель подозрения.

Ахалазия, необычная находка у детей, может иметь различные проявления у пациентов с тройным А. В то время как одни считали ахалазию первым симптомом, другие не находили никаких доказательств ахалазии вообще [7]. Хотя нам не удалось доказать наличие ахалазии у пациента 1, она может возникать позже в детстве или даже в подростковом возрасте.

Анизокория как еще один важный клинический признак отмечалась у 13% пациентов с тройным А [8].В целом, 30% пациентов с синдромом тройного А страдают вегетативными нарушениями. Они преимущественно парасимпатические [9].

Атрофия зрительного нерва, наблюдаемая у нашего пациента, а также в предыдущих случаях [10], указывает на поражение ЦНС, особенно белого вещества. У обоих пациентов были неврологические отклонения. У нашего первого пациента наблюдалась серьезная умственная отсталость и гипоплазия мозжечка на МРТ — открытие, которое до сих пор не было описано в контексте синдрома тройного А.Однако мозжечковая атаксия ранее описывалась и у других пациентов. Пациент 1 показал лишь умеренную глобальную задержку развития. Кроме того, были обнаружены заметно сниженные глубокие сухожильные рефлексы, вероятно, указывающие на поражение периферической нервной системы. Периферическая полинейропатия была обнаружена как одно из частых и прогрессирующих неврологических проявлений у пациентов с тройным А [5, 11].

У пациента 1 миоклонические эпизоды после длительного голодания были основной причиной направления к специалисту. Вероятно, это было связано с гипогликемией из-за надпочечниковой недостаточности, поскольку эпизоды можно было купировать пероральным приемом глюкозы.Тяжелые и даже фатальные эпизоды гипогликемии неоднократно упоминались как ранние признаки синдрома тройного А. Важно отметить, что надпочечниковая недостаточность все еще может возникать в позднем детстве [4] или даже в зрелом возрасте [12]. Таким образом, ранняя диагностика синдрома тройного А имеет решающее значение для проведения регулярных эндрокринологических обследований и консультирования родителей для предотвращения симптоматических и потенциально фатальных эпизодов гипогликемии.

Хотя у пациента 2 наблюдались типичные клинические симптомы синдрома тройного А, он не был носителем патогенной мутации AAAS или GMPPA .Этому может быть два объяснения. Во-первых, это может быть нераспознанная мутация, более крупная делеция или вставка в интронных последовательностях или в промоторе гена AAAS или GMPPA . Или, во-вторых, пациент страдает другим заболеванием типа «тройной А». В 2000 г. был клонирован ген синдрома тройного А, локализованный на хромосоме 12q13 [13, 14]. Так называемый ген AAAS состоит из 16 экзонов, которые кодируют белок из 546 аминокислот, называемый ALADIN ( Al acrima- A chalasia-a d почечный I недостаточность N еврологические нарушения).АЛАДИН представляет собой белок комплексов ядерных пор со структурой домена WD-повтор [15]. Большинство мутантных белков ALADIN неправильно локализованы в цитоплазме и вообще не доступны в ядерной поре. Однако функция ALADIN в ядерной поре неизвестна. Предполагается, что АЛАДИН играет важную роль в перемещении белков и / или РНК между ядром и цитоплазмой. Можно было показать, что дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках пациента и подавляет стероидогенез [16–18].

Был проведен ряд исследований генотипа-фенотипа, которые подчеркнули выраженную фенотипическую гетерогенность среди пораженных пациентов даже в пределах одной семьи [19, 20].

Заключение

Alacrima следует воспринимать как красный флаг у детей, и следует учитывать синдром тройного А, если присутствуют дополнительные клинические признаки. Следует учитывать генетическое тестирование даже при отсутствии всех «классических» клинических признаков. Два наших пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А с точки зрения клинического проявления и результатов генетического тестирования.

Финансирование

Доступность данных и материалов

Не применимо

Вклад авторов

DT написал первый черновик, скоординировал сбор данных, подготовил первоначальную рукопись, участвовал в оказании помощи пациентам и утвердил окончательную рукопись в представленном виде. SG принимала участие в уходе за пациентами и сборе данных и утвердила окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. JS принимал участие в уходе за пациентом, поставил диагноз пациенту 2, предоставил данные изображений, критически рассмотрел рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена.KK и AH провели молекулярно-генетические исследования, составили первоначальную рукопись, критически рассмотрели рукопись и одобрили окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. EM контролировал уход за пациентами, контролировал сбор данных, критически рецензировал рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Согласие на публикацию

Письменное информированное согласие было получено от родителей обоих пациентов на публикацию этого описания случая и любых сопутствующих изображений.Копия письменного согласия доступна для ознакомления редактору журнала.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Ссылки

1. Оллгроув Дж., Клейден Г.С., Грант Д.Б., Маколей Дж.С. Семейный дефицит глюкокортикоидов с ахалазией кардии и недостаточным слезоотделением.Ланцет. 1978; 1: 1284–1286. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (78) 91268-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Газарян М., Коуэлл CT, Бонни М., Григор WG. Синдром «4А»: недостаточность коры надпочечников, связанная с ахалазией, алакримой, вегетативными и другими неврологическими нарушениями. Eur J Pediatr. 1995; 154: 18–23. DOI: 10.1007 / BF01972967. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Исмаил Э.А., Туллиот-Пелет А., Мохсен А.М., Аль-Салех К. Синдром Олгроува с признаками семейной дизавтономии: новая мутация в гене AAAS.Acta Paediatr. 2006; 95: 1140–1143. DOI: 10.1080 / 08035250500538999. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Персик М., Прпич И., Хюбнер А., Северински С. Ахалазия, алакрима, надпочечниковая недостаточность и вегетативная дисфункция: синдром двойного а, тройного а или четвертичного а? J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. 2001; 33: 503–504. DOI: 10.1097 / 00005176-200110000-00017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Грант Д.Б., Барнс Н.Д., Думич М., Гинальска-Малиновска М., Милла П.Дж., фон Петриковский В. и др. Неврологическая и надпочечниковая дисфункция при недостаточности надпочечников, алакримии, синдроме ахалсии (3А).Arch Dis Child. 1993; 68: 779–782. DOI: 10.1136 / adc.68.6.779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Кёлер К., Малик М., Махмуд С., Гиссельманн С., Битц С., Хеннингс Дж. К., Хюбнер А. К. и др. Мутации в GMPPA вызывают нарушение гликозилирования, характеризующееся умственной отсталостью и вегетативной дисфункцией. Am J Hum Genet. 2013; 93: 727–734. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.08.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Prpic I, Huebner A, Persic M, Handschug K, Pavletic M.Синдром тройного а: оценка генотипа-фенотипа. Clin Genet. 2003. 63: 415–417. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2003.00070.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Хюбнер А., Элиас Л.Л., Кларк А.Дж. Синдромы устойчивости к АКТГ. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999; 12 (Дополнение 1): 277–293. [PubMed] [Google Scholar] 9. Чу М.Л., Берлин Д., Аксельрод Ф.Б. Синдром Олгроува: выявление холинергической дисфункции с помощью вегетативных тестов. J Pediatr. 1996. 129: 156–159. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (96) 70205-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Кларк А.Дж., Вебер А. Синдромы нечувствительности к адренокортикотропинам. Endocr Rev.1998; 19: 828–843. DOI: 10.1210 / edrv.19.6.0351. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Кимбер Дж., Маклин Б.Н., Преветт М., Хамманс С.Р. Аллгроув или синдром 4 «а»: аутосомно-рецессивный синдром, вызывающий мультисистемное неврологическое заболевание. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. 74: 654–657. DOI: 10.1136 / jnnp.74.5.654. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Педрейра CC, Захарин MR. Синдром Олгроува: когда детское заболевание обнаруживается во взрослом возрасте.Med J Aust. 2004. 180: 74–75. [PubMed] [Google Scholar] 13. Туллио-Пелет А., Саломон Р., Хадж-Рабиа С., Мунье С., де Лает М. Х., Шауачи Б. и др. Мутантный белок WD-repeat при синдроме тройного а. Нат Жене. 2000. 26: 332–335. DOI: 10,1038 / 81642. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Хандчуг К., Сперлинг С., Юн С.Дж., Хенниг С., Кларк А.Дж., Хюбнер А. Синдром тройного а вызван мутациями в AAAS, новом гене белка WD-повторов. Hum Mol Genet. 2001; 10: 283–290. DOI: 10,1093 / hmg / 10.3.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Кроншоу JM, Крутчинский AN, Zhang W, Chait BT, Matunis MJ. Протеомный анализ комплекса ядерных пор млекопитающих. J Cell Biol. 2002; 158: 915–927. DOI: 10.1083 / jcb.200206106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Kind B, Koehler K, Krumbholz M, Landgraf D, Huebner A. Внутриклеточный уровень ROS повышен в фибробластах пациентов с синдромом тройного а. Дж. Мол Мед (Берл) 2010; 88: 1233–1242. DOI: 10.1007 / s00109-010-0661-у. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Прасад Р., Метерелл Л.А., Кларк А.Дж., Сторр Х.Л.Дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках надпочечников человека и подавляет стероидогенез. Эндокринология. 2013; 154: 3209–3218. DOI: 10.1210 / en.2013-1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Jühlen R, Idkowiak J, Taylor AE, Kind B, Arlt W., Huebner A, Koehler K. Роль ALADIN в клетках надпочечников человека в ответе на окислительный стресс и стероидогенез. PLoS One. 2015; 10: e0124582. DOI: 10.1371 / journal.pone.0124582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Брукс Б.П., Клета Р., Стюарт С., Тучман М., Чон А., Стергиопулос С.Г. и др. Генотипическая гетерогенность и клинический фенотип при синдроме тройного а: обзор опыта NIH 2000-2005 гг. Clin Genet. 2005. 68: 215–221. DOI: 10.1111 / j.1399-0004.2005.00482.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Milenkovic T, Koehler K, Krumbholz M, Zivanovic S, Zdravkovic D, Huebner A. Три брата и сестры с синдромом тройного а с новой мутацией сдвига рамки считывания в гене AAAS и обзор 17 независимых пациентов с частым синдромом p.Мутация Ser263Pro. Eur J Pediatr. 2008. 167: 1049–1055. DOI: 10.1007 / s00431-007-0640-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

«Плач без слез» как ранний диагностический признак синдрома тройного А (Олгроув): два клинических случая

BMC Pediatr. 2018; 18: 6.

