Повышены в крови лимфоциты у грудничка: 5 причин, что это значит и как лечить?

Не занимайтесь спортом накануне анализов. В процессе тренировки изменяется водный баланс, уровень глюкозы, PH крови и другие показатели. Чтобы кровь вернулась в исходное состояние, требуется довольно много времени.

Не курите перед анализом. Никотин попадает в лёгкие и с током крови достигает надпочечников, где происходит основной синтез гормонов, которые, в свою очередь, влияют на биохимию крови. Поэтому, чтобы анализы были точными, перед тем как сдавать кровь, не курите хотя бы пару часов.

Не жуйте жвачку перед тем, как сдавать кровь. Как только вы начинаете жевать, мозг запускает выработку пищеварительных фе­­рмен­­тов. А это гормонально зависимый процесс. Поэтому жвачка испортит и биохимию, и анализ на гормоны.

Накануне сдачи анализов мочи соблюдайте обычный питьевой режим. Слишком обильное или недостаточное питьё изменит плотность и цвет биоматериала. Также следует избегать красящих продуктов, например свёклы, и не усерд­ствовать с острыми и солёными продуктами, которые влияют на кислотность мочи.

Источник:
http://www.aif.ru/health/life/krovnyy_interes_shest_naivnyh_voprosov_pro_analizy

Хронический лимфолейкоз — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Лечение

Лечение ХЛЛ зависит от стадии заболевания, симптомов и прогноза. Пациенты с ХЛЛ могут не проявлять никаких симптомов в течение многих лет и не требуют особого ухода. Однако на более поздних стадиях заболевания химиотерапия является обычным методом лечения. Другой вариант лечения — терапия моноклональными антителами, которые связывают белки с раковыми клетками, активируя механизм, который их разрушает.Совместное использование обоих этих методов лечения обычно дает наивысший терапевтический эффект.

В особо агрессивных или рецидивирующих случаях ХЛЛ многообещающей является трансплантация стволовых клеток крови и костного мозга.

Вся помощь пациентам с ХЛЛ, независимо от того, получают ли они специфическую терапию или нет, включает то, что мы называем поддерживающей терапией, и включает переливания тромбоцитов, которые используются при кровотечениях, связанных со стойким снижением количества тромбоцитов в крови (тромбоцитопения). При анемии обычно назначают переливание эритроцитов.Антибиотики используются для борьбы с бактериальными инфекциями, обычно связанными с уменьшением количества лейкоцитов (лимфопения) и низким уровнем гаммаглобулина в крови. Прививки важны и должны включать ежегодные вакцины против гриппа, а также пневмококковые вакцины, превнар и пневмовакс. Однако такие живые вирусные вакцины против опоясывающего лишая могут быть опасны.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило противораковый препарат Ритуксан (ритуксимаб) в 2010 году для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом.Ритуксан предназначен вместе с химиотерапией для пациентов с ХЛЛ, которые начинают терапию первой линии. Ритуксан назначают с двумя другими химиотерапевтическими препаратами: Флудара (флударабин) и Цитоксан (циклофосфамид).

Другие антитела с той же мишенью, что и ритуксимаб, были одобрены FDA для первичной терапии ХЛЛ в сочетании с пероральными химиотерапевтическими таблетками Лейкеран (хлорамбуцил): Газива (обинутузумаб) и Арзерра (офатумумаб) были одобрены для борьбы с ХЛЛ. Изначально Arzerra был одобрен для лечения рефрактерных пациентов, но совсем недавно был одобрен для ранее не леченных пациентов в комбинации с лейкераном, а также для пациентов, которые ранее прошли химиоиммунотерапию и находятся в стадии ремиссии.

Treanda (бендамустина гидрохлорид) был одобрен FDA для лечения ХЛЛ. Было показано, что Treanda может быть эффективной при применении один раз в четыре недели, как и другие химиотерапевтические препараты.

За последние несколько лет произошел взрыв очень эффективных низкомолекулярных ингибиторов ХЛЛ. Это таскен в форме таблеток, которые обычно хорошо переносятся. Зиделиг (иделалисиб) был одобрен для лечения пациентов с рецидивом ХЛЛ с сопутствующими заболеваниями в 2014 году. Также в 2014 году имбрувика (ибрутиниб) был одобрен для лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом, которые получали хотя бы одну предыдущую терапию, а также пациентов с высоким риском del17p.В 2016 году лейбл Imbruvica был расширен и теперь включает всех пациентов с ХЛЛ, в том числе тех, кто ранее не лечился. Venclexta (венетоклакс) был одобрен только для пациентов с рецидивирующим 17p удаленным CLL в 2016 году.

В 2017 году комбинированный препарат Rituxan Hyecela (ритуксимаб и гиалуронидаза человека) был одобрен для взрослых с CLL. Пациенты могут получать Ритуксан Хецела только после того, как они получили хотя бы одно внутривенное введение Ритуксана.

В 2019 году Calquence (акалабрутиниб), препарат, ранее одобренный для лечения пациентов с лимфомой из клеток мантии, был одобрен FDA для лечения ХЛЛ у взрослых пациентов.

Причины низкого количества лейкоцитов у младенцев

Во время ежегодного медицинского осмотра вашего ребенка педиатр нередко направляет его на общий анализ крови (CBC). Этот общий анализ крови используется для скрининга железодефицитной анемии при переходе детей с грудного молока или смеси на цельное молоко.

Вы можете быть шокированы, когда ваш педиатр позвонит вам и сообщит, что ваш ребенок не страдает анемией, но у него низкое количество лейкоцитов, в частности, клеток, борющихся с бактериями, называемых нейтрофилами.В этот момент вы можете немного испугаться и задуматься, что случилось.

К счастью, наиболее частой причиной нейтропении (пониженного количества нейтрофилов) у детей является вирусная инфекция. Во время вирусной инфекции продукция нейтрофилов снижается, что может привести к нейтропении.

Когда инфекция проходит, количество нейтрофилов возвращается к норме, поэтому ваш педиатр может порекомендовать повторить общий анализ крови через неделю или две. Если нейтропения не проходит, вашего ребенка могут направить к гематологу для определения причины нейтропении.

Обзор

Детская аутоиммунная нейтропения также может быть названа хронической доброкачественной нейтропенией детского возраста. Это состояние похоже на иммунную тромбоцитопению (ИТП) и аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА).

Несмотря на то, что костный мозг нормально вырабатывает нейтрофилы, организм неправильно вырабатывает антитела к нейтрофилам, которые маркируют их для разрушения, что приводит к нейтропении.

Детская аутоиммунная нейтропения обычно проявляется у младенцев в возрасте от 6 до 15 месяцев, но может возникать в любом возрасте, даже во взрослом возрасте.Аутоиммунная нейтропения в сочетании с ИТП или АИГА называется синдромом Эванса.

Симптомы

У большинства детей с аутоиммунной нейтропенией симптомы отсутствуют. Это потому, что, несмотря на исключительно низкое количество нейтрофилов, серьезные инфекции встречаются редко.

Нейтропения может быть обнаружена на общем анализе крови вторично по отношению к уху или респираторной инфекции. У некоторых детей могут возникнуть язвы во рту или кожные инфекции.

Диагностика

Как и при других формах нейтропении, первым диагностическим тестом является общий анализ крови.Абсолютное количество нейтрофилов (АНН) обычно ниже 1000 клеток на микролитр и может быть ниже 500. Обычно гемоглобин и количество тромбоцитов в норме.

Также может быть взят мазок периферической крови, исследование клеток крови под микроскопом. Хотя количество нейтрофилов невелико, они имеют нормальный вид.

Затем ваш врач, вероятно, будет получать общий анализ крови дважды в неделю в течение как минимум 6 недель, чтобы убедиться, что у вашего ребенка нет циклической нейтропении (состояние, при котором нейтрофилы остаются на низком уровне только пару дней каждые 21 день).

Ваш врач может отправить на тестирование, чтобы определить, есть ли антитела к нейтрофилам, помечающие их от разрушения. Если этот тест положительный, он подтверждает диагноз. К сожалению, отрицательный результат теста не исключает аутоиммунную нейтропению.

У некоторых пациентов антинейтрофильные антитела никогда не выявляются. В этих случаях, если возраст и проявления соответствуют картине аутоиммунной нейтропении, диагноз считается предполагаемым.

В редких случаях может потребоваться исследование костного мозга, чтобы исключить другие причины нейтропении.Обычно это происходит у детей, чьи проявления и инфекции не соответствуют типичной картине детской аутоиммунной нейтропении.

Лечение

Специфического лечения аутоиммунной нейтропении у детей не существует. Антинейтрофильные антитела спонтанно исчезнут, а количество нейтрофилов вернется к норме. Самопроизвольное выздоровление наступает к 5 годам, нейтропения длится в среднем 20 месяцев.

Поскольку нейтропения увеличивает риск инфицирования, при любой лихорадке требуется медицинское обследование.

Если у него поднимается температура, вашему ребенку обычно делают общий анализ крови, посев крови (помещают кровь в стеклянные бутылки для поиска бактерий) и принимают как минимум одну дозу антибиотиков. Если АНК составляет менее 500 клеток / мл, ваш ребенок, скорее всего, будет госпитализирован на внутривенное введение антибиотиков для наблюдения.

Если ваш ребенок выглядит хорошо, а АНК превышает 1000 клеток / мл, вас, скорее всего, выпишут домой для амбулаторного наблюдения.

Лекарства, применяемые при других иммунных заболеваниях крови (ИТП, АИГА), такие как стероиды и внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), не так эффективны при аутоиммунной нейтропении.Иногда филграстим (G-CSF) можно использовать во время активных инфекций, чтобы стимулировать выброс нейтрофилов из костного мозга в кровообращение.

границ | Иммунная дисрегуляция у детей с синдромом Дауна

Введение

Синдром Дауна (СД) вызывается дополнительным генетическим материалом из хромосомы 21 и встречается у всех национальностей и у разных видов. Это происходит примерно в 1 случае из 700 рождений в США и 1 из 546 рождений в Ирландии, что является самым высоким показателем в Европе (1, 2).Есть много сопутствующих заболеваний, связанных с СД, включая: задержка развития, врожденные пороки сердца, желудочно-кишечные аномалии, повышенный риск гематологических злокачественных новообразований и некоторые аутоиммунные состояния (3). Это также наиболее распространенный генетический синдром, связанный с иммунодефицитом, при котором затрагиваются как врожденные, так и адаптивные реакции (4).

Дети с СД относятся к группе высокого риска, у них более тяжелые инфекции и худшие исходы. Кроме того, они с большей вероятностью будут госпитализированы, у них увеличится продолжительность пребывания в больнице из-за инфекции дыхательных путей (ИРО) и больше шансов потребовать искусственной вентиляции легких и интенсивной терапии (PICU) (5, 6).Младенцы с DS более восприимчивы к тяжелому респираторно-синцитиальному вирусному (RSV) бронхиолиту с худшими клиническими исходами и с большей вероятностью будут госпитализированы в отделение интенсивной терапии с более высоким уровнем общей смертности (7). Гаррисон и др. (8) сообщили, что у детей с СД риск смерти от сепсиса на 30% выше, чем у детей без СД, у которых также был сепсис. Есть также свидетельства того, что их реакция на иммунизацию является неоптимальной и что адаптивный иммунитет может со временем ослабевать, что способствует их уязвимости к инфекции (9).

Есть некоторые анатомические особенности, которые могут способствовать повышенной предрасположенности к инфекции. У детей с СД более короткая средняя зона лица и относительная макроглоссия, затрудняющая отведение секретов, что приводит к аспирации и развитию НИДП. Кроме того, у них относительно короткие евстахиевы трубы, которые облегчают миграцию патогенов в среднее ухо (10), что приводит к рецидивирующему среднему отиту с выпотом (OME) и нейросенсорной тугоухости (SNHL).

Аутоиммунные состояния, такие как гипотиреоз, целиакия, артропатия и сахарный диабет 1 типа, более распространены при СД.Эти хронические воспалительные состояния являются результатом неконтролируемого и стойкого воспаления, которое может иметь серьезные долгосрочные осложнения для здоровья (11). Например, в более зрелом возрасте эта когорта представляет собой самую большую группу людей с деменцией в возрасте до 50 лет (12). Это нейродегенеративное заболевание вызывается аберрантными нейровоспалительными процессами, которые обостряются при СД (13), и может быть вызвано вялотекущей хронической инфекцией, такой как пародонтит, которая также чаще встречается при СД (14).

T Лимфоциты

Т-лимфоцитов являются ключевыми частями адаптивной иммунной системы и дихотомически подразделяются на CD4 + или CD8 + в зависимости от их Т-клеточного рецептора (TCR) и экспрессии CD4 или CD8. Первый связывает молекулы MHC класса 1, в то время как CD8 взаимодействует с MHC класса 2 (15). В течение первого года жизни обычно наблюдается значительное увеличение количества циркулирующих T & B-лимфоцитов, однако при DS эти иммунологические изменения отсутствуют (16). Судьба дифференцирующихся Т- и В-клеток с течением времени совершенно различается в этой популяции.de Hingh et al. (17) продемонстрировали, что количество Т-лимфоцитов постепенно увеличивается до нормального диапазона с течением времени, но уровни В-лимфоцитов остаются заметно сниженными. Эти данные действительно указывают на врожденную дисфункцию адаптивного иммунитета при СД.

Вилочковая железа — это первичный орган лимфоидного происхождения, который является местом развития Т-клеток и также играет решающую роль в обеспечении иммунной толерантности. Аномалии вилочковой железы при СД, включая меньший размер органа, известны в течение некоторого времени (10).Имеются данные об уменьшении количества кругов вырезания Т-клеточных рецепторов (TREC), которые представляют недавних эмигрантов из вилочковой железы и являются суррогатом обмена Т-клеток (18). Однако оценка развития тимоцитов, а также функциональности регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) была менее изучена. Treg являются ключевым подтипом Т-лимфоцитов, которые поддерживают самотолерантность и предотвращают аутоиммунитет, подавляя иммунную систему (19). Marcovecchio et al. (20) исследовали гистологические образцы тимуса детей с СД ( n = 9), синдромом ДиДжорджи (DGS) ( n = 10), контроль ( n = 26) и продемонстрировали, что тимус при СД гипоцеллюлярный, меньшего размера. и с уменьшенным количеством зрелых тимоцитов.На периферии наблюдалось снижение лимфоцитов и Treg, которые демонстрировали пониженную супрессивную способность у пациентов с СД. Эти аномалии могут изменять отбор Т-лимфоцитов в тимусе и популяцию Treg, что приводит к большей склонности к развитию аутоиммунных состояний.

При DS значительно снижено количество Т-лимфоцитов, как CD4 +, так и CD8 + клеток. Хотя абсолютные числа со временем будут увеличиваться, недостаточная стимуляция в ответ на циркулирующие антигены может нарушить функциональность и фенотип этих клеток (21, 22).Младенцы и дети с СД имеют сниженный пролиферативный ответ лимфоцитов на стимуляцию фитогемагглютинином (ФГА) (23). Дальнейшая оценка функции субпопуляций Т-клеток у детей и взрослых с DS ( n = 40) и контрольной группы ( n = 51) в ответ на патоген-специфическую стимуляцию вирусом ветряной оспы (VZV) и цитомегаловирусом (CMV) обнаружили, что когорта DS может демонстрировать эффективный ответ эффекторных Т-клеток с фенотипом и функцией, эквивалентными контролю.Однако когорте DS требовалась большая частота эффекторных Т-клеток для устранения патогенов (24). Noble et al. (25) сообщили о снижении количества и функциональности хелперных Т-клеток у детей из контрольной группы, совпадающей по возрасту с когортой DS. Более того, может быть врожденный дефект в ответах Т-хелперных клеток на стимуляцию при СД с учетом нормальных уровней IL-2.

B Лимфоциты

B-лимфоциты являются ключевыми игроками во всех аспектах адаптивного иммунного ответа, они происходят из гемопоэтических стволовых клеток и после презентации антигена подвергаются пролиферации, дифференцировке и переключению классов для выработки специфических антител, а также сохраняют память для быстрого получения ответа с высокой аффинностью. при последующей встрече с предыдущим стимулирующим антигеном (26).В периферической крови есть четыре субпопуляции В-лимфоцитов; В-клетки памяти IgM, переключенные В-клетки памяти, зрелые наивные В-клетки и переходные В-клетки, которые недавно эмигрировали из костного мозга (27). Переключаемые клетки памяти важны, поскольку они отражают предыдущий опыт антигена у человека и являются обязательными для соответствующего ответа антител при встрече с патогенами или после вакцинации (28).

