Противовирусные таблетки дешевые: Дешевые аналоги лекарств от простуды и гриппа: таблица с ценами

Лекарства от инфекционных и вирусных заболеваний

Заказать противовирусные препараты

Противовирусные средства предназначены для лечения и профилактики заболеваний, к которым относятся: ОРВИ, грипп, ВИЧ и другие инфекционные болезни и вирусы. В сети аптек 36.6 можно приобрести любые антивирусные лекарства по приемлемой цене, а также заказать необходимый препарат через наш сайт или по телефону. Доставка медикаментов осуществляется в ближайшую аптеку, в которую клиенту понадобится прийти, оплатить и получить заказ. Все противовирусные препараты и цены на них можно найти на веб-ресурсе 366.ru.

Показания

Для того чтобы выбрать быстродействующее, безопасное и эффективное лекарство от вирусов взрослым или детям, нужно обратиться к врачу. Противовоспалительное или противовирусное средство может быть назначено при наличии следующих заболеваний:

• Грипп и пневмония [1]. Симптомы:
  • кашель,
  • головная боль,
  • высокая температура,
  • озноб,
  • боль в суставах и мышцах.
• ОРВИ верхних и нижних дыхательных путей. Самая частая инфекция: дети до 5 лет переносят до 6-8 эпизодов ОРВИ в год [2]. Имеет следующие симптомы:
  • боль в горле и воспаление носоглотки,
  • насморк,
  • чихание,
  • кашель.
• Инфекции кожи (абсцесс, фурункул и т.д). Симптомы:
  • покраснение кожи,
  • местное повышение температуры,
  • отек,
  • слабость и недомогание.
• ВИЧ. Сопровождается:
  • снижением веса,
  • частыми повышениями температуры тела,
  • увеличение печени и селезенки.

Противовирусное лекарственное средство может быть назначено при наличии инфекции полости рта, мочеполовых путей и т.д.

Противопоказания

Антивирусные препараты так же, как и другие лекарства, имеют ряд противопоказаний к применению.

Такие медикаменты не следует употреблять в следующих случаях:

• В период лактации.
• При индивидуальной непереносимости одного из компонентов препарата.
• Беременным женщинам.
• В случае наличия холестатической желтухи.

Также противовирусные препараты с осторожностью назначают людям с почечной или печеночной недостаточностью. Прежде чем давать лекарство детям, необходимо проконсультироваться со специалистом.

Формы выпуска

Существует 3 формы выпуска лекарственных средств: твердые, жидкие и газообразные. Они отличаются друг от друга по способу введения и времени воздействия.

На сайте аптеки 36.6 можно найти следующие формы препаратов:

• Порошки;
• Капсулы;
• Суспензии;
• Таблетки.

Такие противовирусные препараты, как таблетки могут быть в оболочке и без (диспергируемые во рту). Некоторые медикаменты не отпускаются без рецепта.

Страны изготовители

На нашем сайте можно заказать не только российские противовирусные препараты, но и медикаменты, изготовленные в следующих странах:

• Великобритания;
• Индия;
• Италия;
• Франция.

Представленный список не является полным. Более подробную информацию о производителях можно найти на веб-ресурсе 366.ru.

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

Список литературы:

1. [1] МКБ-10 J09-J18.
2. [2] Союз педиатров России, Министерство здравоохранения РФ «Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) у детей, 2016 г.

Семь дешевых лекарств от простуды, которые заменят дорогие препараты

Эти средства лечат не хуже, а ваш кошелек будет спасен от разорения.

Чаще кашель – выше цены

— Осенью для аптечных сетей наступает пиковый сезон: люди ажиотажно закупают лекарства от простуды и гриппа, как для профилактики, так и для лечения впрок, — рассказывает эксперт по фармрынку, руководитель Центра социальной экономики Давид Мелик-Гусейнов. — Ну какой продавец в такой ситуации не воспользуется шансом увеличить прибыль, подняв цены?!

