БЦЖ прививка – когда делают и сколько раз, от чего защищает
Содержание статьи
Прививка БЦЖ ставится в роддоме сразу после рождения малыша. Очень часто у родителей возникает закономерный вопрос – что такое БЦЖ-прививка, когда ее делают и сколько раз, стоит ли вводить ее малышу так рано и не будет ли осложнений.
Туберкулез – серьезная проблема для всех стран мира, хотя заболеваемость этой инфекцией различается в зависимости от уровня медицины и экономического развития государства. До введения вакцинации туберкулез встречался гораздо чаще, и у детей могли возникать серьезные поражения не только легких, но и внутренних органов, костей и головного мозга, нервной системы. Многие годы ученые разрабатывали эффективную вакцину, которая появилась в 1921 году. Но ее активное применение в нашей стране началось только с 1950 года. Рассмотрим, от чего новорожденным ставится прививка БЦЖ, какова расшифровка этого названия и что стоит знать о вакцинации.
Прививка БЦЖ: от чего защищает, в каком возрасте ставится
Свое название вакцина получила от английской аббревиатуры – BCG (Бацилла Кальмета-Герена). В нее входит живой ослабленный штамм туберкулезной палочки крупного рогатого скота. Эта бактерия не опасна для людей, но формирует иммунную защиту от тяжелых форм туберкулёза (поражения костей позвоночника, менингита, тяжелых поражений внутренних органов) и перехода скрытого носительства бацилл в активную форму инфекции (легочный туберкулез). Источник:
Д.Т. Леви, Н.В. Александрова
Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8
Сегодня эту прививку ставят в родильном доме, на 4 сутки жизни доношенного ребенка, если нет противопоказаний. Ставится прививка БЦЖ и недоношенным детям, но они должны весить более 2500 г и не иметь проблем со здоровьем. В последующем ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте 7 и 14 лет по результатам туберкулиновых проб (Манту).
В нашей стране вакцинация БЦЖ внесена в график обязательных прививок национального календаря – ее рекомендовано делать всем детям. Но не все страны поддерживают идею о всеобщей вакцинации от туберкулеза в раннем возрасте. Часть стран Европы и США отказались от массовой вакцинации, они применяют прививку только детям из группы риска. Это объясняют низкой заболеваемостью туберкулезом в этих странах.
Вакцинация от туберкулеза: за и против
Споры относительно вакцинации БЦЖ ведутся не один год. Сомнения вызывают несколько вопросов:
- От чего защищает прививка. Даже полноценная вакцинация БЦЖ не спасает от инфицирования туберкулезными бактериями. Ребенок рано или поздно заражается патогенными микобактериями, но они будут бессимптомно присутствовать в легких, не давая о себе знать и сдерживаясь иммунитетом. Напряженность иммунитета и реакцию тела на эти микробы проверяют пробами Манту.
- Сколько действует прививка. Детям рекомендовано усилить иммунитет в возрасте 7 и 14 лет, если к этому моменту тело не познакомилось с микобактерими (проба Манту – отрицательная). В этом случае проводится ревакцинация БЦЖ, и иммунная система получает дополнительный стимул, обновляя иммунные реакции.
-
Когда делается первый укол. Многие родители считают, что вакцинация в роддоме – это слишком рано. Малыш в первые месяцы жизни мало контактирует с чужими людьми и заболеть не может. Но специалисты по туберкулезу приводят данные статистики – многие взрослые люди, считающие себя здоровыми, в действительности болеют этой инфекцией, не лечатся, выделяют микобактерии и могут заразить малыша. Среди них могут быть бабушки, дедушки, близкие знакомые семьи. Источник:
Н.М. Корецкая
Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010
Известно, что чем раньше произойдет контакт с туберкулезными палочками, тем выше риск осложнений инфекции. Поэтому вакцинация показана так рано, чтобы иммунная система уже успела выработать антитела к опасным бациллам.
Проведение БЦЖ: по календарю и индивидуально
Прививка ставится на 3-4 сутки после рождения, только с письменного согласия родителей. Если у ребенка имеются противопоказания (временные или постоянные), ему дается медотвод с отметкой в обменной карте. В дальнейшем, если противопоказаний уже нет, ребенка иммунизируют по индивидуальному графику. Прививка делается отдельно от всех других вакцин, в отдельный день. Важно провести ее как можно раньше на первом году, чтобы начала формироваться иммунная система.
Есть два варианта вакцины – БЦЖ и БЦЖ-М (в ней доза вдвое уменьшена). БЦЖ-М рекомендуют для ослабленного или ребенка с низким весом, прививают по индивидуальному календарю, спустя некоторое время.
Особенности вакцинации
Родителям нужно знать, куда делают укол, и как затем изменяется место прививки по мере формирования иммунных реакций. Вакцина ставится в плечо, в верхней его трети, тонкой иглой, препарат вводится внутрикожно. Иммунитет формируется постепенно, по мере того, как в месте прививки возникает иммунная реакция на введенных ослабленных возбудителей. Через 6-8 недель в месте укола возникает реакция: сначала – узелок, который приподнимается над поверхностью кожи, становясь похожим на укус комара; затем по центру возникает пузырек, который заполнен желтой жидкостью. Родители думают, что прививка БЦЖ гноится, но это вполне закономерная реакция. Образуется корочка, которая потом отлетает, в итоге остается рубчик.
Но почему остается шрам и можно ли избежать подобной реакции? Врачи говорят, что это нормальный иммунный процесс, и область прививки со временем остается практически незаметной. Чтобы рубчик был небольшим, не нужно трогать болячку, сдирать корку или мазать ее зеленкой или йодом.
Родителей волнует, можно ли купать ребенка при появлении пузырька и корки? Все гигиенические процедуры проводятся в обычном режиме, но место прививки не нужно усиленно тереть, просто аккуратно промыть мылом и водой.
Противопоказания к проведению
Как и для любой прививки, для БЦЖ существуют противопоказания. К ним относят массу тела менее 2500 г, тяжелые травмы в родах, гемолитическую болезнь новорожденных и общие инфекционные патологии. Для ревакцинации в возрасте 7 и 14 лет противопоказания следующие:
- перенесенный туберкулез или инфицирование бактериями;
- положительная проба Манту;
- высокая температура, ОРВИ и любые острые заболевания;
- онкологические заболевания;
-
предыдущие осложнения от прививки. Источник:
Н.В. Кривохиж Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602
Осложнения после прививки
Переносится БЦЖ хорошо, осложнения после прививки возникают редко. Если введение вакцины было не внутрикожным, а подкожным, возможно развитие гнойничка в тканях. Наблюдается синюшность кожи, образование размером с горошину и реакции лимфоузлов. Важно обращать внимание на динамику процесса и сообщать об этом педиатру.
Источники:
- Д.Т. Леви, Н.В. Александрова. Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8.
- Н.М. Корецкая. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010.
- Н.В. Кривохиж Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602.
Вакцина БЦЖ ставится только в роддомах.
Детский медицинский центр «СМ-Клиника» не проводит вакцинацию БЦЖ.
БЦЖ прививка – когда делают и сколько раз, от чего защищает
Содержание статьи
Прививка БЦЖ ставится в роддоме сразу после рождения малыша. Очень часто у родителей возникает закономерный вопрос – что такое БЦЖ-прививка, когда ее делают и сколько раз, стоит ли вводить ее малышу так рано и не будет ли осложнений.
Туберкулез – серьезная проблема для всех стран мира, хотя заболеваемость этой инфекцией различается в зависимости от уровня медицины и экономического развития государства. До введения вакцинации туберкулез встречался гораздо чаще, и у детей могли возникать серьезные поражения не только легких, но и внутренних органов, костей и головного мозга, нервной системы. Многие годы ученые разрабатывали эффективную вакцину, которая появилась в 1921 году. Но ее активное применение в нашей стране началось только с 1950 года. Рассмотрим, от чего новорожденным ставится прививка БЦЖ, какова расшифровка этого названия и что стоит знать о вакцинации.
Прививка БЦЖ: от чего защищает, в каком возрасте ставится
Свое название вакцина получила от английской аббревиатуры – BCG (Бацилла Кальмета-Герена). В нее входит живой ослабленный штамм туберкулезной палочки крупного рогатого скота. Эта бактерия не опасна для людей, но формирует иммунную защиту от тяжелых форм туберкулёза (поражения костей позвоночника, менингита, тяжелых поражений внутренних органов) и перехода скрытого носительства бацилл в активную форму инфекции (легочный туберкулез). Источник:
Д.Т. Леви, Н.В. Александрова
Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8
Сегодня эту прививку ставят в родильном доме, на 4 сутки жизни доношенного ребенка, если нет противопоказаний. Ставится прививка БЦЖ и недоношенным детям, но они должны весить более 2500 г и не иметь проблем со здоровьем. В последующем ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте 7 и 14 лет по результатам туберкулиновых проб (Манту).
В нашей стране вакцинация БЦЖ внесена в график обязательных прививок национального календаря – ее рекомендовано делать всем детям. Но не все страны поддерживают идею о всеобщей вакцинации от туберкулеза в раннем возрасте. Часть стран Европы и США отказались от массовой вакцинации, они применяют прививку только детям из группы риска. Это объясняют низкой заболеваемостью туберкулезом в этих странах.
Вакцинация от туберкулеза: за и против
Споры относительно вакцинации БЦЖ ведутся не один год. Сомнения вызывают несколько вопросов:
- От чего защищает прививка. Даже полноценная вакцинация БЦЖ не спасает от инфицирования туберкулезными бактериями. Ребенок рано или поздно заражается патогенными микобактериями, но они будут бессимптомно присутствовать в легких, не давая о себе знать и сдерживаясь иммунитетом. Напряженность иммунитета и реакцию тела на эти микробы проверяют пробами Манту.
- Сколько действует прививка. Детям рекомендовано усилить иммунитет в возрасте 7 и 14 лет, если к этому моменту тело не познакомилось с микобактерими (проба Манту – отрицательная). В этом случае проводится ревакцинация БЦЖ, и иммунная система получает дополнительный стимул, обновляя иммунные реакции.
-
Когда делается первый укол. Многие родители считают, что вакцинация в роддоме – это слишком рано. Малыш в первые месяцы жизни мало контактирует с чужими людьми и заболеть не может. Но специалисты по туберкулезу приводят данные статистики – многие взрослые люди, считающие себя здоровыми, в действительности болеют этой инфекцией, не лечатся, выделяют микобактерии и могут заразить малыша. Среди них могут быть бабушки, дедушки, близкие знакомые семьи. Источник:
Н.М. Корецкая
Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010
Известно, что чем раньше произойдет контакт с туберкулезными палочками, тем выше риск осложнений инфекции. Поэтому вакцинация показана так рано, чтобы иммунная система уже успела выработать антитела к опасным бациллам.
Проведение БЦЖ: по календарю и индивидуально
Прививка ставится на 3-4 сутки после рождения, только с письменного согласия родителей. Если у ребенка имеются противопоказания (временные или постоянные), ему дается медотвод с отметкой в обменной карте. В дальнейшем, если противопоказаний уже нет, ребенка иммунизируют по индивидуальному графику. Прививка делается отдельно от всех других вакцин, в отдельный день. Важно провести ее как можно раньше на первом году, чтобы начала формироваться иммунная система.
Есть два варианта вакцины – БЦЖ и БЦЖ-М (в ней доза вдвое уменьшена). БЦЖ-М рекомендуют для ослабленного или ребенка с низким весом, прививают по индивидуальному календарю, спустя некоторое время.
Особенности вакцинации
Родителям нужно знать, куда делают укол, и как затем изменяется место прививки по мере формирования иммунных реакций. Вакцина ставится в плечо, в верхней его трети, тонкой иглой, препарат вводится внутрикожно. Иммунитет формируется постепенно, по мере того, как в месте прививки возникает иммунная реакция на введенных ослабленных возбудителей. Через 6-8 недель в месте укола возникает реакция: сначала – узелок, который приподнимается над поверхностью кожи, становясь похожим на укус комара; затем по центру возникает пузырек, который заполнен желтой жидкостью. Родители думают, что прививка БЦЖ гноится, но это вполне закономерная реакция. Образуется корочка, которая потом отлетает, в итоге остается рубчик.
Но почему остается шрам и можно ли избежать подобной реакции? Врачи говорят, что это нормальный иммунный процесс, и область прививки со временем остается практически незаметной. Чтобы рубчик был небольшим, не нужно трогать болячку, сдирать корку или мазать ее зеленкой или йодом.
Родителей волнует, можно ли купать ребенка при появлении пузырька и корки? Все гигиенические процедуры проводятся в обычном режиме, но место прививки не нужно усиленно тереть, просто аккуратно промыть мылом и водой.
Противопоказания к проведению
Как и для любой прививки, для БЦЖ существуют противопоказания. К ним относят массу тела менее 2500 г, тяжелые травмы в родах, гемолитическую болезнь новорожденных и общие инфекционные патологии. Для ревакцинации в возрасте 7 и 14 лет противопоказания следующие:
- перенесенный туберкулез или инфицирование бактериями;
- положительная проба Манту;
- высокая температура, ОРВИ и любые острые заболевания;
- онкологические заболевания;
-
предыдущие осложнения от прививки. Источник:
Н.В. Кривохиж
Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602
Осложнения после прививки
Переносится БЦЖ хорошо, осложнения после прививки возникают редко. Если введение вакцины было не внутрикожным, а подкожным, возможно развитие гнойничка в тканях. Наблюдается синюшность кожи, образование размером с горошину и реакции лимфоузлов. Важно обращать внимание на динамику процесса и сообщать об этом педиатру.
Источники:
- Д.Т. Леви, Н.В. Александрова. Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8.
- Н.М. Корецкая. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010.
- Н.В. Кривохиж Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602.
Вакцина БЦЖ ставится только в роддомах.
Детский медицинский центр «СМ-Клиника» не проводит вакцинацию БЦЖ.
БЦЖ прививка – когда делают и сколько раз, от чего защищает
Содержание статьи
Прививка БЦЖ ставится в роддоме сразу после рождения малыша. Очень часто у родителей возникает закономерный вопрос – что такое БЦЖ-прививка, когда ее делают и сколько раз, стоит ли вводить ее малышу так рано и не будет ли осложнений.
Туберкулез – серьезная проблема для всех стран мира, хотя заболеваемость этой инфекцией различается в зависимости от уровня медицины и экономического развития государства. До введения вакцинации туберкулез встречался гораздо чаще, и у детей могли возникать серьезные поражения не только легких, но и внутренних органов, костей и головного мозга, нервной системы. Многие годы ученые разрабатывали эффективную вакцину, которая появилась в 1921 году. Но ее активное применение в нашей стране началось только с 1950 года. Рассмотрим, от чего новорожденным ставится прививка БЦЖ, какова расшифровка этого названия и что стоит знать о вакцинации.
Прививка БЦЖ: от чего защищает, в каком возрасте ставится
Свое название вакцина получила от английской аббревиатуры – BCG (Бацилла Кальмета-Герена). В нее входит живой ослабленный штамм туберкулезной палочки крупного рогатого скота. Эта бактерия не опасна для людей, но формирует иммунную защиту от тяжелых форм туберкулёза (поражения костей позвоночника, менингита, тяжелых поражений внутренних органов) и перехода скрытого носительства бацилл в активную форму инфекции (легочный туберкулез). Источник:
Д.Т. Леви, Н.В. Александрова
Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8
Сегодня эту прививку ставят в родильном доме, на 4 сутки жизни доношенного ребенка, если нет противопоказаний. Ставится прививка БЦЖ и недоношенным детям, но они должны весить более 2500 г и не иметь проблем со здоровьем. В последующем ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте 7 и 14 лет по результатам туберкулиновых проб (Манту).
В нашей стране вакцинация БЦЖ внесена в график обязательных прививок национального календаря – ее рекомендовано делать всем детям. Но не все страны поддерживают идею о всеобщей вакцинации от туберкулеза в раннем возрасте. Часть стран Европы и США отказались от массовой вакцинации, они применяют прививку только детям из группы риска. Это объясняют низкой заболеваемостью туберкулезом в этих странах.
Вакцинация от туберкулеза: за и против
Споры относительно вакцинации БЦЖ ведутся не один год. Сомнения вызывают несколько вопросов:
- От чего защищает прививка. Даже полноценная вакцинация БЦЖ не спасает от инфицирования туберкулезными бактериями. Ребенок рано или поздно заражается патогенными микобактериями, но они будут бессимптомно присутствовать в легких, не давая о себе знать и сдерживаясь иммунитетом. Напряженность иммунитета и реакцию тела на эти микробы проверяют пробами Манту.
- Сколько действует прививка. Детям рекомендовано усилить иммунитет в возрасте 7 и 14 лет, если к этому моменту тело не познакомилось с микобактерими (проба Манту – отрицательная). В этом случае проводится ревакцинация БЦЖ, и иммунная система получает дополнительный стимул, обновляя иммунные реакции.
-
Когда делается первый укол. Многие родители считают, что вакцинация в роддоме – это слишком рано. Малыш в первые месяцы жизни мало контактирует с чужими людьми и заболеть не может. Но специалисты по туберкулезу приводят данные статистики – многие взрослые люди, считающие себя здоровыми, в действительности болеют этой инфекцией, не лечатся, выделяют микобактерии и могут заразить малыша. Среди них могут быть бабушки, дедушки, близкие знакомые семьи. Источник:
Н.М. Корецкая
Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010
Известно, что чем раньше произойдет контакт с туберкулезными палочками, тем выше риск осложнений инфекции. Поэтому вакцинация показана так рано, чтобы иммунная система уже успела выработать антитела к опасным бациллам.
Проведение БЦЖ: по календарю и индивидуально
Прививка ставится на 3-4 сутки после рождения, только с письменного согласия родителей. Если у ребенка имеются противопоказания (временные или постоянные), ему дается медотвод с отметкой в обменной карте. В дальнейшем, если противопоказаний уже нет, ребенка иммунизируют по индивидуальному графику. Прививка делается отдельно от всех других вакцин, в отдельный день. Важно провести ее как можно раньше на первом году, чтобы начала формироваться иммунная система.
Есть два варианта вакцины – БЦЖ и БЦЖ-М (в ней доза вдвое уменьшена). БЦЖ-М рекомендуют для ослабленного или ребенка с низким весом, прививают по индивидуальному календарю, спустя некоторое время.
Особенности вакцинации
Родителям нужно знать, куда делают укол, и как затем изменяется место прививки по мере формирования иммунных реакций. Вакцина ставится в плечо, в верхней его трети, тонкой иглой, препарат вводится внутрикожно. Иммунитет формируется постепенно, по мере того, как в месте прививки возникает иммунная реакция на введенных ослабленных возбудителей. Через 6-8 недель в месте укола возникает реакция: сначала – узелок, который приподнимается над поверхностью кожи, становясь похожим на укус комара; затем по центру возникает пузырек, который заполнен желтой жидкостью. Родители думают, что прививка БЦЖ гноится, но это вполне закономерная реакция. Образуется корочка, которая потом отлетает, в итоге остается рубчик.
Но почему остается шрам и можно ли избежать подобной реакции? Врачи говорят, что это нормальный иммунный процесс, и область прививки со временем остается практически незаметной. Чтобы рубчик был небольшим, не нужно трогать болячку, сдирать корку или мазать ее зеленкой или йодом.
Родителей волнует, можно ли купать ребенка при появлении пузырька и корки? Все гигиенические процедуры проводятся в обычном режиме, но место прививки не нужно усиленно тереть, просто аккуратно промыть мылом и водой.
Противопоказания к проведению
Как и для любой прививки, для БЦЖ существуют противопоказания. К ним относят массу тела менее 2500 г, тяжелые травмы в родах, гемолитическую болезнь новорожденных и общие инфекционные патологии. Для ревакцинации в возрасте 7 и 14 лет противопоказания следующие:
- перенесенный туберкулез или инфицирование бактериями;
- положительная проба Манту;
- высокая температура, ОРВИ и любые острые заболевания;
- онкологические заболевания;
-
предыдущие осложнения от прививки. Источник:
Н.В. Кривохиж
Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602
Осложнения после прививки
Переносится БЦЖ хорошо, осложнения после прививки возникают редко. Если введение вакцины было не внутрикожным, а подкожным, возможно развитие гнойничка в тканях. Наблюдается синюшность кожи, образование размером с горошину и реакции лимфоузлов. Важно обращать внимание на динамику процесса и сообщать об этом педиатру.
Источники:
- Д.Т. Леви, Н.В. Александрова. Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8.
- Н.М. Корецкая. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010.
- Н.В. Кривохиж Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602.
Вакцина БЦЖ ставится только в роддомах.
Детский медицинский центр «СМ-Клиника» не проводит вакцинацию БЦЖ.
Вакцинация от туберкулеза детям в Москве
Не менее трети людей, проживающих на планете, являются носителями микобактерии туберкулеза, однако болезнь развивается только у 5-10% инфицированных. Снизить заболеваемость помогает только вакцинация от туберкулеза детям, поскольку меры по раннему выявлению инфекции не дают должного эффекта для ребенка. При снижении иммунитета, неправильном питании, неудовлетворительной санитарной обстановке спящая бактерия может начать активно размножаться и провоцировать туберкулез, поэтому это заболевание считается социальным.
От заболевания туберкулезом не застрахован никто – прививки рекомендуется делать каждому ребенку независимо от того, в какой социальной обстановке он проживает. БЦЖ не предохраняет от заражения микобактерией, поскольку в современных условиях это невозможно, однако эта вакцина дает два важных результата:
- ослабляет тяжесть течения болезни;
- исключает вероятность менингита и диссеминированных форм туберкулеза, которые практически всегда заканчиваются летальным исходом.
БЦЖ (калька с латинских букв BCG — bacillus Calmette–Guerin) – вакцина против туберкулеза, приготовленная из штамма коровьей туберкулезной палочки, которая утратила вирулентность для человека. В мире приготавливается огромное количество типов вакцин БЦЖ, но в 90% случаев они содержат один из трех штаммов – «Пастеровский», «Глаксо» и Токийский. Их эффективность совершенно одинакова.
Когда и как делают вакцинацию?
В России вакцина БЦЖ применяется ко всем младенцам поголовно из-за неблагоприятной ситуации по туберкулезу (в развитых странах она делается только детям из группы риска). Она производится на 3-7 сутки уже в роддоме. 2/3 детей до 7 лет уже успевают инфицироваться бактерией туберкулеза, БЦЖ помогает не допустить развития тяжелых смертельных форм болезни. Ревакцинация проводится в 7 лет, после чего повторные вакцинации больше не требуются.
Для новорожденных примеряется БЦЖ или БЦЖ-м, более щадящий вариант, в котором лишь половина состава составляет микроорганизмы. Он применяется для слабых и недоношенных детей. Препарат вводится внутрикожно в плечо, между верхней и средней третью. Реакция формируется спустя 4-6 недель. На месте введения прививки образуется гнойничок, который покрывается коростой и заживает. После отпадении коросты на всю жизнь остается рубчик, который свидетельствует о поставленной прививке.
Совместно с БЦЖ запрещено вводить какие-либо прививки, это правило касается и периода 4-6 недель после нее. По этой причине младенцу сначала ставят прививку от гепатита В, которая дает реакции сразу (проходят через 3-5 суток). После БЦЖ у ребенка наступает период покоя до 3 месяцев.
Реакция на вакцину и противопоказания
Прививка не должна вызывать болезненных ощущений в первые дни после нее – реакции развиваются через некоторое время после введения. Чаще всего замечаются следующие нормальные и свидетельствующие о правильности усвоения прививки реакции:
- Покраснение – нормальная прививочная реакция, должно находиться в месте инъекции и не распространяться дальше.
- Нагноение и нарывы – нормальная прививочная реакция, прививка должна принять форму гнойничка с корочкой, красноты на данный момент быть не должно (в этом случае следует обратиться к врачу). Если ранка нагнаивается несколько раз, ставится диагноз БЦЖит.
- Место укола опухло – это происходит сразу после введения вакцины и продолжается максимум 2-3 дня. После этого место введения иглы должно стать обычным, не отличимым от других тканей рядом. Нагноение начинается только через 1,5 месяца.
- Зуд – эта реакция является нормальной, однако чесать место прививки не следует.
- Температура – редко появляется сразу после вакцинации, иногда может появиться при образовании гнойничка.
К противопоказаниям для применения вакцины относятся небольшая масса новорожденного, обострение хронических заболеваний, иммунодефицит, наличие ВИЧ у матери, положительная проба Манту, наличие лимфаденита или келоидного рубца после предыдущей вакцины и некоторые другие характеристики.
Городская поликлиника №24 — ДЕЛАТЬ ЛИ РЕБЕНКУ ПРИВИВКИ?
В последние годы у родителей частовозникает сомнение по поводу того,нужно ли вообще делать прививки детям. Обращаясь к различным источникам информации, родителиищут ответы на волнующие их вопросы: не станут ли прививки причиной тяжелых болезней в дальнейшем, каковы риски получить поствакцинальное осложнение.
По большому счету страх родителей перед прививками совершенно иррационален, зато во многом спровоцирован навязываемыми со стороны суждениями и грамотно направляемым потоком негативной информации, с которыми врачам просто нет сил бороться.
Попробуем вместе разобраться в том, что такое вакцинация и почему это важно.
ЧТО ТАКОЕ ПРИВИВКА?
В ответ на инфекцию организм вырабатывает иммунитет, который будет препятствовать повторному заражению. На этом основана вакцинация: подкожно, накожно, внутримышечно или орально вводится доза препарата, содержащего минимальное количество штаммов заразных и опасных инфекций. Это и есть прививка.
Полученный эффект сравним с легкой формой течения заболеваний: имитируется естественный процесс заражения, на который иммунная система дает ответ и формирует дальнейшую невосприимчивость в случае полноценного инфицирования.
Иными словами, привитый ребенок либо вовсе не заболевает, когда вокруг бушует эпидемия, либо переносит атаку инфекции очень легко и без осложнений.
ЗАЧЕМ НУЖНЫ ПРИВИВКИ?
До появления первых вакцин человечество несколько раз подходило к грани вымирания. Пандемия чумы в XIV веке унесла 60 миллионов жизней, пандемии холерыв общей сложности убили порядка пяти миллионов человек. От «Испанки» — тяжелейшей формы гриппа в 1918-1919 годах умерли от 50 до 100 миллионов жителей Земли.
Дифтерия, скарлатина, коклюш, корь, полиомиелит, туберкулез, столбняк – эти болезни уносили сотни тысяч человеческих жизней. Инфекционные заболевания еще в начале прошлого века становились причиной до 40% в Санкт-Петербурге и Москве, а в воспитательных учреждениях – до 80% всех случаев детской смертности.
С появлением вакцин и программ тотальной вакцинации ситуацию удалось преодолеть, но мы должны постоянно помнить, что эти инфекции никуда не делись, и, если ослабить контроль, они вновь вырвутся на свободу.
ЧТО ГОВОРЯТ ПРОТИВНИКИ ПРИВИВОК?
Доводы противников прививок всегда основаны на слабом знании и плохом понимании сути проблемы. Основные тезисы противников звучат так:
- Качество вакцин сомнительно, правил хранения и транспортировки никто не придерживается, детям колют просроченные препараты.