, ¹ , ² , ³ , ⁴ , ¹ и ³

Daniel Tibussek

¹ Кафедра общей педиатрии, неонатологии и педиатрии Детская больница, Университет Генриха Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Суджал Гош

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Университет Генриха Гейне, Дюссельдорф, Германия

Angela Huebner

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Dresden, Германия

Joerg Schaper

⁴ Heventional University of Radio Германия

Эртан Маятепек

¹ Отделение общей педиатрии, неонатологии и d Педиатрическая кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Moorenstrasse 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Катрин Кёлер

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, , Дрезден, Общая педиатрия, неонатология и детская кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Генрих -Heine-University, Дюссельдорф, Германия

³ Кафедра педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Дрезден, Германия

⁴ Кафедра диагностической и интервенционной радиологии, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University, 90 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 9 октября 2015 г .; Принято 13 декабря 2017 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Синдром Triple A (или синдром Олгроува) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся алакримой, ахалазией, надпочечниковой недостаточностью и вегетативными / неврологическими аномалиями. Большинство случаев вызвано мутациями в гене AAAS , расположенном на хромосоме 12q13. Однако клиническая картина, а также генетическое тестирование могут быть сложными, поскольку симптоматика вариабельна и мутации не могут быть идентифицированы у всех клинически диагностированных пациентов.Мы представляем двух неродственных пациентов с синдромом тройного А, демонстрируя важность алакримы как раннего клинического признака.

Случай из практики

Девочка 3,5 лет поступила с повторными гипогликемическими миоклоническими событиями. Диагностирована надпочечниковая недостаточность. Кроме того, мать случайно сообщила об алакриме, очевидной с раннего детства, что в конечном итоге привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. Это было подтверждено положительным анализом мутаций гена AAAS .Второй пациент, мальчик 8 месяцев, поступил по поводу анизокории и односторонней атрофии зрительного нерва. МРТ выявила гипотрофию червя мозжечка. Задержка психомоторного развития, задержка развития и частая рвота требуют дальнейшего диагностического обследования. Ахалазия диагностирована рентгенологически. Кроме того, мать отметила отсутствие слез с рождения, что привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. В отличие от первых случаев генетическое тестирование было отрицательным.

Заключение

Эти два пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А как с точки зрения клинического проявления, так и с точки зрения генетического тестирования.Мы особенно стремимся подчеркнуть важность алакримы, которую следует рассматривать как симптом красного флага. Дальнейшая дифференциальная диагностика требуется каждому ребенку с алакримой.

Ключевые слова: Синдром Олгроува, Ахалазия, Алакримия, Надпочечниковая недостаточность, Вегетативная, Невропатия, Тройной А

Общие сведения

Синдром Тройного А (OMIM # 231550) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание [1]. Обычно он характеризуется алакримой, кортикотропинорезистентной недостаточностью надпочечников и ахалазией.Термин «синдром 4А» был предложен [2], поскольку могут быть связаны дополнительные вегетативные дисфункции [3, 4]. Кроме того, часто описывались неврологические отклонения [5]. Перекрывающиеся клинические признаки с синдромом тройного А проявляются алакримой, ахалазией и синдромом умственной отсталости (AAMR, OMIM # 615510). Все описанные до сих пор случаи AAMR не имели надпочечниковой недостаточности. Заболевание вызвано мутациями в гене гуанозиндифосфат (GDP) -маннозопирофосфорилазы A ( GMPPA ).Кроме того, у пациентов наблюдаются отсроченные этапы развития, гипотония, аномалии походки, анизокория, а также нарушения зрения или слуха [6].

Здесь мы сообщаем о двух детях с этим синдромом, демонстрируя вариабельность клинических проявлений и генетическую гетерогенность. Кроме того, мы хотели бы подчеркнуть важность алакримы как важного клинического признака у педиатрических пациентов.

Изложение клинического случая

Дело 1

Эта 3,5-летняя девочка — первый ребенок от не состоящих в кровном родстве родителей марокканского происхождения.

В младенчестве она страдала от периодических эпизодов рвоты и срыгивания, которые позже прекратились без лечения. Кроме того, у нее частые инфекции дыхательных путей. Она была направлена ​​в нашу клинику из-за повторяющихся гипогликемических миоклонических событий. Первый эпизод произошел в возрасте 2,5 лет, когда она страдала фебрильным гастроэнтеритом. После 12-часового голодания мать отметила внезапные генерализованные миоклонические подергивания, которые происходили примерно раз в минуту в течение 30 минут.Девушка в то время была полностью отзывчивой. В возрасте 3 лет подобные судороги возникли во время голодания, связанного с лихорадочной респираторной инфекцией. Пероральное применение раствора глюкозы, данного ее матерью, привело к быстрому прекращению миоклонических судорог. В течение следующих месяцев это наблюдение повторилось. Интерктальная ЭЭГ была нормальной. Хотя мать считала это неуместным, она сообщила об алакриме с раннего детства. Ребенок находился под наблюдением офтальмолога по поводу сухого кератоконъюнктивита с 6 месяцев.

При клиническом обследовании выявлена ​​дисплазия левого предсердия. Других дисморфических особенностей не обнаружено. Рост и вес были в пределах нормы. Неврологическое обследование отличалось симметричным снижением глубоких сухожильных рефлексов, спонтанными рефлексами Бабинского и повышенным тонусом мышц нижних конечностей. Походка была неуклюжей без других серьезных признаков атаксии.

АКТГ-резистентная недостаточность надпочечников диагностирована лабораторно. Ахалазия была исключена с помощью теста с проглатыванием бария.

Анализ мутаций показал гомозиготный переход G> A в положении нуклеотида 1331 + 1 в интроне 14 (c.1331 + 1G> A), приводящий к мутации сплайсинга в донорном сайте сплайсинга интрона 14 (рис.). Эта мутация приводит к потере экзона или включению интрона, а затем к аберрантному сплайсингу и сдвигу рамки считывания с преждевременным стоп-кодоном. Полученный усеченный белок, скорее всего, не работал.

Хроматограммы последовательности пациента и контрольного индивидуума, показывающие переход G> A в нуклеотиде 1331 + 1 в интроне 14 гена AAAS .Стрелки указывают на нуклеотид, измененный мутацией. Линия указывает на границу экзон-интрон.

Случай 2

Этот пациент является первым ребенком первого ребенка не кровных родителей. Он обратился в возрасте 8 месяцев из-за анизокории и снижения световой реакции зрачка правого глаза. Офтальмологическое обследование выявило дополнительную атрофию правого зрительного нерва, миопию и конвергентное косоглазие. МРТ головного мозга показала изолированный гипотрофический червь каудального отдела мозжечка (рис.). В возрасте 10 месяцев родители сообщали о частой рвоте после твердой пищи, а также отмечалась задержка развития (вес <3-го процентиля). При последующем наблюдении наблюдалась прогрессирующая микроцефалия. В возрасте 1,5 года стала очевидной выраженная глобальная отсталость в развитии. Он не мог ходить или сидеть без опоры, не проявлял активной речи. Нарушения слуха исключены педодиологическим обследованием. Дальнейшее неврологическое обследование выявило мышечную гипотонию и слабые сухожильные рефлексы.Всестороннее обследование на задержку развития, низкий рост и неспособность к развитию не выявило какой-либо основной патологии. Для исключения нейробластомы была проведена рентгенография грудной клетки, выявившая широкую вертикальную тень в средостении. Ультразвуковое исследование брюшной полости и грудной клетки показало подозрение на ахалазию, что позже было подтверждено тестом с проглатыванием бария (рис.). В то время мать сообщила, что с рождения ребенок не плакал. Впоследствии заподозрили синдром тройного А.Никаких кожных аномалий или лабораторных результатов, указывающих на надпочечниковую недостаточность, пока не обнаружено.

МРТ головного мозга с выявлением изолированного гипотрофического червя каудального отдела мозжечка.

При проглатывании барием пациента выявлено расширение пищевода и сужение нижнего сфинктера пищевода, что подтверждает ахалазию.