В итоге с середины осени противопростудные средства на прилавках аптек дорожают в среднем на 10 — 15%. Правда, не все: существует перечень жизненно важных лекарств, стоимость которых регулирует государство, устанавливая предельные торговые надбавки. В этот список входят в том числе популярные препараты для облегчения симптомов гриппа и простуд, например, ацетилсалициловая кислота, парацетамол. В то же время более «навороченные» аналоги таких лекарств — в виде шипучих порошков, спреев и т.п., под госрегулирование не попадают. И аптеки могут задирать цены на них хоть до потолка.

Разные снаружи, похожие внутри

Сами фармацевты признают: за последние 20-30 лет каких-то принципиально новых лекарств от головной боли или для снижения температуры не появилось. «Если сравнивать многие более дорогие препараты и их аналоги подешевле, то это будет как машина: с базовым набором функций и тюнингованная, с дополнительными опциями», — приводит пример Давид Мелик-Гусейнов. Так, вместо безвкусной или горьковатой таблетки вы можете выбрать приятный на вкус напиток — лекарственный порошок, растворенный в горячей воде. А вместо простеньких капель для носа — спрей в красивом флаконе с яркой упаковкой. Но, как машина ездит независимо от наличия подогрева сидений, так и лекарства-аналоги будут выполнять свою главную функцию (жаропонижающую, противовоспалительную и т.д.) независимо от вкуса-цвета-запаха и, в большинстве случаев, формы.

Если не нарушена технология производства, то лекарства с одинаковым действующим веществом (то есть препараты-аналоги) будут иметь одинаковый лечебный эффект для организма независимо от разницы в цене, подтверждают врачи.

Есть ли панацея от вирусов?

Вместе с экспертами мы выбрали 7 основных препаратов, помогающих избавиться от неприятных симптомов, сопутствующих простуде и гриппу: «зашкаливающей» температуры, головной боли, наглухо забитого носа и кашля. В таблице вы можете найти как более дорогие лекарства, так и их аналоги – препараты с тем же действующим веществом, но по цене куда дешевле.

Противовирусных средств, которые гарантированно могли бы вылечить саму простуду, в подборке нет. Почему?

Насчет эффективности лекарств от ОРВИ (острых респираторно-вирусных инфекций) сейчас во всем мире ведутся споры. «Простуды вызывает не один и даже не 10 вирусов – их семь различных семейств, каждое имеет подсемейства, а всего разновидностей более двухсот!», – поясняет масштаб проблемы профессор Джон Оксворд, вирусолог лондонского Университета королевы Мэри. В то же время у вирусов мало собственных компонентов, на которые можно воздействовать – эти коварные возбудители инфекций встраиваются в человеческие клетки, используя их в качестве материала для собственного размножения.

Что касается гриппа, то существует пара противовирусных препаратов, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения — в их основе инновационные разработки (действующие вещества осельтамивир и занамивир). Эти препараты производят крупнейшие фармкомпании, которые провели массу клинических испытаний. Однако ряд ученых сомневается в правдивости данных исследований и их результатов.

«В любом случае принимать противовирусные лекарства имеет смысл, только если вы начинаете это делать в первые 24 часа после начала болезни, то есть появления основных симптомов — головной боли, заложенности носа, першения в горле», — отмечает экс-руководитель «кремлевки», врач высшей категории, кандидат медицинских наук Александр Мясников. Имейте в виду: уже на второй день концентрация вируса в крови будет такой, что бороться с ним существующими лекарствами бессмысленно, только зря почки и печень посадите.

На заметку

Продукты вместо лекарств

— Исследования, проведенные в Центре изучения простудных заболеваний Университета Кардиффа (Уэльс), показали, что морс из черной смородины с горячей водой действует не менее эффективно, чем многие лекарства. Такой напиток помогает снять заложенность носа, снижает воспаление в горле и кашель.

— Горячая вода (но не кипяток!) с лимоном и медом также является отличным средством помощи при воспалении горла, отмечает профессор фармации Университета Ридинга (Англия) Элизабет Уильямсон.

— Данные научных исследований, проведенных в США, подтвердили спасительное действие куриного бульона. Он замедляет движение иммунных клеток-нейтрофилов, вызывающих неприятные симптомы простуды. Благодаря этому снижаются заложенность носа и воспалительные реакции в горле.

Будь в курсе!