Дополнительные доказательства дисфункции В-лимфоцитов у детей с СД были продемонстрированы Carsetti et al.(27), которые обнаружили, что DS на самом деле является первичным иммунодефицитным заболеванием, характеризующимся фундаментальным дефектом дифференцировки B-клеток, приводящим к значительному снижению количества переключенных B-клеток памяти. Эти клетки играют решающую роль в ответе на иммунизацию и вторичном ответе на инфекционные организмы. Уровни иммуноглобулинов в DS не сильно отличаются от контроля. Однако, учитывая их повышенную восприимчивость к инфекции, можно утверждать, что переключенные В-клетки памяти важны в борьбе с инфекцией и в развитии длительного иммунитета после иммунизации, несмотря на очевидно нормальные сывороточные иммуноглобулины (29).Следовательно, эти клетки важны для ответа на вакцинацию и поддержания адекватных титров. Carsetti et al. продемонстрировали, что переходные и зрелые наивные В-клетки уменьшаются на 50% у детей с СД, а переключенные В-клетки памяти — на 85–90% по сравнению с контрольной группой. Хотя общее количество определенных классов B-лимфоцитов оказалось низким, после стимуляции агонистами TLR-9 у детей с DS возникла преувеличенная реакция и увеличилось количество вырабатывающих антитела клеток из IgM и переключенных B-лимфоцитов памяти.Это продемонстрировало, что дети с СД могут реагировать на антигенную стимуляцию.

Имеются противоречивые данные относительно уровней сывороточного иммуноглобулина при СД. Valentini et al. (30) обнаружили, что общий уровень иммуноглобулина в сыворотке был в пределах нормы, за исключением IgA, который оказался на 40% ниже по сравнению с контролем. Они также обнаружили, что IgA слюны был нормальным, несмотря на то, что в других исследованиях сообщалось об обратном (31). Другие исследования показали адекватный уровень иммуноглобулинов у большинства детей с СД (16, 32).Гипергаммаглоблинемия IgG и IgA после 5 лет была описана при DS, а также снижение IgG2 и IgG4 и повышение IgG1 и IgG3 (33). Несмотря на относительно нормальные иммуноглобулины при DS, важные клинические вопросы заключаются в том, обеспечивается ли защита от патогенов и поддержание устойчивого долгосрочного иммунитета.

Возможное объяснение наблюдаемых различий в количестве и функции Т- и В-лимфоцитов может быть связано с тенденцией к апоптозу в этих клетках.Апоптоз, также известный как запрограммированная смерть клеток, представляет собой клеточный механизм удаления нежелательных клеток. В иммунной системе это важно для уничтожения слабо реагирующих В-лимфоцитов в зародышевых центрах и удаления аутореактивных Т-лимфоцитов в вилочковой железе (34). Имеются сообщения о том, что склонность к апоптозу лимфоцитов у детей с СД может быть фактором описанных лимфопений. Gemen et al. (35) исследовали апоптотические маркеры (йодид пропидия и аннексин V) с помощью проточной цитометрии на периферических лимфоцитах в контроле ( n = 32) и у детей с DS ( n = 72).В когорте DS наблюдался более высокий уровень апоптоза, который увеличивался с возрастом, особенно внутри B-клеток. Это может быть причиной уменьшения количества В-лимфоцитов, наблюдаемого при СД (36). Elsayed et al. (37) оценили апоптоз с помощью иммунофенотипирования и аннексина V у 17 детей с СД ( n = 17) и контрольной группы ( n = 17) обнаружили, что также была повышенная частота апоптоза при СД, но в отличие от предыдущей публикации, Т-клетки пострадали сильнее. Авторы пришли к выводу, что именно нарушение функциональности этих клеток приводит к нарушению регуляции иммунитета и что клеточный иммунитет пострадал в большей степени, чем гуморальный (37).

Нейтрофилы

Нейтрофилы являются ключевыми эффекторными клетками, основными фагоцитами врожденной иммунной системы и играют важную роль в очищении от патогенных микроорганизмов (38). Идзуми и др. (39) обнаружили значительное нарушение хемотаксиса нейтрофилов и заболевания пародонта у взрослых с СД по сравнению со здоровым контролем ( n = 14 в обеих группах), что, по их мнению, может иметь значение в ухудшении здоровья полости рта в этой популяции. Licastro et al. (40) обнаружили, что фагоцитарная активность у детей с СД ( n = 27) была значительно снижена по сравнению с контролем ( n = 23), что может указывать на врожденный дефект функции нейтрофилов при СД.На поверхности клетки рецепторы, подобные CD11b (Mac-1), важны для активации и миграции клеток к месту инфекции или повреждения (41). Novo et al. (42) не обнаружили значительных различий в экспрессии CD11b на нейтрофилах у детей с СД ( n = 12, возраст 8–16 лет) по сравнению с контрольной группой (42). Однако мы сообщили о значительном снижении уровня CD11b нейтрофилов на исходном уровне у детей с СД ( n = 23, средний возраст 8,67 года) по сравнению с контрольной группой ( n = 21, возраст 7 лет.4 года) и значительно больший рост пост-липополисахаридной (LPS; эндотоксин) стимуляции CD11b в когорте DS по сравнению с контролем (43). Это гиперреактивность эндотоксинов нейтрофилов при DS, которая может привести к пагубным воспалительным последствиям.

Моноциты

Моноцит — еще одна важная клетка врожденного иммунитета, которая выполняет несколько функций. Они защищают от чужеродных патогенов, очищают от мертвых клеток, способствуют восстановлению тканей и стимулируют адаптивную иммунную систему (44). Моноциты существуют как податливая, гетерогенная популяция, и в настоящее время принято считать, что существует три различных подтипа, основанных на их относительной положительности поверхности CD14 / CD16, которые имеют различные функции и зависят от контекста (45).Классические моноциты составляют примерно 80% от общей популяции моноцитов, экспрессируют высокие уровни CD14 и лишены CD16 на своей поверхности. Остальные имеют положительную поверхность CD16 и разделены на основе уровня экспрессии CD14. Чаще неклассический моноцит имеет очень низкий уровень CD14 и повышенную экспрессию CD16, а промежуточный или воспалительный моноцит имеет повышенные маркеры клеточной поверхности (46).

Классический моноцит отображает маркеры клеточной поверхности, связанные с презентацией антигена, и самые высокие уровни CD163, CD36, что указывает на то, что эти клетки играют главную роль в фагоцитозе.Относительные числа снижаются при острой инфекции, такой как сепсис, или при хроническом заболевании. Промежуточный моноцит обладает множеством функций в отношении фагоцитоза и презентации антигена, но также и в отношении продукции цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -10, повышенной экспрессии Toll-подобного рецептора (TLR) на поверхности клетки и увеличения количества при остром воспалении. Мы сообщили о самой высокой исходной экспрессии TLR4 (и TLR2) на промежуточных моноцитах как у детей с СД, так и у детей контрольной группы (43). Неклассические моноциты являются провоспалительными и являются главным продуцентом провоспалительных цитокинов IL-1β и фактора некроза опухоли (TNF-α), их количество увеличивается как при остром, так и при хроническом заболевании (47, 48).

Хотя педиатрические исследования подтипов моноцитов при сепсисе ограничены, Skrzeczyñska et al. сообщили, что у младенцев ( n = 30) было больше CD14 + / 16 + и 14dim / 16 + (промежуточный и неклассический типы), снижена способность фагоцитировать E. coli in vitro и вырабатывалось меньше IFN-γ, IL. -1, и более Ил-10 (49). Моноциты у детей с СД имеют похожие аномалии. Bloemers et al. (50) подробно изучили врожденный иммунитет у детей с DS и обнаружили, что общее количество лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов было снижено в когорте DS по сравнению с контрольной группой.Хотя общее количество моноцитов было снижено, наблюдалось значительное увеличение абсолютного количества и общего процента неклассической субпопуляции или субпопуляции моноцитов CD14dimCD16 +. Неклассические моноциты вовлечены в различные болезненные состояния, такие как рак, сепсис и хроническое воспаление (51). Мы сообщили о значительном повышении TLR-4 на неклассических моноцитах у детей с DS по сравнению с контролем (43) и большей экспрессии TLR-2 на промежуточных и неклассических подтипах (52). Это отражает провоспалительный фенотип субпопуляций моноцитов при DS.

Функциональность, а также общее количество моноцитов, по-видимому, также страдают при СД. Одно исследование с участием 36 пациентов с СД и контрольной группы ( n = 42) показало значительное снижение хемотаксиса моноцитов (53). Khocht et al. обнаружили повышенную способность нейтрофилов и моноцитов к окислительному взрыву, что коррелировало с клиническими признаками хронического воспаления и пародонтита (54).

Естественные клетки-киллеры

Естественные клетки-киллеры (NK) возникают из гемопоэтических стволовых клеток и действуют как эффекторные и регуляторные.NK-клетки работают за счет комбинации цитолиза и продукции цитокинов (например, IFN-γ) и обладают противоопухолевым, противовирусным и антибактериальным действием (55). Bloemers et al. (50) сообщили о более высоком процентном содержании NK-клеток у детей от 1 до 9 лет с DS ( n = 41) по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста ( n = 41), но не до значительного уровня. Однако у детей младше 2 лет был обнаружен более высокий процент NK-клеток в группе DS (10,3 против 5,7% p <0,01) (50). Maccario et al.(56) обнаружили значительное увеличение процента NK-клеток у пациентов с СД ( n = 25, n = 11; <10 лет, n = 5 11-20 лет, n = 9, 21 –42 года) по сравнению с контрольной группой ( n = 25 совпадающих по возрасту и полу), которая не увеличивалась с возрастом. Изучена функциональность NK-клеток в DS; Maccario et al. (56) описали, что NK-клетки при DS проявляют гиперчувствительность к стимуляции интерфероном. Cossariza et al. (57) оценили количество и функцию лимфоцитов у детей ( n = 10, средний возраст = 9.2 года) и взрослых ( n = 7, средний возраст 43,2 года) с DS по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту, обнаружили значительное увеличение процента NK-клеток в обеих группах DS. Доля NK-клеток резко увеличилась у взрослых с СД. Было отмечено значительное снижение цитотоксической активности в обеих возрастных группах DS по сравнению с контролем. Образцы также инкубировали со стимулирующими цитокинами IL-2, IFN-γ, IFN-β, после чего регистрировали нормальную цитотоксичность, предполагая, что у пациентов с DS NK-клетки могут отвечать на стимуляцию.Существуют противоречивые данные о степени аномального функционирования НК. Нурми и др. (58) обнаружили недостаточную активность NK-клеток после стимуляции интерфероном-α у взрослых с СД по сравнению с контрольной группой. Наир и др. (59) обнаружили, что активность NK против клеток-мишеней (K562) была снижена при DS и что ответ на IL-2 был нарушен по сравнению с контрольной группой. Напротив, не было различий во влиянии интерферона альфа (IFN-α) на NK между детьми с DS и контрольной группой (60). Аномальная функция NK свидетельствует о нарушении регуляции врожденной иммунной системы при DS.

Гамма-дельта (γδ) Т-клетки

Большая часть популяции Т-лимфоцитов, включая CD4 + хелперные и CD8 + цитотоксические Т-клетки, экспрессируют CD3 + -связанный рецептор α / β Т-клеток. Меньшая часть Т-лимфоцитов использует гетеродимерные Т-клеточные рецепторы, состоящие из γ / δ цепей (61). Эти γδ Т-клетки имеют различное тканевое распределение в организме и в основном обогащены в нескольких желудочно-кишечных и эпителиальных тканях, а также в эпидермисе. В периферической крови их около 0.5–5% от общего количества лимфоцитов (62).

γδ Т-клетки выполняют множество различных функций, и они являются важной первой линией защиты от вторжения патогенов. Они высвобождают несколько хемокинов, которые увеличивают концентрацию нейтрофилов в месте инфекции, а также могут служить антигенпрезентирующими клетками, стимулировать другие клетки адаптивного и врожденного иммунитета, сохраняя при этом иммунологическую память. γδ Т-клетки являются ключевыми первыми ответчиками на воспаление и вызывают ранний цитокиновый ответ (62).Известно, что цитокины, такие как IFN-γ, TNF-α, IL-17 и противовоспалительный IL-10, секретируются γδ Т-клетками в условиях аутоиммунитета или инфекции (63, 64).

В литературе очень мало исследований, посвященных γδ Т-клеткам при СД. Bertotto et al. (65) исследовали долю лимфоцитов крови, несущих γδ T-рецептор, в этой популяции и показали значительное увеличение γδ T-клеток у взрослых с DS по сравнению с контролем. Это в основном объяснялось большим количеством клеток, которые экспрессируют нековалентно связанные цепи γδ на своей клеточной поверхности, в отличие от контроля, где большинство этих клеток имели форму рецептора, связанную с дисульфидом.Эти клетки, по-видимому, также различаются по количеству и, возможно, функциям и являются важным звеном между врожденным и адаптивным иммунным ответом.

Инфламмасома

Инфламмасомы представляют собой мультибелковые комплексы, которые генерируют цитокины семейства IL-1. Их активация приводит к врожденному воспалительному каскаду с участием каспаз и расщеплению про-ИЛ-1β и ИЛ-18 до их активных форм (66). Инфламмасома NLRP3 хорошо изучена и связана с несколькими заболеваниями, такими как нарушения обмена веществ, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз и другие аутовоспалительные заболевания (67).Он обнаруживается в основном в клетках врожденного иммунитета, таких как макрофаги, дендритные клетки, моноциты и нейтрофилы, после воспалительных стимулов (68). Поскольку у детей с DS, как сообщается, значительно повышен уровень IL-1β (69), и они более склонны к аутоиммунным состояниям, инфламмасома и ее потенциальная иммуномодуляция являются потенциально важной целью для дальнейших исследований в области DS. В настоящее время исследований инфламмасом при DS недостаточно.

Путь дополнения

Система комплемента — еще один важный компонент врожденного иммунитета.Фактор комплемента H (CFH) секретируется печенью и после альбумина является наиболее распространенным белком плазмы и действует, чтобы ингибировать превращение C3 в C3b на пути комплемента. Это приводит к ослаблению и предотвращению спонтанной активации иммунной системы. Недостаток CFH связан с повышенным риском стойкого воспаления и аутоиммунитета (70). DS приводит к повышенной экспрессии определенных генов и микроРНК (miRNAs) на хромосоме 21. Было показано, что miRNA-155 значительно увеличивается при DS, и это вызывает значительное подавление мРНК CFH, что может частично объяснять повышенную распространенность хроническое воспаление и аутоиммунитет в этой популяции (71).

Болезнь Альцгеймера (БА) чрезвычайно распространена при СД, проявляясь в более раннем возрасте, чем у населения в целом. Классический каскад комплемента и активация комплекса мембранной атаки в нейронах в ответ на отложение бета-амилоидных бляшек вовлечены в развитие AD при DS (72). Другое исследование, посвященное изучению комплемента и БА при СД, показало, что C1q, который является начальным фактором пути комплемента, был увеличен в нейронах с активированной микроглией и накоплением бляшек Abeta, что подчеркивает важность дисрегулируемого каскада комплемента в нейродегенерации (73).

Действительно, может быть фундаментальная проблема с системой дополнения в DS. Салливан и др. (74) исследовали протеомику образцов крови 263 человек, 165 из которых имели СД, и указали на общий дефицит факторов комплемента или гипокомплеменцию, поскольку уровни C1QA, C1R, C3 и C6 были подавлены. Действительно, гипокомплеменция связана с интерферонопатиями 1 типа, которые также сильно связаны с СД (75), что позволяет предположить, что это стойкое воспаление приводит к потреблению факторов комплемента.Еще одно клиническое последствие, связанное с СД и снижением уровня комплемента, — это средний отит и бактериальная пневмония (76).

Рецепторы Toll Like

Ключевым механизмом, связывающим врожденный и адаптивный иммунный ответ, является передача сигналов через Toll Like Receptor (TLR). TLR представляют собой рецепторы распознавания образов (PRR), расположенные на клетках клеточной мембраны, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги, лимфоциты, дендритные и эпителиальные клетки. Они расположены на клеточной мембране, где они могут распознавать и связывать сигнальные молекулы.Эти молекулы могут происходить из микроорганизмов, таких как бактерии, вирусы или грибы, проявляющие молекулярные структуры, связанные с патогенами (PAMP, например, LPS, пептидогликан, флагеллин), или из умирающих эндогенных клеток, несущих связанные с повреждениями молекулярные структуры (DAMP, например, белки теплового шока, окислительный стресс). (77).