Ахалазия была подвергнута хирургическому лечению в возрасте 20 месяцев. При последнем осмотре в возрасте 3 лет пациент мог самостоятельно встать и ходить с посторонней помощью.Развитие речи все еще сильно задерживалось. Его рост и вес все еще были ниже 3-го процентиля, хотя он демонстрировал умеренный догоняющий рост. Анализ мутаций кодирующей последовательности и всех экзон-интронных соединений гена AAAS и GMPPA не выявил патогенной мутации.

Обсуждение

Два описанных здесь пациента подчеркивают, что синдром тройного А проявляет фенотипическую и генетическую гетерогенность. Кроме того, подчеркивается важность алакримы как важного и раннего диагностического признака.

В целом синдром тройного А можно рассматривать как мультисистемное заболевание, которое может быть опасным для жизни, если диагноз задерживается. Клинически он характеризуется алакримой, обычно присутствующей при рождении, ахалазией и надпочечниковой недостаточностью, которые могут развиваться только в детстве и подростковом возрасте. У многих пациентов неврологические особенности [5] связаны с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы.

У обоих наших пациентов алакрима, вегетативная особенность, была самым ранним клиническим признаком, даже приводящим к сухому кератоконъюнктивиту у одного.Однако это не считалось актуальным в контексте возможного основного заболевания. Хотя алакрима обычно описывается как наиболее стойкий и ранний признак синдрома тройного А, у многих пациентов алакрима распознается как часть врожденного нарушения только ретроспективно, после появления дополнительных признаков синдрома тройного А. У обоих наших пациентов алакрима наблюдалась матерями пациентов, а пациент 1 дополнительно находился под офтальмологическим наблюдением из-за «сухого глаза».Однако ни один из пациентов не был направлен на дальнейшее обследование для дифференциальной диагностики.

Alacrima как клинический признак наблюдается только при ограниченном числе врожденных заболеваний, например семейная дизавтономия (наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия III типа; HSAN3; MIM # 223900), слезно-зубно-пальцевый синдром (LADD; MIM # 149730), ангидротический тип эктодермальной дисплазии (MIM # 224900), врожденный синдром Шегрена (MIM # 270150) (MIM # 270150) дегликозилирования (MIM # 615273), AAMR и синдрома тройного А.Таким образом, всегда следует серьезно относиться к тому, что родители сообщают о своих детях, которые «плачут без слез». Тщательный сбор анамнеза и клинические, а также лабораторные исследования обычно должны приводить к первопричине. Маловероятно, что Alacrima будет изолированной находкой у детей. Это особенно верно, если присутствуют другие вегетативные особенности, как у нашего второго пациента с анизокорией.

Другими клиническими симптомами у наших пациентов были атрофия зрительного нерва, ахалазия и недостаточность надпочечников.Если «сухость глаз» у детей ассоциируется с любым из этих клинических признаков, следует иметь высокий показатель подозрения.

Ахалазия, необычная находка у детей, может иметь различные проявления у пациентов с тройным А. В то время как одни считали ахалазию первым симптомом, другие не находили никаких доказательств ахалазии вообще [7]. Хотя нам не удалось доказать наличие ахалазии у пациента 1, она может возникать позже в детстве или даже в подростковом возрасте.

Анизокория как еще один важный клинический признак отмечалась у 13% пациентов с тройным А [8].В целом, 30% пациентов с синдромом тройного А страдают вегетативными нарушениями. Они преимущественно парасимпатические [9].

Атрофия зрительного нерва, наблюдаемая у нашего пациента, а также в предыдущих случаях [10], указывает на поражение ЦНС, особенно белого вещества. У обоих пациентов были неврологические отклонения. У нашего первого пациента наблюдалась серьезная умственная отсталость и гипоплазия мозжечка на МРТ — открытие, которое до сих пор не было описано в контексте синдрома тройного А.Однако мозжечковая атаксия ранее описывалась и у других пациентов. Пациент 1 показал лишь умеренную глобальную задержку развития. Кроме того, были обнаружены заметно сниженные глубокие сухожильные рефлексы, вероятно, указывающие на поражение периферической нервной системы. Периферическая полинейропатия была обнаружена как одно из частых и прогрессирующих неврологических проявлений у пациентов с тройным А [5, 11].

У пациента 1 миоклонические эпизоды после длительного голодания были основной причиной направления к специалисту. Вероятно, это было связано с гипогликемией из-за надпочечниковой недостаточности, поскольку эпизоды можно было купировать пероральным приемом глюкозы.Тяжелые и даже фатальные эпизоды гипогликемии неоднократно упоминались как ранние признаки синдрома тройного А. Важно отметить, что надпочечниковая недостаточность все еще может возникать в позднем детстве [4] или даже в зрелом возрасте [12]. Таким образом, ранняя диагностика синдрома тройного А имеет решающее значение для проведения регулярных эндрокринологических обследований и консультирования родителей для предотвращения симптоматических и потенциально фатальных эпизодов гипогликемии.

Хотя у пациента 2 наблюдались типичные клинические симптомы синдрома тройного А, он не был носителем патогенной мутации AAAS или GMPPA .Этому может быть два объяснения. Во-первых, это может быть нераспознанная мутация, более крупная делеция или вставка в интронных последовательностях или в промоторе гена AAAS или GMPPA . Или, во-вторых, пациент страдает другим заболеванием типа «тройной А». В 2000 г. был клонирован ген синдрома тройного А, локализованный на хромосоме 12q13 [13, 14]. Так называемый ген AAAS состоит из 16 экзонов, которые кодируют белок из 546 аминокислот, называемый ALADIN ( Al acrima- A chalasia-a d почечный I недостаточность N еврологические нарушения).АЛАДИН представляет собой белок комплексов ядерных пор со структурой домена WD-повтор [15]. Большинство мутантных белков ALADIN неправильно локализованы в цитоплазме и вообще не доступны в ядерной поре. Однако функция ALADIN в ядерной поре неизвестна. Предполагается, что АЛАДИН играет важную роль в перемещении белков и / или РНК между ядром и цитоплазмой. Можно было показать, что дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках пациента и подавляет стероидогенез [16–18].

Был проведен ряд исследований генотипа-фенотипа, которые подчеркнули выраженную фенотипическую гетерогенность среди пораженных пациентов даже в пределах одной семьи [19, 20].

Заключение

Alacrima следует воспринимать как красный флаг у детей, и следует учитывать синдром тройного А, если присутствуют дополнительные клинические признаки. Следует учитывать генетическое тестирование даже при отсутствии всех «классических» клинических признаков. Два наших пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А с точки зрения клинического проявления и результатов генетического тестирования.

Финансирование

Доступность данных и материалов

Не применимо

Вклад авторов

DT написал первый черновик, скоординировал сбор данных, подготовил первоначальную рукопись, участвовал в оказании помощи пациентам и утвердил окончательную рукопись в представленном виде. SG принимала участие в уходе за пациентами и сборе данных и утвердила окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. JS принимал участие в уходе за пациентом, поставил диагноз пациенту 2, предоставил данные изображений, критически рассмотрел рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена.KK и AH провели молекулярно-генетические исследования, составили первоначальную рукопись, критически рассмотрели рукопись и одобрили окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. EM контролировал уход за пациентами, контролировал сбор данных, критически рецензировал рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Согласие на публикацию

Письменное информированное согласие было получено от родителей обоих пациентов на публикацию этого описания случая и любых сопутствующих изображений.Копия письменного согласия доступна для ознакомления редактору журнала.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Ссылки