- Опасность заражения – абсолютно гипотетическая и не грозит человеку, живущему в современном обществе.
- Многие врачи выступают против прививок и не вакцинируют своих детей.
- Грудному ребенку вакцины не нужны.
Попытаемся ответить на эти заявления.
КАЧЕСТВО ВАКЦИН
Если в фармкомпаниях никто не контролирует качество прививочных материалов, то и вся остальная их продукция тоже опасна. Однако это не так, и даже самые завзятые противники прививок принимают те или иные медицинские препараты. А это значит, что контролем качества все в порядке.
Что касается правил хранения и транспортировки. Действительно, вакцины – материал капризный и склонный к быстрой порче из-за перепадов температур. Поэтому медицинские работники не только проходят специальное обучение и хорошо представляют себе последствия неправильного хранения этих препаратов, но и несут личную ответственность за все, что будет происходить с привитыми ими людьми после введения некачественной вакцины.
НЕВОЗМОЖНОСТЬ ЗАРАЖЕНИЯ
В эпидемиологии принято такое соотношение: для того чтобы не дать возникнуть эпидемии, привитыми должны быть не менее 95 процентов детей и взрослых: при таких цифрах социум надежно защищен от вспышек инфекций. Однако рост числа противников прививок и снижение числа привитых ниже этой нормы ведет к рискам возникновения эпидемии.
ВРАЧИ ПРОТИВ ПРИВИВОК
Нет и еще раз нет. Врач получает специальное образование и как никто другой знает опасность отказа от вакцинации. Тех, кто не только сам отказывается от прививок, но еще и детей своих не хочет прививать– единицы.Но даже эти единицы знают об эпидемических порогах и условиях, при которых возникает эпидемия, поэтому даже те врачи, которые по какой-то причине отказываются от прививок, никогда не станутраспространять вокруг себя недостоверную информацию. Более того, именно отношение к прививкам может стать для пациента отличным маркером профессиональной пригодности его лечащего врача.
ЗАЧЕМ делать ПРИВИВки младенцам?
На первые три года жизни здорового ребенка приходится самое большое количество плановых прививок: первую из них – против гепатита В – малыш получает уже через 12 часов после рождения, потом наступает черед БЦЖ, которую делают через несколько дней.
Далее обязательны вакцинации против полиомиелита, АКДС, кори, краснухи, паротита, после которых через определенное время полагается ребенка ревакцинировать.
Эти прививки совершенно необходимы, потому что в этом возрасте дети наиболее уязвимы для атак инфекций, а детский иммунитет еще слишком хрупок, чтобы в одиночку справляться с тяжелыми болезнями.
В первый годидет интенсивное доразвитие органов и систем малыша, поэтому вопрос о том, нужно ли делать прививки, вообще не должен даже подниматься.
Посмотрим, какие прививки первого года особенно важны.
ПРИВИВКА ОТ ГЕПАТИТА В
Самая первая вакцина, которую получает ребенок. Она предохраняет малышей от тяжелого вирусного поражения печени, которое часто в дальнейшем приводит к циррозу. Заразиться гепатитом В маленький ребенок может при любой случайности: не следует забывать о том, что носители гепатита B часто даже не подозревают о своем статусе.
ПРИВИВКА БЦЖ
Все знают, что туберкулез – опаснейшее заболевание, поэтому даже те, кто сознательно уклоняется от вакцинации, редко отказываются от прививки БЦЖ.
ПРИВИВКА ОТ ПОЛИОМИЕЛИТА
Противники этой вакцины указывают на большую редкость заболевания. Это не так. Условно «благополучные» страны действительно преодолели эту болезнь. Но там, где процветает нищета и практически отсутствует система здравоохранения, полиомиелит весьма распространен. Современные миграционные процессы делают уязвимыми любого не привитого человека, поэтому прививку от полиомиелита нужно делать обязательно.
КОРЬ, КРАСНУХА, ДИФТЕРИЯ, ПАРОТИТ
Эти болезни унесли больше детских жизней, чем войны и голод вместе взятые. Даже перенеся эти тяжелые заболевания, ребенок рискует на всю жизнь остаться инвалидом.
ПРИВИВКА ОТ ГРИППА
Еще один вид вакцинации, который не понятен многим родителям. Резон противников не лишен логики: вакцины от гриппа нацелены на борьбу только с каким-то одним штаммом, а гарантии, что именно он придет зимой, нет. То есть прививка может получиться бессмысленной. Вопрос остается открытым до сих пор: ни одной стороне не удается собрать достаточно доводов в пользу своей точки зрения.
О КАЛЕНДАРЕ ПРИВИВОК
Каждая прививка привязана к конкретным срокам. Объясняется это клинической доказанностью наибольшей эффективности введения вакцин именно в том или ином возрасте.
Конечно, жизнь вносит в Национальный календарь прививок свои изменения: например, ребенку пора делать прививку, а он как раз болеет, поэтому сроки вакцинации приходится сдвигать до полного выздоровления. Однако лучше все-таки придерживаться рекомендаций, внесенных в прививочный календарь, чтобы эффект от вакцинации был максимальным.
Надеемся, что наши публикации помогут колеблющимся или отрицающим пользу прививок родителям пересмотреть свои взгляды, а тем, кто всегда был «за», еще больше укрепиться в своей поддержке вакцинирования детей.
Подробнее: http://pro-privivku.ru/nuzhno-li-delat-privivki
ПРОХОДИТЕ ВАКЦИНАЦИЮ СВОЕВРЕМЕННО
Жители Адмиралтейского района могут пройти вакцинацию в поликлинике по месту жительства. Для этого нужно прийти в поликлинику с паспортом и полисом ОМС.
Как работают прививочные кабинеты районных поликлиник:
СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 24» (наб. Обводного канала, 140; тел.: 252-33-06), кабинет 214:
- по рабочим дням с 11.00 до 19.30.
СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 27» (Вознесенский пр., 27; тел.: 314-16-92), кабинет 415:
- понедельник, вторник, среда, четверг – с 11:00-15:00,
- пятница – с 11:00-13:00.
СПб ГБУЗ «Поликлиника № 28» (Подъездной пер., 2; тел.: 764-72-29), кабинет 2:
- понедельник, среда, четверг – с 14.00 до 19.00,
- вторник, пятница – с 9.00 до 15.00.
Обратите внимание: детям прививки можно делать только по направлению участкового врача – педиатра!
Профилактика туберкулёза | Министерство здравоохранения Астраханской области
ТУБЕРКУЛЁЗ (чахотка) – это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулёза, которые часто называют палочкой Коха. Заболевание развивается только в ответ на размножение в организме человека этих микробов.
Основным источником заражения туберкулёзом является человек, который болен туберкулёзом. Так же туберкулёзом могут болеть и животные. Из дыхательных путей, особенно во время кашля, отделяется мокрота, содержащая микобактерии туберкулёза. Мелкие капли мокроты могут попадать в дыхательные пути здорового человека, находящегося рядом. Мокрота может оседать на поверхности пола или земли, на предметах и вещах. Инфекция может попасть в организм человека вследствие нарушения правил гигиены или употребления в пищу немытых овощей и фруктов, плохо обработанного мяса и некипяченого молока. Больной туберкулёзом опасен для окружающих, особенно для детей. Комплекс разработанных профилактических мер при неукоснительном их выполнении позволяет уменьшить риск заболевания туберкулёзом.
Взрослым необходимо – ежегодное рентгенологическое или флюорографическое обследование органов грудной клетки, своевременное обращение за медицинской помощью, даже при «незначительных» отклонениях в состоянии здоровья, а также ведение здорового образа жизни. Заподозрить течение туберкулёза можно при наличии определённых симптомов.
Основные симптомы, характерные для туберкулёза:
· кашель на протяжении 2-3 недель и более;
· боль в груди;
· снижение или отсутствие аппетита, потеря веса;
· наличие крови в мокроте;
· повышенная потливость, особенно по ночам;
· периодическое повышение температуры до 37-37,5 градусов;
· быстрая утомляемость и появление слабости;
· увеличение периферических лимфатических узлов.
Для детей и подростков самым основным методом профилактики туберкулёза является противотуберкулёзная вакцинация БЦЖ и диагностическая проба Манту.
Прививка БЦЖ входит в число обязательных в нашей стране и включена в национальный календарь профилактических прививок. Её цель – создание противотуберкулёзного иммунитета (невосприимчивости к туберкулёзу).
Вакцина туберкулёзная (БЦЖ) – это ослабленный вакцинный штамм, который не может вызывать заболевания туберкулёзом, но позволяет вырабатываться иммунитету против него.
Существует вариант вакцины БЦЖ – это вакцина БЦЖ-М, в которой содержится в 2 раза меньше микробных тел, чем в обычной вакцине. Вакциной БЦЖ-М прививают ослабленных и маловесных недоношенных детей, и обычно эту вакцину уже применяют не в роддоме, а в стационаре, куда переведут ребёнка. Также её применяют у детей, которых по каким-либо причинам не привили в роддоме.
Показания к вакцинации, ревакцинации БЦЖ и реакции Манту
Препарат предназначен для активной специфической профилактики туберкулёза.
Первичную вакцинацию осуществляют здоровым доношенным новорождённым детям на 3-7-ой день жизни в родильном доме. На месте внутрикожного введения вакцины БЦЖ развивается специфическая реакция в виде папулы, везикулы или пустулы размером 5-10 мм в диаметре. Место реакции следует предохранять от механического раздражения, особенно во время водных процедур. У 90-95% вакцинированных на месте прививки должен образоваться рубчик до 10 мм в диаметре.
В случае контакта с больным туберкулёзом прививка помогает детскому организму активно бороться с инфекцией и предупреждает развитие острых и генерализованных форм туберкулёза. Риск заболевания, не вакцинированного БЦЖ ребёнка крайне высок. В этих случаях развиваются распространённые и осложнённые формы туберкулёза, трудно поддающиеся лечению, и прогноз может быть неблагоприятным.
Иммунитет после вакцинации БЦЖ держится 6-7 лет, поэтому всем детям с отрицательной реакцией Манту в 7 лет предлагают повторную вакцинацию БЦЖ. Реакция Манту при условии ежегодной постановки позволяет определить у ребёнка состояние высокого риска заболевания туберкулёзом.
Ревакцинации (в 6-7 лет) подлежат здоровые дети, имеющие отрицательную реакцию Манту. Реакция считается отрицательной при полном отсутствии инфильтрата, гиперемии или при наличии уколочной реакции (1 мм).
Многолетние наблюдения и исследования показали, что две прививки, сделанные в родильном доме и в 7 лет достаточны для поддержания противотуберкулёзного иммунитета у ребёнка.
Осложнения после вакцинации и ревакцинации встречаются редко и обычно носят местный характер.
Взрослым пробу Манту проводят по показаниям. Проба Манту основана на внутрикожном введении малых доз туберкулина, совершенно безвредного для организма, с последующей оценкой аллергической реакции, возникшей на месте введения. Туберкулин является продуктом жизнедеятельности микобактерий. Следует подчеркнуть, что проба Манту является безвредной.
Именно поэтому, для контроля состояния противотуберкулёзного иммунитета и выявления момента первичного инфицирования детям ежегодно делается туберкулиновая проба Манту.
Противопоказания
Вакцинация новорождённых.
1. Острые заболевания, а также внутриутробные инфекции, родовые травмы, гемолитическая болезнь.
2. Недоношенность 2-4 степени (масса тела при рождении менее 2500г; новорождённые с массой тела от 2000 до 2500г прививаются вакциной БЦЖ-М) и незрелость новорождённых.
3. Иммунодефицитное состояние (первичное).
4. Генерализованная инфекция БЦЖ, выявленная у других детей в семье.
5. ВИЧ-инфекция у матери.
————————————————————————————————————
Дети, не привитые в периоде новорожденности, получают вакцину БЦЖ-М после выздоровления
————————————————————————————————————
ПОМНИТЕ!
Большое значение имеет и состояние общего иммунитета организма человека. Необходимым условием для повышения сопротивляемости организма туберкулёзной инфекции является полноценное питание, богатое белком, микроэлементами и витаминами, достаточное пребывание на свежем воздухе, закаливающие процедуры, правильный образ жизни, душевное спокойствие (минимизация стрессов, оптимизм). Особое значение имеет борьба с вредными привычками (курение, употребление алкоголя и наркотиков).
Особые профилактические мероприятия требуются в очагах туберкулёзной инфекции. Одними из важнейших методов профилактики туберкулёза являются изоляция здорового человека от больного и назначение лекарственной профилактики всем членам семьи.
Соблюдение всех рекомендаций по профилактике туберкулёза поможет предупредить заболевание и снизить риск заражения окружающих.
Основные аргументы за сохранение массовой ревакцинации БЦЖ в стране:
1. Ухудшение эпидемиологической ситуации в стране;
2. Туберкулёзный менингит у детей школьного возраста и подростков;
3. Туберкулёз костно-суставной системы у детей.
Таким образом, в ближайшие годы в нашей стране мы не можем отказаться от массовой вакцинации БЦЖ новорождённых и ревакцинации детей. Борьба с туберкулёзом – задача, которую должен ставить перед собой каждый человек.
БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!
БЕРЕГИТЕ ЗДОРОВЬЕ СВОИХ ДЕТЕЙ!
Министерство здравоохранения Астраханской области
ГБУЗ АО «Центр медицинской профилактики»
414024, г. Астрахань, пл. Свободы/ул. Котовского д.2/6,
Тел. (факс) 8 (8512) 51-24-77, e—mail:kcvlimp_77@mail.ru
САЙТ: www. гбуз–ао–цмп.рф
БЦЖ и коронавирус: защищает ли от COVID-19 прививка от туберкулеза? | События в мире — оценки и прогнозы из Германии и Европы | DW
Может ли известная с начала прошлого столетия прививка БЦЖ (бациллы Кальмета — Герена), применяемая для профилактики туберкулеза у детей, защитить организм и от опасного коронавируса SARS-CoV-2? Ученые сразу в нескольких странах мира, в том числе Германии, приступили к исследованиям в этой области.
Создание вакцины-кандидата VPM1002
При этом речь не идет о том, чтобы переквалифицировать вакцину БЦЖ в вакцину от SARS-CoV-2. Однако если подтвердится предположение ученых, что она усиливает естественный иммунитет человека к вирусным заболеваниям дыхательных путей, то не исключено, что прививку БЦЖ можно будет использовать с этой целью до тех пор, пока на рынке не появится специальная вакцина от коронавируса.
Штефан Кауфман
В пользу этой гипотезы говорят, помимо прочего, опубликованные в конце марта научным Обществом Макса Планка (Max-Plank-Gesellschaft) результаты лабораторных опытов на мышах. Они показали, в частности, что в крови грызунов, привитых вакциной БЦЖ, обнаруживалась меньшая концентрация вирусов гриппа группы А.
Профессор Штефан Кауфман (Stefan Kaufmann) руководит отделением иммунологии Института инфекционной биологии имени Макса Планка в Берлине, он — один из ведущих мировых специалистов в области исследований по защите от туберкулеза. Несколько лет назад под его руководством путем генетических изменений вакцины БЦЖ была создана вакцина-кандидат VPM1002, которая, по оценке немецких специалистов, может быть еще более эффективной в области борьбы с туберкулезом, чем вакцина БЦЖ.
Вакцина БЦЖ как способ укрепить иммунитет к коронавирусу
Как рассказал профессор Кауфман в интервью DW, теперь он и его коллеги готовятся к проведению клинических испытаний этой вакцины-кандидата. Цель — проверить, способна ли она также усилить иммунитет организма к вирусам гриппа и вирусным заболеваниям дыхательных путей, в том числе пневмонии COVID-19, которую вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Ожидается, что в этих исследованиях примет участие медицинский персонал ряда клиник по всей Германии — как группа, особенно часто сталкивающаяся с источником подобной инфекции.
Так выглядит коронавирус под электронным микроскопом
По словам профессора Кауфмана, пока нельзя сказать, какое именно воздействие будет иметь прививка вакциной-кандидатом VPM1002. «В идеале привитые люди перестанут заболевать. Другой вариант воздействия — тот, при котором заболевание будет протекать у них в приглушенной форме», — поясняет он. «Сказать, что после прививки люди получат стопроцентную защиту, нельзя. Однако этого нельзя утверждать и в отношении других вакцин», — добавляет Кауфман.
По его словам, в случае успеха этих клинических испытаний — их первые результаты, вероятно, будут готовы уже к осени — вакцина VPM1002 может быть зарегистрирована на рынке в течение всего нескольких месяцев. «По отношению к заболеванию COVID-19 прививка VPM1002 не является классической вакцинацией, — отметил ученый в беседе с DW. — Если классическая вакцина всегда направлена на борьбу с определенным возбудителем инфекции, то VPM1002 служит скорее стимулированию естественного иммунитета человека».
Как долго сохраняется эффект от прививки БЦЖ?
Означает ли это, что люди, привитые в детстве вакциной БЦЖ, в условиях пандемии коронавируса лучше защищены от него, чем те, у кого нет такой прививки? На этот вопрос Штефан Кауфман не дает однозначного ответа. По словам профессора, сегодня нет доказательств того, что защита организма, которую обеспечивает прививка БЦЖ, сохраняется в течение десятилетий: «Думаю, что ее хватает примерно на год».
Проверка анализов на туберкулез
В ГДР прививку БЦЖ активно применяли для профилактики туберкулеза у детей. Но после воссоединения Германии вакцинацию БЦЖ отменили по всей стране, поскольку риск заболевания туберкулезом оценивался как очень низкий. Из-за этого сегодня в ФРГ доступ к этой вакцине ограничен.
Однако Институт инфекционной биологии имени Макса Планка является партнером индийского концерна Serum Institute of India — одного из крупнейших частных производителей вакцины БЦЖ в мире. Сегодня этот концерн производит также разработанную немецкими учеными вакцину-кандидат VPM1002. «Если будет подтверждена эффективность VPM1002 против коронавируса, Serum Institute of India сможет быстро наладить ее масштабное производство», — указывает Кауфман.
По информации научного онлайн-издания Sciencemag, кроме Германии, исследования в области возможного укрепления иммунитета против коронавируса SARS-CoV-2 с помощью прививки БЦЖ недавно начались в Нидерландах. Ожидается, что в ближайшее время к аналогичным исследованиям приступят ученые в Австралии и США. При этом в Соединенных Штатах, как и в Германии, по словам профессора Кауфмана, объектом исследования станет именно вакцина-кандидат VPM1002, а не классическая вакцина БЦЖ.
Прививка от пневмококков и препараты от ВИЧ как средство от коронавируса
Что касается дополнительной защиты от коронавируса при помощи прививки от пневмококка, которую, как известно, недавно сделали и канцлеру Германии Ангеле Меркель (Angela Merkel), то она, по словам профессора Кауфмана, не дает общей защиты от коронавирусов.
Меркель сделали прививку от пневмококка незадолго до того, как она ушла на домашний карантин
«Однако если пациент защищен такой прививкой от данного возбудителя типичных заболеваний дыхательных путей, ему не грозит так называемая коинфекция (заражение одной клетки различными видами вируса одновременно. — Ред.)», — уточнил профессор. Поэтому прививка от пневмококка особенно важна для пожилых людей.
В свою очередь эффективность препаратов от лихорадки Эбола и медикаментов против ВИЧ, рекомендуемых Минздравом России для защиты от коронавируса, еще предстоит проверить в ходе специальных исследований, подчеркивает Кауфман. «Иногда результат испытаний в лабораторной пробирке не подтверждается на практике», — заключил он.
Смотритетакже:
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Охота на медведей
Чем занять детей, когда школы и детские сады закрыты неделями? Тысячи бельгийцев и голландцев решили немного развлечь малышей и выставили в окна плюшевых мишек в качестве «мишеней» для прогулочной «охоты». Многие медведи в окнах зарегистрированы на интерактивных картах. Так родители могут спланировать свою прогулку по «медвежьему маршруту». Мол, мы не бесцельно шатаемся по городу, а ищем мишек!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Помощь уязвимым
Наибольшую опасность коронавирус представляет для пожилых людей. Чтобы уберечь их от инфицирования SARS-CoV-2, супермаркеты во многих странах ввели временные интервалы, когда только пожилые люди могут делать покупки.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Музыка против вируса
Турция выбрала другой путь: людям старше 65 лет и тем, кто страдает хроническими заболеваниями, запрещено покидать пределы своего дома. Для их же собственной безопасности! 25-летний житель Мерсина скрашивает вынужденное одиночество стариков игрой на гитаре. В других странах люди поют под окнами домов престарелых.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
«Италия, мы с тобой!»
Солидарность существует! В российском Беслане жители города зажгли свечи, сопереживая вместе с итальянцами, потерявшими родных и близких. В Парагвае, Польше и Боснии в ночной подсветке общественных зданий использованы цвета итальянского флага. В Китае моральную поддержку итальянцам демонстрирует раскрашенный в зеленый, белый и красный цвета автобус.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Надежда на небосклоне
Швейцария также солидарна с Италией. Маттерхорн, знаменитая гора и символ Швейцарии (расположена на границе с Италией), шлет в эти дни световой сигнал со свой вершины. А время от времени на пике появляется проекция #stayathome — как призыв серьезно относиться к пандемии и оставаться дома.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Веселый карантин
Литовский фотограф Адас Василяускас остался без работы из-за пандемии. Но он не стал унывать, а отправил дрон с камерой к окнам друзей и соседей (конечно, с их позволения). Оказалось, что они тоже не хотят придаваться унынию. Во время вынужденного затворничества, как выяснилось, можно загорать на крыше, тренироваться на балконе, устраивать маскарад и мечтать о следующем отпуске!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Животные тоже страдают
Локдаун в Бангладеш. Бездомные животные остались без пропитания, потому что люди перестали покидать дома и их подкармливать. Поэтому уличных собак в Дакке теперь кормят добровольцы. Кстати, в Германии природоохранные организации предупредили о том, что голодная смерть угрожает местным городским голубям.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Признание медикам
Во многих странах медицинский персонал уже несколько недель работает на абсолютном пределе сил и возможностей. В Европе люди по вечерам открывают окна, выходят на балконы и аплодируют героям в белых халатах. Пакистанцы машут белыми флагами в знак уважения к медикам.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Посильная помощь
Волонтеры во всем мире сели за швейные машинки, чтобы шить простые защитные маски. Они не гарантируют защиту от заражения, но могут снизить темпы распространения вируса. Маски, которые шьют эти женщины в Сирии, предназначены для бедных в Алеппо.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Арт-профилактика
Каждый помогает так, как может. Мастера граффити из группы RBS Crew в Сенегале своими просветительскими рисунками на стенах домов в Дакаре наглядно показывают населению, как надо вести себя, чтобы замедлить распространение коронавируса. Чихать следует в локтевой сгиб! Это — одно из важных правил.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
С улыбкой против вируса
Кризис легче пережить в хорошем настроении. Так решил один 29-летний житель Вашингтона и отправился гулять по американской столице в костюме тираннозавра Рекса — чтобы развеселить людей и отвлечь их от мыслей о пандемии.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Спорные стилизации
В Германии путь к улыбке ведет через желудок! Конфеты в виде вирусов, пироги в форме рулонов туалетной бумаги, съедобные пасхальные зайцы в защитных масках… Но это была бы не Германия, если бы не было жалоб! Недовольные считают, что такие кулинарные изыски безвкусны и бестактны.
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Рулон в подарок
Туалетная бумага пользуется сейчас особенно большим спросом не только в Германии. Один ресторан в штате Миннесота, США, добавляет рулон к каждому заказу на сумму больше 25 долларов. «Клиенты смеются, когда получают свой заказ. И сейчас этот смех — самое лучшее», — сказал владелец ресторана местному телеканалу. Интеллигентная маркетинговая стратегия!
Смех и солидарность в эпоху коронавируса
Сатира в знак протеста
Искусство реагирует на кризис и едкой сатирой. Бразильский художник Айра Окрешпу — не единственный, кто критикует президента Болсонару за его скептическое отношение к карантинным мерам. Поэтому художник изобразил его с красным носом клоуна: мол, это — единственная маска, которую президент носит ради защиты от коронавируса.
Автор: Ута Штайнвер, Элла Володина
вакцин | Основные факты о туберкулезе | ТБ
Вакцина против ТБ (БЦЖ)
Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) — это вакцина от туберкулеза (ТБ). Эта вакцина не получила широкого распространения в Соединенных Штатах, но ее часто вводят младенцам и маленьким детям в других странах, где распространен туберкулез. БЦЖ не всегда защищает людей от туберкулеза.
Рекомендации BCG
В США БЦЖ следует рассматривать только для очень избранных людей, которые соответствуют определенным критериям и после консультации со специалистом по ТБ.Медицинским работникам, которые рассматривают возможность вакцинации своих пациентов БЦЖ, рекомендуется обсудить это вмешательство с программой борьбы с туберкулезом в их районе.
Дети
ВакцинациюБЦЖ следует рассматривать только для детей с отрицательным результатом теста на ТБ и постоянно контактирующих с ними, и ее нельзя отделять от взрослых, которые
- Не пролечены или неэффективно пролечены от туберкулеза, и ребенку нельзя давать долгосрочное первичное профилактическое лечение от туберкулезной инфекции; или
- Имеют туберкулез, вызванный штаммами, устойчивыми к изониазиду и рифампицину.
Медицинские работники
Вакцинацию медицинских работниковБЦЖ следует рассматривать на индивидуальной основе в условиях, в которых
- Высокий процент больных туберкулезом инфицирован штаммами туберкулеза, устойчивыми как к изониазиду, так и к рифампицину;
- Имеется постоянная передача штаммов лекарственно-устойчивого туберкулеза медицинским работникам, и вероятно последующее заражение; или
- Были приняты комплексные меры предосторожности по инфекционному контролю, но они не увенчались успехом.
Медицинские работники, которым предполагается вакцинация БЦЖ, должны быть проинформированы о рисках и преимуществах, связанных как с вакцинацией БЦЖ, так и с лечением латентной инфекции ТБ.
Тестирование на туберкулез у лиц, вакцинированных БЦЖ
Многие люди, родившиеся за пределами США, были вакцинированы БЦЖ.
Люди, которые ранее были вакцинированы БЦЖ, могут пройти кожную пробу на ТБ для проверки на инфекцию ТБ. Вакцинация БЦЖ может вызвать положительную реакцию на кожную туберкулезную пробу.Положительная реакция на кожную пробу на туберкулез может быть вызвана самой вакциной БЦЖ или инфицированием бактериями туберкулеза.
Тесты крови на ТБ (IGRA), в отличие от кожных тестов на ТБ, не зависят от предыдущей вакцинации БЦЖ и не должны давать ложноположительный результат у людей, получивших БЦЖ.
Для детей в возрасте до пяти лет кожная проба на туберкулез предпочтительнее анализов крови на туберкулез.