Активация TLR вызывает нисходящие сигнальные пути, для которых требуются пять различных адаптерных белков. Домен рецептора Toll / интерлейкина-1 (TIR), который находится на цитозольной поверхности как TLR, так и адаптеров, является основной областью передачи сигналов.Четыре оставшихся адапторных белка, участвующих в нисходящей передаче сигналов TLR, следующие: ген первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (Myd88), адаптер-подобный белок MyD88 (MAL), адаптерный белок, содержащий TIR-домен, индуцирующий интерферон-β (TRIF), и связанная с TRIF адаптерная молекула (TRAM). Их активация в конечном итоге приводит к увеличению продукции семейства факторов регуляции интерферона (IRF) и ядерного фактора kB (NF-kB) (78), что в конечном итоге приводит к высвобождению воспалительных цитокинов.

Два важных рецептора, участвующих в распознавании патогенных лигандов и поддержании защиты хозяина, — это TLR2 и TLR4, которые преимущественно связываются с составляющими грамположительных и грамотрицательных бактерий соответственно (79).Однако есть несколько исследований, показывающих, что нарушение регуляции этих рецепторов может вызывать избыток провоспалительных цитокинов и хемокинов, что приводит к аутоиммунитету, сепсису и полиорганной дисфункции (80, 81). Эти клинические последствия особенно актуальны для детей с СД. Инфекции от грамположительных бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus , вызывающие инфекции нижних дыхательных путей (НИПТ) и рецидивирующий средний отит, чаще встречаются у детей с СД и связаны с более неблагоприятными исходами (5, 10).TLR2 является основным PRR, участвующим в связывании грамположительных бактерий и сильно вовлеченным в хроническое воспаление. Возможно, что нарушение регуляции этого рецептора и его путей может быть ненормальным при DS, и наши исследования этих иммунных сигналов подтверждают эту теорию. Действительно, аномальная передача сигналов TLR2 была связана с нерегулируемой продукцией провоспалительных цитокинов и аутоиммунитетом (52, 82).

TLR4 представляет интерес, поскольку играет ключевую роль в борьбе с инфекцией, однако его аберрантная активация также может приводить к избыточному высвобождению провоспалительных цитокинов, стойкому воспалению, ведущему к септическому шоку и аутоиммунитету (83, 84).У мышей с LPS-индуцированным повреждением легких наблюдались преимущества использования моноклональных антител TLR4 для блокирования рецептора. У пациентов с ослаблением TLR4 наблюдалось уменьшение воспаления и отека легких (85). У взрослых с СД и заболеваниями пародонта по сравнению с контрольной группой без пародонтита не было различий в экспрессии однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) TLR2 или TLR4 (86). Мы сообщили об увеличении экспрессии TLR4 на неклассических (CD14dim / CD16 +) моноцитах на исходном уровне у детей с DS vs.контрольной группы, подчеркивая усиление провоспалительного фенотипа в этой когорте (43).

Нарушение регуляции TLR может привести к избыточному высвобождению провоспалительных цитокинов и повреждению ткани, следовательно, соответствующая регуляция передачи сигналов TLR имеет решающее значение для поддержания гомеостаза. Для TLR описано множество регуляторов, при этом микроРНК (miRNA) теперь описываются как ключевые контроллеры сигналов от этих рецепторов (87). О’Нил и др. (88) в своем обзоре miRNAs и их влиянии на тонкую настройку ответов TLR описали несколько ключевых miRNA, которые ослабляют передачу сигналов.Следующее участвует в контроле и снижении ответов TLR путем манипулирования транскрипцией: MalmiR-145, MyD88 — miR-155 и TLR2 — miR-105. Передача сигналов TLR строго контролируется, чтобы предотвратить стойкое воспаление, при этом многие негативные регуляторы взаимодействуют на многих уровнях путей TLR для поддержания баланса (89). Эти пути могут быть аберрантными при DS, и мы продемонстрировали, что экспрессия MyD88 была значительно снижена, а TRIF значительно увеличен по сравнению с контролем, что позволяет предположить, возможно, компенсаторное усиление независимого сигнального пути MyD88 (52).

Цитокины

Одним из ключевых результатов активации иммунных клеток является выработка цитокинов. Цитокины — это белки, секретируемые различными клетками, которые приводят к специфическим коммуникациям и взаимодействиям между элементами иммунной системы (90). Регулируемая система необходима для предотвращения хронического воспаления и аутоиммунитета, а также для обеспечения надлежащего ответа на патогенные инсульты. Действительно, если наблюдается нарушение регуляции высвобождения про- и противовоспалительных цитокинов в условиях синдрома системного воспалительного ответа на инфекцию (SIRS) и / или синдрома компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS), что может привести к пагубным последствиям для некоторых пациентов (91 ).Как про, так и противовоспалительные медиаторы были повышены в мышиной модели сепсиса с ранней смертью и высоким уровнем интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α (TNF-α), воспалительного белка макрофагов 2 (MIP-2), антагониста рецептора интерлейкина 1 ( IL-1ra) предсказал смертность в течение 24 часов (92). У взрослых людей с абдоминальным сепсисом повышенный уровень про- и противовоспалительных медиаторов также был связан с повышенной смертностью (TNF-α, интерлейкин-8, интерлейкин-10, IL-1ra) (91). В когорте детей, госпитализированных в ОИТ с гриппом ( n = 52), было показано, что значительное раннее подавление иммунитета (лейкопения, низкий уровень TNF-α) было связано с сопутствующим S.aureus и смерть (93).

Большой метаанализ (19 статей, DS n = 957, контроль n = 541), посвященный изучению циркулирующих цитокинов у детей и взрослых с DS, пришел к выводу, что TNF-α, IL-1β, IFN-γ были значительно повышены в ДС (94). Эти медиаторы участвуют в развитии хронического воспаления и аутоиммунных заболеваний, которые чаще встречаются в интересующей нас популяции (95). Болезнь Альцгеймера с ранним началом является еще одним клиническим признаком DS, а IL-6 является ключевым цитокином, связанным с этим нейродегенеративным процессом (96).IL-10 служит для ослабления воспалительной реакции за счет ослабления цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α. Имеются данные о том, что уровень IL-10 повышен при DS, и предполагается, что выраженные противовоспалительные сигналы могут способствовать увеличению распространенности инфекций дыхательных путей и пневмококкового заболевания легких (32, 97). Мы обнаружили, что на исходном уровне у детей с DS были более высокие уровни как про- (IL-2, IL-6), так и противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-1ra), а также других медиаторов (Epo, VEGF, GM -CSF) (98).Это демонстрирует когорту, демонстрирующую как мощный про, так и противовоспалительный фенотип, который снова может способствовать худшим исходам при сепсисе и повышенной распространенности хронических заболеваний и аутоиммунитета. Легочная гипертензия чаще встречается при СД, и описываемый нами избыток Epo и VEGF может быть фактором, способствующим развитию этого расстройства у этих детей (99).

Ответ вакцины

Реакция на вакцинацию у детей с СД различна, и существует множество статей, в которых цитируются субоптимальные иммунные ответы в этой когорте (9, 100–102).Это может иметь значительные клинические последствия для когорты высокого риска, более склонной к тяжелым ИРО и госпитализации из-за болезней, которые можно предотвратить с помощью вакцинации, таких как грипп и пневмококк (5, 6). Также имеются данные о том, что, несмотря на первоначальные адекватные титры, иммунный ответ может со временем ослабевать и что долгосрочный иммунитет при СД может не сохраняться так же, как и в контроле (103). Поэтому в рамках кампаний общественного здравоохранения крайне важно, чтобы иммунизация против этих патогенов освещалась и проводилась в плановом порядке, а также чтобы эта уязвимая когорта изучалась и отслеживалась с течением времени для обеспечения устойчивого / адекватного иммунитета.Возможно, потребуется рассмотреть индивидуальные программы вакцинации.

Направления будущего

Еще одно заболевание, которое можно предотвратить с помощью вакцин, которое непропорционально поражает младенцев с DS, — это респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит (RSV). Этот патоген является основной причиной этого заболевания, на которое ежегодно приходится значительное количество госпитализаций и смертей во всем мире (104). Младенцы с СД подвергаются повышенному риску более тяжелого заболевания независимо от статуса врожденного порока сердца; один систематический обзор и метаанализ сообщили о 9-кратном увеличении смертности и 8-кратном увеличении смертности.7-кратное увеличение риска госпитализации (105) для младенцев с СД, и другой недавно подтвердил это, сообщая о значительном увеличении госпитализаций, продолжительности пребывания в стационаре и потребности в вентиляции, снова независимо от ИБС (106). Пассивная иммунизация доступна с помощью моноклональных антител к RSV, павилизумаба, которые снижают бремя болезни и частоту госпитализаций на 55–72% (107). В настоящее время большинство стран не предлагают эту профилактику RSV для младенцев с DS на регулярной основе, если у них нет сопутствующих факторов риска, таких как CHD или недоношенность.Однако, учитывая большее бремя болезни RSV в этой когорте; более высокая частота госпитализаций, увеличение продолжительности пребывания и необходимость госпитализации в ОИТ, независимо от статуса ИБС, — все больше доказательств в поддержку всеобщей вакцинации младенцев с СД (108–111).

Дети с СД относятся к группе высокого риска, у них больше ИРТ, они с большей вероятностью будут госпитализированы и в целом имеют худшие клинические исходы. Были проведены исследования для оценки эффективности различных методов лечения в снижении бремени инфекций при СД.В систематическом обзоре, проведенном Manikam et al. (112) они сообщают, что рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали пероральный прием цинка с плацебо, не показало какой-либо реальной пользы для этой когорты. La Mantia et al. (113) исследовали иммуностимулятор пидотимод (3-L-пироглутамил-L-тиазиолидин-4 карбоновая кислота, синтетическая молекула дипептида), который действует, стимулируя высвобождение провоспалительных цитокинов и фагоцитоз, и сообщили о снижении степени тяжести и частоты верхних дыхательных путей. ИРО у детей с СД (114). Недавний метаанализ 29 РКИ ( n = 4344) пришел к выводу, что пидотимод показал хорошую эффективность и был безопасен при лечении рецидивирующих ИРО у детей (115).

Новый иммуномодулятор Бронхо-Ваксом представляет собой пероральную терапию, состоящую из лиофилизированного бактериального лизата восьми бактерий, вызывающих ИРТ ( Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus92, Streptococanscus catarrhalis ). Он способствует иммунному ответу за счет увеличения сывороточных IgA и IgG, а также улучшения передачи сигналов, стимулирующих Т-лимфоциты (116). Мета-анализ, оценивающий эффективность в педиатрической популяции в 53 РКИ ( n = 4851), показал, что Бронхо-Ваксом был эффективен в снижении рецидивов ИРО у детей, и для дальнейшей оценки его эффективности и безопасности необходимы более крупномасштабные испытания (117).Азитромицин все чаще используется у детей с СД в качестве профилактики рецидивирующих ИРО. Насколько нам известно, до настоящего времени не проводилось клинических испытаний, в которых бы изучались только дети с СД и этим агентом, однако рандомизированное контролируемое исследование показало, что раннее лечение азитромицином у детей дошкольного возраста с тяжелыми ИДПТ привело к значительному снижению вероятности тяжелых ИДП. ИДП (118). Это повышает перспективу потенциальной клинической пользы для детей с СД в данном контексте, и РКИ в этой когорте действительно будет приветствоваться для дальнейшей оценки этого.

Заключение

Степень иммунной дисрегуляции при СД значительна (рис.1), охватывая врожденные и адаптивные системы, аномалии Т- и В-клеток, аномальный фенотип моноцитов, хемотаксис нейтрофилов, циркулирующие цитокины и субоптимальные ответы антител, которые способствуют фенотипу риска. увеличения числа инфекций, ухудшения клинических исходов и хронического воспаления. Другие аспекты врожденного иммунитета также могут быть ненормальными и способствовать увеличению заболеваемости и требуют дальнейшего изучения, например: функция γδ Т-лимфоцитов, инфламмасома, TLR и их пути.Фармакотерапия, такая как иммунизация павилизумабом, пневмококковой инфекцией и гриппом, а также потенциальные иммунопрофилактические средства, такие как пидотимод, азитромицин и Бронхо-Ваксом, могут помочь облегчить инфекционное бремя. Следовательно, таких детей нужно лечить с повышенной осознанностью и неотложностью в условиях сепсиса, а признаки хронического воспаления нуждаются в регулярном обследовании и соответствующем последующем наблюдении.

Рисунок 1 . Синдром Дауна и иммунная функция.Нарушения врожденной (нейтрофилы, моноциты и естественные клетки-киллеры) и приобретенной (Т-, В-клетки и иммуноглобулины) иммунной системы при синдроме Дауна. NK, естественная клетка-убийца; TLR, Toll-подобный рецептор; TNF, фактор некроза опухоли; Tregs, регуляторные Т-клетки.

Авторские взносы

DH был главным исследователем литературы и автором тела рукописи. DD и EM предоставили дальнейший обзор имеющихся доказательств, внесли свой вклад в написание и редактирование рукописи.

Финансирование

Это исследование финансировалось Национальным детским исследовательским центром (NCRC) [14187], Крамлин, Дублин 12, и Национальным фондом детской больницы [206965], Таллахт, Дублин, Ирландия.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Parker SE, Mai CT, Canfield MA, Rickard R, Wang Y, Meyer RE и др.Обновленные национальные оценки распространенности рождений для отдельных врожденных дефектов в США, 2004–2006 гг. Врожденные дефекты Res A Clin Mol Teratol . (2010) 88: 1008–16. DOI: 10.1002 / bdra.20735

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Ни Ше Р., Филан П.М. Трисомия 21 — заболеваемость и исходы в первый год в Ирландии сегодня. Ir Med J . (2014) 107: 248–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

3. van Trotsenburg AS, Heymans HS, Tijssen JG, de Vijlder JJ, Vulsma T.Коморбидность, госпитализация и использование лекарств и их влияние на умственное и моторное развитие маленьких детей с синдромом Дауна. Педиатрия . (2006) 118: 1633–9. DOI: 10.1542 / педс.2006-1136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Cruz NV, Mahmoud SA, Chen H, Lowery-Nordberg M, Berlin K, Bahna SL. Катамнестическое исследование иммунных дефектов у пациентов с дисморфическими расстройствами. Ann Allergy Asthma Immunol . (2009) 102: 426–31.DOI: 10.1016 / S1081-1206 (10) 60516-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Хилтон Дж. М., Фицджеральд Д. А., Купер Д. М.. Заболеваемость респираторными заболеваниями у госпитализированных детей с трисомией 21. J Paediatr Child Health . (1999) 35: 383–6. DOI: 10.1046 / j.1440-1754.1999.00386.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Фитцджеральд П., Леонард Х., Пикора Т.Дж., Бурк Дж., Хаммонд Г. Госпитализация детей с синдромом Дауна: опыт популяционной когорты, отслеживаемой с рождения. PLOS ONE . (2013) 8: e70401. DOI: 10.1371 / journal.pone.0070401

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Lee YI, Peng CC, Chiu NC, Huang DT, Huang FY, Chi H. Факторы риска, связанные со смертью пациентов с тяжелой респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией. J Microbiol Immunol Infect . (2016) 49: 737–42. DOI: 10.1016 / j.jmii.2014.08.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Джоши А.Ю., Абрахам Р.С., Снайдер М.Р., Бойс Т.Г.Иммунная оценка и реакция вакцины при синдроме Дауна: свидетельство иммунодефицита? Вакцина . (2011) 29: 5040–6. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.04.060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. da Rosa Utiyama SR, Nisihara RM, Nass FR, Oliveira NP, Fiedler PT, de Messias-Reason IT. Аутоантитела у пациентов с синдромом Дауна: раннее старение иммунной системы или преждевременные маркеры иммунологических заболеваний? J Детский педиатр .(2008) 44: 182–6. DOI: 10.1111 / j.1440-1754.2007.01229.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Перлуиджи М., Ди Доменико Ф., Баттерфилд Д.А. Раскрытие сложности нейродегенерации в мозге субъектов с синдромом Дауна: выводы из протеомики. Proteomics Clin Appl. . (2014) 8: 73–85. DOI: 10.1002 / prca.201300066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Камер А.Р., Фортеа Дж.О., Видела С., Майорал А., Джанал М., Кармона-Ирагуи М. и др.Вклад заболеваний пародонта в прогрессирование болезни Альцгеймера при синдроме Дауна. Болезнь Альцгеймера . (2016) 2: 49–57. DOI: 10.1016 / j.dadm.2016.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Овергаард Н.Х., Юнг Дж. У., Степто Р. Дж., Уэллс Дж. У. CD4 + / CD8 + двойные положительные Т-клетки: больше, чем просто стадия развития? Дж Лейкок Биол . (2015) 97: 31–8. DOI: 10.1189 / jlb.1RU0814-382