1. Оллгроув Дж., Клейден Г.С., Грант Д.Б., Маколей Дж.С. Семейный дефицит глюкокортикоидов с ахалазией кардии и недостаточным слезоотделением.Ланцет. 1978; 1: 1284–1286. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (78) 91268-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Газарян М., Коуэлл CT, Бонни М., Григор WG. Синдром «4А»: недостаточность коры надпочечников, связанная с ахалазией, алакримой, вегетативными и другими неврологическими нарушениями. Eur J Pediatr. 1995; 154: 18–23. DOI: 10.1007 / BF01972967. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Исмаил Э.А., Туллиот-Пелет А., Мохсен А.М., Аль-Салех К. Синдром Олгроува с признаками семейной дизавтономии: новая мутация в гене AAAS.Acta Paediatr. 2006; 95: 1140–1143. DOI: 10.1080 / 08035250500538999. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Персик М., Прпич И., Хюбнер А., Северински С. Ахалазия, алакрима, надпочечниковая недостаточность и вегетативная дисфункция: синдром двойного а, тройного а или четвертичного а? J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. 2001; 33: 503–504. DOI: 10.1097 / 00005176-200110000-00017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Грант Д.Б., Барнс Н.Д., Думич М., Гинальска-Малиновска М., Милла П.Дж., фон Петриковский В. и др. Неврологическая и надпочечниковая дисфункция при недостаточности надпочечников, алакримии, синдроме ахалсии (3А).Arch Dis Child. 1993; 68: 779–782. DOI: 10.1136 / adc.68.6.779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Кёлер К., Малик М., Махмуд С., Гиссельманн С., Битц С., Хеннингс Дж. К., Хюбнер А. К. и др. Мутации в GMPPA вызывают нарушение гликозилирования, характеризующееся умственной отсталостью и вегетативной дисфункцией. Am J Hum Genet. 2013; 93: 727–734. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.08.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Prpic I, Huebner A, Persic M, Handschug K, Pavletic M.Синдром тройного а: оценка генотипа-фенотипа. Clin Genet. 2003. 63: 415–417. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2003.00070.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Хюбнер А., Элиас Л.Л., Кларк А.Дж. Синдромы устойчивости к АКТГ. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999; 12 (Дополнение 1): 277–293. [PubMed] [Google Scholar] 9. Чу М.Л., Берлин Д., Аксельрод Ф.Б. Синдром Олгроува: выявление холинергической дисфункции с помощью вегетативных тестов. J Pediatr. 1996. 129: 156–159. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (96) 70205-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Кларк А.Дж., Вебер А. Синдромы нечувствительности к адренокортикотропинам. Endocr Rev.1998; 19: 828–843. DOI: 10.1210 / edrv.19.6.0351. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Кимбер Дж., Маклин Б.Н., Преветт М., Хамманс С.Р. Аллгроув или синдром 4 «а»: аутосомно-рецессивный синдром, вызывающий мультисистемное неврологическое заболевание. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. 74: 654–657. DOI: 10.1136 / jnnp.74.5.654. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Педрейра CC, Захарин MR. Синдром Олгроува: когда детское заболевание обнаруживается во взрослом возрасте.Med J Aust. 2004. 180: 74–75. [PubMed] [Google Scholar] 13. Туллио-Пелет А., Саломон Р., Хадж-Рабиа С., Мунье С., де Лает М. Х., Шауачи Б. и др. Мутантный белок WD-repeat при синдроме тройного а. Нат Жене. 2000. 26: 332–335. DOI: 10,1038 / 81642. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Хандчуг К., Сперлинг С., Юн С.Дж., Хенниг С., Кларк А.Дж., Хюбнер А. Синдром тройного а вызван мутациями в AAAS, новом гене белка WD-повторов. Hum Mol Genet. 2001; 10: 283–290. DOI: 10,1093 / hmg / 10.3.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Кроншоу JM, Крутчинский AN, Zhang W, Chait BT, Matunis MJ. Протеомный анализ комплекса ядерных пор млекопитающих. J Cell Biol. 2002; 158: 915–927. DOI: 10.1083 / jcb.200206106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Kind B, Koehler K, Krumbholz M, Landgraf D, Huebner A. Внутриклеточный уровень ROS повышен в фибробластах пациентов с синдромом тройного а. Дж. Мол Мед (Берл) 2010; 88: 1233–1242. DOI: 10.1007 / s00109-010-0661-у. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Прасад Р., Метерелл Л.А., Кларк А.Дж., Сторр Х.Л.Дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках надпочечников человека и подавляет стероидогенез. Эндокринология. 2013; 154: 3209–3218. DOI: 10.1210 / en.2013-1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Jühlen R, Idkowiak J, Taylor AE, Kind B, Arlt W., Huebner A, Koehler K. Роль ALADIN в клетках надпочечников человека в ответе на окислительный стресс и стероидогенез. PLoS One. 2015; 10: e0124582. DOI: 10.1371 / journal.pone.0124582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Брукс Б.П., Клета Р., Стюарт С., Тучман М., Чон А., Стергиопулос С.Г. и др. Генотипическая гетерогенность и клинический фенотип при синдроме тройного а: обзор опыта NIH 2000-2005 гг. Clin Genet. 2005. 68: 215–221. DOI: 10.1111 / j.1399-0004.2005.00482.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Milenkovic T, Koehler K, Krumbholz M, Zivanovic S, Zdravkovic D, Huebner A. Три брата и сестры с синдромом тройного а с новой мутацией сдвига рамки считывания в гене AAAS и обзор 17 независимых пациентов с частым синдромом p.Мутация Ser263Pro. Eur J Pediatr. 2008. 167: 1049–1055. DOI: 10.1007 / s00431-007-0640-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

«Плач без слез» как ранний диагностический признак синдрома тройного А (Олгроув): два клинических случая

BMC Pediatr. 2018; 18: 6.

, ¹ , ² , ³ , ⁴ , ¹ и ³

Daniel Tibussek

¹ Кафедра общей педиатрии, неонатологии и педиатрии Детская больница, Университет Генриха Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Суджал Гош

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Университет Генриха Гейне, Дюссельдорф, Германия

Angela Huebner

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Dresden, Германия

Joerg Schaper

⁴ Heventional University of Radio Германия

Эртан Маятепек

¹ Отделение общей педиатрии, неонатологии и d Педиатрическая кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Moorenstrasse 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Катрин Кёлер

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, , Дрезден, Общая педиатрия, неонатология и детская кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Генрих -Heine-University, Дюссельдорф, Германия

³ Кафедра педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Дрезден, Германия

⁴ Кафедра диагностической и интервенционной радиологии, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University, 90 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 9 октября 2015 г .; Принято 13 декабря 2017 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Синдром Triple A (или синдром Олгроува) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся алакримой, ахалазией, надпочечниковой недостаточностью и вегетативными / неврологическими аномалиями. Большинство случаев вызвано мутациями в гене AAAS , расположенном на хромосоме 12q13. Однако клиническая картина, а также генетическое тестирование могут быть сложными, поскольку симптоматика вариабельна и мутации не могут быть идентифицированы у всех клинически диагностированных пациентов.Мы представляем двух неродственных пациентов с синдромом тройного А, демонстрируя важность алакримы как раннего клинического признака.

Случай из практики

Девочка 3,5 лет поступила с повторными гипогликемическими миоклоническими событиями. Диагностирована надпочечниковая недостаточность. Кроме того, мать случайно сообщила об алакриме, очевидной с раннего детства, что в конечном итоге привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. Это было подтверждено положительным анализом мутаций гена AAAS .Второй пациент, мальчик 8 месяцев, поступил по поводу анизокории и односторонней атрофии зрительного нерва. МРТ выявила гипотрофию червя мозжечка. Задержка психомоторного развития, задержка развития и частая рвота требуют дальнейшего диагностического обследования. Ахалазия диагностирована рентгенологически. Кроме того, мать отметила отсутствие слез с рождения, что привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. В отличие от первых случаев генетическое тестирование было отрицательным.

Заключение

Эти два пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А как с точки зрения клинического проявления, так и с точки зрения генетического тестирования.Мы особенно стремимся подчеркнуть важность алакримы, которую следует рассматривать как симптом красного флага. Дальнейшая дифференциальная диагностика требуется каждому ребенку с алакримой.

Ключевые слова: Синдром Олгроува, Ахалазия, Алакримия, Надпочечниковая недостаточность, Вегетативная, Невропатия, Тройной А

Общие сведения

Синдром Тройного А (OMIM # 231550) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание [1]. Обычно он характеризуется алакримой, кортикотропинорезистентной недостаточностью надпочечников и ахалазией.Термин «синдром 4А» был предложен [2], поскольку могут быть связаны дополнительные вегетативные дисфункции [3, 4]. Кроме того, часто описывались неврологические отклонения [5]. Перекрывающиеся клинические признаки с синдромом тройного А проявляются алакримой, ахалазией и синдромом умственной отсталости (AAMR, OMIM # 615510). Все описанные до сих пор случаи AAMR не имели надпочечниковой недостаточности. Заболевание вызвано мутациями в гене гуанозиндифосфат (GDP) -маннозопирофосфорилазы A ( GMPPA ).Кроме того, у пациентов наблюдаются отсроченные этапы развития, гипотония, аномалии походки, анизокория, а также нарушения зрения или слуха [6].

Здесь мы сообщаем о двух детях с этим синдромом, демонстрируя вариабельность клинических проявлений и генетическую гетерогенность. Кроме того, мы хотели бы подчеркнуть важность алакримы как важного клинического признака у педиатрических пациентов.

Изложение клинического случая

Дело 1

Эта 3,5-летняя девочка — первый ребенок от не состоящих в кровном родстве родителей марокканского происхождения.

В младенчестве она страдала от периодических эпизодов рвоты и срыгивания, которые позже прекратились без лечения. Кроме того, у нее частые инфекции дыхательных путей. Она была направлена ​​в нашу клинику из-за повторяющихся гипогликемических миоклонических событий. Первый эпизод произошел в возрасте 2,5 лет, когда она страдала фебрильным гастроэнтеритом. После 12-часового голодания мать отметила внезапные генерализованные миоклонические подергивания, которые происходили примерно раз в минуту в течение 30 минут.Девушка в то время была полностью отзывчивой. В возрасте 3 лет подобные судороги возникли во время голодания, связанного с лихорадочной респираторной инфекцией. Пероральное применение раствора глюкозы, данного ее матерью, привело к быстрому прекращению миоклонических судорог. В течение следующих месяцев это наблюдение повторилось. Интерктальная ЭЭГ была нормальной. Хотя мать считала это неуместным, она сообщила об алакриме с раннего детства. Ребенок находился под наблюдением офтальмолога по поводу сухого кератоконъюнктивита с 6 месяцев.

При клиническом обследовании выявлена ​​дисплазия левого предсердия. Других дисморфических особенностей не обнаружено. Рост и вес были в пределах нормы. Неврологическое обследование отличалось симметричным снижением глубоких сухожильных рефлексов, спонтанными рефлексами Бабинского и повышенным тонусом мышц нижних конечностей. Походка была неуклюжей без других серьезных признаков атаксии.

АКТГ-резистентная недостаточность надпочечников диагностирована лабораторно. Ахалазия была исключена с помощью теста с проглатыванием бария.