Главные ошибки при лечении гриппа и простуд

— Не стоит сбивать температуру, принимая жаропонижающие средства, если градусник показывает ниже 38 – 38,5 градусов. При такой температуре организм быстрее справляется с вирусами собственными силами. Исключение составляют случаи индивидуальных реакций, когда пациент очень плохо переносит даже минимальное повышение температуры (начинается сильное сердцебиение, головная боль и т.п.) – тогда стоит принять жаропонижающее.

— Не злоупотребляйте сосудосуживающими средствами, которые снимают заложенность носа. Эти препараты «сжигают» слизистую оболочку носа и при частом применении могут привести к развитию хронического насморка. Поэтому, если во время простуды ваш нос не забит настолько, что невозможно дышать, лучше потерпеть, обходясь без лекарств или пользуясь народными средствами (чеснок, ингаляции и т.д.).

— Лошадиные дозы витамина С или других витаминных комплексов скорее навредят, чем помогут. Последние научные исследования показали, что искусственно синтезированные витамины не усваиваются организмом, а выводятся, оказывая дополнительную нагрузку на почки.

В Германии назвали действенные и дешевые лекарства от гриппа

Начало весны ознаменуется, к сожалению, традиционной вспышкой гриппа. Первым симптомом этой неприятной болезни обычно является боль в горле, сопровождаемая простудой, кашлем, иногда также лихорадкой, болью в голове и конечностях. Многие больные борются с этими симптомами домашними средствами или дорогими лекарствами. Но не каждый дорогой препарат является хорошим выбором. Чтобы избавить пациентов от дорогостоящих лекарств, специалисты по лекарственным препаратам Германского института информации для потребителей (Stiftung Warentest) оценили базу аптечных данных препаратов и выбрали самые дешевые из лучших безрецептурных лекарств.

Первое правило: лучше всего бороться с каждым из указанных выше симптомов индивидуально. Такие комбинированные препараты, как Grippostad C, Aspirin complex или Wick MediNait, разрекламированные как общее положительное средство от гриппа, помогают далеко не всегда: ведь боль в горле, насморк, кашель и другие симптомы часто возникают не одновременно, а один за другим и с различной степенью интенсивности.

Правило второе: лечить эти симптомы надо последовательно. Кроме того, сочетание в одном препарате различных активных веществ связано с определенным риском для организма.

Взрослым обычно требуется от семи до десяти дней, чтобы снова прийти в форму. Дети, чья иммунная система все еще развивается, обычно дольше и чаще болеют: до десяти инфекций в год являются нормальными.

Специалисты Stiftung Warentest одобрили препараты на растительной основе, которые чаще всего применяют немецкие пациенты при гриппе. Это средства от кашля с экстрактами плюща или тимьяна, травяные чаи, эфирные масла, такие как эвкалипт, мята перечная, камфара. Эти препараты часто применяют в горячих ваннах. Хорошую репутацию в качестве средства, укрепляющего иммунитет и защищающего от инфекций, имеют такие травяные средства, как Эхинацея пурпурная (лат. Echinácea purpúrea). Также популярными являются капли Umckaloabo.

Отсюда правило третье: эфирные масла в ваннах быстро испаряются и проникают в ноздри и бронхи. Однако эти процедуры нельзя рекомендовать лицам с хроническими респираторными заболеваниями, а также детям до двух лет, поскольку они могут вызвать дыхательную недостаточность.

Таблетка для лечения Covid-19? США делают на это ставку.

В прошлом году правительство США потратило более 18 миллиардов долларов на финансирование производителей лекарств для создания вакцины против Covid, в результате чего было сделано как минимум пять высокоэффективных прививок в рекордно короткие сроки. Теперь он тратит более 3 миллиардов долларов на забытую область исследований: разработку таблеток для борьбы с вирусом на ранних этапах заражения, потенциально спасающих множество жизней в ближайшие годы.

Новая программа, объявленная в четверг Министерством здравоохранения и социальных служб, ускорит клинические испытания нескольких многообещающих кандидатов на лекарства.Если все пойдет хорошо, некоторые из этих первых таблеток могут быть готовы к концу года. Антивирусная программа от пандемий также будет поддерживать исследования совершенно новых лекарств — не только для коронавируса, но и для вирусов, которые могут вызвать пандемии в будущем.