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Kusters MA, Verstegen RH, Gemen EF, de Vries E. Внутренний дефект иммунной системы у детей с синдромом Дауна: обзор. Клин Эксперимент Иммунол . (2009) 156: 189–93. DOI: 10.1111 / j.1365-2249.2009.03890.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. de Hingh YC, van der Vossen PW, Gemen EF, Mulder AB, Hop WC, Brus F, et al. Внутренние аномалии количества лимфоцитов у детей с синдромом Дауна. J Педиатр . (2005) 147: 744–7.DOI: 10.1016 / j.jpeds.2005.07.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Роат Э., Прада Н., Лугли Э., Наси М., Феррарези Р., Троиано Л. и др. Гомеостатические цитокины и рост регуляторных Т-клеток сопровождают нарушение тимуса у детей с синдромом Дауна. Омоложение . (2008) 11: 573–83. DOI: 10.1089 / rej.2007.0648

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Конделькова К., Вокуркова Д., Крейсек Дж., Борска Л., Фиала З., Цтирад А.Регуляторные Т-клетки (TREG) и их роль в иммунной системе в отношении иммунопатологических заболеваний. Акта Мед . (2010) 53: 73–7. DOI: 10.14712 / 18059694.2016.63

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Марковеккио Г.Э., Бортоломаи И., Ферруа Ф., Фонтана Е., Имберти Л., Конфорти Е. и др. Аномалии эпителия тимуса у пациентов с синдромом ДиДжорджи и Дауна способствуют нарушению регуляции развития Т-клеток. Фронт Иммунол . (2019) 10: 447.DOI: 10.3389 / fimmu.2019.00447

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Кокки Г., Мастрокола М., Капелли М., Бастелли А., Витали Ф., Корваглиа Л. Иммунологические паттерны у маленьких детей с синдромом Дауна: есть ли временная тенденция? Акта Педиатр . (2007) 96: 1479–82. DOI: 10.1111 / j.1651-2227.2007.00459.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Ferreira CT, Leite JC, Taniguchi A, Vieira SM, Pereira-Lima J, da Silveira TR.Иммуногенность и безопасность инактивированной вакцины против гепатита А у детей с синдромом Дауна. Дж Педиатр Гастроэнтерол Нутр . (2004) 39: 337–40. DOI: 10.1097 / 00005176-200410000-00007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Ригас Д.А., Эльзассер П., Хехт Ф. Нарушение in vitro ответа циркулирующих лимфоцитов на фитогемагглютинин при синдроме Дауна: кривые зависимости от дозы и времени и связь с клеточным иммунитетом. Int Arch Allergy Appl Immunol .(1970) 39: 587–608. DOI: 10.1159 / 000230384

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Шох Дж., Рорер Т.Р., Кестнер М., Абдул-Халик Х., Гортнер Л., Сестер У. и др. Количественная, фенотипическая и функциональная характеристика клеточного иммунитета у детей и подростков с синдромом Дауна. Дж. Заразить Дис . (2017) 215: 1619–28. DOI: 10.1093 / infdis / jix168

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25.Благородный Р.Л., Уоррен Р.П. Измененные субпопуляции Т-клеток и нарушение функции Т-клеток у маленьких детей с синдромом Дауна (трисомия-21). Иммунол Инвест . (1987) 16: 371–82. DOI: 10.3109 / 088201387092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Liang B, Eaton-Bassiri A, Bugelski PJ. В-клетки и не только: терапевтические возможности для борьбы с воспалением. Цели лекарств от воспалительной аллергии . (2007) 6: 142–9. DOI: 10.2174 / 187152807781696473

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Карсетти Р., Валентини Д., Марчеллини В., Скарселла М., Мараско Е., Джустини Ф. и др. Уменьшение количества переключенных В-клеток памяти с высоким потенциалом терминальной дифференцировки при синдроме Дауна. евро J Immunol . (2015) 45: 903–14. DOI: 10.1002 / eji.201445049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Баумйоханн Д., Прейт С., Ребольди А., Ронки Ф., Ансель К.М., Ланзавеккья А. и др. Персистентный антиген и В-клетки зародышевого центра поддерживают ответы и фенотип Т-фолликулярных хелперных клеток. Иммунитет . (2013) 38: 596–605. DOI: 10.1016 / j.immuni.2012.11.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Валентини Д., Марчеллини В., Бьянки С., Виллани А., Факкини М., Донателли И. и др. Генерация переключенных В-клеток памяти в ответ на вакцинацию у детей с синдромом Дауна и их братьев и сестер. Вакцина . (2015) 33: 6689–96. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.083

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Чаушу С., Ефеноф Э., Беккер А., Шапира Дж., Чаушу Г. Тяжелое нарушение выработки секреторного Ig в околоушной слюне людей с синдромом Дауна. J Dent Res . (2002) 81: 308–12. DOI: 10.1177 / 154405

8100504

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Cetiner S, Demirhan O, Inal TC, Tastemir D, Sertdemir Y. Анализ субпопуляций Т-клеток периферической крови, естественных клеток-киллеров и уровней цитокинов в сыворотке у детей с синдромом Дауна. Инт Дж. Иммуногенет .(2010) 37: 233–7. DOI: 10.1111 / j.1744-313X.2010.00914.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Несполи Л., Берджио Г. Р., Угазио А. Г., Маккарио Р. Иммунологические особенности синдрома Дауна: обзор. J Интеллект Disabil Res . (1993) 37: 543–51. DOI: 10.1111 / j.1365-2788.1993.tb00324.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Купман Г., Ройтелингспергер С.П., Куйтен Г.А., Кинен Р.М., Пальс С.Т., ван Оерс М.Х.Аннексин V для проточного цитометрического определения экспрессии фосфатидилсерина на В-клетках, подвергающихся апоптозу. Кровь . (1994) 84: 1415–20.

PubMed Аннотация | Google Scholar

35. Gemen EF, Verstegen RH, Leuvenink J, de Vries E. Увеличение циркулирующих апоптотических лимфоцитов у детей с синдромом Дауна. Рак крови у детей . (2012) 59: 1310–2. DOI: 10.1002 / pbc.24246

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Verstegen RH, Kusters MA, Gemen EF, E DEV. При синдроме Дауна помогают субпопуляции В-лимфоцитов, внутренний дефект или пониженное содержание Т-лимфоцитов. Педиатр Res . (2010) 67: 563–9. DOI: 10.1203 / PDR.0b013e3181d4ecc1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Идзуми Ю., Сугияма С., Шинозука О., Ямазаки Т., Охьяма Т., Исикава И. Дефектный хемотаксис нейтрофилов у пациентов с синдромом Дауна и его связь с деструкцией пародонта. Дж Периодонтол .(1989) 60: 238–42. DOI: 10.1902 / jop.1989.60.5.238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Ликастро Ф., Мелотти С., Паренте Р., Дэвис Л.Дж., Чириколо М., Заннотти М. и др. Нарушение неспецифического иммунитета у лиц с синдромом Дауна: низкая хемилюминесцентная активность лейкоцитов после фагоцитарной активации. Am J Med Genet Suppl . (1990) 7: 242–6. DOI: 10.1002 / ajmg.1320370749

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Майгель Д., Фариди М. Х., Вей С., Кувано Ю., Балла К. М., Эрнандес Д. и др. Активация интегрина CD11b / CD18, опосредованная низкими молекулами, снижает воспалительное заболевание. Научный сигнал . (2011) 4: ra57. DOI: 10.1126 / scisignal.2001811

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Ново Е., Гарсия М.И., Лаверн Дж. Неспецифический иммунитет при синдроме Дауна: исследование хемотаксиса, фагоцитоза, окислительного метаболизма и экспрессии маркеров клеточной поверхности полиморфно-ядерных клеток. Ам Дж. Мед Генет . (1993) 46: 384–91. DOI: 10.1002 / ajmg.1320460408

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Хаггард Д., МакГрейн Ф., Лаган Н., Рош Е., Балф Дж., Лихи Т.Р. и др. Изменение чувствительности к эндотоксинам у здоровых детей с синдромом Дауна. BMC Immunol . (2018) 19:31. DOI: 10.1186 / s12865-018-0270-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Бойетт Л. Б., Маседо К., Хади К., Элинофф Б. Д., Уолтерс Д. Т., Рамасвами Б. и др.Фенотип, функция и потенциал дифференцировки субпопуляций моноцитов человека. PLOS ONE . (2017) 12: e0176460. DOI: 10.1371 / journal.pone.0176460

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Wong KL, Yeap WH, Tai JJ, Ong SM, Dang TM, Wong SC. Три подгруппы человеческих моноцитов: последствия для здоровья и болезней. Иммунол Рес . (2012) 53: 41–57. DOI: 10.1007 / s12026-012-8297-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Мукерджи Р., Барман П.К., Татой П.К., Трипати Р., Дас Б.К., Равиндран Б. Неклассические моноциты проявляют воспалительные свойства: подтверждение при сепсисе и системной красной волчанке. Научный сотрудник . (2015) 5: 13886. DOI: 10.1038 / srep13886

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Онг С.М., Хадади Э., Данг Т.М., Йеап WH, Тан СТ, Нг Т.П. и др. Провоспалительный фенотип неклассической субпопуляции моноцитов человека объясняется старением. Смерть клетки .(2018) 9: 266. DOI: 10.1038 / s41419-018-0327-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Skrzeczyñska J, Kobylarz K, Hartwich Z, Zembala M, Pryjma J. Моноциты CD14 + CD16 + при сепсисе у новорожденных и маленьких детей: мониторинг и функциональные исследования. Scand J Immunol. (2002) 55: 629–38. DOI: 10.1046 / j.1365-3083.2002.01092.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Блумерс Б.Л., ван Блик Г.М., Кимпен Дж.Л., Бонт Л.Выраженные аномалии врожденной иммунной системы у детей с синдромом Дауна. J Педиатр . (2010) 156: 804–9, 809.e1–5. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2009.12.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Хаггард Д., Коай В.Дж., Келли Л., МакГрейн Ф., Райан Е., Лаган Н. и др. Измененная передача сигналов Toll-подобных рецепторов у детей с синдромом Дауна. Медиаторы воспаления . (2019) 2019: 4068734. DOI: 10.1155 / 2019/4068734

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Барроэта О., Нунгарай Л., Лопес-Осуна М., Армендарес С., Саламанка Ф., Кречмер Р. Р.. Дефектный хемотаксис моноцитов у детей с синдромом Дауна. Педиатр Res . (1983) 17: 292–5. DOI: 10.1203 / 00006450-198304000-00013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Хохт А., Рассел Б., Кэннон Дж. Г., Тернер Б., Джанал М. Интенсивность окислительного взрыва периферических фагоцитарных клеток и периодонтит при синдроме Дауна. J Периодонтальная резекция . (2014) 49: 29–35.DOI: 10.1111 / jre.12075

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Герберман РБ, Нанн М.Э., Холден Х.Т., Лаврин Д.Х. Естественная цитотоксическая реактивность лимфоидных клеток мыши против сингенных и аллогенных опухолей. II. Характеристика эффекторных клеток. Инт Дж. Рак . (1975) 16: 230–9. DOI: 10.1002 / ijc.2

0205

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Маккарио Р., Угазио А.Г., Несполи Л., Альберини С., Монтанья Д., Порта Ф и др.Субпопуляции лимфоцитов при синдроме Дауна: высокий процент циркулирующих клеток HNK-1 +, Leu 2a +. Клин Эксперимент Иммунол . (1984) 57: 220–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

57. Коссарицца А., Ортолани С., Форти Е., Монтаньяни Дж., Паганелли Р., Заннотти М. и др. Возрастное расширение функционально неэффективных клеток с маркерами активности естественных киллеров при синдроме Дауна. Кровь . (1991) 77: 1263–70.

PubMed Аннотация | Google Scholar

58.Нурми Т., Хуттунен К., Лассила О., Хенттонен М., Саккинен А., Линна С.Л. и др. Функция естественных клеток-киллеров при трисомии-21 (синдром Дауна). Клин Эксперимент Иммунол . (1982) 47: 735–41.

PubMed Аннотация | Google Scholar

59. Наир М.П., ​​Шварц С.А. Связь снижения естественной цитотоксичности, опосредованной Т-клетками, и продукции интерферона при синдроме Дауна. Клин Иммунол Иммунопатол . (1984) 33: 412–24. DOI: 10.1016 / 0090-1229 (84)

-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Благородный Р.Л., Уоррен Р.П. Анализ популяций клеток крови, содержания цинка в плазме и активности естественных клеток-киллеров у маленьких детей с синдромом Дауна. J Ment Defic Res . (1988) 32: 193–201. DOI: 10.1111 / j.1365-2788.1988.tb01405.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Духиндан Н., Фарли А.Дж., Хамфрис С., Паркер С., Росситер Б., Брукс К.Г. Паттерны секреции лимфокинов среди клонов гамма-дельта Т-клеток мыши. евро J Immunol . (1997) 27: 1704–12.DOI: 10.1002 / eji.1830270717

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Ashour HM, Niederkorn JY. Gammadelta T-клетки способствуют иммунным отклонениям, связанным с передней камерой, и иммунным привилегиям за счет выработки IL-10. J Immunol. (2006) 177: 8331–7. DOI: 10.4049 / jimmunol.177.12.8331

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Бертотто А., Скализ Ф., Герли Р., Кастеллуччи Дж., Фабиетти Г. М., Спиноцци Ф. и др.Лимфоциты, несущие гамма / дельта Т-клеточные рецепторы при синдроме Дауна. Сканд Дж. Иммунол . (1992) 35: 275–8. DOI: 10.1111 / j.1365-3083.1992.tb02859.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Guarda G, Zenger M, Yazdi AS, Schroder K, Ferrero I., Menu P, et al. Дифференциальная экспрессия NLRP3 среди гемопоэтических клеток. Дж. Иммунол . (2011) 186: 2529–34. DOI: 10.4049 / jimmunol.1002720

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Broers CJ, Gemke RJ, Weijerman ME, van der Sluijs KF, van Furth AM. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов у детей с синдромом Дауна при стимуляции живым вирусом гриппа А. Дж. Клин Иммунол . (2012) 32: 323–9. DOI: 10.1007 / s10875-011-9625-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Гриффитс М.Р., Нил Дж. У., Фонтейн М., Дас Т., Гаске П. Фактор комплемента H, маркер самозащиты от экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Дж. Иммунол . (2009) 182: 4368–77. DOI: 10.4049 / jimmunol.0800205

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Ли Ю.Ю., Александров П.Н., Поуг А.И., Чжао Ю., Бхаттачарджи С., Лукив В.Дж. Повышенная регуляция miRNA-155 и дефицит фактора комплемента H при синдроме Дауна. Нейроотчет. (2012) 23: 168–73. DOI: 10.1097 / WNR.0b013e32834f4eb4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Штольцнер С.Е., Гренфелл Т.Д., Мори С., Вишневски К.Э., Вишневски Т.М., Селкое Д.Д. и др.Временное накопление белков комплемента в амилоидных бляшках при синдроме Дауна с болезнью Альцгеймера. Ам Дж. Патол . (2000) 156: 489–99. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64753-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Глава E, Азизе BY, Lott IT, Tenner AJ, Cotman CW, Cribbs DH. Связь комплемента с нейронами и отложениями бета-амилоида в головном мозге пожилых людей с синдромом Дауна. Нейробиол Дис . (2001) 8: 252–65. DOI: 10.1006 / nbdi.2000.0380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Салливан К.Д., Эванс Д., Панди А., Храха Т.Х., Смит К.П., Маркхэм Н. и др. Трисомия 21 вызывает изменения в циркулирующем протеоме, указывающие на хроническое аутовоспаление. Научный сотрудник . (2017) 7: 14818. DOI: 10.1038 / s41598-017-13858-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Салливан К.Д., Льюис Х.С., Хилл А.А., Пандей А., Джексон Л.П., Кабрал Дж. М. и др.Трисомия 21 последовательно активирует интерфероновый ответ. Элиф . (2016) 5: e16220. DOI: 10.7554 / eLife.16220

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Гросс Г. Н., Рем С. Р., Пирс А. К.. Влияние истощения комплемента на очищение легких от бактерий. Дж. Клин Инвест . (1978) 62: 373–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

79. Redondo AC, Ceccon ME, Silveira-Lessa AL, Quinello C, Palmeira P, Carvalho WB и др.Экспрессия TLR-2 и TLR-4 в моноцитах новорожденных с поздним началом сепсиса. J Педиатр . (2014) 90: 472–8. DOI: 10.1016 / j.jped.2013.12.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Meng G, Rutz M, Schiemann M, Metzger J, Grabiec A., Schwandner R, et al. Антагонистические антитела предотвращают вызванные толл-подобным рецептором 2 летальные шоковые синдромы. Дж. Клин Инвест . (2004) 113: 1473–81. DOI: 10.1172 / JCI20762