Анализ мутаций показал гомозиготный переход G> A в положении нуклеотида 1331 + 1 в интроне 14 (c.1331 + 1G> A), приводящий к мутации сплайсинга в донорном сайте сплайсинга интрона 14 (рис.). Эта мутация приводит к потере экзона или включению интрона, а затем к аберрантному сплайсингу и сдвигу рамки считывания с преждевременным стоп-кодоном. Полученный усеченный белок, скорее всего, не работал.

Хроматограммы последовательности пациента и контрольного индивидуума, показывающие переход G> A в нуклеотиде 1331 + 1 в интроне 14 гена AAAS .Стрелки указывают на нуклеотид, измененный мутацией. Линия указывает на границу экзон-интрон.

Случай 2

Этот пациент является первым ребенком первого ребенка не кровных родителей. Он обратился в возрасте 8 месяцев из-за анизокории и снижения световой реакции зрачка правого глаза. Офтальмологическое обследование выявило дополнительную атрофию правого зрительного нерва, миопию и конвергентное косоглазие. МРТ головного мозга показала изолированный гипотрофический червь каудального отдела мозжечка (рис.). В возрасте 10 месяцев родители сообщали о частой рвоте после твердой пищи, а также отмечалась задержка развития (вес <3-го процентиля). При последующем наблюдении наблюдалась прогрессирующая микроцефалия. В возрасте 1,5 года стала очевидной выраженная глобальная отсталость в развитии. Он не мог ходить или сидеть без опоры, не проявлял активной речи. Нарушения слуха исключены педодиологическим обследованием. Дальнейшее неврологическое обследование выявило мышечную гипотонию и слабые сухожильные рефлексы.Всестороннее обследование на задержку развития, низкий рост и неспособность к развитию не выявило какой-либо основной патологии. Для исключения нейробластомы была проведена рентгенография грудной клетки, выявившая широкую вертикальную тень в средостении. Ультразвуковое исследование брюшной полости и грудной клетки показало подозрение на ахалазию, что позже было подтверждено тестом с проглатыванием бария (рис.). В то время мать сообщила, что с рождения ребенок не плакал. Впоследствии заподозрили синдром тройного А.Никаких кожных аномалий или лабораторных результатов, указывающих на надпочечниковую недостаточность, пока не обнаружено.

МРТ головного мозга с выявлением изолированного гипотрофического червя каудального отдела мозжечка.

При проглатывании барием пациента выявлено расширение пищевода и сужение нижнего сфинктера пищевода, что подтверждает ахалазию.

Ахалазия была подвергнута хирургическому лечению в возрасте 20 месяцев. При последнем осмотре в возрасте 3 лет пациент мог самостоятельно встать и ходить с посторонней помощью.Развитие речи все еще сильно задерживалось. Его рост и вес все еще были ниже 3-го процентиля, хотя он демонстрировал умеренный догоняющий рост. Анализ мутаций кодирующей последовательности и всех экзон-интронных соединений гена AAAS и GMPPA не выявил патогенной мутации.

Обсуждение

Два описанных здесь пациента подчеркивают, что синдром тройного А проявляет фенотипическую и генетическую гетерогенность. Кроме того, подчеркивается важность алакримы как важного и раннего диагностического признака.

В целом синдром тройного А можно рассматривать как мультисистемное заболевание, которое может быть опасным для жизни, если диагноз задерживается. Клинически он характеризуется алакримой, обычно присутствующей при рождении, ахалазией и надпочечниковой недостаточностью, которые могут развиваться только в детстве и подростковом возрасте. У многих пациентов неврологические особенности [5] связаны с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы.

У обоих наших пациентов алакрима, вегетативная особенность, была самым ранним клиническим признаком, даже приводящим к сухому кератоконъюнктивиту у одного.Однако это не считалось актуальным в контексте возможного основного заболевания. Хотя алакрима обычно описывается как наиболее стойкий и ранний признак синдрома тройного А, у многих пациентов алакрима распознается как часть врожденного нарушения только ретроспективно, после появления дополнительных признаков синдрома тройного А. У обоих наших пациентов алакрима наблюдалась матерями пациентов, а пациент 1 дополнительно находился под офтальмологическим наблюдением из-за «сухого глаза».Однако ни один из пациентов не был направлен на дальнейшее обследование для дифференциальной диагностики.

Alacrima как клинический признак наблюдается только при ограниченном числе врожденных заболеваний, например семейная дизавтономия (наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия III типа; HSAN3; MIM # 223900), слезно-зубно-пальцевый синдром (LADD; MIM # 149730), ангидротический тип эктодермальной дисплазии (MIM # 224900), врожденный синдром Шегрена (MIM # 270150) (MIM # 270150) дегликозилирования (MIM # 615273), AAMR и синдрома тройного А.Таким образом, всегда следует серьезно относиться к тому, что родители сообщают о своих детях, которые «плачут без слез». Тщательный сбор анамнеза и клинические, а также лабораторные исследования обычно должны приводить к первопричине. Маловероятно, что Alacrima будет изолированной находкой у детей. Это особенно верно, если присутствуют другие вегетативные особенности, как у нашего второго пациента с анизокорией.

Другими клиническими симптомами у наших пациентов были атрофия зрительного нерва, ахалазия и недостаточность надпочечников.Если «сухость глаз» у детей ассоциируется с любым из этих клинических признаков, следует иметь высокий показатель подозрения.

Ахалазия, необычная находка у детей, может иметь различные проявления у пациентов с тройным А. В то время как одни считали ахалазию первым симптомом, другие не находили никаких доказательств ахалазии вообще [7]. Хотя нам не удалось доказать наличие ахалазии у пациента 1, она может возникать позже в детстве или даже в подростковом возрасте.

Анизокория как еще один важный клинический признак отмечалась у 13% пациентов с тройным А [8].В целом, 30% пациентов с синдромом тройного А страдают вегетативными нарушениями. Они преимущественно парасимпатические [9].

Атрофия зрительного нерва, наблюдаемая у нашего пациента, а также в предыдущих случаях [10], указывает на поражение ЦНС, особенно белого вещества. У обоих пациентов были неврологические отклонения. У нашего первого пациента наблюдалась серьезная умственная отсталость и гипоплазия мозжечка на МРТ — открытие, которое до сих пор не было описано в контексте синдрома тройного А.Однако мозжечковая атаксия ранее описывалась и у других пациентов. Пациент 1 показал лишь умеренную глобальную задержку развития. Кроме того, были обнаружены заметно сниженные глубокие сухожильные рефлексы, вероятно, указывающие на поражение периферической нервной системы. Периферическая полинейропатия была обнаружена как одно из частых и прогрессирующих неврологических проявлений у пациентов с тройным А [5, 11].

У пациента 1 миоклонические эпизоды после длительного голодания были основной причиной направления к специалисту. Вероятно, это было связано с гипогликемией из-за надпочечниковой недостаточности, поскольку эпизоды можно было купировать пероральным приемом глюкозы.Тяжелые и даже фатальные эпизоды гипогликемии неоднократно упоминались как ранние признаки синдрома тройного А. Важно отметить, что надпочечниковая недостаточность все еще может возникать в позднем детстве [4] или даже в зрелом возрасте [12]. Таким образом, ранняя диагностика синдрома тройного А имеет решающее значение для проведения регулярных эндрокринологических обследований и консультирования родителей для предотвращения симптоматических и потенциально фатальных эпизодов гипогликемии.

Хотя у пациента 2 наблюдались типичные клинические симптомы синдрома тройного А, он не был носителем патогенной мутации AAAS или GMPPA .Этому может быть два объяснения. Во-первых, это может быть нераспознанная мутация, более крупная делеция или вставка в интронных последовательностях или в промоторе гена AAAS или GMPPA . Или, во-вторых, пациент страдает другим заболеванием типа «тройной А». В 2000 г. был клонирован ген синдрома тройного А, локализованный на хромосоме 12q13 [13, 14]. Так называемый ген AAAS состоит из 16 экзонов, которые кодируют белок из 546 аминокислот, называемый ALADIN ( Al acrima- A chalasia-a d почечный I недостаточность N еврологические нарушения).АЛАДИН представляет собой белок комплексов ядерных пор со структурой домена WD-повтор [15]. Большинство мутантных белков ALADIN неправильно локализованы в цитоплазме и вообще не доступны в ядерной поре. Однако функция ALADIN в ядерной поре неизвестна. Предполагается, что АЛАДИН играет важную роль в перемещении белков и / или РНК между ядром и цитоплазмой. Можно было показать, что дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках пациента и подавляет стероидогенез [16–18].

Был проведен ряд исследований генотипа-фенотипа, которые подчеркнули выраженную фенотипическую гетерогенность среди пораженных пациентов даже в пределах одной семьи [19, 20].

Заключение

Alacrima следует воспринимать как красный флаг у детей, и следует учитывать синдром тройного А, если присутствуют дополнительные клинические признаки. Следует учитывать генетическое тестирование даже при отсутствии всех «классических» клинических признаков. Два наших пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А с точки зрения клинического проявления и результатов генетического тестирования.