Ряд других вирусов, включая грипп, H.I.V. и гепатит С можно лечить простыми таблетками. Но, несмотря на более чем годовые исследования, не существует такой таблетки для лечения кого-либо с коронавирусной инфекцией, прежде чем она нанесет ущерб.Операция Warp Speed, программа администрации Трампа по ускорению исследований Covid-19, вложила гораздо больше денег в разработку вакцин, чем на лечение, и этот пробел попытается заполнить новая программа.

Доктор Энтони Фаучи, директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и ключевой спонсор программы, сказал, что с нетерпением ждет того времени, когда пациенты с Covid-19 смогут покупать противовирусные таблетки в аптеке, как только они положительный результат теста на коронавирус или развитие симптомов Covid-19.

«Я просыпаюсь утром, чувствую себя плохо, у меня пропало обоняние и вкус, у меня болит горло», — сказал доктор Фаучи в интервью. «Я звоню своему врачу и говорю:« У меня Covid, и мне нужен рецепт »».

Поддержка доктором Фаучи исследований противовирусных таблеток проистекает из его собственного опыта борьбы со СПИДом три десятилетия назад. В 1990-х годах его институт провел исследование, которое привело к появлению некоторых из первых противовирусных таблеток от ВИЧ, «ингибиторов протеазы», ​​которые блокируют жизненно важный вирусный белок и могут удерживать вирус в страхе на всю жизнь.

В начале 2000-х исследователи обнаружили, что противовирусное средство под названием софосбувир может вылечить гепатит С почти в 100% случаев. Тамифлю, таблетка от гриппа, может сократить время, необходимое для выздоровления от инфекции, и снизить вероятность того, что приступ гриппа приведет к тому, что кто-то попадет в больницу.

В начале пандемии исследователи начали тестирование существующих противовирусных препаратов на людях, госпитализированных с тяжелым Covid-19. Но многие из этих испытаний не показали никакой пользы от противовирусных препаратов.Оглядываясь назад, можно сказать, что выбор работать в больницах был ошибкой. Ученые теперь знают, что лучшее время для попытки блокировать коронавирус — это первые несколько дней болезни, когда вирус быстро размножается, а иммунная система еще не смогла защитить себя.

Многие люди подавляют свою инфекцию и выздоравливают, но у других иммунная система дает сбой и начинает повреждать ткани вместо вирусов. Именно из-за этого самоповреждения многие люди с Covid-19 отправляются в больницу, поскольку репликация коронавируса сокращается.Таким образом, лекарство, которое блокирует репликацию на ранней стадии инфекции, вполне может потерпеть неудачу при испытании на пациентах, у которых болезнь прогрессировала на более поздних стадиях.

До сих пор только один противовирусный препарат продемонстрировал явную пользу для людей в больницах: ремдесивир. Первоначально исследуемый как потенциальное лекарство от лихорадки Эбола, препарат, похоже, сокращает курс Covid-19 при внутривенном введении пациентам. В октябре он стал первым — и пока единственным — противовирусным препаратом, получившим полную F.D.A. разрешение на лечение болезни.

Однако эффективность ремдесивира не впечатлила многих исследователей. В ноябре Всемирная организация здравоохранения рекомендовала не употреблять препарат.

Ремдесивир мог бы работать более эффективно, если бы люди могли принимать его раньше во время курса Covid-19 в виде таблеток. Но в утвержденной формулировке соединение не действует при пероральном приеме. Он не может пережить переход изо рта в желудок в кровеносную систему.

Исследователи со всего мира тестируют другие противовирусные препараты, которые, как известно, работают в форме таблеток.Одно из таких соединений, называемое молнупиравир, было разработано в 2019 году исследователями из Университета Эмори и было протестировано против вирусов, включая грипп и вирус венесуэльского энцефалита лошадей.

В сотрудничестве с Ridgeback Biotherapeutics из Майами, команда Emory провела эксперименты на мышах, которые были настолько впечатляющими, что компания Merck обратилась к ним с просьбой ввести препарат в клинические испытания на людях на Covid-19.

Обновлено

21 августа 2021 г., 19:01 ET

«Мы думали, что эта молекула действительно потрясающая», — сказала Дарья Хазуда, вице-президент по инфекционным заболеваниям и исследованиям вакцин компании Merck.