Положительный кожный тест на ТБ или анализ крови на ТБ говорят только о том, что человек инфицирован бактериями ТБ.Он не говорит о том, есть ли у человека латентная форма туберкулеза или заболевание прогрессировало до туберкулеза. Другие тесты, такие как рентген грудной клетки и образец мокроты, необходимы, чтобы определить, есть ли у человека заболевание туберкулезом.
Узнайте о тестировании и диагностике.
Обзор вакцины против туберкулеза (ТБ) БЦЖ
Вакцина БЦЖ защищает от туберкулеза, также известного как туберкулез.
ТБ — серьезная инфекция, поражающая легкие, а иногда и другие части тела, такие как кости, суставы и почки.Это также может вызвать менингит.
Узнайте больше о туберкулезе (ТБ)
Кому и когда следует делать вакцину БЦЖ
Вакцина БЦЖ (расшифровывается как вакцина Bacillus Calmette-Guérin) не является частью плановой вакцинации NHS.
Его выдают в NHS только в том случае, если предполагается, что ребенок или взрослый имеют повышенный риск контакта с туберкулезом.
БЦЖ для младенцев
Вакцинация БЦЖ рекомендуется детям в возрасте до 1 года, которые:
- родились в районах Великобритании, где показатели заболеваемости туберкулезом выше, чем в остальной части страны, включая некоторые части внутреннего Лондона
- имеют одного из родителей или бабушку или дедушку, которые родились в стране с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.
Если вашему ребенку рекомендована вакцина БЦЖ, ее обычно предлагают вскоре после рождения, пока ребенок еще находится в больнице.
Или вашего ребенка могут направить в местный медицинский центр для вакцинации после выписки из больницы.
Это не обязательно должен быть местный приемный врач общей практики, так как не все отделения могут предоставить эту услугу.
БЦЖ для детей
Вакцинация БЦЖ также может быть рекомендована для детей старшего возраста с повышенным риском развития ТБ, таких как:
- ребенок, недавно прибывший из стран с высоким уровнем заболеваемости ТБ, включая страны Африки, Индийский субконтинент, часть Юго-Восточной Азии, часть Южной и Центральной Америки и часть Ближнего Востока
- ребенок, вступивший в тесный контакт с человеком, инфицированным респираторным туберкулезом
БЦЖ для взрослых
Вакцинация БЦЖ проводится редко. кто-либо старше 16 лет, потому что он не очень хорошо работает у взрослых.
Но его получают взрослые в возрасте от 16 до 35 лет, которые подвержены риску заболевания туберкулезом по работе, например, некоторые медицинские работники.
Если вам предложат вакцинацию БЦЖ как взрослому, это будет сделано в местном медицинском центре.
Узнайте больше о том, кому следует делать вакцину БЦЖ
Как проводится вакцинация БЦЖ
Вакцинация БЦЖ делается в виде инъекции в предплечье.
После вакцинации обычно остается небольшой шрам.
Насколько эффективна вакцина БЦЖ
Вакцина БЦЖ изготовлена из ослабленного штамма туберкулезных бактерий. Поскольку бактерии в вакцине слабы, они запускают иммунную систему для защиты от инфекции.
Это дает хороший иммунитет людям, которые получают его, не вызывая инфекции.
У 7-8 из каждых 10 человек, получивших вакцину, она эффективна против самых тяжелых форм туберкулеза, таких как туберкулезный менингит у детей.
Он менее эффективен для профилактики туберкулеза легких, который является наиболее распространенным типом туберкулеза у взрослых.
Прочтите информационный буклет для пациента по вакцине БЦЖ AJV (PDF, 272kb)
Прочтите ответы на общие вопросы о вакцине БЦЖ против туберкулеза
Побочные эффекты вакцины БЦЖ
Реакции на вакцину БЦЖ необычны и обычно легкие.
К наиболее частым побочным эффектам относятся:
- болезненность в месте инъекции
- высокая температура
- головная боль
- опухшие железы
У большинства детей появляются болезненные ощущения в месте инъекции.После заживления рана может оставить небольшой шрам. Это нормально, волноваться не о чем.
Серьезные побочные эффекты вакцины БЦЖ, такие как тяжелая аллергическая реакция (анафилаксия), очень редки.
Узнайте больше о побочных эффектах вакцинации БЦЖ
Текущее состояние новой вакцины против туберкулеза у детей
Hum Vaccin Immunother. 2016 Apr; 12 (4): 960–970.
, a, b, # , c, # , d , a , e , c , b и aYu4 9015
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
Айхуа Чжао
c Национальный институт по контролю за продуктами и лекарствами, Пекин, Китай
Чад Коэн
d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада
Ванли Канг
a Пекинская больница грудной клетки, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
Jie Lu
e Пекинская ключевая лаборатория по Пекинскому методу диатрические заболевания отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
Guozhi Wang
c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай
Yanlin Zhao
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
Сухуа Чжэн
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и опухолей грудной клетки, Столичный медицинский университет, Пекин , Китай
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
c Национальный институт пищевых продуктов и по контролю за наркотиками, Пекин, Китай
d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада
e Пекинская ключевая лаборатория детских заболеваний отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
# Эти авторы внесли одинаковый вклад.
Поступила 01.07.2015; Пересмотрено 24 октября 2015 г .; Принято 11 ноября 2015 г.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.РЕФЕРАТ
Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. Для достижения цели ликвидации туберкулеза к 2050 году срочно необходима эффективная вакцина против туберкулеза для предотвращения передачи туберкулеза среди детей. Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьировалась от отсутствия защиты до очень высокой защиты.В последние десятилетия было разработано множество новых вакцин-кандидатов, которые в доклинических экспериментах показали обнадеживающую безопасность и иммуногенность. Однако ограниченные данные о защитной эффективности у младенцев, оцененные в ходе клинических испытаний, неутешительны, примером является MVA85A. На сегодняшний день не показано, что вакцина клинически безопаснее и эффективнее, чем вакцина БЦЖ, лицензированная в настоящее время. Следовательно, прежде чем будет разработана новая вакцина с более многообещающей эффективностью, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы максимизировать ее эффективность у детей.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БЦЖ, дети, иммунный ответ, туберкулез, вакцинация
Введение
Туберкулез (ТБ), вызываемый комплексом Mycobacterium tuberculosis (MTBC), является одной из 10 основных причин смерти среди детей во всем мире. 1 По оценкам, ежегодно во всем мире среди детей в возрасте до 15 лет регистрируется один миллион случаев ТБ, 75% из которых возникают в 22 странах с высоким бременем ТБ. 2 Хотя детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя болезней, в большинстве случаев ему не уделялось должного внимания по сравнению с другими направлениями национальных программ по борьбе с туберкулезом (НПТ). 3,4 Низкая приоритетность детского туберкулеза в основном связана с его более низкой инфекционностью. Это обычное дело для большинства НПТ, несмотря на то, что туберкулез является основной причиной детской заболеваемости и смертности, особенно в развивающихся странах с плохой инфраструктурой общественного здравоохранения. 2 В последнее время повышенное внимание уделяется детскому туберкулезу, и в 2013 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала дорожную карту, направленную на достижение нулевой смертности от детского туберкулеза к 2025 году. 5 Для достижения этой цели срочно необходима эффективная противотуберкулезная вакцина для предотвращения передачи туберкулеза детям. 6 В настоящее время Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG) — единственная лицензированная противотуберкулезная вакцина, рекомендованная ВОЗ для вакцинации новорожденных в странах с высокой распространенностью ТБ. 7 Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьируется от отсутствия защиты до очень высокой защиты (0–80%). 8-10 Многие новые вакцины показывают многообещающие результаты против инфекции M. tuberculosis в доклинических испытаниях. 8,11,12
В этом обзоре ссылки были получены путем поиска в Pubmed и на веб-сайтах, связанных с противотуберкулезными вакцинами, включая ВОЗ, Aeras и ClinicalTrial.gov, с ключевыми словами: «вакцина против туберкулеза» или «вакцинация от туберкулеза» или «профилактика туберкулеза», или «БЦЖ» и «дети». Поиск ограничивался отчетами, опубликованными с января 2000 г. по май 2015 г.Было найдено более 200 статей, при этом будут рассмотрены только исследования, содержащие данные о текущих кандидатах на вакцины от туберкулеза для педиатрической популяции.
БЦЖ
БЦЖ в настоящее время является наиболее широко используемой вакциной во всем мире. 13 По состоянию на 1974 г. Расширенная программа иммунизации ВОЗ рекомендует назначать БЦЖ как можно скорее после рождения в странах с высокой распространенностью ТБ, с охватом младенцев, превышающим 80%. 7 Хотя эффективность БЦЖ в предотвращении развития туберкулеза легких у взрослых вызывает споры, вакцинация БЦЖ однозначно защищает младенцев и детей от туберкулезного менингита и тяжелых форм диссеминированного туберкулеза. 7 В проспективном исследовании на уровне местных сообществ, проведенном в Турции, дети, контактировавшие в домашних условиях с взрослыми больными легочным туберкулезом с положительным мазком мокроты и рубцом БЦЖ, имели гораздо более низкий риск латентной инфекции туберкулеза, чем пациенты без рубца БЦЖ. 14 Подобные результаты наблюдались при вспышке болезни в яслях в Великобритании, которая показала значительный защитный эффект вакцинации БЦЖ против инфекции M. tuberculosis среди младенцев. 15 Метаанализ, проведенный Trunz et al., Показал, что вакцина БЦЖ предотвратила, по оценкам, 73% туберкулезного менингита и 77% милиарной болезни у детей в возрасте от рождения до 5 лет. 16 Учитывая низкую стоимость (2–3 доллара США за дозу), вакцинация БЦЖ является очень рентабельным средством борьбы с детским туберкулезом. 16
Несколько опубликованных статей из разных источников и из разных стран мира показали, что эффективность вакцины БЦЖ у детей заметно различается. 17-20 Вариабельность защиты с помощью БЦЖ может быть связана с различными типами БЦЖ, генетическими различиями между популяциями и поддержанием БЦЖ в холодовой цепи. 18 Кроме того, еще одной важной проблемой, влияющей на эту изменчивость, является воздействие микобактерий из окружающей среды. 20 Систематический обзор 21 рандомизированного контролируемого исследования по оценке защиты с помощью БЦЖ показал, что БЦЖ обеспечивает большую защиту в северных широтах, что может быть связано с меньшим воздействием нетуберкулезных микобактерий (НТМ), с которыми сталкиваются реципиенты вакцины в этих регионах. 20 В другом исследовании, проведенном в Китае, исследователи также обнаружили, что иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ варьировался в зависимости от воздействия НТМ среди новорожденных. 21 Хотя точная причина этих наблюдений в настоящее время неясна, предполагается, что предшествующее воздействие НТМ может продуцировать антигены, которые могут блокировать репликацию БЦЖ. 22 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить влияние воздействия НТМ на эффективность БЦЖ, которые могут быть полезны в будущем при разработке вакцин-кандидатов, которые могут быть свободны от воздействия НТМ.
Эпидемии ВИЧ / СПИДа увеличили глобальную распространенность туберкулеза. 23 Из-за низкого уровня CD4 + Т-клеток ВИЧ-инфицированные младенцы более склонны к развитию диссеминированного заболевания БЦЖ после неонатальной прививки. 24,25 На основании этих выводов ВОЗ рекомендовала не давать детям с ВИЧ-положительным диагнозом вакцину БЦЖ, живую аттенуированную Mycobacterium bovis . 26 Хотя эта стратегия имеет важное значение для уменьшения опасности заболеваний, связанных с БЦЖ, ее сложно реализовать, и она редко применяется.Существует острая необходимость в разработке неживой альтернативной бактериальной вакцины, подходящей для предотвращения передачи туберкулеза среди детей, живущих в регионах с эпидемией ВИЧ.
Новые кандидаты противотуберкулезной вакцины
В недавних исследованиях результаты фундаментальных исследований были сосредоточены на иммунодоминантных антигенах, важных для вирулентности, содержащих узнаваемые Т-клеточные эпитопы и против которых Т-клеточные ответы являются защитными на животных моделях. 27,28 На основании этих результатов было разработано много новых кандидатов-противотуберкулезных вакцин, многие из которых демонстрируют умеренно повышенную эффективность и / или безопасность по сравнению с БЦЖ в доклинических испытаниях (,). 29 С точки зрения стратегий кандидатов, вакцины можно разделить на 3 группы, включая живые или убитые рекомбинантные микобактерии, вирусные векторные и белковые вакцины с адъювантом.
Кандидаты в вакцины против туберкулеза проходят клинические испытания в 2015 г. На основе материалов проекта «Туберкулезные вакцины» и веб-сайта AREAS. 29
Таблица 1.
Профилактическая туберкулезная вакцина-кандидат в клинических испытаниях.
Название a | Композиция | Классификация | Стратегия |
---|---|---|---|
rBCG30 | BCG сверхэкспрессирующий штамм Ag85B | Рекомбинантный BCG Рекомбинантный BCG BCGPrime | |
MTBVAC | Живая аттенуированная Mycobacterium tuberculosis | Аттенуированная M.tuberculosis | Prime |
DAR-901 | Лизат M. obuense | Инактивированная микобактерия | Prime-boost | Vacca | Mycobacterium Vacca | Prime-Boost |
MVA85A (AERAS-485) | Модифицированный вирус коровьей оспы Анкара, экспрессирующий антиген MTB Ag85A | Вирусный вектор | Prime-Boost |
Crucell Ad35 (AERAS-90-90) Дефицит вируса AERASov2 | 35 экспрессируют антигены MTB 85A, 85B и TB10.4 | Вирусный вектор | Prime-Boost |
AdAg85A | Аденовирус 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий Ag85A | Аэрозольный вирусный вектор | Prime-Boost |
Гибридный белок Ag85 Адъювант IC31 | Белок / адъювант | Prime-Boost | |
Гибрид 4 / IC31 | Гибридный белок Ag85B-TB10.4 + адъювант IC31 | Белок / адъювант | Гибрид IC31 / Prime | Слитый белок Ag85B-ESAT6-Rv2660c + адъювант IC31 | Белок / адъювант | Prime-Boost |
M72 / AS01 | Mtb39a-Mtb32a слитный белок | a адъювант протеин адъювант AS01||
ID93 / GLA-SE | Слитый белок Rv2608-Rv3619-Rv3620-Rv1813 + адъювант GLA-SE | Белок / адъювант | Prime-Boost |
Живые рекомбинантные микобактерии для первичной иммунизации
rBCG30
В целом, живые рекомбинантные микобактерии используются для добавления определенных генов к БЦЖ или удаления определенных генов из природного генома микобактерий, что позволит создать новую вакцину напрямую заменить BCG. 28 Первой рекомбинантной вакциной БЦЖ была rBCG30, разработанная в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. 30 За счет сверхэкспрессии белка M. tuberculosis Ag85B рекомбинантная БЦЖ стимулировала сильный иммунный ответ на M. tuberculosis на моделях морских свинок. 31 Животные, иммунизированные rBCG30, выживали значительно дольше после заражения высоковирулентным штаммом M. tuberculosis , чем животные, иммунизированные BCG. 31 Фаза I клинических испытаний, завершившихся в 2011 году, продемонстрировала, что rBCG30 является безопасным и иммуногенным. К сожалению, эта вакцина не дорабатывается в ожидании разработки следующего поколения ауксотрофных рекомбинантных штаммов БЦЖ, которые избегают включения генов устойчивости к антибиотикам. 11
VPM1002
Перспективным кандидатом-заменителем со значительно большей защитой, чем БЦЖ на животных моделях, является VPM1002, который в настоящее время проходит II фазу испытаний на новорожденных. 11,32 Всего в разработке VPM1002 участвовали 3 организации, в том числе Vakzine Projekt Management GmbH, Институт биологии инфекций им. Макса Планка и Инициатива против туберкулезной вакцины (TBVI). Вакцина сейчас принадлежит и активно разрабатывается Институтом сыворотки Индии. Вакцина содержит новый штамм БЦЖ, экспрессирующий листериолизин (hly) из бактерии Liusteria monocytogenes . 33,34 Экзогенный листериолизин облегчает перфорацию мембраны фагосомы, обеспечивая высвобождение рекомбинантных антигенов БЦЖ в цитозоль клеток-хозяев. 35 Следовательно, вакцина способна стимулировать CD8 Т-клетки посредством презентации главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и дополнительно активировать как Т-хелперные (Th) 1, так и цитокиновые ответы Th27. 35,36 Кроме того, эндогенный ген ureC , кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002. 35 Уреаза C имеет решающее значение для гидролиза мочевины, что приводит к образованию аммиака и созданию основной среды в среде. 32 Потому что hly имеет строгое оптимальное значение pH 5.5, инактивация уреазы C необходима для получения кислой среды pH для высокой активности. 32 В ранних испытаниях на животных вакцина VPM1002 показала обнадеживающие иммуногенность, безопасность и переносимость по сравнению с вакциной БЦЖ. 36 Дальнейшие клинические испытания продемонстрировали, что VPM1002 может индуцировать многофункциональные субпопуляции CD4 и CD8 Т-клеток. 36 Недавно в Южной Африке завершилось испытание фазы II для оценки иммуногенности и безопасности вакцины VPM1002 по сравнению с вакциной БЦЖ у новорожденных, хотя данные клинических испытаний до сих пор не опубликованы (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972,). Следует отметить, что эта вакцина производится по стандартной методике ферментации, которая позволяет преодолеть очень низкий выход продукции и изменчивость от партии к партии, связанные со стандартным методом пелликулярного выращивания БЦЖ.
Таблица 2.
Клинические испытания современных кандидатных профилактических вакцин против туберкулеза у детей.
Имя | Идентификатор a | Цель | Местоположение | Статус | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
VPM1002 | {«тип»: «клиническое испытание»: «текст», «текст» «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972 | Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных | Южная Африка | Завершено | ||||||
«клинический» {«тип»: испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT023 «,» term_id «:» NCT023 «}} NCT023 | Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных, контактировавших с ВИЧ / незащищенных от ВИЧ | Южная Африка | Набор участников | |||||||
MVA85A | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927 | Оценить безопасность, иммуногенность и эффективность MVA85A при вакцинации БЦЖ младенцы без туберкулеза или ВИЧ-инфекции | Южная Африка | Завершено | ||||||
Crucell Ad35 (AERAS-402) | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366», «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366 | Для оценки безопасности и иммуногенности AERAS-402 у младенцев, вакцинированных БЦЖ и не инфицированных ВИЧ, без признаков туберкулеза | Кения, Мозамбик, Южная Африка | Завершено. | ||||||
Hybrid 4 / IC31 | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730 | Для оценки безопасности и иммуногенность Гибрида 4 + IC31 у младенцев, вакцинированных БЦЖ | Южная Африка | Набор участников | ||||||
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02075203», «term_id» : «NCT02075203»}} NCT02075203 | Для оценки безопасности, иммуногенности и профилактики инфицирования Mycobacterium tuberculosis Hybrid4 / IC31 и ревакцинация БЦЖ у здоровых подростков | Южная Африка | AS | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474 | Для оценки безопасности и иммуногенности M72 / AS01 у здоровых младенцев | Гамбия | Завершено |
MTBVAC
M TBVAC, разработанный в Университете Сарагосы, является первым живым аттенуированным M.tuberculosis в фазе I клинических испытаний. 37 Чтобы создать как более безопасную, так и более эффективную вакцину, phoP , который кодирует регулятор транскрипции, связанный с регуляцией вирулентности M. tuberculosis, , и fadD26 , который имеет решающее значение для основных факторов вирулентности микобактерий на поверхности (PDIMs) M. tuberculosis были нокаутированы. 37,38 В доклинических исследованиях рекомбинантная вакцина MTBVAC продемонстрировала аналогичные профили безопасности и биораспределения, а также превосходную защиту на модели на животных по сравнению с вакциной Mycobacterium bovis BCG. 39,40 Недавно Solans et al. Разработали высокоаттенуированную живую вакцину на основе MTBVAC. посредством дополнительной инактивации гена, генерируемой в erp MTBVAC. 40 Хотя вирулентность штамма MTBVAC erp (-) была гиператтенуирована, результаты, полученные на иммунокомпетентных мышах, показали, что это не снижает его защитный профиль эффективности по сравнению с БЦЖ. 40 Эти данные показывают, что он может быть использован в качестве потенциальной вакцины для детей из группы высокого риска с подавлением иммунитета. 39
Mycobacterium vaccae
Mycobacterium vaccae , сапрофитная Mycobacterium , содержащая многочисленные антигенные эпитопы, общие для M. tuberculosis , использовалась в качестве иммунотерапевтической вакцины в сочетании с лекарственной терапией. 41,42 В настоящее время доступны 3 препарата M. vaccae , включая убитый нагреванием продукт от Immodulon из Великобритании, родственный убитый нагреванием штамм, разработанный Дартмутом и недавно идентифицированный как M.obuense (близкий родственник M. vaccae.) и лизатная вакцина от AnHui Zhifei Longcom из Китая. 43 Интересно, что недавние клинические исследования в Танзании продемонстрировали, что защитная эффективность M. vaccae против туберкулеза наблюдалась среди ВИЧ-инфицированных и вакцинированных БЦЖ взрослых с количеством CD4 не менее 200 клеток / мкл, что позволяет предположить, что M. vaccae может использоваться в качестве профилактической вакцины против туберкулеза. 44 Дальнейшие клинические исследования полезности M.vaccae для предотвращения заражения туберкулезом у младенцев.
DAR-901
DAR-901, разработанная в Дартмутском университете и областях, представляет собой цельноклеточную микобактериальную вакцину, состоящую из инактивированной Mycobacterium obuense . 45 В отличие от более ранней терапевтической противотуберкулезной вакцины-кандидата SRL-172, основной компонент которой также был инактивирован M. obuense , DAR-901 представляет собой выращенный бульон, а не агар, более масштабируемый метод производства. 45-47 Недавно в настоящее время проводится испытание фазы I DAR-901 у ВИЧ-отрицательных и ВИЧ-положительных взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ, для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности многократных доз DAR-901 при различных уровнях доз. . Необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы определить роль DAR-901 в профилактике заражения туберкулезом среди детей. 45
Вакцины с вирусным вектором и белковым адъювантом, которые усиливают bcg prime
В доклинических и клинических испытаниях есть несколько новых субъединичных противотуберкулезных вакцин-кандидатов, которые используются для дополнения иммунного ответа после прайминга БЦЖ у детей раннего возраста. 8 Эти кандидаты основаны на доминантных антигенах, которые экспрессируются метаболически активными M. tuberculosis . 11 По сравнению с БЦЖ все адъювантные белковые вакцины, которые содержат слитые белки одного или нескольких антигенов, показали аналогичную или лучшую эффективность для защиты мышей и морских свинок от инфекции M. tuberculosis . 11 Были разработаны два типа продуктов, включая вакцины с вирусным вектором и вакцины с адъювантом субъединиц.
MVA85A (AERAS-485)
MVA85A представляет собой модифицированный вирус осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующий основной секретируемый антиген Ag85A (MVA85A, AERAS-485) M. tuberculosis . 48 При поддержке Aeras Консорциум по борьбе с туберкулезом в Оксфорде разработал эту вакцину против туберкулеза с вирусной векторной ориентацией. В качестве гетерологичного стимула для БЦЖ MVA85A умеренно улучшал индуцированную БЦЖ защитную эффективность против заражения M. tuberculosis на животных моделях, 49-52 , что в основном объяснялось лучшей индукцией Т-клеточных ответов CD4 и CD8, а также антигеном. -специфические клетки Th2 и Th27, отвечающие за защиту от M.туберкулез . 53 Несколько клинических испытаний показали, что MVA85A безопасен и хорошо переносится. 53,54 Однако малоэффективное испытание MVA85A фазы II у взрослых, инфицированных ВИЧ, показало, что MVA85A не проявляет тенденций в эффективности против инфекции или болезни M. tuberculosis . 55 Подобные результаты наблюдались в другом исследовании фазы IIb MVA85A на младенцах, проведенном в Южной Африке. Здоровые младенцы в возрасте от 4 до 6 месяцев, которым ранее была сделана прививка БЦЖ вскоре после рождения, получали дозу MVA85A или плацебо в возрасте от 4 до 6 месяцев.В период наблюдения заболеваемость туберкулезом между экспериментальной группой и группой плацебо не различалась. Дальнейший анализ эффективности вакцины показал, что низкая защитная эффективность 17,3%, не имеющая значения для плацебо, указывает на то, что однократная доза MVA85A не могла обеспечить значительную защиту от туберкулеза или инфекции M. tuberculosis у младенцев (http: // ClinicalTrials) Идентификатор .gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927). 56 Дальнейшая работа ведется с вакциной, используемой либо аэрозольным путем, либо в виде гетерологичной иммунизации аденовирусного вектора. 57
Crucell Ad35 (AERAS-402)
CrucellAd35 (AERAS-402), разработанный Crucell, представляет собой дефицитный по репликации аденовирусный вектор, который продуцирует 3 природных M. tuberculosis антигенов 85A, 85B и TB10.4. 58 Цельный гибридный полипротеин, содержащий 3 антигена, может быть экспрессирован при иммунизации, поскольку распространенность вектора и уровни нейтрализующих титров антител к Ad35 относительно низкие у людей, живущих в развивающихся странах. 59 На моделях мышей и обезьян Crucell Ad35 (Aeras-402), как было показано, вызывает устойчивые Т-клеточные ответы CD4 и CD8, продуцируя множественные цитокины и другие иммунные эффекторные молекулы. 58 Исследования на взрослых показали, что Crucell Ad35 (Aeras-402) был безопасным и иммуногенным для здоровых взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ и не имевших ранее инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis . 60 Многопараметрические проточные цитометрические анализы продемонстрировали, что вакцина может индуцировать устойчивый Т-клеточный ответ CD8, а также полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 после примирования БЦЖ. 60 Другое клиническое испытание фазы IIb с запланированным набором более 400 младенцев показало, что AERAS-402 имеет приемлемый профиль безопасности для младенцев; однако полифункциональные Т-клеточные ответы были ниже, чем ранее измеренные с этой вакциной у взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366» , «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366). 61 Таким образом, испытание было остановлено после включения первых 400 субъектов и не перешло к фазе оценки эффективности.
AdAg85A
Подобно MVA85A, AdAg85A состоит из дефицитного по репликации аденовирусного вектора серотипа 5, содержащего природный антиген 85A M. tuberculosis . 62 Разработан Университетом Макмастера. Первичные данные показали, что AdAg85A обеспечивает многообещающую защиту от инфекции ТБ у мышей при использовании в качестве бустерной вакцины для БЦЖ при интраназальном введении. 62,63 По сравнению с внутримышечной инъекцией интраназальное введение индуцировало более сильные ответы Т-лимфоцитов CD4 и CD8. 63,64 Совсем недавно в литературе Mu et al. сообщили, что новая интраназально бивалентная вакцина с вектором аденовируса, экспрессирующая как антиген Ag85A, так и антиген TB10.4, обеспечивала значительно улучшенный уровень защиты от заражения M. tuberculosis , сравнимый с вакциной только Ag85A или иммунизацией БЦЖ. 65 В клиническом испытании фазы I по оценке безопасности и иммуногенности AdAg85A, вводимого внутримышечно, вакцина оказалась безопасной и хорошо переносимой. 66 Хотя рекомбинантная вакцина Ad5 показала хороший профиль безопасности, распространенность титров нейтрализующих антител против Ad5 составляла до 90% в странах Африки к югу от Сахары, что может ограничивать полезность этой вакцины. 66 По-прежнему вызывает озабоченность повышенная частота заражения ВИЧ, наблюдаемая в испытании HIV STEP, и использование внутримышечных аденовирусов в регионах с высокими показателями ВИЧ вряд ли будет приемлемым.