Финансирование

Доступность данных и материалов

Не применимо

Вклад авторов

DT написал первый черновик, скоординировал сбор данных, подготовил первоначальную рукопись, участвовал в оказании помощи пациентам и утвердил окончательную рукопись в представленном виде. SG принимала участие в уходе за пациентами и сборе данных и утвердила окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. JS принимал участие в уходе за пациентом, поставил диагноз пациенту 2, предоставил данные изображений, критически рассмотрел рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена.KK и AH провели молекулярно-генетические исследования, составили первоначальную рукопись, критически рассмотрели рукопись и одобрили окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. EM контролировал уход за пациентами, контролировал сбор данных, критически рецензировал рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Согласие на публикацию

Письменное информированное согласие было получено от родителей обоих пациентов на публикацию этого описания случая и любых сопутствующих изображений.Копия письменного согласия доступна для ознакомления редактору журнала.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Ссылки

1. Оллгроув Дж., Клейден Г.С., Грант Д.Б., Маколей Дж.С. Семейный дефицит глюкокортикоидов с ахалазией кардии и недостаточным слезоотделением.Ланцет. 1978; 1: 1284–1286. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (78) 91268-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Газарян М., Коуэлл CT, Бонни М., Григор WG. Синдром «4А»: недостаточность коры надпочечников, связанная с ахалазией, алакримой, вегетативными и другими неврологическими нарушениями. Eur J Pediatr. 1995; 154: 18–23. DOI: 10.1007 / BF01972967. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Исмаил Э.А., Туллиот-Пелет А., Мохсен А.М., Аль-Салех К. Синдром Олгроува с признаками семейной дизавтономии: новая мутация в гене AAAS.Acta Paediatr. 2006; 95: 1140–1143. DOI: 10.1080 / 08035250500538999. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Персик М., Прпич И., Хюбнер А., Северински С. Ахалазия, алакрима, надпочечниковая недостаточность и вегетативная дисфункция: синдром двойного а, тройного а или четвертичного а? J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. 2001; 33: 503–504. DOI: 10.1097 / 00005176-200110000-00017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Грант Д.Б., Барнс Н.Д., Думич М., Гинальска-Малиновска М., Милла П.Дж., фон Петриковский В. и др. Неврологическая и надпочечниковая дисфункция при недостаточности надпочечников, алакримии, синдроме ахалсии (3А).Arch Dis Child. 1993; 68: 779–782. DOI: 10.1136 / adc.68.6.779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Кёлер К., Малик М., Махмуд С., Гиссельманн С., Битц С., Хеннингс Дж. К., Хюбнер А. К. и др. Мутации в GMPPA вызывают нарушение гликозилирования, характеризующееся умственной отсталостью и вегетативной дисфункцией. Am J Hum Genet. 2013; 93: 727–734. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.08.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Prpic I, Huebner A, Persic M, Handschug K, Pavletic M.Синдром тройного а: оценка генотипа-фенотипа. Clin Genet. 2003. 63: 415–417. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2003.00070.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Хюбнер А., Элиас Л.Л., Кларк А.Дж. Синдромы устойчивости к АКТГ. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999; 12 (Дополнение 1): 277–293. [PubMed] [Google Scholar] 9. Чу М.Л., Берлин Д., Аксельрод Ф.Б. Синдром Олгроува: выявление холинергической дисфункции с помощью вегетативных тестов. J Pediatr. 1996. 129: 156–159. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (96) 70205-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Кларк А.Дж., Вебер А. Синдромы нечувствительности к адренокортикотропинам. Endocr Rev.1998; 19: 828–843. DOI: 10.1210 / edrv.19.6.0351. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Кимбер Дж., Маклин Б.Н., Преветт М., Хамманс С.Р. Аллгроув или синдром 4 «а»: аутосомно-рецессивный синдром, вызывающий мультисистемное неврологическое заболевание. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. 74: 654–657. DOI: 10.1136 / jnnp.74.5.654. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Педрейра CC, Захарин MR. Синдром Олгроува: когда детское заболевание обнаруживается во взрослом возрасте.Med J Aust. 2004. 180: 74–75. [PubMed] [Google Scholar] 13. Туллио-Пелет А., Саломон Р., Хадж-Рабиа С., Мунье С., де Лает М. Х., Шауачи Б. и др. Мутантный белок WD-repeat при синдроме тройного а. Нат Жене. 2000. 26: 332–335. DOI: 10,1038 / 81642. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Хандчуг К., Сперлинг С., Юн С.Дж., Хенниг С., Кларк А.Дж., Хюбнер А. Синдром тройного а вызван мутациями в AAAS, новом гене белка WD-повторов. Hum Mol Genet. 2001; 10: 283–290. DOI: 10,1093 / hmg / 10.3.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Кроншоу JM, Крутчинский AN, Zhang W, Chait BT, Matunis MJ. Протеомный анализ комплекса ядерных пор млекопитающих. J Cell Biol. 2002; 158: 915–927. DOI: 10.1083 / jcb.200206106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Kind B, Koehler K, Krumbholz M, Landgraf D, Huebner A. Внутриклеточный уровень ROS повышен в фибробластах пациентов с синдромом тройного а. Дж. Мол Мед (Берл) 2010; 88: 1233–1242. DOI: 10.1007 / s00109-010-0661-у. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Прасад Р., Метерелл Л.А., Кларк А.Дж., Сторр Х.Л.Дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках надпочечников человека и подавляет стероидогенез. Эндокринология. 2013; 154: 3209–3218. DOI: 10.1210 / en.2013-1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Jühlen R, Idkowiak J, Taylor AE, Kind B, Arlt W., Huebner A, Koehler K. Роль ALADIN в клетках надпочечников человека в ответе на окислительный стресс и стероидогенез. PLoS One. 2015; 10: e0124582. DOI: 10.1371 / journal.pone.0124582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Брукс Б.П., Клета Р., Стюарт С., Тучман М., Чон А., Стергиопулос С.Г. и др. Генотипическая гетерогенность и клинический фенотип при синдроме тройного а: обзор опыта NIH 2000-2005 гг. Clin Genet. 2005. 68: 215–221. DOI: 10.1111 / j.1399-0004.2005.00482.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Milenkovic T, Koehler K, Krumbholz M, Zivanovic S, Zdravkovic D, Huebner A. Три брата и сестры с синдромом тройного а с новой мутацией сдвига рамки считывания в гене AAAS и обзор 17 независимых пациентов с частым синдромом p.Мутация Ser263Pro. Eur J Pediatr. 2008. 167: 1049–1055. DOI: 10.1007 / s00431-007-0640-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

«Плач без слез» как ранний диагностический признак синдрома тройного А (Олгроув): два клинических случая

BMC Pediatr. 2018; 18: 6.

, ¹ , ² , ³ , ⁴ , ¹ и ³

Daniel Tibussek

¹ Кафедра общей педиатрии, неонатологии и педиатрии Детская больница, Университет Генриха Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Суджал Гош

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Университет Генриха Гейне, Дюссельдорф, Германия

Angela Huebner

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Dresden, Германия

Joerg Schaper

⁴ Heventional University of Radio Германия

Эртан Маятепек

¹ Отделение общей педиатрии, неонатологии и d Педиатрическая кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Moorenstrasse 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

Катрин Кёлер

³ Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, , Дрезден, Общая педиатрия, неонатология и детская кардиология, Университетская детская больница, Университет Генриха-Гейне, Муренштрассе 5, 40225 Дюссельдорф, Германия

² Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Медицинский факультет, Центр здоровья детей и подростков, Генрих -Heine-University, Дюссельдорф, Германия

³ Кафедра педиатрии, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Дрезден, Германия

⁴ Кафедра диагностической и интервенционной радиологии, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University 90, Heinrich-Heine-University, 90 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 9 октября 2015 г .; Принято 13 декабря 2017 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Предпосылки

Синдром Triple A (или синдром Олгроува) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся алакримой, ахалазией, надпочечниковой недостаточностью и вегетативными / неврологическими аномалиями. Большинство случаев вызвано мутациями в гене AAAS , расположенном на хромосоме 12q13. Однако клиническая картина, а также генетическое тестирование могут быть сложными, поскольку симптоматика вариабельна и мутации не могут быть идентифицированы у всех клинически диагностированных пациентов.Мы представляем двух неродственных пациентов с синдромом тройного А, демонстрируя важность алакримы как раннего клинического признака.

Случай из практики

Девочка 3,5 лет поступила с повторными гипогликемическими миоклоническими событиями. Диагностирована надпочечниковая недостаточность. Кроме того, мать случайно сообщила об алакриме, очевидной с раннего детства, что в конечном итоге привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. Это было подтверждено положительным анализом мутаций гена AAAS .Второй пациент, мальчик 8 месяцев, поступил по поводу анизокории и односторонней атрофии зрительного нерва. МРТ выявила гипотрофию червя мозжечка. Задержка психомоторного развития, задержка развития и частая рвота требуют дальнейшего диагностического обследования. Ахалазия диагностирована рентгенологически. Кроме того, мать отметила отсутствие слез с рождения, что привело к клиническому диагнозу синдрома тройного А. В отличие от первых случаев генетическое тестирование было отрицательным.

Заключение

Эти два пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А как с точки зрения клинического проявления, так и с точки зрения генетического тестирования.Мы особенно стремимся подчеркнуть важность алакримы, которую следует рассматривать как симптом красного флага. Дальнейшая дифференциальная диагностика требуется каждому ребенку с алакримой.