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81.Уильямс Д.Л., Ха Т, Ли С., Кальбфляйш Дж. Х., Швейцер Дж., Фогт В. и др. Модуляция тканевых Toll-подобных рецепторов 2 и 4 на ранних этапах полимикробного сепсиса коррелирует со смертностью. Crit Care Med . (2003) 31: 1808–18. DOI: 10.1097 / 01.CCM.0000069343.27691.F3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Цукамото Х., Фукудомэ К., Такао С., Цунэёси Н., Ихара Х., Икеда Й и др. Множественные потенциальные регуляторные сайты активации TLR4, индуцированной LPS, что выявлено новыми ингибирующими человеческими mAb к TLR4. Int Immunol. (2012) 24: 495–506. DOI: 10.1093 / intimm / dxs053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. He Z, Chen X, Wang S, Zou Z. Моноклональное антитело к толл-подобному рецептору 4 ослабляет индуцированное липополисахаридом острое повреждение легких у мышей. Эксперт Тер Мед . (2014) 8: 871–6. DOI: 10.3892 / etm.2014.1805

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Оомори Y, Имамура Y, Фудзигаки Y, Хосака К., Миядзава Х., Касахара Х. и др.Анализ мутаций генов воспалительных цитокинов и Toll-подобных рецепторов при пародонтите у пациентов с синдромом Дауна. Педиатр Дент J . (2007) 17: 19–26. DOI: 10.11411 / pdj.17.19

CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Caplan IF, Maguire-Zeiss KA. Передача сигналов Toll-Like рецептора 2 и современные подходы к терапевтической модуляции при синуклеинопатиях. Фронт Pharmacol . (2018) 9: 417. DOI: 10.3389 / fphar.2018.00417

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91.Сурбатович М., Попович Н., Воеводич Д., Милошевич И., Ачимович Г., Стоичич М. и др. Цитокиновый профиль при тяжелом грамположительном и грамотрицательном абдоминальном сепсисе. Научный сотрудник . (2015) 5: 11355. DOI: 10.1038 / srep11355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Осуховски М.Ф., Велч К., Сиддики Дж., Ремик Д.Г. Профили циркулирующих цитокинов / ингибиторов меняют понимание континуума SIRS / CARS при сепсисе и прогнозируют смертность. J Immunol. (2006) 177: 1967–74.DOI: 10.4049 / jimmunol.177.3.1967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Холл М.В., Гейер С.М., Го С.Й., Паноскальцис-Мортари А., Жуве П., Фердинанд Дж. И др. Врожденная иммунная функция и смертность у тяжелобольных детей с гриппом: многоцентровое исследование. Crit Care Med . (2013) 41: 224–36. DOI: 10.1097 / CCM.0b013e318267633c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Zhang Y, Che M, Yuan J, Yu Y, Cao C, Qin XY, et al.Аберрации в уровнях циркулирующих воспалительных цитокинов у пациентов с синдромом Дауна: метаанализ. Онкоцель . (2017) 8: 84489–96. DOI: 10.18632 / oncotarget.21060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Ликастро Ф, Чиаппелли М, Рушика М, Карнелли В, Корси ММ. Измененные уровни цитокинов и белков острой фазы ответа в крови у детей с синдромом Дауна: связь с деменцией типа Альцгеймера. Int J Immunopathol Pharmacol .(2005) 18: 165–72. DOI: 10.1177 / 039463200501800117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Broers CJ, Gemke RJ, Morre SA, Weijerman ME, van Furth AM. Повышенная продукция интерлейкина-10 у детей с синдромом Дауна после ex vivo стимуляции Streptococcus pneumoniae . Педиатр Res . (2014) 75: 109–13. DOI: 10.1038 / pr.2013.173

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98.Хаггард Д., Келли Л., Райан Е., МакГрейн Ф., Лаган Н., Рош Е. и др. Повышенное системное воспаление у детей с синдромом Дауна. Цитокин . (2019) 127: 154938. DOI: 10.1016 / j.cyto.2019.154938.

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Лемус-Варела М.Л., Флорес-Сото М.Э., Сервантес-Мунгиа Р., Торрес-Мендоса Б.М., Гудино-Кабрера Г., Чапарро-Уэрта В. и др. Экспрессия HIF-1 альфа, VEGF и EPO в периферической крови пациентов с двумя сердечными аномалиями, связанными с гипоксией. Clin Biochem . (2010) 43: 234–9. DOI: 10.1016 / j.clinbiochem.2009.09.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Kusters MA, Jol-Van Der Zijde EC, Gijsbers RH, de Vries E. Снижение ответа после вакцинации конъюгированной менингококковой инфекцией серогруппы C у детей с синдромом Дауна. Pediatr Infect Dis J. (2011) 30: 818–9. DOI: 10.1097 / INF.0b013e31822233f9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101.Kusters MA, Manders NC, de Jong BA, van Hout RW, Rijkers GT, de Vries E. Функциональность реакции пневмококковых антител у субъектов с синдромом Дауна. Вакцина . (2013) 31: 6261–5. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2013.09.070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Кустерс М.А., Бок В.Л., Больц В.Е., Хуйскенс Э.Г., Петерс М.Ф., де Фрис Э. Вакцинация против гриппа A / h2N1 неадекватна у детей с синдромом Дауна, когда используются самые последние пороговые значения. Педиатр Инфекция Дис J . (2012) 31: 1284–5. DOI: 10.1097 / INF.0b013e3182737410

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Kusters MA, Jol-van der Zijde CM, van Tol MJ, Bolz WE, Bok LA, Visser M, et al. Нарушение созревания авидности после ревакцинации столбнячного анатоксина у детей с синдромом Дауна. Педиатр Инфекция Дис. J . (2011): 30: 357–9. DOI: 10.1097 / INF.0b013e3181ff85a8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Диас-Диас А., Гарсия-Маурино С., Джордан-Виллегас А., Неаполь Дж., Рамило О., Мехиас А. Взаимодействие вирусных бактерий у детей: влияние на клинические результаты. Педиатр Инфекция Дис. J . (2019) 38 (Дополнение 1): S14–9. DOI: 10.1097 / INF.0000000000002319

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Mitra S, El Azrak M, McCord H, Paes BA. Госпитализация по поводу респираторно-синцитиального вируса у детей с синдромом Дауна до 2 лет: систематический обзор и метаанализ. J Педиатр . (2018) 203: 92–100.e3. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2018.08.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Gutfraind A, Galvani AP, Meyers LA. Эффективность и оптимизация схем инъекций паливизумаба против респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Педиатр JAMA . (2015) 169: 341–8. DOI: 10.1001 / jamapediatrics.2014.3804

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Чан М., Парк Дж. Дж., Ши Т., Мартинон-Торрес Ф, Бонт Л., Наир Х.Бремя острых инфекций нижних дыхательных путей, связанных с респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с синдромом Дауна: систематический обзор и метаанализ. Дж. Глоб Хелс . (2017) 7: 020413. DOI: 10.7189 / jogh.07.020413

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Стаглиано Д.Р., Нюлунд С.М., Эйде М.Б., Эберли М.Д. Дети с синдромом Дауна подвержены высокому риску тяжелого респираторно-синцитиального вируса. J Педиатр . (2015) 166: 703–9.e2. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2014.11.058

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Гальегильос С., Гальегильос Б., Лариос Дж., Менчака Г., Бонт Л., Кастро-Родригес Х.А. Синдром Дауна является фактором риска тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом. Акта Педиатр . (2016) 105: e531–5. DOI: 10.1111 / apa.13552

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Санчес-Луна М., Медрано С., Лирио Х.Синдром Дауна как фактор риска госпитализации респираторно-синцитиального вируса: проспективное многоцентровое эпидемиологическое исследование. Другие респирные вирусы гриппа . (2017) 11: 157–64. DOI: 10.1111 / irv.12431

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Маникам Л., Рид К., Венекамп Р.П., Хейворд А., Литтлджонс П., Шильдер А. и др. Ограниченные данные о лечении инфекций дыхательных путей при синдроме Дауна: систематический обзор. Педиатр Инфекция Дис. J .(2016) 35: 1075–9. DOI: 10.1097 / INF.0000000000001243

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Ла Мантиа I, Грилло С., Маттина Т., Закконе П., Сян М., Ди Мауро М. и др. Профилактика новым иммуномодулятором пидотимод снижает частоту и тяжесть инфекций верхних дыхательных путей у детей с синдромом Дауна. Дж. Химозер . (1999) 11: 126–30. DOI: 10.1179 / joc.1999.11.2.126

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115.Niu H, Wang R, Jia YT, Cai Y. Pidotimod, иммуностимулятор при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей у детей: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Инт Иммунофармакол . (2019) 67: 35–45. DOI: 10.1016 / j.intimp.2018.11.043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Коатц А.М., Коу Н.А., Сисеран А., Альтер А.Дж. Клинические и иммунологические преимущества бактериального лизата OM-85 у пациентов с аллергическим ринитом, астмой, ХОБЛ и рецидивирующими респираторными инфекциями. Легкое . (2016) 194: 687–97. DOI: 10.1007 / s00408-016-9880-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Инь Дж, Сюй Б., Цзэн X, Шен К. Бронхо-ваксом при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей у детей: систематический обзор и метаанализ. Инт Иммунофармакол . (2018) 54: 198–209. DOI: 10.1016 / j.intimp.2017.10.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, Boehmer S, Beigelman A, Fitzpatrick AM, et al.Раннее назначение азитромицина и профилактика тяжелых заболеваний нижних дыхательных путей у детей дошкольного возраста с такими заболеваниями в анамнезе: рандомизированное клиническое исследование. ЯМА . (2015) 314: 2034–44. DOI: 10.1001 / jama.2015.13896

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

USC выявило новый фактор риска наиболее распространенного рака у детей — острого лимфобластного лейкоза

(Фото / iStock)

Джоан Шен

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), рак с участием белых кровяных телец, известный как лимфоциты, является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у детей, составляющим 25% всех диагнозов рака. Это также одна из основных причин детской смертности от рака. Хотя показатели излечения улучшились благодаря химиотерапии, методы лечения рака токсичны. Выжившие сталкиваются с повышенным риском сердечных заболеваний, заболеваний легких, нейрокогнитивных дефектов, а также с повышенным риском развития вторичного рака в течение своей жизни.

Новое исследование, опубликованное в American Journal of Human Genetics , показывает, что дети, рожденные с генетической предрасположенностью к производству большего количества лимфоцитов, особенно по сравнению с другими типами лейкоцитов, подвергаются более высокому риску развития ОЛЛ. Это открытие может помочь в разработке моделей риска для новорожденных, которые могут привести к стратегиям раннего вмешательства.

Адам де Смит. (Фото USC / Рикардо Карраско III)

«Я надеюсь, что наше исследование поможет выявить при рождении детей с самым высоким риском лейкемии», — говорит автор-корреспондент Адам де Смит, доцент Центра генетической эпидемиологии Медицинской школы им. Кека при Университете Южной Калифорнии и США. член Универсального центра Норриса USC.«Идеальной целью было бы, если бы скрининг новорожденных в будущем мог включать скрининг на предлейкоз».

Прошлые генетические исследования выявили более десятка участков в геноме, связанных с ОЛЛ детского возраста. Заметив, что эти пятна совпадают с местами в геноме, связанными с вариациями характеристик клеток крови, таких как количество лейкоцитов, команда USC была вдохновлена ​​исследовать связь между перепроизводством лимфоцитов и риском развития ОЛЛ.

Исследование показало, что у детей, которые генетически предрасположены к образованию большого количества лимфоцитов, риск развития ОЛЛ повышается на 20 процентов или более.Исследование также пролило свет на значение количества лимфоцитов по сравнению с другими ключевыми клетками крови.

«Наше исследование было первым исследованием генетических вариаций, связанных с соотношением лимфоцитов и некоторых других клеток крови — соотношением лимфоцитов и моноцитов, соотношением лимфоцитов и нейтрофилов и соотношением лимфоцитов и тромбоцитов», — сказал де Смит. «Кажется, что дело не только в генетической склонности производить большое количество лимфоцитов, но и в том, как эти числа соотносятся с другими типами клеток крови.”

На основе данных британского биобанка от более чем 400 000 человек исследователи провели двухэтапное полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) признаков клеток крови с последующим анализом 2666 случаев ОЛЛ и более 60 000 контрольных.

Данные британского Биобанка получены от взрослых европейского происхождения, но в США латиноамериканские дети, в частности, подвергаются более высокому риску развития ОЛЛ, чем нелатиноамериканские дети. В будущем де Смит надеется сосредоточить исследования признаков кровяных телец специально на педиатрических и латиноамериканских популяциях.

Первичные и вторичные мутации ДНК, приводящие к лейкемии

ALL возникает, когда ДНК в клетках костного мозга мутирует. Обычно клетки растут и умирают с заданной скоростью, но при ОЛЛ генетические мутации заставляют клетки костного мозга продолжать расти и делиться. Производство клеток крови выходит из-под контроля, а костный мозг производит незрелые клетки, которые развиваются в лейкемические белые кровяные тельца, называемые лимфобластами. Эти аномальные клетки не могут бороться с инфекцией и вытесняют здоровые лейкоциты, эритроциты и тромбоциты.

Считается, что болезнь возникла в результате двух событий. Примерно один из двадцати детей рождается с начальной генетической мутацией, известной как предлейкемический клон. В большинстве случаев эти предлейкозные клетки никогда не перерастают в лейкоз. Но у детей, у которых развивается ОЛЛ, вторая мутация вызвана биологическими событиями. Преобладает теория, что если иммунная система ребенка не может развиваться должным образом, могут произойти эти вторичные мутации, ведущие к лейкемии.

В исследовании USC излагаются две гипотезы о том, как гиперпродукция лимфоцитов может играть роль в событиях, ведущих к лейкемии.Дети, которые генетически предрасположены к гиперпродукции лимфоцитов, имеют увеличенный пул предлейкемических клеток и, следовательно, повышенные шансы возникновения вторичной мутации. Отдельная, но не исключающая друг друга гипотеза состоит в том, что перепроизводство лимфоцитов может повлиять на то, почему иммунная система не может нормально реагировать на инфекцию в раннем возрасте.

Оценка риска лейкемии может привести к ранней профилактике

Теории исследователей соответствуют преобладающей теории лейкемии детского возраста о «отсроченной инфекции» и текущим исследованиям по предотвращению возникновения болезни.Если в младенчестве дети недостаточно подвержены инфекциям и микробам, их иммунная система может быть неправильно настроена. С этой целью исследователи разрабатывают пробиотики, а также другие потенциальные вмешательства для предотвращения вторичных мутаций, ведущих к ОЛЛ.

В будущем де Смит предполагает, что оценка риска может быть присвоена новорожденным на основе генетических факторов риска, включая избыточную продукцию лимфоцитов, а также негенетических рисков, таких как роды с высокой массой тела при рождении или запланированное кесарево сечение.Дети с высоким риском ОЛЛ могут получать ранние интервенционные методы лечения.

В соответствии с этим направлением исследований, де Смит будет участвовать в проведении крупнейшего на сегодняшний день исследования с использованием клеток пуповинной крови новорожденных для изучения предлейкемических клонов в утробе матери. Обнаружение наличия этих клеток также может в конечном итоге быть частью рутинного скрининга новорожденных на предмет риска ОЛЛ и, в конечном итоге, превентивных мер.

Об исследовании

Дополнительные авторы включают первого автора Линду Качури и Джона С.Витте, Калифорнийский университет, Сан-Франциско; Соён Чон, Чарльстон В.К. Чанг и Джозеф Л. Вимелсы, все из школы Кек; Эндрю Т. ДеВан и Сяомэй Ма из Йельской школы общественного здравоохранения; и Кэтрин Метайер из Калифорнийского университета в Беркли.

Это исследование было поддержано исследовательскими грантами Национального института рака (NIC) Национального института здоровья (NIH): R03CA245998 (AJD и LK), K99CA246076 (LK), R01CA155461 (JLW, XM) и R01CA175737 (JLK, XM).

Отношение моноцитов к лимфоцитам в периферической крови коррелирует с повышенной восприимчивостью к клинической малярии у кенийских детей

Абстрактные

Фон

Plasmodium falciparum Малярия остается основной причиной болезней и смерти в странах Африки к югу от Сахары.Основную тяжесть заболевания несут дети младшего возраста, и хотя дети старшего возраста и взрослые переносят относительно меньше клинических приступов, они остаются восприимчивыми к бессимптомной инфекции, вызванной P. falciparum . Лучшее понимание факторов хозяина, связанных с иммунитетом к клинической малярии и способность поддерживать бессимптомную инфекцию, вызванную P. falciparum , поможет в разработке улучшенных стратегий профилактики заболеваний.