Гибрид 1 / IC31
При поддержке Statens Serum Institut (SSI), TBVI и Партнерства по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) была разработана рекомбинантная субъединичная вакцина, названная Hybrid 1 / IC31 (h2 / IC31). Он содержит гибридный белок антигена 85B (Ag85B) и раннюю секреторную антигенную мишень 6 (ESAT6), а также адъювант IC31, адъювантную систему, объединяющую антибактериальный пептид (KLK) и синтетический агонист Toll-подобного рецептора 9 (ODN1a). 67,68 Многочисленные исследования показали, что вакцина из гибридных субъединиц безопасна для ВИЧ-инфицированных взрослых с числом лимфоцитов CD4 более 350 клеток / мм 3 , и никаких серьезных побочных реакций, связанных с вакциной, не наблюдалось. 69 Кроме того, h2 / IC31 приводил к устойчивому Т-клеточному ответу CD4, а также к секреции IFN-γ. 68,70,71 Эти сильные ответы сохранялись в течение 2,5 лет наблюдения у добровольцев, ранее не получавших БЦЖ. 70 Однако, поскольку ESAT6 также был наиболее важным антигеном, используемым в диагностике латентного ТБ, включение ESAT6 в вакцину может увеличить риск вмешательства в диагностический анализ, основанный на ESAT-6.Недавнее исследование показало, что 17% участников, которым вводили высокую дозу h2 / IC31, показали положительные результаты теста с Quantiferon Gold. 70
Гибрид 4 / IC31
Гибрид 4 / IC31 (h5 / IC31), первоначально разработанный SSI и в настоящее время разрабатываемый Санофи Пастер, представляет собой субъединичную вакцину, которая состоит из рекомбинантного слитого белка Ag85B и TB10.4 и адъювант IC31. 72 Подобно h2 / IC31, он обеспечивал многообещающую безопасность и переносимость, в то время как h5 / IC31 мог избежать влияния на результат анализа высвобождения IFN-γ (IGRA). 72,73 При введении в качестве первичной или бустерной вакцины h5 / IC31 продемонстрировал умеренную защитную эффективность против легочного туберкулеза у мышей и морских свинок. 72,73 Инокуляция h5 / IC31 в качестве усилителя для БЦЖ на мышиной модели могла вызвать многофункциональные CD4 Т-клетки, которые были связаны с более высокой экспрессией IFN-γ, TNF-α и IL-2. 73 Испытание фазы II, спонсируемое Sanofi Pasteur, Aeras и Сетью испытаний вакцины против ВИЧ, для оценки ее безопасности и иммуногенности у здоровых младенцев, вакцинированных БЦЖ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730).
Гибрид 56 / IC31
Гибрид 56 / IC31 (H56 / IC31), разработанный Statens Serum Institut (SSI) в Дании, представляет собой иммуногенный гибридный белок, содержащий Ag85B, ESAT6 и связанный с латентностью белок Rv2660c, а также адъювант IC31. 74 На моделях приматов, вакцинированных БЦЖ, H56 / IC31 показал хорошую переносимость и иммуногенность. 74 Кроме того, вакцина показала превосходную защитную эффективность против реактивации ТБ после введения животным вакцины БЦЖ. 74 Эта бустерная вакцина в настоящее время проходит фазу I / IIa клинических испытаний для оценки ее безопасности и иммуногенности у ВИЧ-отрицательных добровольцев, вакцинированных БЦЖ, с / без латентного ТБ. К сожалению, не сообщалось о результатах оценки эффективности этой вакцины для защиты детей от инфекции ТБ.
M72 / AS01
Вакцина M72 / AS01, разработанная GlaxoSmithKline, представляет собой рекомбинантную вакцину, содержащую антигены Mtb39a и Mtb32a, которые экспрессируются только в M.tuberculosis и БЦЖ, а не другими микобактериями. 75 AS01 представляет собой адъювант, состоящий из иммуностимуляторов MPL и Quillaja saponaria фракции 1 (QS21) в сочетании с липосомами, которые индуцируют гуморальный и Th2-клеточный ответы. 76 Клинические испытания с участием 110 добровольцев, завершенные в Бельгии, показали, что M72 / AS01 клинически хорошо переносился и вызывал сильные и стойкие клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответы. 76 Кроме того, не было сообщений о серьезных побочных эффектах, связанных с вакцинацией. 76,77 Испытание фазы IIa в Южной Африке было завершено на 45 инфицированных или неинфицированных M. tuberculosis взрослых, которые продемонстрировали, что M72 / AS01 вызывал новые Т-клеточные ответы, отличные от ответов Th2 и Th27. 12 Хотя точная функция этих новых популяций Т-клеток была неизвестна, эти клетки могут опосредовать воспаление, вызванное Th2 и Th27. 12 Другое исследование фазы II, проведенное в Южной Африке, показало, что M72 / AS01 продемонстрировал клинически приемлемый профиль безопасности и иммуногенности у подростков в возрасте 13-17 лет. 78 В исследовании фазы II в Гамбии была завершена оценка безопасности и иммуногенности M72 / AS01, которая показала, что M72 / AS01 приемлемо переносится без серьезных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, у младенцев (http: / /ClinicalTrials.gov идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474). 79 Фаза 2b, подтверждающая концепцию исследования эффективности вакцины, проводится среди 3500 латентно инфицированных молодых людей в 3 странах Африки, и результаты, вероятно, будут получены в 2018 году.
ID93 / GLA-SE
ID93, разработанный Институтом исследования инфекционных заболеваний (IDRI) в Сиэтле, представляет собой слияние 4 белков M. tuberculosis , включая Rv2608, Rv3619, Rv1813 и Rv3620.Rv2608, Rv133619 и Rv18 придают вирулентность M. tuberculosis , тогда как Rv3620 связан со скрытым ростом M. tuberculosis . 80 В сочетании с TLR-адъювантной глюкопиранозил-липидной эмульсией, устойчивой к адъюванту (GLA-SE), ID93 / GLA-SE индуцировал полифункциональные ответы CD4 Th2-клеток, характеризующиеся секрецией антиген-специфичного IFN-γ, TNF и IL-2 на модели мыши. 80,81 Кроме того, бустерная иммунизация морских свинок, вакцинированных БЦЖ, ID93 / GLA-SE привела к уменьшению патологии и уменьшению количества бацилл в легких, а также предотвратила гибель животных, зараженных вирулентным M. tuberculosis . 81 Эта вакцина активировала CD4- и CD8-Т-клеточные ответы в мононуклеарных клетках периферической крови человека, вакцинированных БЦЖ или подвергшихся воздействию ТБ. 80 В недавней доклинической публикации было показано, что использование вакцины ID93 / GLA-SE может привести к перекрестной защите против M.leprae инфекция. 82 В настоящее время проводится клиническое испытание фазы I для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины у здоровых взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs» : {«текст»: «NCT02508376», «term_id»: «NCT02508376»}} NCT02508376).
Возможная стратегия вакцинации БЦЖ против туберкулеза у детей
Разработка новых вакцин против туберкулеза за последнее десятилетие продемонстрировала огромный рост. 11 Многие из упомянутых выше вакцин-кандидатов уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. 8 Хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, всегда обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на людях, может быть неутешительной. 56 Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что наши знания о взаимодействии между человеческим хозяином и M.туберкулез возбудителя все еще ограничен. Предыдущие разработки противотуберкулезных вакцин были сосредоточены на достижении клеточно-опосредованного иммунитета путем индукции экспрессии цитокинов Th2 (включая IFN-γ, IL-2 и TNF-α) Т-клетками CD4 или CD8. 83 Однако клиническое исследование младенцев в Южной Африке показало, что не существует корреляции между величиной экспрессии цитокинов Th2 и защитой от туберкулеза. 83 Эти результаты подчеркивают, что в данной области следует рассматривать не только цитокины Th2 как основные индикаторы иммуногенности и коррелятов защиты, индуцированной вакциной.Таким образом, в связи с продолжением дальнейших испытаний противотуберкулезной вакцины, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности в качестве альтернативы у детей. 84
Подходящее время для вакцинации БЦЖ
Из-за высокого риска диссеминированного заболевания БЦЖ после вакцинации у ВИЧ-инфицированных младенцев ВИЧ-инфекция является относительным противопоказанием к вакцинации БЦЖ у младенцев. 85,86 Поскольку ВИЧ-статус младенца обычно неизвестен при рождении, использование БЦЖ для иммунизации новорожденных от ВИЧ-положительных матерей, живущих в регионах с высокой эндемичностью по ВИЧ, относительно опасно.Недавно Tchakoute et al. провели исследование, чтобы определить, изменило ли введение отсроченной вакцинации БЦЖ БЦЖ-специфические Т-клеточные ответы. 87 Их результаты показали, что уровни полифункциональных Т-клеток и IFN-γ, продуцируемых Т-лимфоцитами CD4, были выше у младенцев, вакцинированных на 14 неделе жизни, по сравнению с теми, кто вакцинировался при рождении. 87 Следовательно, отсроченная вакцинация БЦЖ может быть использована в качестве более безопасной альтернативы вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или младенцев в регионах с преобладанием ВИЧ. 88 Однако этот подход вызывает опасения, поскольку в некоторых исследованиях БЦЖ снизила смертность от всех причин. 89
Помимо ВИЧ-инфицированных младенцев, недавнее исследование Kagina et al. продемонстрировали, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до 10-недельного возраста у младенцев, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, приводила к более высокой частоте встречаемости БЦЖ-специфичных полифункциональных Т-лимфоцитов CD4 в возрасте 1 года. 90 Напротив, Берл и его коллеги обнаружили, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до возраста 18 недель приводит к снижению продукции IFN-γ и IL-17 в группе отсроченной вакцинации. 91 Они предположили, что снижение могло быть связано с воздействием НТМ до вакцинации БЦЖ, что привело к индукции Treg, что снизило бы иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ. 91 Результаты нескольких других публикаций подтвердили эту гипотезу о том, что повышенная эффективность вакцинации БЦЖ наблюдалась в местах, удаленных от экватора, где младенцы страдают от меньшего воздействия НТМ. 22 Эти противоречивые данные дают нам несколько конкурирующих факторов, которые следует учитывать при разработке и тестировании.Во-первых, все исследования на сегодняшний день основаны на измерении иммунологических ответов. Хотя выработка БЦЖ-специфических Т-клеточных ответов может использоваться в качестве решающего медиатора защиты при туберкулезе, неизвестно, есть ли в результате какие-либо различия в клинических исходах. Во-вторых, учитывая разную распространенность НТМ во всем мире, время вакцинации после рождения в разных регионах может быть разным. Еще один вопрос, который необходимо рассмотреть, — это фактическое соблюдение родителями графика вакцинации и руководящих принципов.Многочисленные отчеты показали, что приверженность к вакцинации может быть низкой среди сельского или мигрирующего населения. Следовательно, необходимо найти баланс между дилеммой, которая существует между отсроченным временем и ухудшением внедрения вакцины.
Помимо вышеупомянутых соображений, взаимодействие между БЦЖ и другими вакцинами является еще одной потенциальной проблемой, влияющей на иммуногенность и защитную эффективность. Дети страдают от высокой частоты и серьезности микробных инфекций, приводящих к миллионам смертей во всем мире.Многие дети в первый год жизни переносят более 9 инфекций; таким образом, потребность в комбинированных вакцинах была одобрена как возможное решение для улучшения соблюдения режима вакцинации для этой группы высокого риска. БЦЖ обычно вводят совместно с другими вакцинами, такими как вакцины против гепатита В, в регионах с высокой распространенностью ТБ на неонатальной стадии. Из-за возможных взаимодействий между живыми вакцинами или иммунологического вмешательства может иметь место потеря защитной эффективности и индукция побочных реакций вакцинацией БЦЖ.К сожалению, данные о взаимодействии между вакциной БЦЖ и другими вакцинами ограничены, и дальнейшие эксперименты по взаимодействию вакцины БЦЖ с переносом сроков вакцинации БЦЖ будут иметь важное значение для будущих клинических исследований БЦЖ.
Ревакцинация БЦЖ
Ревакцинация БЦЖ была неотъемлемой частью многих национальных программ по борьбе с туберкулезом для поддержания защитной эффективности первичной вакцинации БЦЖ у туберкулин-отрицательных школьников. 92 На сегодняшний день данных об эффективности ревакцинации БЦЖ мало. 92-94 Первое исследование по оценке его эффективности было проведено в районе Каронга Малави. 93 Исследователи обнаружили, что и первичная вакцинация, и ревакцинация защищали детей и взрослых от проказы, в то время как ни первая вакцинация, ни ревакцинация не показали защиты от туберкулеза. 93 Аналогичным образом, кластерное рандомизированное исследование в Бразилии показало, что эффективность ревакцинации БЦЖ составила 9%, что свидетельствует о том, что ревакцинация детям в возрасте 7–14 лет в этом исследовании не обеспечивала существенной дополнительной защиты. 94 На основании этих и других данных ВОЗ рекомендует не проводить ревакцинацию БЦЖ у детей. 95 Здесь важно отметить, что в обоих исследованиях участвовали дети с одним шрамом от БЦЖ. Подробный инфекционный фон этих участников, включая инфекцию NTM или латентный туберкулез, был неизвестен. Несколько клинических испытаний доказали, что инфекция M. tuberculosis и NTM по-разному влияют на эффективность БЦЖ против M. tuberculosis . 22,96 Таким образом, будущие исследования, направленные на оценку защитной эффективности ревакцинации, возможно, пожелают включить детей, у которых четко задокументировано получение первичной вакцинации БЦЖ и которые также имеют отрицательный результат PPD, чтобы предотвратить потенциальное вмешательство M.tuberculosis и инфекция NTM.
Еще одним важным соображением, поднятым этими двумя исследованиями, является относительно короткий период последующего наблюдения для наблюдения за защитной эффективностью ревакцинации. Предыдущее исследование, проведенное в Бразилии, показало, что общая эффективность вакцины составила 12% по сравнению с 9% за 5-летний период наблюдения, с учетом продленного 4-летнего наблюдения и накопления дополнительных случаев, что указывает на то, что ревакцинация БЦЖ обеспечивали дополнительную защитную эффективность против туберкулеза, и эта эффективность варьировалась в зависимости от расстояния от экватора, в пределах от 1% Манауса (при небольшом расстоянии от экватора) до 19% от Сальвадора (при большом расстоянии от экватора). 97 Это различие еще больше усилило ранее высказанную гипотезу о том, что вакцинация БЦЖ обеспечивает более высокую эффективность при низкой распространенности НТМ. В совокупности ревакцинация БЦЖ может иметь некоторую доступную защитную эффективность в определенных условиях. Для оценки эффективности ревакцинации БЦЖ детям подросткового возраста и изучения факторов, влияющих на защиту от туберкулеза при ревакцинации БЦЖ, потребуется крупное когортное исследование. В рамках текущего рандомизированного исследования в Южной Африке изучается ревакцинация БЦЖ у подростков школьного возраста с отрицательным результатом по IGRA, чтобы выяснить, оказывает ли ревакцинация БЦЖ потенциальное влияние на инфекцию ТБ, а не на заболевание ТБ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02075203», «term_id»: «NCT02075203»}} NCT02075203).
Заключение
Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. 1 Благодаря более глубокому пониманию взаимоотношений «хозяин-патоген» за последние десятилетия в разработке вакцины против туберкулеза были достигнуты впечатляющие успехи. Несколько кандидатов противотуберкулезной вакцины уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. К сожалению, хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на младенцах, может быть неутешительной.Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что сложность защитного иммунного ответа, вызванного M. tuberculosis , в настоящее время находится за пределами наших знаний, и вакцина, содержащая антигены, которые вызывают простые иммунные ответы, опосредованные клетками Th2, может иметь неудовлетворительную защитную эффективность против Туберкулез. Следовательно, в будущих стратегиях вакцинации может потребоваться сосредоточить внимание на более вариабельных частях генома и структуры th e M. tuberculosis , а не на консервативных Т-клеточных эпитопах.На сегодняшний день не показано, что вакцина более безопасна и эффективна, чем вакцина БЦЖ. Следовательно, до появления новой вакцины с более многообещающей эффективностью мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности у детей. Отсрочка вакцинации БЦЖ может быть более безопасной альтернативой вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или в регионах с преобладанием ВИЧ. Потребуется исследование большой когортной группы, чтобы помочь нам разработать соответствующие стратегии использования вакцины БЦЖ у детей.
Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов
О потенциальных конфликтах интересов не сообщалось.
Благодарность
Мы благодарим доктора Томаса Г. Эванса из AERAS за его конструктивные и ценные комментарии.
Финансирование
Это исследование было поддержано Национальным ключевым проектом (2012ZX10004701).
Ссылки
[1] Сваминатан С., Рекха Б. Детский туберкулез: глобальный обзор и проблемы. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S184-94; PMID: 20397947; http: // dx.doi.org/10.1086/651490 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [2] Сандгрен А., Куэвас Л.Э., Дара М., Ги Р.П., Гжемска М., Хокридж А., Хесселинг А.С., Кампманн Б., Линхардт С., Маниссеро Д., и другие.. Детский туберкулез: прогресс сейчас требует стратегии адвокации. Eur Respir J 2012; 40: 294-7; PMID: 22337859; http://dx.doi.org/10.1183/036.00187711 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [3] Марэ Б.Дж., Пай М. Новые подходы и появляющиеся технологии в диагностике детского туберкулеза.Педиатр Респир Рев 2007; 8: 124-33; PMID: 17574156; http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2007.04.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [4] Марэ Б.Дж., Шааф Х.С. Детский туберкулез: новая проблема, которой раньше не уделяли должного внимания. Инфекция Dis Clin North Am 2010; 24: 727-49; PMID: 20674801; http://dx.doi.org/10.1016/j.idc.2010.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [5] Acosta CD, Rusovich V, Harries AD, Ahmedov S, van den Boom M, Dara М. Новая дорожная карта по детскому туберкулезу. Ланцет Glob Health 2014; 2: e15-7; PMID: 25104625; http: // dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70153-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [6] Хамзауи А., Яалауи С., Тритар Шериф Ф., Слим Саиди Л., Беррейс А. Туберкулез в детстве: проблема современного мира. Eur Respir Rev 2014; 23: 278-91; PMID: 25176964; http://dx.doi.org/10.1183/031; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02225.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [68] van Dissel JT, Soonawala D, Joosten SA, Prins C, Arend SM, Банг П., Тингсков П.Н., Лингнау К., Ноута Дж., Хофф С.Т. и др..
Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 (R) способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у добровольцев, ранее перенесших вакцинацию БЦЖ или инфицированных туберкулезом. Вакцина
2011; 29: 2100-9; PMID: 21256189; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.12.135 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [69] Рейтер К., Кацулис Л., Битти Т., Гардинер Н., Ленц Н., Саид К., Mfinanga E, Pohl C, Fielding KL, Jeffery H, et al ..
Безопасность и иммуногенность h2 / IC31 (R), адъювантной субъединичной вакцины против туберкулеза, у ВИЧ-инфицированных взрослых с количеством CD4 + лимфоцитов более 350 клеток / мм3: фаза II, многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая испытание.PLoS One
2014; 9: e114602; PMID: 254; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0114602 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [70] van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN , Lingnau K, Nouta J, Klein MR, Rosenkrands I, Ottenhoff TH и др ..
Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у наивных добровольцев. Вакцина
2010; 28: 3571-81; PMID: 20226890; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.02.094 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [71] Ottenhoff TH, Doherty TM, van Dissel JT, Bang P, Lingnau K, Kromann I, Andersen P. Впервые на людях: новая вакцина с молекулярным определением демонстрирует превосходную безопасность и сильную индукция долгоживущих Th2-клеточных ответов, специфичных для Mycobacterium tuberculosis. Hum Vaccin
2010; 6: 1007-15; PMID: 21178394; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.12.13143 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [72] Скейки Ю.А., Дитрих Дж., Ласко Т.М., Стаглиано К., Дхинадхаялан В., Гетц М.А., Кантареро Л. , Basaraba RJ, Bang P, Kromann I, et al..
Доклиническая эффективность и безопасность вакцины HyVac4: IC31, вводимой в режиме первичной буст-вакцинации БЦЖ. Вакцина
2010; 28: 1084-93; PMID: 19896449; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.10.114 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [73] Биллесков Р., Элванг Т.Т., Андерсен П.Л., Дитрих Дж. Субъединичная вакцина HyVac4 эффективно повышает БЦЖ-примированный антимикобактериальный защитный иммунитет. PLoS One
2012; 7: e39909; PMID: 22768165; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0039909 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [74] Лин П.Л., Дитрих Дж., Тан Э., Абалос Р.М., Бургос Дж., Bigbee C, Bigbee M, Milk L, Gideon HP, Rodgers M и др..
Многоступенчатая вакцина H56 усиливает действие БЦЖ для защиты яванских макак от активного туберкулеза и реактивации латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis. J Clin Invest
2012; 122: 303-14; PMID: 22133873; http://dx.doi.org/10.1172/JCI46252 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [75] Скейки Ю.А., Лодес М.Дж., Гудериан Дж.А., Мохамат Р., Бемент Т., Олдерсон М.Р., Рид SG. Клонирование, экспрессия и иммунологическая оценка двух предполагаемых секретируемых антигенов сериновой протеазы Mycobacterium tuberculosis.Заразить иммунную
1999; 67: 3998-4007; PMID: 10417166 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [76] Леру-Роэлс I, Форгус С., Де Боевер Ф., Клемент Ф., Демойти М.А., Меттенс П., Морис П., Ледент Э., Леру-Рулс Дж. Офори-Аньянам О. и др ..
Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с составами кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина
2013; 31: 2196-206; PMID; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [77] Day CL, Tameris M, Mansoor N, van Rooyen M, de Kock M, Geldenhuys H, Erasmus M, Makhethe L, Hughes EJ, Gelderbloem S и др. ..
Индукция и регуляция Т-клеточного иммунитета с помощью новой противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 у взрослых в Южной Африке. Am J Respir Crit Care Med
2013; 188: 492-502; PMID: 23306546; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201208-1385OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [78] Пенн-Николсон А., Гелденхейс Х., Берни В., ван дер Мост Р. , Day CL, Jongert E, Moris P, Hatherill M, Ofori-Anyinam O, Hanekom W. и др..
Безопасность и иммуногенность вакцины-кандидата M72 / AS01 для подростков в условиях эндемического туберкулеза. Вакцина
2015; PMID: 26072017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [79] Идоко О.Т., Оволаби О.А., Овиаф П.К., Морис П., Одутола А., Боллаертс А., Огундаре Е., Джонгерт Е., Демоити М.А., Офори-Аньянам О., и другие..
Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 при ревакцинации БЦЖ младенцам в Гамбии: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Туберкулез (Edinb)
2014; 94: 564-78; PMID: 25305000 [PubMed] [Google Scholar] [80] Bertholet S, Ireton GC, Ordway DJ, Windish HP, Pine SO, Kahn M, Phan T, Orme IM, Vedvick TS, Baldwin SL, et al..
Определенный кандидат против туберкулезной вакцины усиливает БЦЖ и защищает от микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Sci Transl Med
2010; 2: 53ra74; PMID: 20944089; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3001094 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [81] Болдуин С.Л., Бертолет С., Риз В.А., Чинг Л.К., Рид С.Г., Колер Р.Н. . Важность адъювантной рецептуры в разработке противотуберкулезной вакцины. J Immunol
2012; 188: 2189-97; PMID: 222 ; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1102696 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [82] Дути М.С., Колер Р.Н., Лоранс Д.Д., Сампайо Л.Х., Оливейра Р.М., Соуза А.Л., Стефани М.М., Маеда Й., Мацуока М., Макино М. и др. al ..
Защита от инфекции Mycobacterium leprae с помощью вакцин ID83 / GLA-SE и ID93 / GLA-SE, разработанных для туберкулеза. Заразить иммунную
2014; 82: 3979-85; PMID: 25024362; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.02145-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [83] Кагина Б.М., Абель Б., Скриба Т.Дж., Хьюз Э.Дж., Кейсер А., Соарес А., Гамильдиен Х., Сидибана М., Хатерилл М., Гелдерблоем С. и др..
Специфическая частота Т-лимфоцитов и профиль экспрессии цитокинов не коррелируют с защитой от туберкулеза после вакцинации новорожденных бациллами Кальметта-Герена. Am J Respir Crit Care Med
2010; 182: 1073-9; PMID: 20558627; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201003-0334OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [84] Дай К.
Более широкое использование наиболее широко используемой в мире вакцины: пересмотр ревакцинации от бациллы Кальметта-Герена. Интерфейс J R Soc
2013; 10: 20130365; PMID: 23
; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)02166-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [94] Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC, Hijjar MA, Dourado I., Cruz AA, Sant’Anna C, et al.. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-REVAC. Ланцет 2005; 366: 1290-5; PMID: 16214599; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67145-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [95] Всемирная организация здравоохранения Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по ведению туберкулеза у детей. 2006; WHO / HTM / TB / 2006.371. [PubMed] [Google Scholar] [96] Испытание вакцины БЦЖ для профилактики туберкулеза на юге Индии: первый отчет — Испытание по профилактике туберкулеза.Орган здоровья Bull World 1979; 57: 819-27; PMID: 396057 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [97] Баррето М.Л., Перейра С.М., Пилгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С., Ичихара М.Ю., Дженсер Б., Родригес Л.С. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-REVAC. Вакцина 2011; 29: 4875-7; PMID: 21616115; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Текущее состояние новой вакцины против туберкулеза у детей
Hum Vaccin Immunother.2016 Apr; 12 (4): 960–970.