Ключевые слова: Синдром Олгроува, Ахалазия, Алакримия, Надпочечниковая недостаточность, Вегетативная, Невропатия, Тройной А

Общие сведения

Синдром Тройного А (OMIM # 231550) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание [1]. Обычно он характеризуется алакримой, кортикотропинорезистентной недостаточностью надпочечников и ахалазией.Термин «синдром 4А» был предложен [2], поскольку могут быть связаны дополнительные вегетативные дисфункции [3, 4]. Кроме того, часто описывались неврологические отклонения [5]. Перекрывающиеся клинические признаки с синдромом тройного А проявляются алакримой, ахалазией и синдромом умственной отсталости (AAMR, OMIM # 615510). Все описанные до сих пор случаи AAMR не имели надпочечниковой недостаточности. Заболевание вызвано мутациями в гене гуанозиндифосфат (GDP) -маннозопирофосфорилазы A ( GMPPA ).Кроме того, у пациентов наблюдаются отсроченные этапы развития, гипотония, аномалии походки, анизокория, а также нарушения зрения или слуха [6].

Здесь мы сообщаем о двух детях с этим синдромом, демонстрируя вариабельность клинических проявлений и генетическую гетерогенность. Кроме того, мы хотели бы подчеркнуть важность алакримы как важного клинического признака у педиатрических пациентов.

Изложение клинического случая

Дело 1

Эта 3,5-летняя девочка — первый ребенок от не состоящих в кровном родстве родителей марокканского происхождения.

В младенчестве она страдала от периодических эпизодов рвоты и срыгивания, которые позже прекратились без лечения. Кроме того, у нее частые инфекции дыхательных путей. Она была направлена ​​в нашу клинику из-за повторяющихся гипогликемических миоклонических событий. Первый эпизод произошел в возрасте 2,5 лет, когда она страдала фебрильным гастроэнтеритом. После 12-часового голодания мать отметила внезапные генерализованные миоклонические подергивания, которые происходили примерно раз в минуту в течение 30 минут.Девушка в то время была полностью отзывчивой. В возрасте 3 лет подобные судороги возникли во время голодания, связанного с лихорадочной респираторной инфекцией. Пероральное применение раствора глюкозы, данного ее матерью, привело к быстрому прекращению миоклонических судорог. В течение следующих месяцев это наблюдение повторилось. Интерктальная ЭЭГ была нормальной. Хотя мать считала это неуместным, она сообщила об алакриме с раннего детства. Ребенок находился под наблюдением офтальмолога по поводу сухого кератоконъюнктивита с 6 месяцев.

При клиническом обследовании выявлена ​​дисплазия левого предсердия. Других дисморфических особенностей не обнаружено. Рост и вес были в пределах нормы. Неврологическое обследование отличалось симметричным снижением глубоких сухожильных рефлексов, спонтанными рефлексами Бабинского и повышенным тонусом мышц нижних конечностей. Походка была неуклюжей без других серьезных признаков атаксии.

АКТГ-резистентная недостаточность надпочечников диагностирована лабораторно. Ахалазия была исключена с помощью теста с проглатыванием бария.

Анализ мутаций показал гомозиготный переход G> A в положении нуклеотида 1331 + 1 в интроне 14 (c.1331 + 1G> A), приводящий к мутации сплайсинга в донорном сайте сплайсинга интрона 14 (рис.). Эта мутация приводит к потере экзона или включению интрона, а затем к аберрантному сплайсингу и сдвигу рамки считывания с преждевременным стоп-кодоном. Полученный усеченный белок, скорее всего, не работал.

Хроматограммы последовательности пациента и контрольного индивидуума, показывающие переход G> A в нуклеотиде 1331 + 1 в интроне 14 гена AAAS .Стрелки указывают на нуклеотид, измененный мутацией. Линия указывает на границу экзон-интрон.

Случай 2

Этот пациент является первым ребенком первого ребенка не кровных родителей. Он обратился в возрасте 8 месяцев из-за анизокории и снижения световой реакции зрачка правого глаза. Офтальмологическое обследование выявило дополнительную атрофию правого зрительного нерва, миопию и конвергентное косоглазие. МРТ головного мозга показала изолированный гипотрофический червь каудального отдела мозжечка (рис.). В возрасте 10 месяцев родители сообщали о частой рвоте после твердой пищи, а также отмечалась задержка развития (вес <3-го процентиля). При последующем наблюдении наблюдалась прогрессирующая микроцефалия. В возрасте 1,5 года стала очевидной выраженная глобальная отсталость в развитии. Он не мог ходить или сидеть без опоры, не проявлял активной речи. Нарушения слуха исключены педодиологическим обследованием. Дальнейшее неврологическое обследование выявило мышечную гипотонию и слабые сухожильные рефлексы.Всестороннее обследование на задержку развития, низкий рост и неспособность к развитию не выявило какой-либо основной патологии. Для исключения нейробластомы была проведена рентгенография грудной клетки, выявившая широкую вертикальную тень в средостении. Ультразвуковое исследование брюшной полости и грудной клетки показало подозрение на ахалазию, что позже было подтверждено тестом с проглатыванием бария (рис.). В то время мать сообщила, что с рождения ребенок не плакал. Впоследствии заподозрили синдром тройного А.Никаких кожных аномалий или лабораторных результатов, указывающих на надпочечниковую недостаточность, пока не обнаружено.

МРТ головного мозга с выявлением изолированного гипотрофического червя каудального отдела мозжечка.

При проглатывании барием пациента выявлено расширение пищевода и сужение нижнего сфинктера пищевода, что подтверждает ахалазию.

Ахалазия была подвергнута хирургическому лечению в возрасте 20 месяцев. При последнем осмотре в возрасте 3 лет пациент мог самостоятельно встать и ходить с посторонней помощью.Развитие речи все еще сильно задерживалось. Его рост и вес все еще были ниже 3-го процентиля, хотя он демонстрировал умеренный догоняющий рост. Анализ мутаций кодирующей последовательности и всех экзон-интронных соединений гена AAAS и GMPPA не выявил патогенной мутации.

Обсуждение

Два описанных здесь пациента подчеркивают, что синдром тройного А проявляет фенотипическую и генетическую гетерогенность. Кроме того, подчеркивается важность алакримы как важного и раннего диагностического признака.

В целом синдром тройного А можно рассматривать как мультисистемное заболевание, которое может быть опасным для жизни, если диагноз задерживается. Клинически он характеризуется алакримой, обычно присутствующей при рождении, ахалазией и надпочечниковой недостаточностью, которые могут развиваться только в детстве и подростковом возрасте. У многих пациентов неврологические особенности [5] связаны с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы.

У обоих наших пациентов алакрима, вегетативная особенность, была самым ранним клиническим признаком, даже приводящим к сухому кератоконъюнктивиту у одного.Однако это не считалось актуальным в контексте возможного основного заболевания. Хотя алакрима обычно описывается как наиболее стойкий и ранний признак синдрома тройного А, у многих пациентов алакрима распознается как часть врожденного нарушения только ретроспективно, после появления дополнительных признаков синдрома тройного А. У обоих наших пациентов алакрима наблюдалась матерями пациентов, а пациент 1 дополнительно находился под офтальмологическим наблюдением из-за «сухого глаза».Однако ни один из пациентов не был направлен на дальнейшее обследование для дифференциальной диагностики.

Alacrima как клинический признак наблюдается только при ограниченном числе врожденных заболеваний, например семейная дизавтономия (наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия III типа; HSAN3; MIM # 223900), слезно-зубно-пальцевый синдром (LADD; MIM # 149730), ангидротический тип эктодермальной дисплазии (MIM # 224900), врожденный синдром Шегрена (MIM # 270150) (MIM # 270150) дегликозилирования (MIM # 615273), AAMR и синдрома тройного А.Таким образом, всегда следует серьезно относиться к тому, что родители сообщают о своих детях, которые «плачут без слез». Тщательный сбор анамнеза и клинические, а также лабораторные исследования обычно должны приводить к первопричине. Маловероятно, что Alacrima будет изолированной находкой у детей. Это особенно верно, если присутствуют другие вегетативные особенности, как у нашего второго пациента с анизокорией.

Другими клиническими симптомами у наших пациентов были атрофия зрительного нерва, ахалазия и недостаточность надпочечников.Если «сухость глаз» у детей ассоциируется с любым из этих клинических признаков, следует иметь высокий показатель подозрения.

Ахалазия, необычная находка у детей, может иметь различные проявления у пациентов с тройным А. В то время как одни считали ахалазию первым симптомом, другие не находили никаких доказательств ахалазии вообще [7]. Хотя нам не удалось доказать наличие ахалазии у пациента 1, она может возникать позже в детстве или даже в подростковом возрасте.

Анизокория как еще один важный клинический признак отмечалась у 13% пациентов с тройным А [8].В целом, 30% пациентов с синдромом тройного А страдают вегетативными нарушениями. Они преимущественно парасимпатические [9].

Атрофия зрительного нерва, наблюдаемая у нашего пациента, а также в предыдущих случаях [10], указывает на поражение ЦНС, особенно белого вещества. У обоих пациентов были неврологические отклонения. У нашего первого пациента наблюдалась серьезная умственная отсталость и гипоплазия мозжечка на МРТ — открытие, которое до сих пор не было описано в контексте синдрома тройного А.Однако мозжечковая атаксия ранее описывалась и у других пациентов. Пациент 1 показал лишь умеренную глобальную задержку развития. Кроме того, были обнаружены заметно сниженные глубокие сухожильные рефлексы, вероятно, указывающие на поражение периферической нервной системы. Периферическая полинейропатия была обнаружена как одно из частых и прогрессирующих неврологических проявлений у пациентов с тройным А [5, 11].