Методы и выводы

Здесь мы исследуем, могут ли полные дифференциальные анализы крови предсказать предрасположенность к клинической малярии среди кенийских детей, отобранных в ходе пяти ежегодных перекрестных обследований.Мы обнаружили, что соотношение моноцитов к лимфоцитам, измеренное в периферической крови во время обследования, напрямую коррелирует с риском клинической малярии во время наблюдения. Эта связь очевидна у детей с бессимптомной инфекцией P. falciparum на момент измерения количества клеток (отношение рисков (HR) = 2,7 (95% ДИ 1,42, 5,01, P = 0,002), но не у детей без выявляемой паразитемии ( HR = 1,0 (95% ДИ 0,74, 1,42, P = 0,9)

Выводы

Мы предполагаем, что соотношение моноцитов к лимфоцитам, которое легко получить из рутинных полных дифференциальных анализов крови, отражает способность человека создавать эффективный иммунный ответ на P.falciparum инфекция.

Образец цитирования: Warimwe GM, Murungi LM, Kamuyu G, Nyangweso GM, Wambua J, Naranbhai V, et al. (2013) Соотношение моноцитов и лимфоцитов в периферической крови коррелирует с повышенной восприимчивостью к клинической малярии у кенийских детей. PLoS ONE 8 (2): e57320. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057320

Редактор: Иво Мюллер, Институт Уолтера и Элизы Холл, Австралия

Поступила: 23.08.2012; Принята к печати: 21 января 2013 г .; Опубликовано: 20 февраля 2013 г.

Авторские права: © 2013 Warimwe et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Это исследование финансировалось за счет гранта Wellcome Trust (092741 / Z / 10 / Z). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Plasmodium falciparum Малярия по-прежнему является основной причиной заболеваемости и смертности в странах Африки к югу от Сахары, где наибольшее бремя болезней несут дети младшего возраста [1], [2]. Существенный клинический иммунитет развивается после многократного естественного воздействия P. falciparum , так что клиническая малярия, как правило, реже встречается у детей старше 5 лет и взрослых. Несмотря на это, дети старшего возраста и взрослые по-прежнему подвержены бессимптомному, часто хроническому, P.falciparum , иммунитет к которым, вероятно, никогда не возникает [3], [4]. Это различие между иммунитетом к клинической малярии и иммунитетом против инфекции P. falciparum per se также очевидно в эпидемиологической картине клинической малярии и бессимптомной паразитемии в районах, эндемичных по передаче P. falciparum . В то время как частота клинической малярии среди людей, проживающих в этих местах, имеет тенденцию быть очень сезонной, частота бессимптомной P.falciparum , остается относительно постоянным в течение года [3], [4]. Таким образом, как предполагалось ранее [5], у людей с ранее существовавшей бессимптомной инфекцией, вызванной P. falciparum , часто должна развиваться клиническая малярия, возможно, после заражения паразитами с другими антигенными свойствами, чем те, которые связаны с бессимптомной инфекцией. Специфические факторы хозяина, лежащие в основе предрасположенности к клинической малярии, несмотря на способность поддерживать бессимптомную инфекцию, вызванную P. falciparum , недостаточно изучены.

Лонгитюдные исследования, в которых люди набираются для перекрестных обследований и их риск развития заболевания оценивается в течение определенного периода наблюдения, были ключевым инструментом в определении коррелятов иммунитета к клинической малярии [6]. Было показано, что несколько факторов, оцененных при привлечении к таким исследованиям, изменяют индивидуальный риск клинической малярии в период последующего наблюдения. К ним относятся возраст, наличие антител к определенным антигенам паразитов на стадии крови и бессимптомное носительство P.falciparum на момент обследования, в том числе [2], [7] — [9]. Уровни специфических иммунных ответов у детей с бессимптомной инфекцией P. falciparum на момент обследования были выше и демонстрировали более сильную корреляцию со сниженным риском заболевания во время последующего наблюдения по сравнению с ответами у детей без выявляемой паразитемии. [8], [10] — [12]. Эти данные подчеркнули необходимость учета бессимптомной паразитемии в исследованиях с использованием продольных рамок для выявления коррелятов иммунитета к клинической малярии.

Полный дифференциальный подсчет клеток периферической крови обычно используется в качестве вспомогательного средства для клинической диагностики широкого спектра инфекционных заболеваний, включая малярию, где они были связаны с прогнозом в нескольких исследованиях [13] — [16]. Однако их полезность в качестве корреляции риска заболевания в продольных исследованиях мало изучена. Учитывая центральную роль моноцитов и лимфоцитов в индукции иммунных ответов, можно ожидать, что их частота в периферической крови будет отражать состояние иммунного ответа человека на инфекцию.В недавнем транскрипционном анализе мононуклеарных клеток периферической крови из группы младенцев из Южной Африки было показано, что относительная частота миелоид-специфичных и лимфоид-специфичных транскриптов в начале мониторинга позволяет прогнозировать риск развития туберкулеза во время последующего наблюдения (HAF и АВШ, неопубликованные данные). Здесь, используя данные полного дифференциального анализа крови у кенийских детей, включенных в пять поперечных исследований, мы попытались определить, может ли относительное количество моноцитов к лимфоцитам в периферической крови (далее именуемое «соотношение ML») выявить детей с наибольшим риском развития. клиническая малярия во время наблюдения.Мы обнаружили, что среди детей с бессимптомной инфекцией P. falciparum на момент измерения их полного дифференциального анализа крови высокий коэффициент ML связан с повышенным риском клинических эпизодов малярии во время последующего наблюдения.

Материалы и методы

Заявление об этике

Национальный комитет по этике Института медицинских исследований Кении одобрил данное исследование. Письменное информированное согласие было получено от родителей или опекунов всех участников исследования.

Место исследования и население

Это исследование было проведено в районной больнице Килифи на когортных данных детей, проживающих в районе Джунджу округа Килифи, Кения, и является частью системы медико-демографического надзора Килифи [17]. По состоянию на 2010 год оценочный уровень энтомологической инокуляции в Джунджу составлял 21,7 [18], хотя передача малярии в более широком районе Килифи снижалась с 1999 года [19]. Использовались когортные данные детей, включенные в пять ежегодных перекрестных обследований, проведенных непосредственно перед сезоном дождей в мае 2007, 2008, 2009, 2010 и 2011 годов соответственно.Образцы крови были собраны у каждого человека в соответствующих обследованиях, и был проведен полный дифференциальный анализ крови с использованием Coulter Counter® (Beckman Coulter, Inc.). Кроме того, были сделаны толстые и тонкие мазки крови, окрашены по Гимзе и исследованы на предмет паразитов P. falciparum под микроскопом. Детей, у которых на момент обследования была лихорадка, независимо от того, являются ли они носителями паразитов в периферической крови («паразит-положительный») или нет («паразит-отрицательный»), врач в районной больнице Килифи лечил соответствующим образом и исключали из этого исследования.Детям с бессимптомным течением паразитов лечение не проводилось. Сводная информация о количестве паразитоположительных и паразитарно-отрицательных детей, включенных в это исследование по каждому из пяти опросов, и их соответствующие характеристики показаны в Таблице 1.

Мониторинг клинических эпизодов малярии

Подготовленные полевые работники использовали еженедельный активный эпиднадзор для наблюдения за эпизодами клинической малярии. Кроме того, пассивное наблюдение осуществлялось обученными полевыми работниками в деревнях по всему исследуемому району и в местных диспансерах.Мониторинг паразитов проводился только у детей с лихорадкой в ​​анамнезе. Коэффициенты ML не измерялись во время клинических эпизодов малярии. Подробные процедуры наблюдения были опубликованы ранее [18], [20]. Клиническая малярия определялась как лихорадка (температура в подмышечных впадинах ≥37,5 ° C) плюс любая плотность паразитов для детей до 1 года и лихорадка, сопровождаемая плотностью паразитов> 2500 паразитов / мкл крови для всех остальных детей [21].

Статистический анализ

Все анализы были выполнены в Stata ™ версии 11 и со значением P <0.05 используется в качестве порога статистической значимости. Модели отрицательной биномиальной регрессии использовались для оценки связи между клиническими эпизодами малярии и объясняющими переменными, компенсируемыми периодом наблюдения, в течение которого дети подвергались риску клинической малярии. Период риска был определен как период между датой набора для перекрестного обследования и либо датой, когда человек был потерян для последующего наблюдения, либо 31 ^-го декабря 2011 г. Наблюдаемые связи были затем подтверждены с использованием нескорректированных регрессионных моделей Кокса для оценки. взаимосвязь между объясняющими переменными и временем до первого клинического эпизода малярии.Если при моделировании регрессии Кокса учитывались данные всех пяти когорт, коэффициент ML или соответствующие данные количества клеток были включены в качестве изменяющихся во времени ковариат.

Поперечное обследование, проведенное в мае 2008 г., использовалось в качестве базового обследования для первичного анализа, поскольку у детей, отобранных в этот момент времени, были доступны данные об антителах, что позволяло внести поправку на известные корреляты антител с иммунитетом к малярии. Во-первых, данные полного дифференциального анализа крови у 319 детей, отобранных в ходе базового обследования в мае 2008 г., были использованы для оценки связи между коэффициентом ML и общим количеством клинических эпизодов малярии, имевших место в период между выборкой в ​​базовом обследовании в мае 2008 г. и датой когда человек был потерян для последующего наблюдения или 31 ^st декабря 2011.Затем изучали влияние поправки на возраст и антитела к антигенам паразитарной стадии крови, антигену апикальной мембраны 1 (AMA1) и поверхностным белкам мерозоитов 2 (MSP2) и 3 (MSP3), соответственно. Наконец, чтобы оценить временную стабильность наблюдаемых ассоциаций между коэффициентом ML и риском клинической малярии, необходимо использовать данные полного дифференциального анализа крови детей, отобранных в ходе опроса в мае 2008 г. (N = 319) или в любом из четырех других перекрестных опросов, проведенных в мае. Использовались данные 2007 г. (N = 319), 2009 г. (N = 332), 2010 (N = 327) и 2011 г. (N = 356) соответственно.Количество клинических эпизодов малярии в соответствующие периоды между обследованиями (то есть с мая 2007 г. по май 2008 г., с мая 2008 г. по май 2009 г., с мая 2009 г. по май 2010 г., с мая 2010 г. по май 2011 г. и с мая 2011 г. и 31 ^st Декабрь 2011 г.) использовались в качестве зависимой переменной в моделировании отрицательной биномиальной регрессии с учетом: i) множественной выборки лиц, набранных более чем для одного обследования с использованием надежной сэндвич-оценки, ii) года обследования в качестве фиксированного эффекта и, iii ) возраст при каждом обследовании как непрерывная переменная.

Результаты

Всего было зарегистрировано 762 эпизода клинической малярии (диапазон от 0 до 6 на ребенка) в течение всего периода исследования, то есть между опросом в мае 2007 г. и 31 ^-м декабря 2011 г. Дети с положительными паразитами приходится меньше этих эпизодов (121 по сравнению с 641 у паразитотрицательных детей). В отрицательной биномиальной модели, прогнозирующей частоту клинических эпизодов малярии с использованием положительного / отрицательного статуса паразитов с учетом возраста, года обследования и множественной выборки людей, носительство бессимптомных P.falciparum при обследовании была связана со снижением риска клинической малярии (коэффициент заболеваемости (IRR) = 0,7, 95% доверительный интервал (CI) 0,56, 0,85, P = 0,0004).

ML при исходном обследовании положительно связан с риском клинической малярии во время наблюдения

Для оценки взаимосвязи между коэффициентом ML и риском клинической малярии мы сначала использовали обследование, проведенное в мае 2008 г., в качестве исходного, поскольку данные об антителах были доступны для детей, отобранных в это время, что позволило внести поправку на известные корреляты антител иммунитета к малярии.В то время как все модели были скорректированы по возрасту, ассоциации сначала оценивались до корректировки на антитела, а затем оценивался эффект этой корректировки.

Высокие коэффициенты ML были связаны с высокой частотой клинических эпизодов у детей, паразитоположительных на исходном уровне (IRR = 2,2, 95% ДИ 1,10, 4,50, P = 0,03; без поправки на антитела), но у детей, паразитарно-отрицательных на исходном уровне, ассоциации не наблюдалось ( IRR = 0,8, 95% CI 0,58, 1,17, P = 0,3; без поправки на антитела).Анализ выживаемости с использованием времени до первого эпизода в качестве первичной конечной точки подтвердил связь между высоким коэффициентом ML и риском клинической малярии (рис. 1A – B). Кроме того, взаимодействие между положительным / отрицательным статусом паразита на исходном уровне и соотношением ML было статистически значимым (IRR = 2,6, 95% CI 1,28, 5,40, P = 0,008; без поправки на антитела).

Рисунок 1. Коэффициент ML положительно коррелирует с риском клинической малярии.

Показаны графики Каплана-Мейера взаимосвязи между отношением ML и временем до первого эпизода клинической малярии во время последующего наблюдения.(A) и (B) представляют результаты с использованием коэффициентов ML, измеренных в базовом обследовании в мае 2008 г., и рассматривают период наблюдения, заканчивающийся 31 ^-го декабря 2011 г. Однако большинство паразитоположительных детей испытали свой первый клинический эпизод малярии в год с момента отбора проб в базовом обследовании в мае 2008 г., поэтому графики показывают данные за первые 12 месяцев наблюдения. (C) и (D) представляют результаты, основанные на коэффициентах ML, измеренных в каждом из пяти опросов (май 2007, 2008, 2009, 2010 и 2011 гг.), И рассматривают время до первого эпизода в течение соответствующих однолетних периодов между опросами в качестве основного. конечная точка.Показаны отношения рисков (HR) из нескорректированных регрессионных моделей Кокса с использованием коэффициента ML в качестве единственной независимой переменной. Показана совокупная доля детей с малярией по отношению к их коэффициенту ML, разделенная на три произвольные группы. «Высокий коэффициент ML» и «низкий коэффициент ML» представляют детей, у которых коэффициент ML попадает в верхний и нижний 25 ^-й процентиль выборочной совокупности, соответственно, в то время как «средний коэффициент ML» представляет всех остальных детей.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0057320.g001

Не было никакой корреляции между коэффициентом ML и возрастом при вербовке среди паразитоположительных (rho = -0,05, P = 0,6) или среди паразитотрицательных детей (rho = 0,06, P = 0,4 ). Мы рассмотрели возможность того, что связь между отношением ML и заболеванием может действовать через ассоциацию между отношением ML и защитными антителами к определенным антигенам стадии крови P. falciparum [8]. Если бы это было так, мы бы предсказали, что связь между отношением ML и общим количеством эпизодов не будет значимой после корректировки уровней антител.Данные об общих антителах IgG, измеренные с использованием опубликованного протокола твердофазного иммуноферментного анализа [8], у 288 детей, отобранных одновременно с данными о соотношении ML в базовом обзоре мая 2008 г., были доступны для антигенов на стадии крови AMA1, MSP2 и MSP3 соответственно. Антитела к AMA1 и MSP3, но не к MSP2, коррелировали со снижением риска клинических эпизодов малярии (таблица 2). Однако корректировка этих переменных антител не нарушила связь между высоким отношением ML и частыми эпизодами клинической малярии (таблица 2).Независимость этих показателей антител и отношения ML в прогнозировании риска малярии предполагает, что соотношение ML модулирует риск клинической малярии посредством механизма, отличного от выработки антител.

Связь между высоким коэффициентом ML и риском клинической малярии стабильна с течением времени

Затем мы исследовали взаимосвязь между коэффициентом ML и риском клинической малярии с течением времени, используя как коэффициенты ML, измеренные в ходе базового исследования в мае 2008 г., так и коэффициенты, измеренные в каждом из четырех других исследований, проведенных в мае 2007, 2009, 2010 и 2011 годов, соответственно. .В целом, диапазон коэффициентов ML, измеренных в различных опросах, был сопоставим по пяти опросам (Таблица 1). Однако положительная корреляция соотношений ML между различными обследованиями стабильно наблюдалась только тогда, когда сравнения проводились между паразитно-отрицательными детьми (рис. 2), что позволяет предположить, что отношения ML остаются стабильными во времени, но только при отсутствии инфекции P. falciparum . Несмотря на статистическую значимость среди паразитарно-отрицательных детей, коэффициенты ранговой корреляции Спирмена были относительно низкими (все менее 0.50, рис.2). Это можно объяснить, если некоторые из детей, классифицированных как паразитарно-отрицательные при поперечном обследовании, незадолго до отбора проб при обследовании имели бессимптомную инфекцию P. falciparum , что нарушало их коэффициент ML. Однако мониторинг бессимптомных инфекций, вызванных P. falciparum , в этом исследовании не проводился, и поэтому нельзя сделать однозначных выводов относительно этой возможности. Кроме того, поскольку мы использовали световую микроскопию, а не методы обнаружения паразитов на основе ПЦР, вполне вероятно, что у некоторых из отрицательных по паразитам детей могло быть бессимптомное течение P.falciparum , при очень низкой паразитемии, ниже предела обнаружения световой микроскопии. Будущие исследования по мониторингу бессимптомных инфекций, вызванных P. falciparum , с помощью более чувствительных методов ПЦР [22], [23] помогут лучше оценить степень, в которой соотношения ML колеблются с течением времени среди детей, живущих в районах, эндемичных для P. falciparum. .