, a, b, # , c, # , d , a , e , c , b и aYu4 9015
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
Айхуа Чжао
c Национальный институт по контролю за продуктами и лекарствами, Пекин, Китай
Чад Коэн
d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада
Ванли Канг
a Пекинская больница грудной клетки, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
Jie Lu
e Пекинская ключевая лаборатория по Пекинскому методу диатрические заболевания отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
Guozhi Wang
c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай
Yanlin Zhao
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
Сухуа Чжэн
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и опухолей грудной клетки, Столичный медицинский университет, Пекин , Китай
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
c Национальный институт пищевых продуктов и по контролю за наркотиками, Пекин, Китай
d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада
e Пекинская ключевая лаборатория детских заболеваний отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
# Эти авторы внесли одинаковый вклад.
Поступила 01.07.2015; Пересмотрено 24 октября 2015 г .; Принято 11 ноября 2015 г.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.РЕФЕРАТ
Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. Для достижения цели ликвидации туберкулеза к 2050 году срочно необходима эффективная вакцина против туберкулеза для предотвращения передачи туберкулеза среди детей. Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьировалась от отсутствия защиты до очень высокой защиты.В последние десятилетия было разработано множество новых вакцин-кандидатов, которые в доклинических экспериментах показали обнадеживающую безопасность и иммуногенность. Однако ограниченные данные о защитной эффективности у младенцев, оцененные в ходе клинических испытаний, неутешительны, примером является MVA85A. На сегодняшний день не показано, что вакцина клинически безопаснее и эффективнее, чем вакцина БЦЖ, лицензированная в настоящее время. Следовательно, прежде чем будет разработана новая вакцина с более многообещающей эффективностью, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы максимизировать ее эффективность у детей.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БЦЖ, дети, иммунный ответ, туберкулез, вакцинация
Введение
Туберкулез (ТБ), вызываемый комплексом Mycobacterium tuberculosis (MTBC), является одной из 10 основных причин смерти среди детей во всем мире. 1 По оценкам, ежегодно во всем мире среди детей в возрасте до 15 лет регистрируется один миллион случаев ТБ, 75% из которых возникают в 22 странах с высоким бременем ТБ. 2 Хотя детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя болезней, в большинстве случаев ему не уделялось должного внимания по сравнению с другими направлениями национальных программ по борьбе с туберкулезом (НПТ). 3,4 Низкая приоритетность детского туберкулеза в основном связана с его более низкой инфекционностью. Это обычное дело для большинства НПТ, несмотря на то, что туберкулез является основной причиной детской заболеваемости и смертности, особенно в развивающихся странах с плохой инфраструктурой общественного здравоохранения. 2 В последнее время повышенное внимание уделяется детскому туберкулезу, и в 2013 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала дорожную карту, направленную на достижение нулевой смертности от детского туберкулеза к 2025 году. 5 Для достижения этой цели срочно необходима эффективная противотуберкулезная вакцина для предотвращения передачи туберкулеза детям. 6 В настоящее время Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG) — единственная лицензированная противотуберкулезная вакцина, рекомендованная ВОЗ для вакцинации новорожденных в странах с высокой распространенностью ТБ. 7 Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьируется от отсутствия защиты до очень высокой защиты (0–80%). 8-10 Многие новые вакцины показывают многообещающие результаты против инфекции M. tuberculosis в доклинических испытаниях. 8,11,12
В этом обзоре ссылки были получены путем поиска в Pubmed и на веб-сайтах, связанных с противотуберкулезными вакцинами, включая ВОЗ, Aeras и ClinicalTrial.gov, с ключевыми словами: «вакцина против туберкулеза» или «вакцинация от туберкулеза» или «профилактика туберкулеза», или «БЦЖ» и «дети». Поиск ограничивался отчетами, опубликованными с января 2000 г. по май 2015 г.Было найдено более 200 статей, при этом будут рассмотрены только исследования, содержащие данные о текущих кандидатах на вакцины от туберкулеза для педиатрической популяции.
БЦЖ
БЦЖ в настоящее время является наиболее широко используемой вакциной во всем мире. 13 По состоянию на 1974 г. Расширенная программа иммунизации ВОЗ рекомендует назначать БЦЖ как можно скорее после рождения в странах с высокой распространенностью ТБ, с охватом младенцев, превышающим 80%. 7 Хотя эффективность БЦЖ в предотвращении развития туберкулеза легких у взрослых вызывает споры, вакцинация БЦЖ однозначно защищает младенцев и детей от туберкулезного менингита и тяжелых форм диссеминированного туберкулеза. 7 В проспективном исследовании на уровне местных сообществ, проведенном в Турции, дети, контактировавшие в домашних условиях с взрослыми больными легочным туберкулезом с положительным мазком мокроты и рубцом БЦЖ, имели гораздо более низкий риск латентной инфекции туберкулеза, чем пациенты без рубца БЦЖ. 14 Подобные результаты наблюдались при вспышке болезни в яслях в Великобритании, которая показала значительный защитный эффект вакцинации БЦЖ против инфекции M. tuberculosis среди младенцев. 15 Метаанализ, проведенный Trunz et al., Показал, что вакцина БЦЖ предотвратила, по оценкам, 73% туберкулезного менингита и 77% милиарной болезни у детей в возрасте от рождения до 5 лет. 16 Учитывая низкую стоимость (2–3 доллара США за дозу), вакцинация БЦЖ является очень рентабельным средством борьбы с детским туберкулезом. 16
Несколько опубликованных статей из разных источников и из разных стран мира показали, что эффективность вакцины БЦЖ у детей заметно различается. 17-20 Вариабельность защиты с помощью БЦЖ может быть связана с различными типами БЦЖ, генетическими различиями между популяциями и поддержанием БЦЖ в холодовой цепи. 18 Кроме того, еще одной важной проблемой, влияющей на эту изменчивость, является воздействие микобактерий из окружающей среды. 20 Систематический обзор 21 рандомизированного контролируемого исследования по оценке защиты с помощью БЦЖ показал, что БЦЖ обеспечивает большую защиту в северных широтах, что может быть связано с меньшим воздействием нетуберкулезных микобактерий (НТМ), с которыми сталкиваются реципиенты вакцины в этих регионах. 20 В другом исследовании, проведенном в Китае, исследователи также обнаружили, что иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ варьировался в зависимости от воздействия НТМ среди новорожденных. 21 Хотя точная причина этих наблюдений в настоящее время неясна, предполагается, что предшествующее воздействие НТМ может продуцировать антигены, которые могут блокировать репликацию БЦЖ. 22 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить влияние воздействия НТМ на эффективность БЦЖ, которые могут быть полезны в будущем при разработке вакцин-кандидатов, которые могут быть свободны от воздействия НТМ.
Эпидемии ВИЧ / СПИДа увеличили глобальную распространенность туберкулеза. 23 Из-за низкого уровня CD4 + Т-клеток ВИЧ-инфицированные младенцы более склонны к развитию диссеминированного заболевания БЦЖ после неонатальной прививки. 24,25 На основании этих выводов ВОЗ рекомендовала не давать детям с ВИЧ-положительным диагнозом вакцину БЦЖ, живую аттенуированную Mycobacterium bovis . 26 Хотя эта стратегия имеет важное значение для уменьшения опасности заболеваний, связанных с БЦЖ, ее сложно реализовать, и она редко применяется.Существует острая необходимость в разработке неживой альтернативной бактериальной вакцины, подходящей для предотвращения передачи туберкулеза среди детей, живущих в регионах с эпидемией ВИЧ.
Новые кандидаты противотуберкулезной вакцины
В недавних исследованиях результаты фундаментальных исследований были сосредоточены на иммунодоминантных антигенах, важных для вирулентности, содержащих узнаваемые Т-клеточные эпитопы и против которых Т-клеточные ответы являются защитными на животных моделях. 27,28 На основании этих результатов было разработано много новых кандидатов-противотуберкулезных вакцин, многие из которых демонстрируют умеренно повышенную эффективность и / или безопасность по сравнению с БЦЖ в доклинических испытаниях (,). 29 С точки зрения стратегий кандидатов, вакцины можно разделить на 3 группы, включая живые или убитые рекомбинантные микобактерии, вирусные векторные и белковые вакцины с адъювантом.
Кандидаты в вакцины против туберкулеза проходят клинические испытания в 2015 г. На основе материалов проекта «Туберкулезные вакцины» и веб-сайта AREAS. 29
Таблица 1.
Профилактическая туберкулезная вакцина-кандидат в клинических испытаниях.
Название a | Композиция | Классификация | Стратегия |
---|---|---|---|
rBCG30 | BCG сверхэкспрессирующий штамм Ag85B | Рекомбинантный BCG Рекомбинантный BCG BCGPrime | |
MTBVAC | Живая аттенуированная Mycobacterium tuberculosis | Аттенуированная M.tuberculosis | Prime |
DAR-901 | Лизат M. obuense | Инактивированная микобактерия | Prime-boost | Vacca | Mycobacterium Vacca | Prime-Boost |
MVA85A (AERAS-485) | Модифицированный вирус коровьей оспы Анкара, экспрессирующий антиген MTB Ag85A | Вирусный вектор | Prime-Boost |
Crucell Ad35 (AERAS-90-90) Дефицит вируса AERASov2 | 35 экспрессируют антигены MTB 85A, 85B и TB10.4 | Вирусный вектор | Prime-Boost |
AdAg85A | Аденовирус 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий Ag85A | Аэрозольный вирусный вектор | Prime-Boost |
Гибридный белок Ag85 Адъювант IC31 | Белок / адъювант | Prime-Boost | |
Гибрид 4 / IC31 | Гибридный белок Ag85B-TB10.4 + адъювант IC31 | Белок / адъювант | Гибрид IC31 / Prime | Слитый белок Ag85B-ESAT6-Rv2660c + адъювант IC31 | Белок / адъювант | Prime-Boost |
M72 / AS01 | Mtb39a-Mtb32a слитный белок | a адъювант протеин адъювант AS01||
ID93 / GLA-SE | Слитый белок Rv2608-Rv3619-Rv3620-Rv1813 + адъювант GLA-SE | Белок / адъювант | Prime-Boost |
Живые рекомбинантные микобактерии для первичной иммунизации
rBCG30
В целом, живые рекомбинантные микобактерии используются для добавления определенных генов к БЦЖ или удаления определенных генов из природного генома микобактерий, что позволит создать новую вакцину напрямую заменить BCG. 28 Первой рекомбинантной вакциной БЦЖ была rBCG30, разработанная в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. 30 За счет сверхэкспрессии белка M. tuberculosis Ag85B рекомбинантная БЦЖ стимулировала сильный иммунный ответ на M. tuberculosis на моделях морских свинок. 31 Животные, иммунизированные rBCG30, выживали значительно дольше после заражения высоковирулентным штаммом M. tuberculosis , чем животные, иммунизированные BCG. 31 Фаза I клинических испытаний, завершившихся в 2011 году, продемонстрировала, что rBCG30 является безопасным и иммуногенным. К сожалению, эта вакцина не дорабатывается в ожидании разработки следующего поколения ауксотрофных рекомбинантных штаммов БЦЖ, которые избегают включения генов устойчивости к антибиотикам. 11
VPM1002
Перспективным кандидатом-заменителем со значительно большей защитой, чем БЦЖ на животных моделях, является VPM1002, который в настоящее время проходит II фазу испытаний на новорожденных. 11,32 Всего в разработке VPM1002 участвовали 3 организации, в том числе Vakzine Projekt Management GmbH, Институт биологии инфекций им. Макса Планка и Инициатива против туберкулезной вакцины (TBVI). Вакцина сейчас принадлежит и активно разрабатывается Институтом сыворотки Индии. Вакцина содержит новый штамм БЦЖ, экспрессирующий листериолизин (hly) из бактерии Liusteria monocytogenes . 33,34 Экзогенный листериолизин облегчает перфорацию мембраны фагосомы, обеспечивая высвобождение рекомбинантных антигенов БЦЖ в цитозоль клеток-хозяев. 35 Следовательно, вакцина способна стимулировать CD8 Т-клетки посредством презентации главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и дополнительно активировать как Т-хелперные (Th) 1, так и цитокиновые ответы Th27. 35,36 Кроме того, эндогенный ген ureC , кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002. 35 Уреаза C имеет решающее значение для гидролиза мочевины, что приводит к образованию аммиака и созданию основной среды в среде. 32 Потому что hly имеет строгое оптимальное значение pH 5.5, инактивация уреазы C необходима для получения кислой среды pH для высокой активности. 32 В ранних испытаниях на животных вакцина VPM1002 показала обнадеживающие иммуногенность, безопасность и переносимость по сравнению с вакциной БЦЖ. 36 Дальнейшие клинические испытания продемонстрировали, что VPM1002 может индуцировать многофункциональные субпопуляции CD4 и CD8 Т-клеток. 36 Недавно в Южной Африке завершилось испытание фазы II для оценки иммуногенности и безопасности вакцины VPM1002 по сравнению с вакциной БЦЖ у новорожденных, хотя данные клинических испытаний до сих пор не опубликованы (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972,). Следует отметить, что эта вакцина производится по стандартной методике ферментации, которая позволяет преодолеть очень низкий выход продукции и изменчивость от партии к партии, связанные со стандартным методом пелликулярного выращивания БЦЖ.
Таблица 2.
Клинические испытания современных кандидатных профилактических вакцин против туберкулеза у детей.
Имя | Идентификатор a | Цель | Местоположение | Статус | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
VPM1002 | {«тип»: «клиническое испытание»: «текст», «текст» «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972 | Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных | Южная Африка | Завершено | ||||||
«клинический» {«тип»: испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT023 «,» term_id «:» NCT023 «}} NCT023 | Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных, контактировавших с ВИЧ / незащищенных от ВИЧ | Южная Африка | Набор участников | |||||||
MVA85A | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927 | Оценить безопасность, иммуногенность и эффективность MVA85A при вакцинации БЦЖ младенцы без туберкулеза или ВИЧ-инфекции | Южная Африка | Завершено | ||||||
Crucell Ad35 (AERAS-402) | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366», «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366 | Для оценки безопасности и иммуногенности AERAS-402 у младенцев, вакцинированных БЦЖ и не инфицированных ВИЧ, без признаков туберкулеза | Кения, Мозамбик, Южная Африка | Завершено. | ||||||
Hybrid 4 / IC31 | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730 | Для оценки безопасности и иммуногенность Гибрида 4 + IC31 у младенцев, вакцинированных БЦЖ | Южная Африка | Набор участников | ||||||
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02075203», «term_id» : «NCT02075203»}} NCT02075203 | Для оценки безопасности, иммуногенности и профилактики инфицирования Mycobacterium tuberculosis Hybrid4 / IC31 и ревакцинация БЦЖ у здоровых подростков | Южная Африка | AS | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474 | Для оценки безопасности и иммуногенности M72 / AS01 у здоровых младенцев | Гамбия | Завершено |
MTBVAC
M TBVAC, разработанный в Университете Сарагосы, является первым живым аттенуированным M.tuberculosis в фазе I клинических испытаний. 37 Чтобы создать как более безопасную, так и более эффективную вакцину, phoP , который кодирует регулятор транскрипции, связанный с регуляцией вирулентности M. tuberculosis, , и fadD26 , который имеет решающее значение для основных факторов вирулентности микобактерий на поверхности (PDIMs) M. tuberculosis были нокаутированы. 37,38 В доклинических исследованиях рекомбинантная вакцина MTBVAC продемонстрировала аналогичные профили безопасности и биораспределения, а также превосходную защиту на модели на животных по сравнению с вакциной Mycobacterium bovis BCG. 39,40 Недавно Solans et al. Разработали высокоаттенуированную живую вакцину на основе MTBVAC. посредством дополнительной инактивации гена, генерируемой в erp MTBVAC. 40 Хотя вирулентность штамма MTBVAC erp (-) была гиператтенуирована, результаты, полученные на иммунокомпетентных мышах, показали, что это не снижает его защитный профиль эффективности по сравнению с БЦЖ. 40 Эти данные показывают, что он может быть использован в качестве потенциальной вакцины для детей из группы высокого риска с подавлением иммунитета. 39
Mycobacterium vaccae
Mycobacterium vaccae , сапрофитная Mycobacterium , содержащая многочисленные антигенные эпитопы, общие для M. tuberculosis , использовалась в качестве иммунотерапевтической вакцины в сочетании с лекарственной терапией. 41,42 В настоящее время доступны 3 препарата M. vaccae , включая убитый нагреванием продукт от Immodulon из Великобритании, родственный убитый нагреванием штамм, разработанный Дартмутом и недавно идентифицированный как M.obuense (близкий родственник M. vaccae.) и лизатная вакцина от AnHui Zhifei Longcom из Китая. 43 Интересно, что недавние клинические исследования в Танзании продемонстрировали, что защитная эффективность M. vaccae против туберкулеза наблюдалась среди ВИЧ-инфицированных и вакцинированных БЦЖ взрослых с количеством CD4 не менее 200 клеток / мкл, что позволяет предположить, что M. vaccae может использоваться в качестве профилактической вакцины против туберкулеза. 44 Дальнейшие клинические исследования полезности M.vaccae для предотвращения заражения туберкулезом у младенцев.
DAR-901
DAR-901, разработанная в Дартмутском университете и областях, представляет собой цельноклеточную микобактериальную вакцину, состоящую из инактивированной Mycobacterium obuense . 45 В отличие от более ранней терапевтической противотуберкулезной вакцины-кандидата SRL-172, основной компонент которой также был инактивирован M. obuense , DAR-901 представляет собой выращенный бульон, а не агар, более масштабируемый метод производства. 45-47 Недавно в настоящее время проводится испытание фазы I DAR-901 у ВИЧ-отрицательных и ВИЧ-положительных взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ, для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности многократных доз DAR-901 при различных уровнях доз. . Необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы определить роль DAR-901 в профилактике заражения туберкулезом среди детей. 45
Вакцины с вирусным вектором и белковым адъювантом, которые усиливают bcg prime
В доклинических и клинических испытаниях есть несколько новых субъединичных противотуберкулезных вакцин-кандидатов, которые используются для дополнения иммунного ответа после прайминга БЦЖ у детей раннего возраста. 8 Эти кандидаты основаны на доминантных антигенах, которые экспрессируются метаболически активными M. tuberculosis . 11 По сравнению с БЦЖ все адъювантные белковые вакцины, которые содержат слитые белки одного или нескольких антигенов, показали аналогичную или лучшую эффективность для защиты мышей и морских свинок от инфекции M. tuberculosis . 11 Были разработаны два типа продуктов, включая вакцины с вирусным вектором и вакцины с адъювантом субъединиц.
MVA85A (AERAS-485)
MVA85A представляет собой модифицированный вирус осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующий основной секретируемый антиген Ag85A (MVA85A, AERAS-485) M. tuberculosis . 48 При поддержке Aeras Консорциум по борьбе с туберкулезом в Оксфорде разработал эту вакцину против туберкулеза с вирусной векторной ориентацией. В качестве гетерологичного стимула для БЦЖ MVA85A умеренно улучшал индуцированную БЦЖ защитную эффективность против заражения M. tuberculosis на животных моделях, 49-52 , что в основном объяснялось лучшей индукцией Т-клеточных ответов CD4 и CD8, а также антигеном. -специфические клетки Th2 и Th27, отвечающие за защиту от M.туберкулез . 53 Несколько клинических испытаний показали, что MVA85A безопасен и хорошо переносится. 53,54 Однако малоэффективное испытание MVA85A фазы II у взрослых, инфицированных ВИЧ, показало, что MVA85A не проявляет тенденций в эффективности против инфекции или болезни M. tuberculosis . 55 Подобные результаты наблюдались в другом исследовании фазы IIb MVA85A на младенцах, проведенном в Южной Африке. Здоровые младенцы в возрасте от 4 до 6 месяцев, которым ранее была сделана прививка БЦЖ вскоре после рождения, получали дозу MVA85A или плацебо в возрасте от 4 до 6 месяцев.В период наблюдения заболеваемость туберкулезом между экспериментальной группой и группой плацебо не различалась. Дальнейший анализ эффективности вакцины показал, что низкая защитная эффективность 17,3%, не имеющая значения для плацебо, указывает на то, что однократная доза MVA85A не могла обеспечить значительную защиту от туберкулеза или инфекции M. tuberculosis у младенцев (http: // ClinicalTrials) Идентификатор .gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927). 56 Дальнейшая работа ведется с вакциной, используемой либо аэрозольным путем, либо в виде гетерологичной иммунизации аденовирусного вектора. 57
Crucell Ad35 (AERAS-402)
CrucellAd35 (AERAS-402), разработанный Crucell, представляет собой дефицитный по репликации аденовирусный вектор, который продуцирует 3 природных M. tuberculosis антигенов 85A, 85B и TB10.4. 58 Цельный гибридный полипротеин, содержащий 3 антигена, может быть экспрессирован при иммунизации, поскольку распространенность вектора и уровни нейтрализующих титров антител к Ad35 относительно низкие у людей, живущих в развивающихся странах. 59 На моделях мышей и обезьян Crucell Ad35 (Aeras-402), как было показано, вызывает устойчивые Т-клеточные ответы CD4 и CD8, продуцируя множественные цитокины и другие иммунные эффекторные молекулы. 58 Исследования на взрослых показали, что Crucell Ad35 (Aeras-402) был безопасным и иммуногенным для здоровых взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ и не имевших ранее инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis . 60 Многопараметрические проточные цитометрические анализы продемонстрировали, что вакцина может индуцировать устойчивый Т-клеточный ответ CD8, а также полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 после примирования БЦЖ. 60 Другое клиническое испытание фазы IIb с запланированным набором более 400 младенцев показало, что AERAS-402 имеет приемлемый профиль безопасности для младенцев; однако полифункциональные Т-клеточные ответы были ниже, чем ранее измеренные с этой вакциной у взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366» , «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366). 61 Таким образом, испытание было остановлено после включения первых 400 субъектов и не перешло к фазе оценки эффективности.
AdAg85A
Подобно MVA85A, AdAg85A состоит из дефицитного по репликации аденовирусного вектора серотипа 5, содержащего природный антиген 85A M. tuberculosis . 62 Разработан Университетом Макмастера. Первичные данные показали, что AdAg85A обеспечивает многообещающую защиту от инфекции ТБ у мышей при использовании в качестве бустерной вакцины для БЦЖ при интраназальном введении. 62,63 По сравнению с внутримышечной инъекцией интраназальное введение индуцировало более сильные ответы Т-лимфоцитов CD4 и CD8. 63,64 Совсем недавно в литературе Mu et al. сообщили, что новая интраназально бивалентная вакцина с вектором аденовируса, экспрессирующая как антиген Ag85A, так и антиген TB10.4, обеспечивала значительно улучшенный уровень защиты от заражения M. tuberculosis , сравнимый с вакциной только Ag85A или иммунизацией БЦЖ. 65 В клиническом испытании фазы I по оценке безопасности и иммуногенности AdAg85A, вводимого внутримышечно, вакцина оказалась безопасной и хорошо переносимой. 66 Хотя рекомбинантная вакцина Ad5 показала хороший профиль безопасности, распространенность титров нейтрализующих антител против Ad5 составляла до 90% в странах Африки к югу от Сахары, что может ограничивать полезность этой вакцины. 66 По-прежнему вызывает озабоченность повышенная частота заражения ВИЧ, наблюдаемая в испытании HIV STEP, и использование внутримышечных аденовирусов в регионах с высокими показателями ВИЧ вряд ли будет приемлемым.
Гибрид 1 / IC31
При поддержке Statens Serum Institut (SSI), TBVI и Партнерства по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) была разработана рекомбинантная субъединичная вакцина, названная Hybrid 1 / IC31 (h2 / IC31). Он содержит гибридный белок антигена 85B (Ag85B) и раннюю секреторную антигенную мишень 6 (ESAT6), а также адъювант IC31, адъювантную систему, объединяющую антибактериальный пептид (KLK) и синтетический агонист Toll-подобного рецептора 9 (ODN1a). 67,68 Многочисленные исследования показали, что вакцина из гибридных субъединиц безопасна для ВИЧ-инфицированных взрослых с числом лимфоцитов CD4 более 350 клеток / мм 3 , и никаких серьезных побочных реакций, связанных с вакциной, не наблюдалось. 69 Кроме того, h2 / IC31 приводил к устойчивому Т-клеточному ответу CD4, а также к секреции IFN-γ. 68,70,71 Эти сильные ответы сохранялись в течение 2,5 лет наблюдения у добровольцев, ранее не получавших БЦЖ. 70 Однако, поскольку ESAT6 также был наиболее важным антигеном, используемым в диагностике латентного ТБ, включение ESAT6 в вакцину может увеличить риск вмешательства в диагностический анализ, основанный на ESAT-6.Недавнее исследование показало, что 17% участников, которым вводили высокую дозу h2 / IC31, показали положительные результаты теста с Quantiferon Gold. 70
Гибрид 4 / IC31
Гибрид 4 / IC31 (h5 / IC31), первоначально разработанный SSI и в настоящее время разрабатываемый Санофи Пастер, представляет собой субъединичную вакцину, которая состоит из рекомбинантного слитого белка Ag85B и TB10.4 и адъювант IC31. 72 Подобно h2 / IC31, он обеспечивал многообещающую безопасность и переносимость, в то время как h5 / IC31 мог избежать влияния на результат анализа высвобождения IFN-γ (IGRA). 72,73 При введении в качестве первичной или бустерной вакцины h5 / IC31 продемонстрировал умеренную защитную эффективность против легочного туберкулеза у мышей и морских свинок. 72,73 Инокуляция h5 / IC31 в качестве усилителя для БЦЖ на мышиной модели могла вызвать многофункциональные CD4 Т-клетки, которые были связаны с более высокой экспрессией IFN-γ, TNF-α и IL-2. 73 Испытание фазы II, спонсируемое Sanofi Pasteur, Aeras и Сетью испытаний вакцины против ВИЧ, для оценки ее безопасности и иммуногенности у здоровых младенцев, вакцинированных БЦЖ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730).
Гибрид 56 / IC31
Гибрид 56 / IC31 (H56 / IC31), разработанный Statens Serum Institut (SSI) в Дании, представляет собой иммуногенный гибридный белок, содержащий Ag85B, ESAT6 и связанный с латентностью белок Rv2660c, а также адъювант IC31. 74 На моделях приматов, вакцинированных БЦЖ, H56 / IC31 показал хорошую переносимость и иммуногенность. 74 Кроме того, вакцина показала превосходную защитную эффективность против реактивации ТБ после введения животным вакцины БЦЖ. 74 Эта бустерная вакцина в настоящее время проходит фазу I / IIa клинических испытаний для оценки ее безопасности и иммуногенности у ВИЧ-отрицательных добровольцев, вакцинированных БЦЖ, с / без латентного ТБ. К сожалению, не сообщалось о результатах оценки эффективности этой вакцины для защиты детей от инфекции ТБ.
M72 / AS01
Вакцина M72 / AS01, разработанная GlaxoSmithKline, представляет собой рекомбинантную вакцину, содержащую антигены Mtb39a и Mtb32a, которые экспрессируются только в M.tuberculosis и БЦЖ, а не другими микобактериями. 75 AS01 представляет собой адъювант, состоящий из иммуностимуляторов MPL и Quillaja saponaria фракции 1 (QS21) в сочетании с липосомами, которые индуцируют гуморальный и Th2-клеточный ответы. 76 Клинические испытания с участием 110 добровольцев, завершенные в Бельгии, показали, что M72 / AS01 клинически хорошо переносился и вызывал сильные и стойкие клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответы. 76 Кроме того, не было сообщений о серьезных побочных эффектах, связанных с вакцинацией. 76,77 Испытание фазы IIa в Южной Африке было завершено на 45 инфицированных или неинфицированных M. tuberculosis взрослых, которые продемонстрировали, что M72 / AS01 вызывал новые Т-клеточные ответы, отличные от ответов Th2 и Th27. 12 Хотя точная функция этих новых популяций Т-клеток была неизвестна, эти клетки могут опосредовать воспаление, вызванное Th2 и Th27. 12 Другое исследование фазы II, проведенное в Южной Африке, показало, что M72 / AS01 продемонстрировал клинически приемлемый профиль безопасности и иммуногенности у подростков в возрасте 13-17 лет. 78 В исследовании фазы II в Гамбии была завершена оценка безопасности и иммуногенности M72 / AS01, которая показала, что M72 / AS01 приемлемо переносится без серьезных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, у младенцев (http: / /ClinicalTrials.gov идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474). 79 Фаза 2b, подтверждающая концепцию исследования эффективности вакцины, проводится среди 3500 латентно инфицированных молодых людей в 3 странах Африки, и результаты, вероятно, будут получены в 2018 году.