У пациента 1 миоклонические эпизоды после длительного голодания были основной причиной направления к специалисту. Вероятно, это было связано с гипогликемией из-за надпочечниковой недостаточности, поскольку эпизоды можно было купировать пероральным приемом глюкозы.Тяжелые и даже фатальные эпизоды гипогликемии неоднократно упоминались как ранние признаки синдрома тройного А. Важно отметить, что надпочечниковая недостаточность все еще может возникать в позднем детстве [4] или даже в зрелом возрасте [12]. Таким образом, ранняя диагностика синдрома тройного А имеет решающее значение для проведения регулярных эндрокринологических обследований и консультирования родителей для предотвращения симптоматических и потенциально фатальных эпизодов гипогликемии.

Хотя у пациента 2 наблюдались типичные клинические симптомы синдрома тройного А, он не был носителем патогенной мутации AAAS или GMPPA .Этому может быть два объяснения. Во-первых, это может быть нераспознанная мутация, более крупная делеция или вставка в интронных последовательностях или в промоторе гена AAAS или GMPPA . Или, во-вторых, пациент страдает другим заболеванием типа «тройной А». В 2000 г. был клонирован ген синдрома тройного А, локализованный на хромосоме 12q13 [13, 14]. Так называемый ген AAAS состоит из 16 экзонов, которые кодируют белок из 546 аминокислот, называемый ALADIN ( Al acrima- A chalasia-a d почечный I недостаточность N еврологические нарушения).АЛАДИН представляет собой белок комплексов ядерных пор со структурой домена WD-повтор [15]. Большинство мутантных белков ALADIN неправильно локализованы в цитоплазме и вообще не доступны в ядерной поре. Однако функция ALADIN в ядерной поре неизвестна. Предполагается, что АЛАДИН играет важную роль в перемещении белков и / или РНК между ядром и цитоплазмой. Можно было показать, что дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках пациента и подавляет стероидогенез [16–18].

Был проведен ряд исследований генотипа-фенотипа, которые подчеркнули выраженную фенотипическую гетерогенность среди пораженных пациентов даже в пределах одной семьи [19, 20].

Заключение

Alacrima следует воспринимать как красный флаг у детей, и следует учитывать синдром тройного А, если присутствуют дополнительные клинические признаки. Следует учитывать генетическое тестирование даже при отсутствии всех «классических» клинических признаков. Два наших пациента иллюстрируют гетерогенность синдрома тройного А с точки зрения клинического проявления и результатов генетического тестирования.

Финансирование

Доступность данных и материалов

Не применимо

Вклад авторов

DT написал первый черновик, скоординировал сбор данных, подготовил первоначальную рукопись, участвовал в оказании помощи пациентам и утвердил окончательную рукопись в представленном виде. SG принимала участие в уходе за пациентами и сборе данных и утвердила окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. JS принимал участие в уходе за пациентом, поставил диагноз пациенту 2, предоставил данные изображений, критически рассмотрел рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена.KK и AH провели молекулярно-генетические исследования, составили первоначальную рукопись, критически рассмотрели рукопись и одобрили окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. EM контролировал уход за пациентами, контролировал сбор данных, критически рецензировал рукопись и утвердил окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Примечания

Согласие на публикацию

Письменное информированное согласие было получено от родителей обоих пациентов на публикацию этого описания случая и любых сопутствующих изображений.Копия письменного согласия доступна для ознакомления редактору журнала.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Ссылки

1. Оллгроув Дж., Клейден Г.С., Грант Д.Б., Маколей Дж.С. Семейный дефицит глюкокортикоидов с ахалазией кардии и недостаточным слезоотделением.Ланцет. 1978; 1: 1284–1286. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (78) 91268-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Газарян М., Коуэлл CT, Бонни М., Григор WG. Синдром «4А»: недостаточность коры надпочечников, связанная с ахалазией, алакримой, вегетативными и другими неврологическими нарушениями. Eur J Pediatr. 1995; 154: 18–23. DOI: 10.1007 / BF01972967. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Исмаил Э.А., Туллиот-Пелет А., Мохсен А.М., Аль-Салех К. Синдром Олгроува с признаками семейной дизавтономии: новая мутация в гене AAAS.Acta Paediatr. 2006; 95: 1140–1143. DOI: 10.1080 / 08035250500538999. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Персик М., Прпич И., Хюбнер А., Северински С. Ахалазия, алакрима, надпочечниковая недостаточность и вегетативная дисфункция: синдром двойного а, тройного а или четвертичного а? J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. 2001; 33: 503–504. DOI: 10.1097 / 00005176-200110000-00017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Грант Д.Б., Барнс Н.Д., Думич М., Гинальска-Малиновска М., Милла П.Дж., фон Петриковский В. и др. Неврологическая и надпочечниковая дисфункция при недостаточности надпочечников, алакримии, синдроме ахалсии (3А).Arch Dis Child. 1993; 68: 779–782. DOI: 10.1136 / adc.68.6.779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Кёлер К., Малик М., Махмуд С., Гиссельманн С., Битц С., Хеннингс Дж. К., Хюбнер А. К. и др. Мутации в GMPPA вызывают нарушение гликозилирования, характеризующееся умственной отсталостью и вегетативной дисфункцией. Am J Hum Genet. 2013; 93: 727–734. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.08.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Prpic I, Huebner A, Persic M, Handschug K, Pavletic M.Синдром тройного а: оценка генотипа-фенотипа. Clin Genet. 2003. 63: 415–417. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2003.00070.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Хюбнер А., Элиас Л.Л., Кларк А.Дж. Синдромы устойчивости к АКТГ. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999; 12 (Дополнение 1): 277–293. [PubMed] [Google Scholar] 9. Чу М.Л., Берлин Д., Аксельрод Ф.Б. Синдром Олгроува: выявление холинергической дисфункции с помощью вегетативных тестов. J Pediatr. 1996. 129: 156–159. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (96) 70205-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Кларк А.Дж., Вебер А. Синдромы нечувствительности к адренокортикотропинам. Endocr Rev.1998; 19: 828–843. DOI: 10.1210 / edrv.19.6.0351. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Кимбер Дж., Маклин Б.Н., Преветт М., Хамманс С.Р. Аллгроув или синдром 4 «а»: аутосомно-рецессивный синдром, вызывающий мультисистемное неврологическое заболевание. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. 74: 654–657. DOI: 10.1136 / jnnp.74.5.654. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Педрейра CC, Захарин MR. Синдром Олгроува: когда детское заболевание обнаруживается во взрослом возрасте.Med J Aust. 2004. 180: 74–75. [PubMed] [Google Scholar] 13. Туллио-Пелет А., Саломон Р., Хадж-Рабиа С., Мунье С., де Лает М. Х., Шауачи Б. и др. Мутантный белок WD-repeat при синдроме тройного а. Нат Жене. 2000. 26: 332–335. DOI: 10,1038 / 81642. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Хандчуг К., Сперлинг С., Юн С.Дж., Хенниг С., Кларк А.Дж., Хюбнер А. Синдром тройного а вызван мутациями в AAAS, новом гене белка WD-повторов. Hum Mol Genet. 2001; 10: 283–290. DOI: 10,1093 / hmg / 10.3.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Кроншоу JM, Крутчинский AN, Zhang W, Chait BT, Matunis MJ. Протеомный анализ комплекса ядерных пор млекопитающих. J Cell Biol. 2002; 158: 915–927. DOI: 10.1083 / jcb.200206106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Kind B, Koehler K, Krumbholz M, Landgraf D, Huebner A. Внутриклеточный уровень ROS повышен в фибробластах пациентов с синдромом тройного а. Дж. Мол Мед (Берл) 2010; 88: 1233–1242. DOI: 10.1007 / s00109-010-0661-у. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Прасад Р., Метерелл Л.А., Кларк А.Дж., Сторр Х.Л.Дефицит АЛАДИНА нарушает окислительно-восстановительный гомеостаз в клетках надпочечников человека и подавляет стероидогенез. Эндокринология. 2013; 154: 3209–3218. DOI: 10.1210 / en.2013-1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Jühlen R, Idkowiak J, Taylor AE, Kind B, Arlt W., Huebner A, Koehler K. Роль ALADIN в клетках надпочечников человека в ответе на окислительный стресс и стероидогенез. PLoS One. 2015; 10: e0124582. DOI: 10.1371 / journal.pone.0124582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Брукс Б.П., Клета Р., Стюарт С., Тучман М., Чон А., Стергиопулос С.Г. и др. Генотипическая гетерогенность и клинический фенотип при синдроме тройного а: обзор опыта NIH 2000-2005 гг. Clin Genet. 2005. 68: 215–221. DOI: 10.1111 / j.1399-0004.2005.00482.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Milenkovic T, Koehler K, Krumbholz M, Zivanovic S, Zdravkovic D, Huebner A. Три брата и сестры с синдромом тройного а с новой мутацией сдвига рамки считывания в гене AAAS и обзор 17 независимых пациентов с частым синдромом p.