Рис. 2. Сравнение отношений ML, измеренных при различных поперечных съемках.

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена используется для оценки взаимосвязи между отношениями ML в различных исследованиях в соответствии с положительным / отрицательным статусом паразитов на момент измерения отношения ML.Результаты показаны для детей, которые были положительными на паразитов при обследовании в мае 2007 или 2008 или 2009 или 2010 годов и положительными на паразитов (A) или отрицательными на паразитов (B) в последующих обследованиях (то есть в 2008–2011 годах). В (C) и (D) результаты показаны для детей, которые были паразитно-отрицательными при обследовании в мае 2007 или 2008, или 2009 или 2010 годов и паразитно-положительными (C) или паразитно-отрицательными (D) в последующих обследованиях (то есть в 2008–2011 годах). . Показаны значения Rho из всех сравнений и статистически значимые сравнения (P <0.05) указаны в заштрихованных прямоугольниках. Незаштрихованные прямоугольники представляют собой сравнения, которые не показали значимой корреляции.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057320.g002

Чтобы проверить, является ли наблюдаемая связь между высоким уровнем ML и клинической малярией стабильной с течением времени, мы использовали количество клинических эпизодов малярии в соответствующем межисследовании. периоды (то есть с мая 2007 г. по май 2008 г., с мая 2008 г. по май 2009 г., с мая 2009 г. по май 2010 г., с мая 2010 г. по май 2011 г., а также с мая 2011 г. и 31 ^-го декабря 2011 г.) в качестве зависимой переменной в отрицательной биномиальной регрессии. моделирование с учетом i) множественной выборки лиц, набранных для более чем одного обследования с использованием надежной сэндвич-оценки, ii) года обследования как фиксированного эффекта и, iii) возраста при каждом обследовании как непрерывной переменной.Положительная связь между коэффициентом ML и риском множественных эпизодов малярии была очевидна среди детей, которые были паразитически положительными на момент измерения их коэффициента ML (IRR = 2,0, 95% ДИ 1,27, 3,20, P = 0,003). У детей с отрицательными паразитами такая связь не наблюдалась (IRR = 1,1, 95% ДИ 0,86, 1,30, P = 0,6). Эти результаты были снова подтверждены анализом выживаемости с использованием времени до первого эпизода в качестве конечной точки (рис. 1C – D). Таким образом, результаты показывают, что взаимосвязь между коэффициентом ML у детей с продолжающимся бессимптомным течением P.falciparum , и подверженность частым эпизодам малярии остается стабильной с течением времени.

Подсчет моноцитов и лимфоцитов показывает разную связь с риском клинической малярии

Затем мы попытались определить, связана ли связь между коэффициентом ML и риском клинической малярии с частотой лимфоцитов, моноцитов или обоими типами клеток. Для этого мы использовали количество лимфоцитов и моноцитов одновременно в качестве объясняющих переменных для моделирования отрицательной биномиальной регрессии с использованием данных всех пяти когорт с учетом нескольких выборок людей, их возраста на момент выборки количества клеток и года исследования.Если бы только один тип клеток отвечал за связь между отношением ML и клинической малярией, мы бы предсказали, что, когда оба количества клеток используются вместо отношения ML для регрессионного моделирования, связь будет очевидна только с частотой преобладающей клетки. тип.

Ни подсчет лимфоцитов, ни подсчет моноцитов не выявили связи с клинической малярией среди паразитотрицательных детей (количество моноцитов, IRR = 1,1, 95% CI 0,89, 1,35, P = 0,4; количество лимфоцитов, IRR = 1.0, 95% ДИ 0,76, 1,39, P = 0,9). Однако среди паразитопозитивных детей повышенный риск клинических эпизодов малярии был связан с высоким количеством моноцитов (IRR = 1,7, 95% ДИ 1,02, 2,73, P = 0,04) и низким количеством лимфоцитов (IRR = 0,3, 95% CI 0,19). , 0,63, P = 0,0005). Это согласуется с высоким количеством моноцитов и низким количеством лимфоцитов, наблюдавшимися в предыдущих исследованиях детей, поступающих в больницу с клинической малярией [14], [16]. Наблюдаемый образец ассоциаций был снова подтвержден с использованием регрессии Кокса со временем до первого клинического эпизода в качестве конечной точки среди паразитарно-отрицательных детей (количество моноцитов, HR = 1.0, 95% ДИ 0,73, 1,45, Р = 0,9; Количество лимфоцитов, HR = 1,0, 95% ДИ 0,66, 1,48, P = 0,9) и среди детей с положительной реакцией на паразитов (количество моноцитов, HR = 2,4, 95% CI 1,25, 4,72, P = 0,009; количество лимфоцитов, HR = 0,3, 95 % ДИ 0,14, 0,69, Р = 0,004).

Обсуждение

В совокупности наши данные предполагают, что в контексте продолжающейся инфекции малярийными паразитами относительная частота моноцитов и лимфоцитов в периферическом кровообращении отражает способность человека создавать эффективный иммунный ответ.Это неудивительно, учитывая, что моноциты являются важным компонентом врожденного иммунного ответа, который действует как связь с адаптивной иммунной системой через презентацию антигена лимфоцитам. Таким образом, любые факторы, которые нарушают функцию или относительную частоту любого типа клеток, потенциально могут повлиять на реакцию человека на инфекцию. Так почему же связь между коэффициентом ML и риском клинической малярии очевидна только среди детей с положительными паразитами?

Нарушение функции или частоты моноцитов или лимфоцитов, вероятно, будет наиболее очевидным во время инфекции, и это может быть подтверждено наблюдением, что коэффициенты ML были стабильно выше среди паразитопозитивных детей во всех пяти поперечных исследованиях (см. Таблицу 1).Таким образом, одним из возможных объяснений является то, что коэффициент ML является маркером способности человека создавать эффективный иммунный ответ против клинической малярии, но что он является наиболее информативным во время продолжающегося заражения паразитами. Однако возможность того, что наличие бессимптомной паразитемии при обследовании просто отражает более частое воздействие P. falciparum , что позволяет более эффективно обнаруживать связи между коэффициентом ML и клинической малярией, должна быть исключена.

Считается, что врожденный иммунный ответ через провоспалительные цитокины, такие как IFNγ, способствует начальному контролю паразитемии после инфицирования P.falciparum , но также коррелирует с развитием клинических симптомов [24], [25]. Это привело к мнению, что такой преимущественно антипаразитарный иммунный ответ требует смягчения адаптивным иммунным ответом, если должен быть достигнут эффективный иммунитет к клинической малярии. Фактически, все больше данных свидетельствует о том, что баланс про- и противовоспалительных иммунных ответов после воздействия малярийных паразитов может быть важным фактором в определении клинической защиты [25] — [28]. Вероятно, что соотношение ML отражает, где в спектре этих иммунных ответов находится человек.Следовательно, при наличии продолжающейся бессимптомной инфекции высокий коэффициент ML может указывать на преимущественно провоспалительный иммунный ответ, который делает людей восприимчивыми к клинической малярии, но при повторном воздействии P. falciparum адаптивный иммунный ответ «учится» производить противовоспалительные цитокины, которые эффективно сдерживают провоспалительный иммунный ответ, что приводит к снижению отношения ML и предотвращению иммунопатологии. Оценка взаимосвязи между коэффициентом ML и клеточными иммунными ответами явно необходима, если необходимо определить механизм, лежащий в основе связи между повышенным коэффициентом ML и восприимчивостью к клиническим эпизодам малярии.

У нашего исследования было несколько ограничений. Во-первых, хотя мы использовали данные детей, отобранных в ходе пяти ежегодных перекрестных опросов, как соотношение ML, так и положительный / отрицательный статус паразитов были измерены в один момент времени в течение любого года. Во-вторых, мониторинг бессимптомных инфекций, вызванных P. falciparum , не проводился, поэтому невозможно определить, были ли у некоторых детей бессимптомные инфекции на предыдущей неделе (-ах) во время мониторинга клинических эпизодов или незадолго до выборки соотношений ML при поперечном срезании. опрос.Это дополнительно усугубляется возможностью того, что наш метод обнаружения паразитов, основанный на микроскопии, который менее чувствителен, чем ПЦР [22], [23], мог пропустить некоторые инфекции с низкой паразитемией у детей, классифицированных как паразитарно-отрицательные. Взаимодействие между положительным / отрицательным статусом паразитов и соотношением ML в прогнозировании риска клинической малярии, вероятно, будет динамичным, и лучшее понимание этих отношений будет получено в будущих исследованиях с более частым отбором образцов отношения ML и мониторингом на основе ПЦР для обоих бессимптомных с.falciparum инфекции и клинические эпизоды малярии. Наконец, мы не оценивали наличие сопутствующих инфекций ни при поперечном исследовании, ни во время мониторинга клинических эпизодов малярии. Таким образом, влияние потенциальных гельминтозов, бактериальных или вирусных сопутствующих инфекций на взаимосвязь между коэффициентом ML и клинической малярией необходимо будет изучить в будущих исследованиях.

Несмотря на эти ограничения, наши результаты подтверждают связь между высоким коэффициентом ML при приеме на работу в перекрестные исследования и повышенным риском клинической малярии во время наблюдения.Это наблюдение теперь необходимо подтвердить в других географических условиях.

Благодарности

Это исследование было опубликовано с разрешения директора Кенийского института медицинских исследований.

Вклад авторов

Проанализировал и предоставил материалы для черновика рукописи: GMW LMM GK GMN JW VN HAF AVSH PB FHAO KM. Задуманы и спроектированы эксперименты: GMW KM HAF VN FHAO AVSH. Проведены эксперименты: GMN JW KM LMM GK FHAO. Проанализированы данные: GMW PB LMM GK FHAO.Написал статью: GMW.

Ссылки

1. 1. Мюррей С.Дж., Розенфельд Л.С., Лим С.С., Эндрюс К.Г., Форман К.Дж. и др. (2012) Глобальная смертность от малярии с 1980 по 2010 год: систематический анализ. Ланцет 379: 413–431.
2. 2. Mackinnon MJ, Mwangi TW, Snow RW, Marsh K, Williams TN (2005) Наследственность малярии в Африке. PLoS Med 2: e340.
3. 3. Гринвуд Б.М., Брэдли А.К., Гринвуд А.М., Байасс П., Джамме К. и др. (1987) Смертность и заболеваемость малярией среди детей в сельской местности Гамбии, Западная Африка.Trans R Soc Trop Med Hyg 81: 478–486.
4. 4. Марш К. (1992) Малярия — забытая болезнь? Паразитология 104 Приложение: S53–69
5. 5. Lines J, Armstrong JR (1992) Еще несколько паразитов: размер инокулята, борьба с переносчиками и штамм-специфический иммунитет к малярии. Паразитол сегодня 8: 381–383.
6. 6. Марш К., Киньянджуй С. (2006) Эффекторные механизмы иммунной системы при малярии. Parasite Immunol 28: 51–60.
7. 7. Bull PC, Lowe BS, Kortok M, Molyneux CS, Newbold CI и др.(1998) Антигены паразитов на поверхности инфицированных эритроцитов являются мишенями для естественного иммунитета к малярии. Nat Med 4: 358–360.
8. 8. Осиер Ф.Х., Феган Г., Полли С.Д., Мурунги Л., Верра Ф. и др. (2008) Широта и величина антительного ответа на множественные мерозоитные антигены Plasmodium falciparum связаны с защитой от клинической малярии. Инфекция иммунной 76: 2240–2248.
9. 9. Уильямс Т.Н., Мванги Т.В., Вамбуа С., Пето Т.Е., Уэтеролл Д.Д. и др. (2005) Отрицательный эпистаз между защитным действием от малярии альфа-талассемии и серповидно-клеточной характеристикой.Нат Генет 37: 1253–1257.
10. 10. Бык П.С., Лоу Б.С., Калели Н., Нджуга Ф., Корток М. и др. (2002) Инфекции Plasmodium falciparum связаны с агглютинацией антител к инфицированным паразитами поверхностным антигенам эритроцитов у здоровых кенийских детей. J Infect Dis 185: 1688–1691.
11. 11. Kinyanjui SM, Mwangi T, Bull PC, Newbold CI, Marsh K (2004) Защита от клинической малярии с помощью гетерологичных антител иммуноглобулина G против малярийных поверхностных антигенов варианта эритроцитов требует взаимодействия с бессимптомными инфекциями.J Infect Dis 190: 1527–1533.
12. 12. Макинтош К.Л., Мванги Т., Киньянджуй С.М., Мособо М., Пинчес Р. и др. (2008) Неспособность отреагировать на поверхность эритроцитов, инфицированных Plasmodium falciparum, позволяет прогнозировать предрасположенность африканских детей к клинической малярии. Int J Parasitol 38: 1445–1454.
13. 13. Ladhani S, Lowe B, Cole AO, Kowuondo K, Newton CR (2002) Изменения лейкоцитов и тромбоцитов у детей с малярией falciparum: связь с исходом болезни.Br J Haematol 119: 839–847.
14. 14. Майна Р.Н., Уолш Д., Гэдди С., Хонго Дж., Вайтумби Дж. И др. (2010) Влияние инфекции Plasmodium falciparum на гематологические параметры у детей, живущих в Западной Кении. Малар J 9 Suppl 3S4.
15. 15. Оллиаро П., Джимде А., Дорси Г., Карема С., Мартенсон А. и др. (2011) Гематологические параметры детской неосложненной малярии, вызванной Plasmodium falciparum, в Африке к югу от Сахары. Ам Дж. Троп Мед Хиг 85: 619–625.
16. 16.Hanscheid T, Langin M, Lell B, Potschke M, Oyakhirome S и др. (2008) Полный анализ крови и гемозоинсодержащие лейкоциты у детей с малярией: диагностическая ценность и связь с тяжестью заболевания. Малар Дж. 7: 109
17. 17. Скотт Дж. А., Бауни Е., Моиси Дж. К., Охал Дж., Гатакаа Х. и др. (2012) Профиль: Система медико-демографического наблюдения Килифи (KHDSS). Int J Epidemiol 41: 650–657.
18. 18. Midega JT, Smith DL, Olotu A, Mwangangi JM, Nzovu JG и др.(2012) Направление ветра и близость к местам обитания личинок определяют риск малярии в районе Килифи в Кении. Nat Commun 3: 674.
19. 19. Окиро Э.А., Хэй С.И., Гиканди П.В., Шариф С.К., Нур А.М. и др. (2007) Снижение числа случаев госпитализации детей с малярией на побережье Кении. Малар Дж. 6: 151.
20. 20. Беджон П., Мвачаро Дж., Кай О., Мванги Т., Миллиган П. и др. (2006) Рандомизированное испытание фазы 2b кандидатных вакцин против малярии FP9 ME-TRAP и MVA ME-TRAP среди детей в Кении.Клинические испытания PLoS 1: e29.
21. 21. Mwangi TW, Ross A, Snow RW, Marsh K (2005) Определения случаев клинической малярии при различных условиях передачи в округе Килифи, Кения. J Infect Dis 191: 1932–1939.
22. 22. Беджон П., Эндрюс Л., Хант-Кук А., Сандерсон Ф., Гилберт С.К. и др. (2006) Исследование толстого мазка крови на малярию, вызванную Plasmodium falciparum, снижает чувствительность и недооценивает плотность паразитов. Малар J 5: 104
23. 23. Мэннинг Л., Ламан М., Розанас-Ургелл А., Турлах Б., Айпит С. и др.(2012) Тесты быстрого обнаружения антигенов для диагностики малярии у тяжелобольных детей Папуа-Новой Гвинеи: сравнительное исследование с использованием байесовских моделей латентного класса. PLoS One 7: e48701.
24. 24. Rhee MS, Akanmori BD, Waterfall M, Riley EM (2001) Изменения в производстве цитокинов, связанные с приобретенным иммунитетом к малярии Plasmodium falciparum. Clin Exp Immunol 126: 503–510.
25. 25. Вальтер М., Вудрафф Дж., Эдель Ф., Джеффрис Д., Тонгрен Дж. Э. и др. (2006) Врожденные иммунные ответы на малярию человека: гетерогенные цитокиновые ответы на Plasmodium falciparum на стадии крови коррелируют с паразитологическими и клиническими исходами.J Immunol 177: 5736-5745.
26. 26. Оторо С., Лал А.А., Нален Б., Коеч Д., Ораго А.С. и др. (1999) Низкое соотношение интерлейкина-10 к фактору некроза опухоли-альфа связано с малярийной анемией у детей, проживающих в холоэндемическом малярийном регионе на западе Кении. J Infect Dis 179: 279–282.
27. 27. Доду Д., Омер Ф.М., Тодд Дж., Аканмори Б.Д., Корам К.А. и др. (2002) Абсолютные уровни и соотношения продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов in vitro позволяют прогнозировать клинический иммунитет к малярии, вызванной Plasmodium falciparum.J Infect Dis 185: 971–979.
28. 28. Dunachie SJ, Berthoud T, Keating SM, Hill AV, Fletcher HA (2010) MIG и регуляторные цитокины IL-10 и TGF-beta1 коррелируют с иммуногенностью и эффективностью вакцины против малярии. PLoS One 5: e12557.