ID93 / GLA-SE
ID93, разработанный Институтом исследования инфекционных заболеваний (IDRI) в Сиэтле, представляет собой слияние 4 белков M. tuberculosis , включая Rv2608, Rv3619, Rv1813 и Rv3620.Rv2608, Rv133619 и Rv18 придают вирулентность M. tuberculosis , тогда как Rv3620 связан со скрытым ростом M. tuberculosis . 80 В сочетании с TLR-адъювантной глюкопиранозил-липидной эмульсией, устойчивой к адъюванту (GLA-SE), ID93 / GLA-SE индуцировал полифункциональные ответы CD4 Th2-клеток, характеризующиеся секрецией антиген-специфичного IFN-γ, TNF и IL-2 на модели мыши. 80,81 Кроме того, бустерная иммунизация морских свинок, вакцинированных БЦЖ, ID93 / GLA-SE привела к уменьшению патологии и уменьшению количества бацилл в легких, а также предотвратила гибель животных, зараженных вирулентным M. tuberculosis . 81 Эта вакцина активировала CD4- и CD8-Т-клеточные ответы в мононуклеарных клетках периферической крови человека, вакцинированных БЦЖ или подвергшихся воздействию ТБ. 80 В недавней доклинической публикации было показано, что использование вакцины ID93 / GLA-SE может привести к перекрестной защите против M.leprae инфекция. 82 В настоящее время проводится клиническое испытание фазы I для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины у здоровых взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs» : {«текст»: «NCT02508376», «term_id»: «NCT02508376»}} NCT02508376).
Возможная стратегия вакцинации БЦЖ против туберкулеза у детей
Разработка новых вакцин против туберкулеза за последнее десятилетие продемонстрировала огромный рост. 11 Многие из упомянутых выше вакцин-кандидатов уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. 8 Хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, всегда обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на людях, может быть неутешительной. 56 Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что наши знания о взаимодействии между человеческим хозяином и M.туберкулез возбудителя все еще ограничен. Предыдущие разработки противотуберкулезных вакцин были сосредоточены на достижении клеточно-опосредованного иммунитета путем индукции экспрессии цитокинов Th2 (включая IFN-γ, IL-2 и TNF-α) Т-клетками CD4 или CD8. 83 Однако клиническое исследование младенцев в Южной Африке показало, что не существует корреляции между величиной экспрессии цитокинов Th2 и защитой от туберкулеза. 83 Эти результаты подчеркивают, что в данной области следует рассматривать не только цитокины Th2 как основные индикаторы иммуногенности и коррелятов защиты, индуцированной вакциной.Таким образом, в связи с продолжением дальнейших испытаний противотуберкулезной вакцины, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности в качестве альтернативы у детей. 84
Подходящее время для вакцинации БЦЖ
Из-за высокого риска диссеминированного заболевания БЦЖ после вакцинации у ВИЧ-инфицированных младенцев ВИЧ-инфекция является относительным противопоказанием к вакцинации БЦЖ у младенцев. 85,86 Поскольку ВИЧ-статус младенца обычно неизвестен при рождении, использование БЦЖ для иммунизации новорожденных от ВИЧ-положительных матерей, живущих в регионах с высокой эндемичностью по ВИЧ, относительно опасно.Недавно Tchakoute et al. провели исследование, чтобы определить, изменило ли введение отсроченной вакцинации БЦЖ БЦЖ-специфические Т-клеточные ответы. 87 Их результаты показали, что уровни полифункциональных Т-клеток и IFN-γ, продуцируемых Т-лимфоцитами CD4, были выше у младенцев, вакцинированных на 14 неделе жизни, по сравнению с теми, кто вакцинировался при рождении. 87 Следовательно, отсроченная вакцинация БЦЖ может быть использована в качестве более безопасной альтернативы вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или младенцев в регионах с преобладанием ВИЧ. 88 Однако этот подход вызывает опасения, поскольку в некоторых исследованиях БЦЖ снизила смертность от всех причин. 89
Помимо ВИЧ-инфицированных младенцев, недавнее исследование Kagina et al. продемонстрировали, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до 10-недельного возраста у младенцев, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, приводила к более высокой частоте встречаемости БЦЖ-специфичных полифункциональных Т-лимфоцитов CD4 в возрасте 1 года. 90 Напротив, Берл и его коллеги обнаружили, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до возраста 18 недель приводит к снижению продукции IFN-γ и IL-17 в группе отсроченной вакцинации. 91 Они предположили, что снижение могло быть связано с воздействием НТМ до вакцинации БЦЖ, что привело к индукции Treg, что снизило бы иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ. 91 Результаты нескольких других публикаций подтвердили эту гипотезу о том, что повышенная эффективность вакцинации БЦЖ наблюдалась в местах, удаленных от экватора, где младенцы страдают от меньшего воздействия НТМ. 22 Эти противоречивые данные дают нам несколько конкурирующих факторов, которые следует учитывать при разработке и тестировании.Во-первых, все исследования на сегодняшний день основаны на измерении иммунологических ответов. Хотя выработка БЦЖ-специфических Т-клеточных ответов может использоваться в качестве решающего медиатора защиты при туберкулезе, неизвестно, есть ли в результате какие-либо различия в клинических исходах. Во-вторых, учитывая разную распространенность НТМ во всем мире, время вакцинации после рождения в разных регионах может быть разным. Еще один вопрос, который необходимо рассмотреть, — это фактическое соблюдение родителями графика вакцинации и руководящих принципов.Многочисленные отчеты показали, что приверженность к вакцинации может быть низкой среди сельского или мигрирующего населения. Следовательно, необходимо найти баланс между дилеммой, которая существует между отсроченным временем и ухудшением внедрения вакцины.
Помимо вышеупомянутых соображений, взаимодействие между БЦЖ и другими вакцинами является еще одной потенциальной проблемой, влияющей на иммуногенность и защитную эффективность. Дети страдают от высокой частоты и серьезности микробных инфекций, приводящих к миллионам смертей во всем мире.Многие дети в первый год жизни переносят более 9 инфекций; таким образом, потребность в комбинированных вакцинах была одобрена как возможное решение для улучшения соблюдения режима вакцинации для этой группы высокого риска. БЦЖ обычно вводят совместно с другими вакцинами, такими как вакцины против гепатита В, в регионах с высокой распространенностью ТБ на неонатальной стадии. Из-за возможных взаимодействий между живыми вакцинами или иммунологического вмешательства может иметь место потеря защитной эффективности и индукция побочных реакций вакцинацией БЦЖ.К сожалению, данные о взаимодействии между вакциной БЦЖ и другими вакцинами ограничены, и дальнейшие эксперименты по взаимодействию вакцины БЦЖ с переносом сроков вакцинации БЦЖ будут иметь важное значение для будущих клинических исследований БЦЖ.
Ревакцинация БЦЖ
Ревакцинация БЦЖ была неотъемлемой частью многих национальных программ по борьбе с туберкулезом для поддержания защитной эффективности первичной вакцинации БЦЖ у туберкулин-отрицательных школьников. 92 На сегодняшний день данных об эффективности ревакцинации БЦЖ мало. 92-94 Первое исследование по оценке его эффективности было проведено в районе Каронга Малави. 93 Исследователи обнаружили, что и первичная вакцинация, и ревакцинация защищали детей и взрослых от проказы, в то время как ни первая вакцинация, ни ревакцинация не показали защиты от туберкулеза. 93 Аналогичным образом, кластерное рандомизированное исследование в Бразилии показало, что эффективность ревакцинации БЦЖ составила 9%, что свидетельствует о том, что ревакцинация детям в возрасте 7–14 лет в этом исследовании не обеспечивала существенной дополнительной защиты. 94 На основании этих и других данных ВОЗ рекомендует не проводить ревакцинацию БЦЖ у детей. 95 Здесь важно отметить, что в обоих исследованиях участвовали дети с одним шрамом от БЦЖ. Подробный инфекционный фон этих участников, включая инфекцию NTM или латентный туберкулез, был неизвестен. Несколько клинических испытаний доказали, что инфекция M. tuberculosis и NTM по-разному влияют на эффективность БЦЖ против M. tuberculosis . 22,96 Таким образом, будущие исследования, направленные на оценку защитной эффективности ревакцинации, возможно, пожелают включить детей, у которых четко задокументировано получение первичной вакцинации БЦЖ и которые также имеют отрицательный результат PPD, чтобы предотвратить потенциальное вмешательство M.tuberculosis и инфекция NTM.
Еще одним важным соображением, поднятым этими двумя исследованиями, является относительно короткий период последующего наблюдения для наблюдения за защитной эффективностью ревакцинации. Предыдущее исследование, проведенное в Бразилии, показало, что общая эффективность вакцины составила 12% по сравнению с 9% за 5-летний период наблюдения, с учетом продленного 4-летнего наблюдения и накопления дополнительных случаев, что указывает на то, что ревакцинация БЦЖ обеспечивали дополнительную защитную эффективность против туберкулеза, и эта эффективность варьировалась в зависимости от расстояния от экватора, в пределах от 1% Манауса (при небольшом расстоянии от экватора) до 19% от Сальвадора (при большом расстоянии от экватора). 97 Это различие еще больше усилило ранее высказанную гипотезу о том, что вакцинация БЦЖ обеспечивает более высокую эффективность при низкой распространенности НТМ. В совокупности ревакцинация БЦЖ может иметь некоторую доступную защитную эффективность в определенных условиях. Для оценки эффективности ревакцинации БЦЖ детям подросткового возраста и изучения факторов, влияющих на защиту от туберкулеза при ревакцинации БЦЖ, потребуется крупное когортное исследование. В рамках текущего рандомизированного исследования в Южной Африке изучается ревакцинация БЦЖ у подростков школьного возраста с отрицательным результатом по IGRA, чтобы выяснить, оказывает ли ревакцинация БЦЖ потенциальное влияние на инфекцию ТБ, а не на заболевание ТБ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02075203», «term_id»: «NCT02075203»}} NCT02075203).
Заключение
Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. 1 Благодаря более глубокому пониманию взаимоотношений «хозяин-патоген» за последние десятилетия в разработке вакцины против туберкулеза были достигнуты впечатляющие успехи. Несколько кандидатов противотуберкулезной вакцины уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. К сожалению, хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на младенцах, может быть неутешительной.Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что сложность защитного иммунного ответа, вызванного M. tuberculosis , в настоящее время находится за пределами наших знаний, и вакцина, содержащая антигены, которые вызывают простые иммунные ответы, опосредованные клетками Th2, может иметь неудовлетворительную защитную эффективность против Туберкулез. Следовательно, в будущих стратегиях вакцинации может потребоваться сосредоточить внимание на более вариабельных частях генома и структуры th e M. tuberculosis , а не на консервативных Т-клеточных эпитопах.На сегодняшний день не показано, что вакцина более безопасна и эффективна, чем вакцина БЦЖ. Следовательно, до появления новой вакцины с более многообещающей эффективностью мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности у детей. Отсрочка вакцинации БЦЖ может быть более безопасной альтернативой вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или в регионах с преобладанием ВИЧ. Потребуется исследование большой когортной группы, чтобы помочь нам разработать соответствующие стратегии использования вакцины БЦЖ у детей.
Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов
О потенциальных конфликтах интересов не сообщалось.
Благодарность
Мы благодарим доктора Томаса Г. Эванса из AERAS за его конструктивные и ценные комментарии.
Финансирование
Это исследование было поддержано Национальным ключевым проектом (2012ZX10004701).
Ссылки
[1] Сваминатан С., Рекха Б. Детский туберкулез: глобальный обзор и проблемы. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S184-94; PMID: 20397947; http: // dx.doi.org/10.1086/651490 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [2] Сандгрен А., Куэвас Л.Э., Дара М., Ги Р.П., Гжемска М., Хокридж А., Хесселинг А.С., Кампманн Б., Линхардт С., Маниссеро Д., и другие.. Детский туберкулез: прогресс сейчас требует стратегии адвокации. Eur Respir J 2012; 40: 294-7; PMID: 22337859; http://dx.doi.org/10.1183/036.00187711 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [3] Марэ Б.Дж., Пай М. Новые подходы и появляющиеся технологии в диагностике детского туберкулеза.Педиатр Респир Рев 2007; 8: 124-33; PMID: 17574156; http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2007.04.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [4] Марэ Б.Дж., Шааф Х.С. Детский туберкулез: новая проблема, которой раньше не уделяли должного внимания. Инфекция Dis Clin North Am 2010; 24: 727-49; PMID: 20674801; http://dx.doi.org/10.1016/j.idc.2010.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [5] Acosta CD, Rusovich V, Harries AD, Ahmedov S, van den Boom M, Dara М. Новая дорожная карта по детскому туберкулезу. Ланцет Glob Health 2014; 2: e15-7; PMID: 25104625; http: // dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70153-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [6] Хамзауи А., Яалауи С., Тритар Шериф Ф., Слим Саиди Л., Беррейс А. Туберкулез в детстве: проблема современного мира. Eur Respir Rev 2014; 23: 278-91; PMID: 25176964; http://dx.doi.org/10.1183/031; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02225.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [68] van Dissel JT, Soonawala D, Joosten SA, Prins C, Arend SM, Банг П., Тингсков П.Н., Лингнау К., Ноута Дж., Хофф С.Т. и др..
Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 (R) способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у добровольцев, ранее перенесших вакцинацию БЦЖ или инфицированных туберкулезом. Вакцина
2011; 29: 2100-9; PMID: 21256189; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.12.135 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [69] Рейтер К., Кацулис Л., Битти Т., Гардинер Н., Ленц Н., Саид К., Mfinanga E, Pohl C, Fielding KL, Jeffery H, et al ..
Безопасность и иммуногенность h2 / IC31 (R), адъювантной субъединичной вакцины против туберкулеза, у ВИЧ-инфицированных взрослых с количеством CD4 + лимфоцитов более 350 клеток / мм3: фаза II, многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая испытание.PLoS One
2014; 9: e114602; PMID: 254; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0114602 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [70] van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN , Lingnau K, Nouta J, Klein MR, Rosenkrands I, Ottenhoff TH и др ..
Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у наивных добровольцев. Вакцина
2010; 28: 3571-81; PMID: 20226890; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.02.094 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [71] Ottenhoff TH, Doherty TM, van Dissel JT, Bang P, Lingnau K, Kromann I, Andersen P. Впервые на людях: новая вакцина с молекулярным определением демонстрирует превосходную безопасность и сильную индукция долгоживущих Th2-клеточных ответов, специфичных для Mycobacterium tuberculosis. Hum Vaccin
2010; 6: 1007-15; PMID: 21178394; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.12.13143 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [72] Скейки Ю.А., Дитрих Дж., Ласко Т.М., Стаглиано К., Дхинадхаялан В., Гетц М.А., Кантареро Л. , Basaraba RJ, Bang P, Kromann I, et al..
Доклиническая эффективность и безопасность вакцины HyVac4: IC31, вводимой в режиме первичной буст-вакцинации БЦЖ. Вакцина
2010; 28: 1084-93; PMID: 19896449; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.10.114 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [73] Биллесков Р., Элванг Т.Т., Андерсен П.Л., Дитрих Дж. Субъединичная вакцина HyVac4 эффективно повышает БЦЖ-примированный антимикобактериальный защитный иммунитет. PLoS One
2012; 7: e39909; PMID: 22768165; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0039909 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [74] Лин П.Л., Дитрих Дж., Тан Э., Абалос Р.М., Бургос Дж., Bigbee C, Bigbee M, Milk L, Gideon HP, Rodgers M и др..
Многоступенчатая вакцина H56 усиливает действие БЦЖ для защиты яванских макак от активного туберкулеза и реактивации латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis. J Clin Invest
2012; 122: 303-14; PMID: 22133873; http://dx.doi.org/10.1172/JCI46252 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [75] Скейки Ю.А., Лодес М.Дж., Гудериан Дж.А., Мохамат Р., Бемент Т., Олдерсон М.Р., Рид SG. Клонирование, экспрессия и иммунологическая оценка двух предполагаемых секретируемых антигенов сериновой протеазы Mycobacterium tuberculosis.Заразить иммунную
1999; 67: 3998-4007; PMID: 10417166 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [76] Леру-Роэлс I, Форгус С., Де Боевер Ф., Клемент Ф., Демойти М.А., Меттенс П., Морис П., Ледент Э., Леру-Рулс Дж. Офори-Аньянам О. и др ..
Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с составами кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина
2013; 31: 2196-206; PMID; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [77] Day CL, Tameris M, Mansoor N, van Rooyen M, de Kock M, Geldenhuys H, Erasmus M, Makhethe L, Hughes EJ, Gelderbloem S и др. ..
Индукция и регуляция Т-клеточного иммунитета с помощью новой противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 у взрослых в Южной Африке. Am J Respir Crit Care Med
2013; 188: 492-502; PMID: 23306546; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201208-1385OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [78] Пенн-Николсон А., Гелденхейс Х., Берни В., ван дер Мост Р. , Day CL, Jongert E, Moris P, Hatherill M, Ofori-Anyinam O, Hanekom W. и др..
Безопасность и иммуногенность вакцины-кандидата M72 / AS01 для подростков в условиях эндемического туберкулеза. Вакцина
2015; PMID: 26072017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [79] Идоко О.Т., Оволаби О.А., Овиаф П.К., Морис П., Одутола А., Боллаертс А., Огундаре Е., Джонгерт Е., Демоити М.А., Офори-Аньянам О., и другие..
Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 при ревакцинации БЦЖ младенцам в Гамбии: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Туберкулез (Edinb)
2014; 94: 564-78; PMID: 25305000 [PubMed] [Google Scholar] [80] Bertholet S, Ireton GC, Ordway DJ, Windish HP, Pine SO, Kahn M, Phan T, Orme IM, Vedvick TS, Baldwin SL, et al..
Определенный кандидат против туберкулезной вакцины усиливает БЦЖ и защищает от микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Sci Transl Med
2010; 2: 53ra74; PMID: 20944089; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3001094 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [81] Болдуин С.Л., Бертолет С., Риз В.А., Чинг Л.К., Рид С.Г., Колер Р.Н. . Важность адъювантной рецептуры в разработке противотуберкулезной вакцины. J Immunol
2012; 188: 2189-97; PMID: 222 ; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1102696 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [82] Дути М.С., Колер Р.Н., Лоранс Д.Д., Сампайо Л.Х., Оливейра Р.М., Соуза А.Л., Стефани М.М., Маеда Й., Мацуока М., Макино М. и др. al ..
Защита от инфекции Mycobacterium leprae с помощью вакцин ID83 / GLA-SE и ID93 / GLA-SE, разработанных для туберкулеза. Заразить иммунную
2014; 82: 3979-85; PMID: 25024362; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.02145-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [83] Кагина Б.М., Абель Б., Скриба Т.Дж., Хьюз Э.Дж., Кейсер А., Соарес А., Гамильдиен Х., Сидибана М., Хатерилл М., Гелдерблоем С. и др..
Специфическая частота Т-лимфоцитов и профиль экспрессии цитокинов не коррелируют с защитой от туберкулеза после вакцинации новорожденных бациллами Кальметта-Герена. Am J Respir Crit Care Med
2010; 182: 1073-9; PMID: 20558627; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201003-0334OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [84] Дай К.
Более широкое использование наиболее широко используемой в мире вакцины: пересмотр ревакцинации от бациллы Кальметта-Герена. Интерфейс J R Soc
2013; 10: 20130365; PMID: 23
; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)02166-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [94] Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC, Hijjar MA, Dourado I., Cruz AA, Sant’Anna C, et al.. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-REVAC. Ланцет 2005; 366: 1290-5; PMID: 16214599; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67145-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [95] Всемирная организация здравоохранения Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по ведению туберкулеза у детей. 2006; WHO / HTM / TB / 2006.371. [PubMed] [Google Scholar] [96] Испытание вакцины БЦЖ для профилактики туберкулеза на юге Индии: первый отчет — Испытание по профилактике туберкулеза.Орган здоровья Bull World 1979; 57: 819-27; PMID: 396057 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [97] Баррето М.Л., Перейра С.М., Пилгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С., Ичихара М.Ю., Дженсер Б., Родригес Л.С. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-REVAC. Вакцина 2011; 29: 4875-7; PMID: 21616115; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Текущее состояние новой вакцины против туберкулеза у детей
Hum Vaccin Immunother.2016 Apr; 12 (4): 960–970.
, a, b, # , c, # , d , a , e , c , b и aYu4 9015
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
Айхуа Чжао
c Национальный институт по контролю за продуктами и лекарствами, Пекин, Китай
Чад Коэн
d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада
Ванли Канг
a Пекинская больница грудной клетки, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
Jie Lu
e Пекинская ключевая лаборатория по Пекинскому методу диатрические заболевания отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
Guozhi Wang
c Национальный институт по контролю за продуктами питания и лекарствами, Пекин, Китай
Yanlin Zhao
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
Сухуа Чжэн
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и опухолей грудной клетки, Столичный медицинский университет, Пекин , Китай
a Пекинский грудной госпиталь, Пекинский научно-исследовательский институт туберкулеза и грудных опухолей, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
b Национальный центр по контролю и профилактике туберкулеза, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний, Пекин, Китай
c Национальный институт пищевых продуктов и по контролю за наркотиками, Пекин, Китай
d Международный противотуберкулезный центр Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада
e Пекинская ключевая лаборатория детских заболеваний отоларингологии, хирургии головы и шеи, Пекинский научно-исследовательский институт педиатрии, Пекинская детская больница, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай
# Эти авторы внесли одинаковый вклад.
Поступила 01.07.2015; Пересмотрено 24 октября 2015 г .; Принято 11 ноября 2015 г.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.РЕФЕРАТ
Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. Для достижения цели ликвидации туберкулеза к 2050 году срочно необходима эффективная вакцина против туберкулеза для предотвращения передачи туберкулеза среди детей. Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьировалась от отсутствия защиты до очень высокой защиты.В последние десятилетия было разработано множество новых вакцин-кандидатов, которые в доклинических экспериментах показали обнадеживающую безопасность и иммуногенность. Однако ограниченные данные о защитной эффективности у младенцев, оцененные в ходе клинических испытаний, неутешительны, примером является MVA85A. На сегодняшний день не показано, что вакцина клинически безопаснее и эффективнее, чем вакцина БЦЖ, лицензированная в настоящее время. Следовательно, прежде чем будет разработана новая вакцина с более многообещающей эффективностью, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы максимизировать ее эффективность у детей.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: БЦЖ, дети, иммунный ответ, туберкулез, вакцинация
Введение
Туберкулез (ТБ), вызываемый комплексом Mycobacterium tuberculosis (MTBC), является одной из 10 основных причин смерти среди детей во всем мире. 1 По оценкам, ежегодно во всем мире среди детей в возрасте до 15 лет регистрируется один миллион случаев ТБ, 75% из которых возникают в 22 странах с высоким бременем ТБ. 2 Хотя детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя болезней, в большинстве случаев ему не уделялось должного внимания по сравнению с другими направлениями национальных программ по борьбе с туберкулезом (НПТ). 3,4 Низкая приоритетность детского туберкулеза в основном связана с его более низкой инфекционностью. Это обычное дело для большинства НПТ, несмотря на то, что туберкулез является основной причиной детской заболеваемости и смертности, особенно в развивающихся странах с плохой инфраструктурой общественного здравоохранения. 2 В последнее время повышенное внимание уделяется детскому туберкулезу, и в 2013 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала дорожную карту, направленную на достижение нулевой смертности от детского туберкулеза к 2025 году. 5 Для достижения этой цели срочно необходима эффективная противотуберкулезная вакцина для предотвращения передачи туберкулеза детям. 6 В настоящее время Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG) — единственная лицензированная противотуберкулезная вакцина, рекомендованная ВОЗ для вакцинации новорожденных в странах с высокой распространенностью ТБ. 7 Вакцинация БЦЖ может защитить детей от тяжелых типов туберкулеза, таких как туберкулезный менингит и милиарный туберкулез, в то время как ее эффективность против легочного туберкулеза у детей варьируется от отсутствия защиты до очень высокой защиты (0–80%). 8-10 Многие новые вакцины показывают многообещающие результаты против инфекции M. tuberculosis в доклинических испытаниях. 8,11,12
В этом обзоре ссылки были получены путем поиска в Pubmed и на веб-сайтах, связанных с противотуберкулезными вакцинами, включая ВОЗ, Aeras и ClinicalTrial.gov, с ключевыми словами: «вакцина против туберкулеза» или «вакцинация от туберкулеза» или «профилактика туберкулеза», или «БЦЖ» и «дети». Поиск ограничивался отчетами, опубликованными с января 2000 г. по май 2015 г.Было найдено более 200 статей, при этом будут рассмотрены только исследования, содержащие данные о текущих кандидатах на вакцины от туберкулеза для педиатрической популяции.
БЦЖ
БЦЖ в настоящее время является наиболее широко используемой вакциной во всем мире. 13 По состоянию на 1974 г. Расширенная программа иммунизации ВОЗ рекомендует назначать БЦЖ как можно скорее после рождения в странах с высокой распространенностью ТБ, с охватом младенцев, превышающим 80%. 7 Хотя эффективность БЦЖ в предотвращении развития туберкулеза легких у взрослых вызывает споры, вакцинация БЦЖ однозначно защищает младенцев и детей от туберкулезного менингита и тяжелых форм диссеминированного туберкулеза. 7 В проспективном исследовании на уровне местных сообществ, проведенном в Турции, дети, контактировавшие в домашних условиях с взрослыми больными легочным туберкулезом с положительным мазком мокроты и рубцом БЦЖ, имели гораздо более низкий риск латентной инфекции туберкулеза, чем пациенты без рубца БЦЖ. 14 Подобные результаты наблюдались при вспышке болезни в яслях в Великобритании, которая показала значительный защитный эффект вакцинации БЦЖ против инфекции M. tuberculosis среди младенцев. 15 Метаанализ, проведенный Trunz et al., Показал, что вакцина БЦЖ предотвратила, по оценкам, 73% туберкулезного менингита и 77% милиарной болезни у детей в возрасте от рождения до 5 лет. 16 Учитывая низкую стоимость (2–3 доллара США за дозу), вакцинация БЦЖ является очень рентабельным средством борьбы с детским туберкулезом. 16
Несколько опубликованных статей из разных источников и из разных стран мира показали, что эффективность вакцины БЦЖ у детей заметно различается. 17-20 Вариабельность защиты с помощью БЦЖ может быть связана с различными типами БЦЖ, генетическими различиями между популяциями и поддержанием БЦЖ в холодовой цепи. 18 Кроме того, еще одной важной проблемой, влияющей на эту изменчивость, является воздействие микобактерий из окружающей среды. 20 Систематический обзор 21 рандомизированного контролируемого исследования по оценке защиты с помощью БЦЖ показал, что БЦЖ обеспечивает большую защиту в северных широтах, что может быть связано с меньшим воздействием нетуберкулезных микобактерий (НТМ), с которыми сталкиваются реципиенты вакцины в этих регионах. 20 В другом исследовании, проведенном в Китае, исследователи также обнаружили, что иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ варьировался в зависимости от воздействия НТМ среди новорожденных. 21 Хотя точная причина этих наблюдений в настоящее время неясна, предполагается, что предшествующее воздействие НТМ может продуцировать антигены, которые могут блокировать репликацию БЦЖ. 22 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить влияние воздействия НТМ на эффективность БЦЖ, которые могут быть полезны в будущем при разработке вакцин-кандидатов, которые могут быть свободны от воздействия НТМ.
Эпидемии ВИЧ / СПИДа увеличили глобальную распространенность туберкулеза. 23 Из-за низкого уровня CD4 + Т-клеток ВИЧ-инфицированные младенцы более склонны к развитию диссеминированного заболевания БЦЖ после неонатальной прививки. 24,25 На основании этих выводов ВОЗ рекомендовала не давать детям с ВИЧ-положительным диагнозом вакцину БЦЖ, живую аттенуированную Mycobacterium bovis . 26 Хотя эта стратегия имеет важное значение для уменьшения опасности заболеваний, связанных с БЦЖ, ее сложно реализовать, и она редко применяется.Существует острая необходимость в разработке неживой альтернативной бактериальной вакцины, подходящей для предотвращения передачи туберкулеза среди детей, живущих в регионах с эпидемией ВИЧ.
Новые кандидаты противотуберкулезной вакцины
В недавних исследованиях результаты фундаментальных исследований были сосредоточены на иммунодоминантных антигенах, важных для вирулентности, содержащих узнаваемые Т-клеточные эпитопы и против которых Т-клеточные ответы являются защитными на животных моделях. 27,28 На основании этих результатов было разработано много новых кандидатов-противотуберкулезных вакцин, многие из которых демонстрируют умеренно повышенную эффективность и / или безопасность по сравнению с БЦЖ в доклинических испытаниях (,). 29 С точки зрения стратегий кандидатов, вакцины можно разделить на 3 группы, включая живые или убитые рекомбинантные микобактерии, вирусные векторные и белковые вакцины с адъювантом.
Кандидаты в вакцины против туберкулеза проходят клинические испытания в 2015 г. На основе материалов проекта «Туберкулезные вакцины» и веб-сайта AREAS. 29
Таблица 1.
Профилактическая туберкулезная вакцина-кандидат в клинических испытаниях.
Название a | Композиция | Классификация | Стратегия |
---|---|---|---|
rBCG30 | BCG сверхэкспрессирующий штамм Ag85B | Рекомбинантный BCG Рекомбинантный BCG BCGPrime | |
MTBVAC | Живая аттенуированная Mycobacterium tuberculosis | Аттенуированная M.tuberculosis | Prime |
DAR-901 | Лизат M. obuense | Инактивированная микобактерия | Prime-boost | Vacca | Mycobacterium Vacca | Prime-Boost |
MVA85A (AERAS-485) | Модифицированный вирус коровьей оспы Анкара, экспрессирующий антиген MTB Ag85A | Вирусный вектор | Prime-Boost |
Crucell Ad35 (AERAS-90-90) Дефицит вируса AERASov2 | 35 экспрессируют антигены MTB 85A, 85B и TB10.4 | Вирусный вектор | Prime-Boost |
AdAg85A | Аденовирус 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий Ag85A | Аэрозольный вирусный вектор | Prime-Boost |
Гибридный белок Ag85 Адъювант IC31 | Белок / адъювант | Prime-Boost | |
Гибрид 4 / IC31 | Гибридный белок Ag85B-TB10.4 + адъювант IC31 | Белок / адъювант | Гибрид IC31 / Prime | Слитый белок Ag85B-ESAT6-Rv2660c + адъювант IC31 | Белок / адъювант | Prime-Boost |
M72 / AS01 | Mtb39a-Mtb32a слитный белок | a адъювант протеин адъювант AS01||
ID93 / GLA-SE | Слитый белок Rv2608-Rv3619-Rv3620-Rv1813 + адъювант GLA-SE | Белок / адъювант | Prime-Boost |
Живые рекомбинантные микобактерии для первичной иммунизации
rBCG30
В целом, живые рекомбинантные микобактерии используются для добавления определенных генов к БЦЖ или удаления определенных генов из природного генома микобактерий, что позволит создать новую вакцину напрямую заменить BCG. 28 Первой рекомбинантной вакциной БЦЖ была rBCG30, разработанная в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. 30 За счет сверхэкспрессии белка M. tuberculosis Ag85B рекомбинантная БЦЖ стимулировала сильный иммунный ответ на M. tuberculosis на моделях морских свинок. 31 Животные, иммунизированные rBCG30, выживали значительно дольше после заражения высоковирулентным штаммом M. tuberculosis , чем животные, иммунизированные BCG. 31 Фаза I клинических испытаний, завершившихся в 2011 году, продемонстрировала, что rBCG30 является безопасным и иммуногенным. К сожалению, эта вакцина не дорабатывается в ожидании разработки следующего поколения ауксотрофных рекомбинантных штаммов БЦЖ, которые избегают включения генов устойчивости к антибиотикам. 11
VPM1002
Перспективным кандидатом-заменителем со значительно большей защитой, чем БЦЖ на животных моделях, является VPM1002, который в настоящее время проходит II фазу испытаний на новорожденных. 11,32 Всего в разработке VPM1002 участвовали 3 организации, в том числе Vakzine Projekt Management GmbH, Институт биологии инфекций им. Макса Планка и Инициатива против туберкулезной вакцины (TBVI). Вакцина сейчас принадлежит и активно разрабатывается Институтом сыворотки Индии. Вакцина содержит новый штамм БЦЖ, экспрессирующий листериолизин (hly) из бактерии Liusteria monocytogenes . 33,34 Экзогенный листериолизин облегчает перфорацию мембраны фагосомы, обеспечивая высвобождение рекомбинантных антигенов БЦЖ в цитозоль клеток-хозяев. 35 Следовательно, вакцина способна стимулировать CD8 Т-клетки посредством презентации главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и дополнительно активировать как Т-хелперные (Th) 1, так и цитокиновые ответы Th27. 35,36 Кроме того, эндогенный ген ureC , кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002. 35 Уреаза C имеет решающее значение для гидролиза мочевины, что приводит к образованию аммиака и созданию основной среды в среде. 32 Потому что hly имеет строгое оптимальное значение pH 5.5, инактивация уреазы C необходима для получения кислой среды pH для высокой активности. 32 В ранних испытаниях на животных вакцина VPM1002 показала обнадеживающие иммуногенность, безопасность и переносимость по сравнению с вакциной БЦЖ. 36 Дальнейшие клинические испытания продемонстрировали, что VPM1002 может индуцировать многофункциональные субпопуляции CD4 и CD8 Т-клеток. 36 Недавно в Южной Африке завершилось испытание фазы II для оценки иммуногенности и безопасности вакцины VPM1002 по сравнению с вакциной БЦЖ у новорожденных, хотя данные клинических испытаний до сих пор не опубликованы (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972,). Следует отметить, что эта вакцина производится по стандартной методике ферментации, которая позволяет преодолеть очень низкий выход продукции и изменчивость от партии к партии, связанные со стандартным методом пелликулярного выращивания БЦЖ.
Таблица 2.
Клинические испытания современных кандидатных профилактических вакцин против туберкулеза у детей.
Имя | Идентификатор a | Цель | Местоположение | Статус | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
VPM1002 | {«тип»: «клиническое испытание»: «текст», «текст» «NCT01479972», «term_id»: «NCT01479972»}} NCT01479972 | Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных | Южная Африка | Завершено | ||||||
«клинический» {«тип»: испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT023 «,» term_id «:» NCT023 «}} NCT023 | Для оценки безопасности и иммуногенности VPM1002 по сравнению с БЦЖ у новорожденных, контактировавших с ВИЧ / незащищенных от ВИЧ | Южная Африка | Набор участников | |||||||
MVA85A | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927 | Оценить безопасность, иммуногенность и эффективность MVA85A при вакцинации БЦЖ младенцы без туберкулеза или ВИЧ-инфекции | Южная Африка | Завершено | ||||||
Crucell Ad35 (AERAS-402) | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366», «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366 | Для оценки безопасности и иммуногенности AERAS-402 у младенцев, вакцинированных БЦЖ и не инфицированных ВИЧ, без признаков туберкулеза | Кения, Мозамбик, Южная Африка | Завершено. | ||||||
Hybrid 4 / IC31 | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730 | Для оценки безопасности и иммуногенность Гибрида 4 + IC31 у младенцев, вакцинированных БЦЖ | Южная Африка | Набор участников | ||||||
{«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02075203», «term_id» : «NCT02075203»}} NCT02075203 | Для оценки безопасности, иммуногенности и профилактики инфицирования Mycobacterium tuberculosis Hybrid4 / IC31 и ревакцинация БЦЖ у здоровых подростков | Южная Африка | AS | {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474 | Для оценки безопасности и иммуногенности M72 / AS01 у здоровых младенцев | Гамбия | Завершено |
MTBVAC
M TBVAC, разработанный в Университете Сарагосы, является первым живым аттенуированным M.tuberculosis в фазе I клинических испытаний. 37 Чтобы создать как более безопасную, так и более эффективную вакцину, phoP , который кодирует регулятор транскрипции, связанный с регуляцией вирулентности M. tuberculosis, , и fadD26 , который имеет решающее значение для основных факторов вирулентности микобактерий на поверхности (PDIMs) M. tuberculosis были нокаутированы. 37,38 В доклинических исследованиях рекомбинантная вакцина MTBVAC продемонстрировала аналогичные профили безопасности и биораспределения, а также превосходную защиту на модели на животных по сравнению с вакциной Mycobacterium bovis BCG. 39,40 Недавно Solans et al. Разработали высокоаттенуированную живую вакцину на основе MTBVAC. посредством дополнительной инактивации гена, генерируемой в erp MTBVAC. 40 Хотя вирулентность штамма MTBVAC erp (-) была гиператтенуирована, результаты, полученные на иммунокомпетентных мышах, показали, что это не снижает его защитный профиль эффективности по сравнению с БЦЖ. 40 Эти данные показывают, что он может быть использован в качестве потенциальной вакцины для детей из группы высокого риска с подавлением иммунитета. 39
Mycobacterium vaccae
Mycobacterium vaccae , сапрофитная Mycobacterium , содержащая многочисленные антигенные эпитопы, общие для M. tuberculosis , использовалась в качестве иммунотерапевтической вакцины в сочетании с лекарственной терапией. 41,42 В настоящее время доступны 3 препарата M. vaccae , включая убитый нагреванием продукт от Immodulon из Великобритании, родственный убитый нагреванием штамм, разработанный Дартмутом и недавно идентифицированный как M.obuense (близкий родственник M. vaccae.) и лизатная вакцина от AnHui Zhifei Longcom из Китая. 43 Интересно, что недавние клинические исследования в Танзании продемонстрировали, что защитная эффективность M. vaccae против туберкулеза наблюдалась среди ВИЧ-инфицированных и вакцинированных БЦЖ взрослых с количеством CD4 не менее 200 клеток / мкл, что позволяет предположить, что M. vaccae может использоваться в качестве профилактической вакцины против туберкулеза. 44 Дальнейшие клинические исследования полезности M.vaccae для предотвращения заражения туберкулезом у младенцев.
DAR-901
DAR-901, разработанная в Дартмутском университете и областях, представляет собой цельноклеточную микобактериальную вакцину, состоящую из инактивированной Mycobacterium obuense . 45 В отличие от более ранней терапевтической противотуберкулезной вакцины-кандидата SRL-172, основной компонент которой также был инактивирован M. obuense , DAR-901 представляет собой выращенный бульон, а не агар, более масштабируемый метод производства. 45-47 Недавно в настоящее время проводится испытание фазы I DAR-901 у ВИЧ-отрицательных и ВИЧ-положительных взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ, для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности многократных доз DAR-901 при различных уровнях доз. . Необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы определить роль DAR-901 в профилактике заражения туберкулезом среди детей. 45
Вакцины с вирусным вектором и белковым адъювантом, которые усиливают bcg prime
В доклинических и клинических испытаниях есть несколько новых субъединичных противотуберкулезных вакцин-кандидатов, которые используются для дополнения иммунного ответа после прайминга БЦЖ у детей раннего возраста. 8 Эти кандидаты основаны на доминантных антигенах, которые экспрессируются метаболически активными M. tuberculosis . 11 По сравнению с БЦЖ все адъювантные белковые вакцины, которые содержат слитые белки одного или нескольких антигенов, показали аналогичную или лучшую эффективность для защиты мышей и морских свинок от инфекции M. tuberculosis . 11 Были разработаны два типа продуктов, включая вакцины с вирусным вектором и вакцины с адъювантом субъединиц.
MVA85A (AERAS-485)
MVA85A представляет собой модифицированный вирус осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующий основной секретируемый антиген Ag85A (MVA85A, AERAS-485) M. tuberculosis . 48 При поддержке Aeras Консорциум по борьбе с туберкулезом в Оксфорде разработал эту вакцину против туберкулеза с вирусной векторной ориентацией. В качестве гетерологичного стимула для БЦЖ MVA85A умеренно улучшал индуцированную БЦЖ защитную эффективность против заражения M. tuberculosis на животных моделях, 49-52 , что в основном объяснялось лучшей индукцией Т-клеточных ответов CD4 и CD8, а также антигеном. -специфические клетки Th2 и Th27, отвечающие за защиту от M.туберкулез . 53 Несколько клинических испытаний показали, что MVA85A безопасен и хорошо переносится. 53,54 Однако малоэффективное испытание MVA85A фазы II у взрослых, инфицированных ВИЧ, показало, что MVA85A не проявляет тенденций в эффективности против инфекции или болезни M. tuberculosis . 55 Подобные результаты наблюдались в другом исследовании фазы IIb MVA85A на младенцах, проведенном в Южной Африке. Здоровые младенцы в возрасте от 4 до 6 месяцев, которым ранее была сделана прививка БЦЖ вскоре после рождения, получали дозу MVA85A или плацебо в возрасте от 4 до 6 месяцев.В период наблюдения заболеваемость туберкулезом между экспериментальной группой и группой плацебо не различалась. Дальнейший анализ эффективности вакцины показал, что низкая защитная эффективность 17,3%, не имеющая значения для плацебо, указывает на то, что однократная доза MVA85A не могла обеспечить значительную защиту от туберкулеза или инфекции M. tuberculosis у младенцев (http: // ClinicalTrials) Идентификатор .gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT00953927», «term_id»: «NCT00953927»}} NCT00953927). 56 Дальнейшая работа ведется с вакциной, используемой либо аэрозольным путем, либо в виде гетерологичной иммунизации аденовирусного вектора. 57
Crucell Ad35 (AERAS-402)
CrucellAd35 (AERAS-402), разработанный Crucell, представляет собой дефицитный по репликации аденовирусный вектор, который продуцирует 3 природных M. tuberculosis антигенов 85A, 85B и TB10.4. 58 Цельный гибридный полипротеин, содержащий 3 антигена, может быть экспрессирован при иммунизации, поскольку распространенность вектора и уровни нейтрализующих титров антител к Ad35 относительно низкие у людей, живущих в развивающихся странах. 59 На моделях мышей и обезьян Crucell Ad35 (Aeras-402), как было показано, вызывает устойчивые Т-клеточные ответы CD4 и CD8, продуцируя множественные цитокины и другие иммунные эффекторные молекулы. 58 Исследования на взрослых показали, что Crucell Ad35 (Aeras-402) был безопасным и иммуногенным для здоровых взрослых, ранее вакцинированных БЦЖ и не имевших ранее инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis . 60 Многопараметрические проточные цитометрические анализы продемонстрировали, что вакцина может индуцировать устойчивый Т-клеточный ответ CD8, а также полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 после примирования БЦЖ. 60 Другое клиническое испытание фазы IIb с запланированным набором более 400 младенцев показало, что AERAS-402 имеет приемлемый профиль безопасности для младенцев; однако полифункциональные Т-клеточные ответы были ниже, чем ранее измеренные с этой вакциной у взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01198366» , «term_id»: «NCT01198366»}} NCT01198366). 61 Таким образом, испытание было остановлено после включения первых 400 субъектов и не перешло к фазе оценки эффективности.
AdAg85A
Подобно MVA85A, AdAg85A состоит из дефицитного по репликации аденовирусного вектора серотипа 5, содержащего природный антиген 85A M. tuberculosis . 62 Разработан Университетом Макмастера. Первичные данные показали, что AdAg85A обеспечивает многообещающую защиту от инфекции ТБ у мышей при использовании в качестве бустерной вакцины для БЦЖ при интраназальном введении. 62,63 По сравнению с внутримышечной инъекцией интраназальное введение индуцировало более сильные ответы Т-лимфоцитов CD4 и CD8. 63,64 Совсем недавно в литературе Mu et al. сообщили, что новая интраназально бивалентная вакцина с вектором аденовируса, экспрессирующая как антиген Ag85A, так и антиген TB10.4, обеспечивала значительно улучшенный уровень защиты от заражения M. tuberculosis , сравнимый с вакциной только Ag85A или иммунизацией БЦЖ. 65 В клиническом испытании фазы I по оценке безопасности и иммуногенности AdAg85A, вводимого внутримышечно, вакцина оказалась безопасной и хорошо переносимой. 66 Хотя рекомбинантная вакцина Ad5 показала хороший профиль безопасности, распространенность титров нейтрализующих антител против Ad5 составляла до 90% в странах Африки к югу от Сахары, что может ограничивать полезность этой вакцины. 66 По-прежнему вызывает озабоченность повышенная частота заражения ВИЧ, наблюдаемая в испытании HIV STEP, и использование внутримышечных аденовирусов в регионах с высокими показателями ВИЧ вряд ли будет приемлемым.
Гибрид 1 / IC31
При поддержке Statens Serum Institut (SSI), TBVI и Партнерства по клиническим испытаниям в Европе и развивающихся странах (EDCTP) была разработана рекомбинантная субъединичная вакцина, названная Hybrid 1 / IC31 (h2 / IC31). Он содержит гибридный белок антигена 85B (Ag85B) и раннюю секреторную антигенную мишень 6 (ESAT6), а также адъювант IC31, адъювантную систему, объединяющую антибактериальный пептид (KLK) и синтетический агонист Toll-подобного рецептора 9 (ODN1a). 67,68 Многочисленные исследования показали, что вакцина из гибридных субъединиц безопасна для ВИЧ-инфицированных взрослых с числом лимфоцитов CD4 более 350 клеток / мм 3 , и никаких серьезных побочных реакций, связанных с вакциной, не наблюдалось. 69 Кроме того, h2 / IC31 приводил к устойчивому Т-клеточному ответу CD4, а также к секреции IFN-γ. 68,70,71 Эти сильные ответы сохранялись в течение 2,5 лет наблюдения у добровольцев, ранее не получавших БЦЖ. 70 Однако, поскольку ESAT6 также был наиболее важным антигеном, используемым в диагностике латентного ТБ, включение ESAT6 в вакцину может увеличить риск вмешательства в диагностический анализ, основанный на ESAT-6.Недавнее исследование показало, что 17% участников, которым вводили высокую дозу h2 / IC31, показали положительные результаты теста с Quantiferon Gold. 70
Гибрид 4 / IC31
Гибрид 4 / IC31 (h5 / IC31), первоначально разработанный SSI и в настоящее время разрабатываемый Санофи Пастер, представляет собой субъединичную вакцину, которая состоит из рекомбинантного слитого белка Ag85B и TB10.4 и адъювант IC31. 72 Подобно h2 / IC31, он обеспечивал многообещающую безопасность и переносимость, в то время как h5 / IC31 мог избежать влияния на результат анализа высвобождения IFN-γ (IGRA). 72,73 При введении в качестве первичной или бустерной вакцины h5 / IC31 продемонстрировал умеренную защитную эффективность против легочного туберкулеза у мышей и морских свинок. 72,73 Инокуляция h5 / IC31 в качестве усилителя для БЦЖ на мышиной модели могла вызвать многофункциональные CD4 Т-клетки, которые были связаны с более высокой экспрессией IFN-γ, TNF-α и IL-2. 73 Испытание фазы II, спонсируемое Sanofi Pasteur, Aeras и Сетью испытаний вакцины против ВИЧ, для оценки ее безопасности и иммуногенности у здоровых младенцев, вакцинированных БЦЖ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01861730», «term_id»: «NCT01861730»}} NCT01861730).
Гибрид 56 / IC31
Гибрид 56 / IC31 (H56 / IC31), разработанный Statens Serum Institut (SSI) в Дании, представляет собой иммуногенный гибридный белок, содержащий Ag85B, ESAT6 и связанный с латентностью белок Rv2660c, а также адъювант IC31. 74 На моделях приматов, вакцинированных БЦЖ, H56 / IC31 показал хорошую переносимость и иммуногенность. 74 Кроме того, вакцина показала превосходную защитную эффективность против реактивации ТБ после введения животным вакцины БЦЖ. 74 Эта бустерная вакцина в настоящее время проходит фазу I / IIa клинических испытаний для оценки ее безопасности и иммуногенности у ВИЧ-отрицательных добровольцев, вакцинированных БЦЖ, с / без латентного ТБ. К сожалению, не сообщалось о результатах оценки эффективности этой вакцины для защиты детей от инфекции ТБ.
M72 / AS01
Вакцина M72 / AS01, разработанная GlaxoSmithKline, представляет собой рекомбинантную вакцину, содержащую антигены Mtb39a и Mtb32a, которые экспрессируются только в M.tuberculosis и БЦЖ, а не другими микобактериями. 75 AS01 представляет собой адъювант, состоящий из иммуностимуляторов MPL и Quillaja saponaria фракции 1 (QS21) в сочетании с липосомами, которые индуцируют гуморальный и Th2-клеточный ответы. 76 Клинические испытания с участием 110 добровольцев, завершенные в Бельгии, показали, что M72 / AS01 клинически хорошо переносился и вызывал сильные и стойкие клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответы. 76 Кроме того, не было сообщений о серьезных побочных эффектах, связанных с вакцинацией. 76,77 Испытание фазы IIa в Южной Африке было завершено на 45 инфицированных или неинфицированных M. tuberculosis взрослых, которые продемонстрировали, что M72 / AS01 вызывал новые Т-клеточные ответы, отличные от ответов Th2 и Th27. 12 Хотя точная функция этих новых популяций Т-клеток была неизвестна, эти клетки могут опосредовать воспаление, вызванное Th2 и Th27. 12 Другое исследование фазы II, проведенное в Южной Африке, показало, что M72 / AS01 продемонстрировал клинически приемлемый профиль безопасности и иммуногенности у подростков в возрасте 13-17 лет. 78 В исследовании фазы II в Гамбии была завершена оценка безопасности и иммуногенности M72 / AS01, которая показала, что M72 / AS01 приемлемо переносится без серьезных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, у младенцев (http: / /ClinicalTrials.gov идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01098474», «term_id»: «NCT01098474»}} NCT01098474). 79 Фаза 2b, подтверждающая концепцию исследования эффективности вакцины, проводится среди 3500 латентно инфицированных молодых людей в 3 странах Африки, и результаты, вероятно, будут получены в 2018 году.
ID93 / GLA-SE
ID93, разработанный Институтом исследования инфекционных заболеваний (IDRI) в Сиэтле, представляет собой слияние 4 белков M. tuberculosis , включая Rv2608, Rv3619, Rv1813 и Rv3620.Rv2608, Rv133619 и Rv18 придают вирулентность M. tuberculosis , тогда как Rv3620 связан со скрытым ростом M. tuberculosis . 80 В сочетании с TLR-адъювантной глюкопиранозил-липидной эмульсией, устойчивой к адъюванту (GLA-SE), ID93 / GLA-SE индуцировал полифункциональные ответы CD4 Th2-клеток, характеризующиеся секрецией антиген-специфичного IFN-γ, TNF и IL-2 на модели мыши. 80,81 Кроме того, бустерная иммунизация морских свинок, вакцинированных БЦЖ, ID93 / GLA-SE привела к уменьшению патологии и уменьшению количества бацилл в легких, а также предотвратила гибель животных, зараженных вирулентным M. tuberculosis . 81 Эта вакцина активировала CD4- и CD8-Т-клеточные ответы в мононуклеарных клетках периферической крови человека, вакцинированных БЦЖ или подвергшихся воздействию ТБ. 80 В недавней доклинической публикации было показано, что использование вакцины ID93 / GLA-SE может привести к перекрестной защите против M.leprae инфекция. 82 В настоящее время проводится клиническое испытание фазы I для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности вакцины у здоровых взрослых (идентификатор http://ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs» : {«текст»: «NCT02508376», «term_id»: «NCT02508376»}} NCT02508376).