Скрининг новорожденных | Фонд иммунодефицита

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) приводит к опасным для жизни инфекциям, если иммунная система не может быть восстановлена ​​с помощью трансплантации костного мозга, замены ферментов или генной терапии.Младенцы с ТКИД, у которых нет семейного анамнеза, диагностировались в прошлом только после развития серьезных инфекций. Раннее выявление ТКИН посредством скрининга всех новорожденных может сделать возможным вмешательство, спасающее жизнь, до возникновения инфекции. В настоящее время в нескольких штатах в рамках своих рутинных программ скрининга новорожденных внедрен анализ круга удаления Т-клеточных рецепторов (TREC). Скрининг TREC выявил младенцев с большинством форм SCID, а также некоторых младенцев с очень низким уровнем Т-лимфоцитов из-за других состояний.

IDF SCID Кампания по скринингу новорожденных
В настоящее время многие штаты добавили SCID в свои панели по скринингу новорожденных, и цель IDF состоит в том, чтобы все штаты добавили SCID. Вы можете узнать больше о кампании IDF SCID по скринингу новорожденных и стать успешным защитником. Для получения дополнительной информации нажмите здесь.

Инициатива IDF SCID
Инициатива IDF SCID, состоящая из членов сообщества с особыми интересами и знаниями, специфичными для SCID, направлена ​​на просвещение, осведомленность и диагностику этого заболевания.Для получения дополнительной информации нажмите здесь.

История Дэвида
Дэвид Веттер, которого ласково называли мальчиком в пузыре, родился с ТКИД. На момент его рождения в 1971 году пересадка костного мозга от точно подобранного донора была единственным лекарством от ТКИН, но в семье Дэвида не было подходящего подходящего. В течение 12 лет Дэвид привлекал внимание всего мира, поскольку он жил в защищенной среде, чтобы поддерживать относительно свободную от микробов среду в детской больнице Техаса. Щелкните здесь, чтобы узнать больше о Дэвиде.

FILL — наблюдение за младенцами с низким уровнем лимфоцитов
FILL (наблюдение за младенцами с низким уровнем лимфоцитов) — это новая программа Общества клинической иммунологии (CIS) и Сети иммунодефицита США (USIDNET). Младенцы с низким уровнем лимфоцитов выявляются, часто путем скрининга новорожденных на тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Это исследование позволит отслеживать их диагнозы и результаты. Чтобы узнать больше, посетите www.usidnet.org/fill

Почему экран для SCID?

Отсутствие иммунитета Т-клеток и антител вызывает тяжелые инфекции, диарею и нарушение нормального развития.Это проблемы, при которых младенцы с ТКИН обращаются за медицинской помощью. Инфекции, с которыми сталкивается ребенок с ТКИД, часто вызываются слабопатогенными, условно-патогенными организмами, организмами, которые не вызывают заболевания у ребенка с неповрежденной иммунной системой. До 1968 года, когда была проведена первая успешная трансплантация костного мозга, SCID всегда был фатальным. Теперь его можно лечить трансплантацией стволовых клеток костного мозга от здорового донора, заменой ферментов или даже генной терапией.

Знание того, как SCID передается по наследству, позволило некоторым семьям, часто после трагической потери больного ребенка из-за инфекции, поставить диагноз последующим пораженным детям при рождении или даже до рождения. В этих обстоятельствах раннее лечение младенцев с ТКИН, избежавших инфекций, привело к очень высокой вероятности выживания без осложнений. Популяционный скрининг новорожденных на ТКИД основан на признании того, что предсимптоматическое выявление и лечение улучшат выживаемость всех младенцев, рожденных с ТКИД, а не только тех, у кого есть известные родственники с заболеванием.

Скрининговый тест на ТКИД: Круги иссечения Т-клеточных рецепторов (TREC)

Популяционный скрининг новорожденных отличается от тестирования, проводимого иммунологами, столкнувшимися с известным или предполагаемым случаем иммунодефицита в своей практике. Скрининговые тесты проводятся в больших масштабах в централизованных государственных лабораториях общественного здравоохранения, в которых используется кровь из пяточной палочки, которую наносят на фильтровальную бумагу и сушат, как впервые разработал Роберт Гатри в 1963 году для популяционного тестирования новорожденных на фенилкетонурию.С засохшими пятнами крови (DBS) можно обращаться с помощью автоматизированных методов тестирования и отслеживания, что позволяет государственным лабораториям обрабатывать тысячи образцов одновременно. Типичный скрининговый тест новорожденных проводится на 1/8-дюймовом диске, который вытаскивают из DBS.

В отличие от отдельных клинических тестов, проводимых из-за подозрения на заболевание на основании генетической или клинической информации, скрининговый тест выявляет редкое, но серьезное заболевание у всех младенцев, у подавляющего большинства из которых это заболевание отсутствует. Следовательно, ложноотрицательные результаты или невозможность идентифицировать истинные случаи должны быть сведены к абсолютному минимуму.С другой стороны, ложноположительные результаты вызывают беспокойство и требуют повторного тестирования, которое также необходимо минимизировать.

Первое предложение обследовать всех новорожденных на ТКИД было основано на признании того, что большинство случаев можно идентифицировать с помощью общего анализа крови и дифференциала для определения абсолютного количества лимфоцитов. Т-клетки составляют примерно 70% лимфоцитов у здоровых младенцев, а отсутствие Т-клеток приводит к снижению общего количества лимфоцитов у большинства младенцев с ТКИН.Однако некоторые формы SCID связаны с присутствием B-лимфоцитов, а материнские Т-клетки также иногда обнаруживаются в крови младенцев с SCID. Следовательно, подсчет лимфоцитов, хотя и прост в выполнении, но требует венепункции, не может охватить все случаи ТКИН. Более того, количество Т-клеток невозможно измерить в DBS.

Поэтому был разработан тест TREC. TREC — это кольцевые молекулы ДНК, образующиеся внутри Т-клеток, развивающихся в тимусе. Круги ДНК TREC измеряются методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).В нормальных образцах крови младенца содержится один TREC на 10 Т-клеток, что отражает высокую скорость образования новых Т-клеток в раннем возрасте. Младенцы с ТКИД полностью лишены TREC.

Иногда DBS не может показать ДНК TREC по техническим причинам; для таких образцов необходимо повторное определение, иногда для этого требуется новая капля крови у младенца. Повторные неудовлетворительные тесты, когда ПЦР не дает результатов, а также тесты, указывающие на низкий уровень или отсутствие TREC, должны сопровождаться образцом жидкой крови ребенка, который проверяется на общее количество лимфоцитов и подмножества T, B и естественных киллеров (NK). как наивные и Т-клетки памяти методом проточной цитометрии.Младенцы с аномально низким количеством Т-клеток должны быть немедленно осмотрены детским иммунологом, чтобы определить, есть ли у ребенка ТКИД.

В дополнение к SCID, другие состояния, при которых количество Т-клеток низкое, могут быть отмечены тестированием TREC, как указано в таблице 1.

Метод TREC был сначала адаптирован для тестирования в масштабе штата в Висконсине, затем в Массачусетсе, Калифорнии и Нью-Йорке. Сейчас многие другие штаты проводят скрининг TREC на SCID, и еще больше находятся на стадии планирования предложения этого тестирования.Эти программы успешно выявляют ТКИН и связанные с ним состояния, что позволяет младенцам получать своевременное лечение без бремени разрушительных инфекций. Только в Калифорнии на момент публикации было обнаружено 11 случаев ТКИД, три случая протекающего ТКИД и синдрома Оменна, четыре случая вариантного ТКИД и 15 случаев низкого уровня Т-клеток в сочетании с другими синдромами. Чтобы узнать, проверяет ли ваше состояние наличие SCID, посетите сайт www.primaryimmune.org.

Условия, обнаруженные при скрининге на низкий или отсутствующий TREC

ГЛАВА 26; ТАБЛИЦА 1

Типичный SCID, вызванный дефектами, которые включают IL2RG (X-связанный), ADA, IL7R, JAK3, RAG1, RAG2, DCLRE1C (Artemis), TCRD, TCRE, TCRZ, и CD45
Leaky SCID или синдром Оменна, из-за мутаций в типичных генах SCID, которые не полностью отменяют функцию гена
Вариант SCID с постоянно низким уровнем Т-клеток, но без дефекта в известном гене SCID

Синдромы с различным поражением клеточного иммунитета, которые могут быть тяжелыми, в том числе:

• Полный синдром ДиДжорджи или частичный синдром ДиДжорджи с низким уровнем Т-лимфоцитов
• Синдром ЗАРЯДА
• Синдром Якобсена
• Трисомия 21
• Доминантная интерферирующая мутация RAC2
• Синдром дефицита DOCK8 гипер-IgE
• Гипоплазия волос хряща

Низкий уровень Т-клеток как следствие других состояний, в том числе:

• Неонатальная кардиохирургия
• Лейкоз новорожденных
• Пороки развития желудочно-кишечного тракта
• Крайняя недоношенность (со временем нормализуется)
• Задержка внутриутробного развития

Тестирование TREC — хорошо, но не идеально

TREC с последующим измерением субпопуляции лимфоцитов имеет клиническую применимость в нескольких штатах.Многие младенцы с иначе не подозреваемым ТКИД или связанными с ним Т-клеточными расстройствами были направлены для оперативной оценки и лечения, и появляются сообщения об успешных результатах. По мере накопления опыта и увеличения числа штатов, добавляющих скрининг новорожденных с помощью TREC, будет важно задокументировать результаты текущих программ. Не только общая заболеваемость, но также спектр тяжести и относительная частота этих редких состояний в различных подгруппах населения еще предстоит определить.

Сеть трансляционных исследований скрининга новорожденных (NBSTRN) создала программу для отслеживания и сообщения о случаях, обнаруженных в результате проспективного скрининга, чтобы можно было сравнивать и анализировать результаты диагностики и скрининговых тестов между штатами и в стране в целом.

Не все заболевания, связанные с дефицитом Т-клеток, выявляются тестом TREC. Заболевания, при которых Т-клетки развиваются в вилочковой железе до образования кругов ДНК, но имеют нарушенную функцию, не учитываются. Например, новорожденные с дефицитом Zap70, дефицитом MHC класса II и дефицитом эссенциального модулятора NF-каппа-b (NEMO) имели нормальные TREC, как и один пациент с поздним началом дефицита аденозиндезаминазы (ADA).

Будущие проблемы скрининга новорожденных на иммунные расстройства

Теперь, когда стал доступен скрининг TREC и продемонстрирована его эффективность, важно распространить его выполнение на все штаты.По мере того как скрининг становится широко распространенным, можно определить истинную заболеваемость и долю каждого типа ТКИН.

Могут быть приняты немедленные меры для всех пациентов — заместительная иммуноглобулиновая терапия и профилактические антибиотики, отказ от живых вакцин, защита от заражения инфекциями — в то время как планируется лучший тип окончательного лечения. Оптимальные протоколы трансплантации для очень маленьких детей с ТКИН остаются спорными, но при скрининге новорожденных эти протоколы могут быть установлены с помощью многоцентровых исследований.

Все болезни, связанные с первичным иммунодефицитом, не только SCID, выигрывают от ранней диагностики. Дальнейшие достижения в области молекулярных и геномных технологий могут вскоре позволить проводить скрининг на отсутствие В-клеток с тестированием на круги вырезания каппа-цепи В-клеток или KREC.

Более того, возможно, что будущие новорожденные будут проходить обширное тестирование на мутации ДНК или секвенирование всего их генома, на основе которого можно будет установить план рисков для большого количества состояний, влияющих на здоровье.Даже предрасположенность к более распространенным многофакторным иммунным расстройствам с более поздним началом может стать возможной благодаря глубокому анализу последовательности ДНК новорожденных. Однако, поскольку простое присутствие мутации не позволяет полностью предсказать фенотип для этих состояний, необходимо гораздо больше узнать об истинной прогностической ценности каждого предлагаемого типа скрининга.

Выдержка из Справочника IDF для пациентов и их семей по первичным иммунодефицитным заболеваниям ПЯТОЕ ИЗДАНИЕ Авторское право 2013 г. Фондом иммунодефицита, США.Эта страница содержит общую медицинскую информацию, которую нельзя безопасно применить к любому отдельному случаю. Медицинские знания и практика могут быстро меняться. Таким образом, эту страницу не следует использовать как замену профессиональной медицинской консультации.

Страница не найдена — Mercyhealth

Категория поиска Выберите тему: Округ Виннебаго, Округ Уолворт, Висконсин, Округ Рок, Висконсин, Округ Мак-Генри, Иллинойс, Оставайтесь здоровым. Выберите месяц Октябрь 2021 г. (1) сентябрь 2021 г. (2) август 2021 г. (10) июль 2021 г. (1) июнь 2021 г. (1) май 2021 г. (2) апрель 2021 г. (3) март 2021 г. (4) февраль 2021 г. (5) январь 2021 г. ( 11) декабрь 2020 (12) ноябрь 2020 (8) октябрь 2020 (12) август 2020 (3) июнь 2020 (2) март 2020 (6) январь 2020 (8) декабрь 2019 (6) ноябрь 2019 (15) октябрь 2019 ( 11) Сентябрь 2019 (25) Август 2019 (23) Июль 2019 (21) Июнь 2019 (20) Май 2019 (26) Апрель 2019 (25) Март 2019 (17) Февраль 2019 (28) Январь 2019 (40) Декабрь 2018 ( 13) ноябрь 2018 (11) октябрь 2018 (13) сентябрь 2018 (19) август 2018 (8) июль 2018 (22) июнь 2018 (22) май 2018 (13) апрель 2018 (29) март 2018 (16) февраль 2018 ( 16) Январь 2018 (17) Декабрь 2017 (7) Ноябрь 2017 (11) Октябрь 2017 (18) Сентябрь 2017 (22) Август 2017 (7) Июль 2017 (7) Июнь 2017 (6) Май 2017 (1) Апрель 2017 ( 4) март 2017 г. (10) февраль 2017 г. (6) январь 2017 г. (9) декабрь 2016 г. (9) ноябрь 2016 г. (9) октябрь 201 г. 6 (17) сентябрь 2016 (7) август 2016 (10) июль 2016 (2) июнь 2016 (3) май 2016 (1) апрель 2016 (4) март 2016 (5) февраль 2016 (9) январь 2016 (7) декабрь 2015 г. (7) ноябрь 2015 г. (7) октябрь 2015 г. (4) сентябрь 2015 г. (2) август 2015 г. (4) июль 2015 г. (4) июнь 2015 г. (9) май 2015 г. (2) апрель 2015 г. (2) март 2015 г. (13) февраль 2015 г. (7) январь 2015 г. (3) декабрь 2014 г. (7) ноябрь 2014 г. (1) октябрь 2014 г. (4) сентябрь 2014 г. (3) август 2014 г. (1) июль 2014 г. (4) июнь 2014 г. (5) май 2014 г. (3) апрель 2014 г. (4) март 2014 г. (2) февраль 2014 г. (4) январь 2014 г. (2) декабрь 2013 г. (4) ноябрь 2013 г. (3) октябрь 2013 г. (2) сентябрь 2013 г. (4) август 2013 г. (3) июль 2013 г. (4) июнь 2013 г. (3) май 2013 г. (6) апрель 2013 г. (2) март 2013 г. (3) февраль 2013 г. (3) январь 2013 г. (2) декабрь 2012 г. (6) ноябрь 2012 г. (5) октябрь 2012 г. (1) сентябрь 2012 г. (2) август 2012 г.