Возможная стратегия вакцинации БЦЖ против туберкулеза у детей
Разработка новых вакцин против туберкулеза за последнее десятилетие продемонстрировала огромный рост. 11 Многие из упомянутых выше вакцин-кандидатов уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. 8 Хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, всегда обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на людях, может быть неутешительной. 56 Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что наши знания о взаимодействии между человеческим хозяином и M.туберкулез возбудителя все еще ограничен. Предыдущие разработки противотуберкулезных вакцин были сосредоточены на достижении клеточно-опосредованного иммунитета путем индукции экспрессии цитокинов Th2 (включая IFN-γ, IL-2 и TNF-α) Т-клетками CD4 или CD8. 83 Однако клиническое исследование младенцев в Южной Африке показало, что не существует корреляции между величиной экспрессии цитокинов Th2 и защитой от туберкулеза. 83 Эти результаты подчеркивают, что в данной области следует рассматривать не только цитокины Th2 как основные индикаторы иммуногенности и коррелятов защиты, индуцированной вакциной.Таким образом, в связи с продолжением дальнейших испытаний противотуберкулезной вакцины, мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности в качестве альтернативы у детей. 84
Подходящее время для вакцинации БЦЖ
Из-за высокого риска диссеминированного заболевания БЦЖ после вакцинации у ВИЧ-инфицированных младенцев ВИЧ-инфекция является относительным противопоказанием к вакцинации БЦЖ у младенцев. 85,86 Поскольку ВИЧ-статус младенца обычно неизвестен при рождении, использование БЦЖ для иммунизации новорожденных от ВИЧ-положительных матерей, живущих в регионах с высокой эндемичностью по ВИЧ, относительно опасно.Недавно Tchakoute et al. провели исследование, чтобы определить, изменило ли введение отсроченной вакцинации БЦЖ БЦЖ-специфические Т-клеточные ответы. 87 Их результаты показали, что уровни полифункциональных Т-клеток и IFN-γ, продуцируемых Т-лимфоцитами CD4, были выше у младенцев, вакцинированных на 14 неделе жизни, по сравнению с теми, кто вакцинировался при рождении. 87 Следовательно, отсроченная вакцинация БЦЖ может быть использована в качестве более безопасной альтернативы вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или младенцев в регионах с преобладанием ВИЧ. 88 Однако этот подход вызывает опасения, поскольку в некоторых исследованиях БЦЖ снизила смертность от всех причин. 89
Помимо ВИЧ-инфицированных младенцев, недавнее исследование Kagina et al. продемонстрировали, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до 10-недельного возраста у младенцев, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, приводила к более высокой частоте встречаемости БЦЖ-специфичных полифункциональных Т-лимфоцитов CD4 в возрасте 1 года. 90 Напротив, Берл и его коллеги обнаружили, что отсрочка вакцинации БЦЖ от рождения до возраста 18 недель приводит к снижению продукции IFN-γ и IL-17 в группе отсроченной вакцинации. 91 Они предположили, что снижение могло быть связано с воздействием НТМ до вакцинации БЦЖ, что привело к индукции Treg, что снизило бы иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ. 91 Результаты нескольких других публикаций подтвердили эту гипотезу о том, что повышенная эффективность вакцинации БЦЖ наблюдалась в местах, удаленных от экватора, где младенцы страдают от меньшего воздействия НТМ. 22 Эти противоречивые данные дают нам несколько конкурирующих факторов, которые следует учитывать при разработке и тестировании.Во-первых, все исследования на сегодняшний день основаны на измерении иммунологических ответов. Хотя выработка БЦЖ-специфических Т-клеточных ответов может использоваться в качестве решающего медиатора защиты при туберкулезе, неизвестно, есть ли в результате какие-либо различия в клинических исходах. Во-вторых, учитывая разную распространенность НТМ во всем мире, время вакцинации после рождения в разных регионах может быть разным. Еще один вопрос, который необходимо рассмотреть, — это фактическое соблюдение родителями графика вакцинации и руководящих принципов.Многочисленные отчеты показали, что приверженность к вакцинации может быть низкой среди сельского или мигрирующего населения. Следовательно, необходимо найти баланс между дилеммой, которая существует между отсроченным временем и ухудшением внедрения вакцины.
Помимо вышеупомянутых соображений, взаимодействие между БЦЖ и другими вакцинами является еще одной потенциальной проблемой, влияющей на иммуногенность и защитную эффективность. Дети страдают от высокой частоты и серьезности микробных инфекций, приводящих к миллионам смертей во всем мире.Многие дети в первый год жизни переносят более 9 инфекций; таким образом, потребность в комбинированных вакцинах была одобрена как возможное решение для улучшения соблюдения режима вакцинации для этой группы высокого риска. БЦЖ обычно вводят совместно с другими вакцинами, такими как вакцины против гепатита В, в регионах с высокой распространенностью ТБ на неонатальной стадии. Из-за возможных взаимодействий между живыми вакцинами или иммунологического вмешательства может иметь место потеря защитной эффективности и индукция побочных реакций вакцинацией БЦЖ.К сожалению, данные о взаимодействии между вакциной БЦЖ и другими вакцинами ограничены, и дальнейшие эксперименты по взаимодействию вакцины БЦЖ с переносом сроков вакцинации БЦЖ будут иметь важное значение для будущих клинических исследований БЦЖ.
Ревакцинация БЦЖ
Ревакцинация БЦЖ была неотъемлемой частью многих национальных программ по борьбе с туберкулезом для поддержания защитной эффективности первичной вакцинации БЦЖ у туберкулин-отрицательных школьников. 92 На сегодняшний день данных об эффективности ревакцинации БЦЖ мало. 92-94 Первое исследование по оценке его эффективности было проведено в районе Каронга Малави. 93 Исследователи обнаружили, что и первичная вакцинация, и ревакцинация защищали детей и взрослых от проказы, в то время как ни первая вакцинация, ни ревакцинация не показали защиты от туберкулеза. 93 Аналогичным образом, кластерное рандомизированное исследование в Бразилии показало, что эффективность ревакцинации БЦЖ составила 9%, что свидетельствует о том, что ревакцинация детям в возрасте 7–14 лет в этом исследовании не обеспечивала существенной дополнительной защиты. 94 На основании этих и других данных ВОЗ рекомендует не проводить ревакцинацию БЦЖ у детей. 95 Здесь важно отметить, что в обоих исследованиях участвовали дети с одним шрамом от БЦЖ. Подробный инфекционный фон этих участников, включая инфекцию NTM или латентный туберкулез, был неизвестен. Несколько клинических испытаний доказали, что инфекция M. tuberculosis и NTM по-разному влияют на эффективность БЦЖ против M. tuberculosis . 22,96 Таким образом, будущие исследования, направленные на оценку защитной эффективности ревакцинации, возможно, пожелают включить детей, у которых четко задокументировано получение первичной вакцинации БЦЖ и которые также имеют отрицательный результат PPD, чтобы предотвратить потенциальное вмешательство M.tuberculosis и инфекция NTM.
Еще одним важным соображением, поднятым этими двумя исследованиями, является относительно короткий период последующего наблюдения для наблюдения за защитной эффективностью ревакцинации. Предыдущее исследование, проведенное в Бразилии, показало, что общая эффективность вакцины составила 12% по сравнению с 9% за 5-летний период наблюдения, с учетом продленного 4-летнего наблюдения и накопления дополнительных случаев, что указывает на то, что ревакцинация БЦЖ обеспечивали дополнительную защитную эффективность против туберкулеза, и эта эффективность варьировалась в зависимости от расстояния от экватора, в пределах от 1% Манауса (при небольшом расстоянии от экватора) до 19% от Сальвадора (при большом расстоянии от экватора). 97 Это различие еще больше усилило ранее высказанную гипотезу о том, что вакцинация БЦЖ обеспечивает более высокую эффективность при низкой распространенности НТМ. В совокупности ревакцинация БЦЖ может иметь некоторую доступную защитную эффективность в определенных условиях. Для оценки эффективности ревакцинации БЦЖ детям подросткового возраста и изучения факторов, влияющих на защиту от туберкулеза при ревакцинации БЦЖ, потребуется крупное когортное исследование. В рамках текущего рандомизированного исследования в Южной Африке изучается ревакцинация БЦЖ у подростков школьного возраста с отрицательным результатом по IGRA, чтобы выяснить, оказывает ли ревакцинация БЦЖ потенциальное влияние на инфекцию ТБ, а не на заболевание ТБ (http: // ClinicalTrials.идентификатор gov: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02075203», «term_id»: «NCT02075203»}} NCT02075203).
Заключение
Детский туберкулез вносит значительный вклад в бремя туберкулеза во всем мире. 1 Благодаря более глубокому пониманию взаимоотношений «хозяин-патоген» за последние десятилетия в разработке вакцины против туберкулеза были достигнуты впечатляющие успехи. Несколько кандидатов противотуберкулезной вакцины уже прошли или будут проходить клинические испытания среди младенцев. К сожалению, хотя доклинические эксперименты с этими вакцинами-кандидатами, такими как MVA85A, обнадеживают с точки зрения безопасности и иммуногенности, защитная эффективность, оцененная в клинических испытаниях на младенцах, может быть неутешительной.Противоречивые результаты доклинических и клинических испытаний показывают, что сложность защитного иммунного ответа, вызванного M. tuberculosis , в настоящее время находится за пределами наших знаний, и вакцина, содержащая антигены, которые вызывают простые иммунные ответы, опосредованные клетками Th2, может иметь неудовлетворительную защитную эффективность против Туберкулез. Следовательно, в будущих стратегиях вакцинации может потребоваться сосредоточить внимание на более вариабельных частях генома и структуры th e M. tuberculosis , а не на консервативных Т-клеточных эпитопах.На сегодняшний день не показано, что вакцина более безопасна и эффективна, чем вакцина БЦЖ. Следовательно, до появления новой вакцины с более многообещающей эффективностью мы должны пересмотреть, как лучше использовать нынешнюю вакцину БЦЖ, чтобы добиться ее полной эффективности у детей. Отсрочка вакцинации БЦЖ может быть более безопасной альтернативой вакцинации при рождении для ВИЧ-инфицированных младенцев или в регионах с преобладанием ВИЧ. Потребуется исследование большой когортной группы, чтобы помочь нам разработать соответствующие стратегии использования вакцины БЦЖ у детей.
Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов
О потенциальных конфликтах интересов не сообщалось.
Благодарность
Мы благодарим доктора Томаса Г. Эванса из AERAS за его конструктивные и ценные комментарии.
Финансирование
Это исследование было поддержано Национальным ключевым проектом (2012ZX10004701).
Ссылки
[1] Сваминатан С., Рекха Б. Детский туберкулез: глобальный обзор и проблемы. Clin Infect Dis 2010; 50 (Дополнение 3): S184-94; PMID: 20397947; http: // dx.doi.org/10.1086/651490 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [2] Сандгрен А., Куэвас Л.Э., Дара М., Ги Р.П., Гжемска М., Хокридж А., Хесселинг А.С., Кампманн Б., Линхардт С., Маниссеро Д., и другие.. Детский туберкулез: прогресс сейчас требует стратегии адвокации. Eur Respir J 2012; 40: 294-7; PMID: 22337859; http://dx.doi.org/10.1183/036.00187711 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [3] Марэ Б.Дж., Пай М. Новые подходы и появляющиеся технологии в диагностике детского туберкулеза.Педиатр Респир Рев 2007; 8: 124-33; PMID: 17574156; http://dx.doi.org/10.1016/j.prrv.2007.04.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [4] Марэ Б.Дж., Шааф Х.С. Детский туберкулез: новая проблема, которой раньше не уделяли должного внимания. Инфекция Dis Clin North Am 2010; 24: 727-49; PMID: 20674801; http://dx.doi.org/10.1016/j.idc.2010.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [5] Acosta CD, Rusovich V, Harries AD, Ahmedov S, van den Boom M, Dara М. Новая дорожная карта по детскому туберкулезу. Ланцет Glob Health 2014; 2: e15-7; PMID: 25104625; http: // dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(13)70153-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [6] Хамзауи А., Яалауи С., Тритар Шериф Ф., Слим Саиди Л., Беррейс А. Туберкулез в детстве: проблема современного мира. Eur Respir Rev 2014; 23: 278-91; PMID: 25176964; http://dx.doi.org/10.1183/031; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02225.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [68] van Dissel JT, Soonawala D, Joosten SA, Prins C, Arend SM, Банг П., Тингсков П.Н., Лингнау К., Ноута Дж., Хофф С.Т. и др..
Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 (R) способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у добровольцев, ранее перенесших вакцинацию БЦЖ или инфицированных туберкулезом. Вакцина
2011; 29: 2100-9; PMID: 21256189; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.12.135 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [69] Рейтер К., Кацулис Л., Битти Т., Гардинер Н., Ленц Н., Саид К., Mfinanga E, Pohl C, Fielding KL, Jeffery H, et al ..
Безопасность и иммуногенность h2 / IC31 (R), адъювантной субъединичной вакцины против туберкулеза, у ВИЧ-инфицированных взрослых с количеством CD4 + лимфоцитов более 350 клеток / мм3: фаза II, многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая испытание.PLoS One
2014; 9: e114602; PMID: 254; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0114602 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [70] van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN , Lingnau K, Nouta J, Klein MR, Rosenkrands I, Ottenhoff TH и др ..
Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Т-клеточным ответам, специфичным для Mycobacterium tuberculosis, у наивных добровольцев. Вакцина
2010; 28: 3571-81; PMID: 20226890; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.02.094 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [71] Ottenhoff TH, Doherty TM, van Dissel JT, Bang P, Lingnau K, Kromann I, Andersen P. Впервые на людях: новая вакцина с молекулярным определением демонстрирует превосходную безопасность и сильную индукция долгоживущих Th2-клеточных ответов, специфичных для Mycobacterium tuberculosis. Hum Vaccin
2010; 6: 1007-15; PMID: 21178394; http://dx.doi.org/10.4161/hv.6.12.13143 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [72] Скейки Ю.А., Дитрих Дж., Ласко Т.М., Стаглиано К., Дхинадхаялан В., Гетц М.А., Кантареро Л. , Basaraba RJ, Bang P, Kromann I, et al..
Доклиническая эффективность и безопасность вакцины HyVac4: IC31, вводимой в режиме первичной буст-вакцинации БЦЖ. Вакцина
2010; 28: 1084-93; PMID: 19896449; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.10.114 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [73] Биллесков Р., Элванг Т.Т., Андерсен П.Л., Дитрих Дж. Субъединичная вакцина HyVac4 эффективно повышает БЦЖ-примированный антимикобактериальный защитный иммунитет. PLoS One
2012; 7: e39909; PMID: 22768165; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0039909 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [74] Лин П.Л., Дитрих Дж., Тан Э., Абалос Р.М., Бургос Дж., Bigbee C, Bigbee M, Milk L, Gideon HP, Rodgers M и др..
Многоступенчатая вакцина H56 усиливает действие БЦЖ для защиты яванских макак от активного туберкулеза и реактивации латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis. J Clin Invest
2012; 122: 303-14; PMID: 22133873; http://dx.doi.org/10.1172/JCI46252 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [75] Скейки Ю.А., Лодес М.Дж., Гудериан Дж.А., Мохамат Р., Бемент Т., Олдерсон М.Р., Рид SG. Клонирование, экспрессия и иммунологическая оценка двух предполагаемых секретируемых антигенов сериновой протеазы Mycobacterium tuberculosis.Заразить иммунную
1999; 67: 3998-4007; PMID: 10417166 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [76] Леру-Роэлс I, Форгус С., Де Боевер Ф., Клемент Ф., Демойти М.А., Меттенс П., Морис П., Ледент Э., Леру-Рулс Дж. Офори-Аньянам О. и др ..
Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с составами кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина
2013; 31: 2196-206; PMID; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [77] Day CL, Tameris M, Mansoor N, van Rooyen M, de Kock M, Geldenhuys H, Erasmus M, Makhethe L, Hughes EJ, Gelderbloem S и др. ..
Индукция и регуляция Т-клеточного иммунитета с помощью новой противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 у взрослых в Южной Африке. Am J Respir Crit Care Med
2013; 188: 492-502; PMID: 23306546; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201208-1385OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [78] Пенн-Николсон А., Гелденхейс Х., Берни В., ван дер Мост Р. , Day CL, Jongert E, Moris P, Hatherill M, Ofori-Anyinam O, Hanekom W. и др..
Безопасность и иммуногенность вакцины-кандидата M72 / AS01 для подростков в условиях эндемического туберкулеза. Вакцина
2015; PMID: 26072017 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [79] Идоко О.Т., Оволаби О.А., Овиаф П.К., Морис П., Одутола А., Боллаертс А., Огундаре Е., Джонгерт Е., Демоити М.А., Офори-Аньянам О., и другие..
Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины M72 / AS01 при ревакцинации БЦЖ младенцам в Гамбии: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Туберкулез (Edinb)
2014; 94: 564-78; PMID: 25305000 [PubMed] [Google Scholar] [80] Bertholet S, Ireton GC, Ordway DJ, Windish HP, Pine SO, Kahn M, Phan T, Orme IM, Vedvick TS, Baldwin SL, et al..
Определенный кандидат против туберкулезной вакцины усиливает БЦЖ и защищает от микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Sci Transl Med
2010; 2: 53ra74; PMID: 20944089; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3001094 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [81] Болдуин С.Л., Бертолет С., Риз В.А., Чинг Л.К., Рид С.Г., Колер Р.Н. . Важность адъювантной рецептуры в разработке противотуберкулезной вакцины. J Immunol
2012; 188: 2189-97; PMID: 222 ; http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1102696 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [82] Дути М.С., Колер Р.Н., Лоранс Д.Д., Сампайо Л.Х., Оливейра Р.М., Соуза А.Л., Стефани М.М., Маеда Й., Мацуока М., Макино М. и др. al ..
Защита от инфекции Mycobacterium leprae с помощью вакцин ID83 / GLA-SE и ID93 / GLA-SE, разработанных для туберкулеза. Заразить иммунную
2014; 82: 3979-85; PMID: 25024362; http://dx.doi.org/10.1128/IAI.02145-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [83] Кагина Б.М., Абель Б., Скриба Т.Дж., Хьюз Э.Дж., Кейсер А., Соарес А., Гамильдиен Х., Сидибана М., Хатерилл М., Гелдерблоем С. и др..
Специфическая частота Т-лимфоцитов и профиль экспрессии цитокинов не коррелируют с защитой от туберкулеза после вакцинации новорожденных бациллами Кальметта-Герена. Am J Respir Crit Care Med
2010; 182: 1073-9; PMID: 20558627; http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201003-0334OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [84] Дай К.
Более широкое использование наиболее широко используемой в мире вакцины: пересмотр ревакцинации от бациллы Кальметта-Герена. Интерфейс J R Soc
2013; 10: 20130365; PMID: 23
; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(96)02166-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [94] Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC, Hijjar MA, Dourado I., Cruz AA, Sant’Anna C, et al.. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-REVAC. Ланцет 2005; 366: 1290-5; PMID: 16214599; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67145-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [95] Всемирная организация здравоохранения Руководство для национальных программ борьбы с туберкулезом по ведению туберкулеза у детей. 2006; WHO / HTM / TB / 2006.371. [PubMed] [Google Scholar] [96] Испытание вакцины БЦЖ для профилактики туберкулеза на юге Индии: первый отчет — Испытание по профилактике туберкулеза.Орган здоровья Bull World 1979; 57: 819-27; PMID: 396057 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] [97] Баррето М.Л., Перейра С.М., Пилгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С., Ичихара М.Ю., Дженсер Б., Родригес Л.С. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-REVAC. Вакцина 2011; 29: 4875-7; PMID: 21616115; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Туберкулез | История вакцин
Симптомы и возбудитель
Туберкулез — заболевание, вызываемое бактериями туберкулеза, Mycobacterium tuberculosis.
Симптомы активной туберкулезной инфекции включают кашель, продолжающийся несколько недель, откашливание мокроты (слизи) или крови, лихорадку, ночную потливость, лихорадку и боль в груди.
Некоторые люди могут быть инфицированы бактериями туберкулеза, но не проявлять никаких симптомов. Это называется скрытым туберкулезом. Скрытый туберкулез может привести к активной болезни. Некоторые люди с латентным туберкулезом могут никогда не заболеть.
Трансмиссия
Бактерии туберкулеза передаются через инфицированные респираторные капли, например те, которые передаются, когда больные люди кашляют, чихают или даже разговаривают.Неинфицированный человек может вдохнуть инфицированные капли в легкие и заразиться.
Люди с латентной туберкулезной инфекцией не передают бактерии туберкулеза окружающим.
Лечение и уход
Большинство случаев туберкулеза излечимы. Людей с активным туберкулезом лечат антибиотиками и другими лекарствами, которые убивают туберкулезные бактерии или контролируют их. Лечение обычно длится несколько месяцев.
Людей с латентным туберкулезом можно лечить антибиотиками, чтобы в дальнейшем они не заболели активным туберкулезом.
В последние годы некоторые штаммы туберкулеза приобрели устойчивость к антибиотикам. Эти случаи сложнее и дороже лечить, и лечение может иметь серьезные побочные эффекты. Поскольку лекарственно-устойчивый туберкулез чрезвычайно сложно лечить, профилактика этого состояния очень важна. Меры профилактики включают обеспечение того, чтобы люди, больные туберкулезом, принимали все прописанные им лекарства, и чтобы они лечились правильными лекарствами.
Осложнения и летальность
Хотя путь заражения туберкулезом — респираторный, а основные симптомы обычно респираторные, бактерии туберкулеза могут распространяться и инфицировать другие части тела, такие как кости и мозг.
Активный туберкулез без лечения может привести к летальному исходу. Около 3% людей с нелеченым туберкулезом умрут. Однако эта цифра намного выше, когда человек также инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Около 18% людей с активной формой туберкулеза и ВИЧ-инфекцией могут умереть.
Активная инфекция туберкулеза более опасна и для очень маленьких детей. У них более вероятно возникновение серьезных осложнений от туберкулеза, таких как туберкулезный менингит (инфекция слизистой оболочки мозга).
В 2014 г. 9.6 миллионов человек заболели туберкулезом. Около 1,5 миллиона человек, в том числе около 140 тысяч детей, умерли от туберкулеза. Около одной трети населения мира страдает латентным туберкулезом.
Доступные вакцины и кампании вакцинации
Вакцина против бациллы Кальметта – Герена (БЦЖ) используется в рамках национальных программ вакцинации в странах с большим количеством случаев туберкулеза. Вакцина не защищает детей от легочных заболеваний, вызываемых бактериями ТБ, и не предотвращает прогрессирование латентной инфекции ТБ в активное заболевание.Однако он предотвращает некоторые серьезные осложнения туберкулеза у детей, такие как туберкулезный менингит. Вакцина обычно не используется у взрослых, а вакцина у детей не предотвращает распространение болезни.
Вакцина БЦЖ используется с 1921 года. Многие исследователи работают над созданием более эффективной противотуберкулезной вакцины. Есть надежда на разработку вакцины, которая предотвращает заражение туберкулезом, что уменьшит огромное бремя болезней во всем мире, а также снизит передачу бактерий ТБ.
Рекомендации по вакцинацииВ странах с большим количеством случаев ТБ вакцина БЦЖ вводится младенцам вскоре после их рождения. Младенцам с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется делать прививку.
В странах с очень небольшим количеством случаев туберкулеза младенцам можно рекомендовать вакцинацию, если они могут быть подвержены риску заражения туберкулезом, например, живя в доме со взрослым с активной туберкулезной инфекцией.
Источники
Центры по контролю и профилактике заболеваний.Основные факты о туберкулезе. Дата обращения 25.01.2018.
Straetemans, M., Glaziou, P., Bierrenbach, A.L., Sismanidis, C., & van der Werf, M.J. Оценка коэффициента летальности от туберкулеза: метаанализ. PLoS One, 2011; 6 (6), e20755.
Всемирная организация здравоохранения. Детский туберкулез. Дата обращения 25.01.2018.
ВОЗ. Документ с изложением позиции по вакцине БЦЖ. № 4, 2004, 79. 25-40. Дата обращения 25.01.2018.
ВОЗ. Пересмотренное руководство по вакцинации БЦЖ для младенцев из группы риска ВИЧ-инфекции.Дата обращения 25.01.2018.
ВОЗ. Информационный бюллетень по туберкулезу. Обновлено в январе 2018 г. Дата обращения 25.01.2018.
ВОЗ. Разработка противотуберкулезной вакцины. Дата обращения 25.01.2018.
Последнее обновление 25 января 2018
Информация о здоровье детей: вакцина БЦЖ против туберкулеза
Вакцина Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ) используется для профилактики туберкулеза (ТБ). Вакцина БЦЖ названа в честь доктора Альберта Кальметта и доктора Камиллы Герен, которые разработали вакцину из микроба Mycobacterium bovis, который похож на туберкулез.БЦЖ — это живая вакцина, прошедшая такую обработку. что это не вредно для человека.
ТБ — инфекционное заболевание, вызываемое бактериями, поражающими легкие, а иногда и другие части тела. Поскольку туберкулез не распространен в Австралии, вакцина БЦЖ не входит в график плановой вакцинации. Однако вакцина рекомендуется в некоторых случаях, например, при поездках в определенные страны. Для получения дополнительной информации о туберкулезе см. Наш информационный бюллетень «Туберкулез».
Что делает вакцина БЦЖ?
Вакцина БЦЖ не предотвращает заражение человека бактериями, вызывающими туберкулез, но предотвращает развитие болезни.Он специально разработан для профилактики туберкулеза у детей. Он очень эффективен в профилактике тяжелого туберкулеза у младенцев и может применяться с рождения.
Как это дано?
Вакцина БЦЖ вводится путем инъекции непосредственно под кожу, обычно в верхнюю левую руку.
Иногда может потребоваться пройти тест перед вакцинацией БЦЖ. Если есть вероятность, что ваш ребенок уже заразился туберкулезом, врач назначит кожную пробу на туберкулез (проба Манту).
Если кожная проба положительна (то есть ваш ребенок, возможно, ранее был инфицирован туберкулезом), вакцину БЦЖ делать не следует. Если кожная проба отрицательная, ваш ребенок сможет получить вакцину БЦЖ.
Кому следует сделать вакцину БЦЖ?
Дети, особенно в возрасте до пяти лет, которые путешествуют в страны с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.
Младенцы аборигенов и жителей островов Торресова пролива в районах с высокой заболеваемостью туберкулезом.
Младенцы, родители и / или опекуны которых больны туберкулезом.
Кому нельзя делать вакцину БЦЖ?
Некоторым детям не следует делать вакцину БЦЖ, потому что вакцина может вызвать осложнения. Сюда входят те, кто:
- были больны туберкулезом до
- имели положительный тест Манту (кожный)
- имели ВИЧ-инфекцию
- имели заболевание или принимали лекарства, ослабляющие их иммунную систему.
Чего ожидать после вакцинации БЦЖ
Иногда возникают реакции на вакцины (также называемые побочными эффектами вакцины).Обычной реакцией на вакцинацию БЦЖ является покраснение и / или небольшая припухлость в месте инъекции, за которой через несколько недель образуется небольшая язва (открытая язва). Язва обычно меньше сантиметра в диаметре, и может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев до заживления небольшого плоского шрама.
Уход за местом укола
- Следите за тем, чтобы место было чистым и сухим.
- Купать ребенка можно как обычно. После мытья тщательно промокните кожу насухо.
- Повязку на рану с марлей можно использовать, если область начинает сочиться.
- При необходимости очистите пораженную область стерильной спиртовой палочкой.
- Не наносите мази, антисептические кремы или пластыри (например, пластыри).
Когда обратиться к врачу
Есть несколько редких побочных эффектов, связанных с вакциной БЦЖ. Если произойдет что-либо из следующего, обратитесь к своему терапевту:
.- Большой абсцесс (скопление гноя) в месте укола.
- Болезненность и припухлость под левой рукой — это может указывать на инфекцию желез (так называемых подмышечных лимфатических узлов).
- Очень заметное рубцевание кожи в месте инъекции, известное как келоидное рубцевание.
Ключевые моменты, которые следует запомнить
- Вакцина БЦЖ предотвращает развитие туберкулеза и очень эффективна в профилактике тяжелой формы туберкулеза у младенцев.
- У вашего ребенка может быть язва в месте инъекции на срок до нескольких месяцев.
- Обратитесь за медицинской помощью, если у вашего ребенка сильная реакция в месте инъекции или отек / болезненность в подмышечной впадине.
Дополнительная информация
Общие вопросы, которые задают нашим врачам
Я слышал, что есть нехватка вакцины БЦЖ — смогу ли я сделать прививку своему ребенку?
В последние несколько лет во всем мире нехватка вакцины БЦЖ.