Однако при испытании госпитализированных пациентов молнупиравир не оказал никакого влияния на болезнь. В апреле компании объявили о прекращении судебного разбирательства.

«Я вижу это, и я такой:« Да, нет », — сказал доктор Тим Шихан, вирусолог из Университета Северной Каролины. «Для меня не удивительно, что такие лекарства не могут значительно улучшить состояние пациента, если он болеет в течение нескольких дней».

Компании начали второе исследование прошлой осенью, на этот раз тестируя препарат на людях, у которых недавно был диагностирован Covid-19.Это испытание продолжается, и Merck набирает добровольцев с повышенным риском заражения, таких как пожилые люди с ожирением и диабетом. Доктор Хазуда сказал, что испытание должно дать четкие результаты к октябрю.

В прошлом году государственное финансирование лечения Covid-19 было сосредоточено на нескольких кандидатах, таких как моноклональные антитела и ремдесивир. Многие другие исследования противовирусных препаратов были небольшими и не финансировались. В январе новая администрация Байдена приступила к разработке новой программы, посвященной противовирусным таблеткам.

На прошлой неделе появились первые результаты этого планирования. Министерство здравоохранения и социальных служб объявило, что закупит у Merck 1,7 миллиона доз молнупиравира по цене 1,2 миллиарда долларов при условии, что текущее испытание приведет к разрешению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. По словам доктора Дэвида Кесслера, главного научного сотрудника группы по реагированию на Covid-19 администрации Байдена, правительство может добиваться аналогичных сделок в отношении двух других противовирусных препаратов, находящихся на стадии клинических испытаний.

Есть надежда, что «к концу осени мы сможем получить противовирусное средство, которое поможет нам закрыть эту главу эпидемии», — сказал доктор Кесслер в интервью.

Одним из препаратов, рассматриваемых правительством, является АТ-527, разработанный Atea Pharmaceuticals. Это соединение уже доказало свою безопасность и эффективность при лечении гепатита С, и ранние исследования показали, что оно также может работать против Covid-19. Рош сотрудничает с Atea, чтобы протестировать его на людях, и в настоящее время компании проводят клинические испытания на поздней стадии.

Другой препарат, попавший в поле зрения правительства, был создан учеными Pfizer на основе молекулы, первоначально разработанной в начале 2000-х годов как потенциальное лекарство от атипичной пневмонии. Этот препарат пролежал на полке в течение многих лет, но прошлой весной ученые решили изменить его структуру, чтобы он работал против протеазы нового коронавируса. Более 200 исследователей Pfizer объединили свои усилия для создания молекулы, известной на данный момент как PF-07321332.

Препарат был разработан для внутривенного введения, но исследователям Pfizer удалось изменить его структуру, чтобы она работала как таблетка.Когда мышам давали препарат перорально, он достигал достаточно высоких уровней в организме, чтобы блокировать коронавирус. В марте Pfizer запустила клинические испытания для изучения его безопасности на людях и планирует перейти к более позднему этапу тестирования в следующем месяце.

Доктор Кесслер признал, что использование таких таблеток для снижения количества госпитализаций и смертей от Covid-19 будет сопряжено с трудностями. Людям нужно будет получить доступ к лекарствам, как только они получат положительный результат теста. «Ваши программы тестирования должны быть связаны с вашим лечением», — сказал он.

И если история противовирусных исследований может служить ориентиром, первые препараты от Covid-19, вероятно, будут иметь лишь скромную пользу против болезни, сказал доктор Фаучи. Но это было бы хорошим началом.

«Со всеми этими лекарствами, с которыми мы имели дело на протяжении многих лет, мы ни разу не добились успеха с первого раза в летучей мыши», — сказал доктор Фаучи. «Для начала было бы неплохо проехать по линии от стены слева».

Правительство также потратит до 1,2 миллиарда долларов на исследовательские центры, где ученые будут проводить ранние исследования лекарств, которые блокируют коронавирус другими способами.Некоторые лекарства могут мешать другим важным вирусным белкам, в то время как другие могут сделать невозможным копирование генов вируса.

Даже если следующее поколение таблеток не появится в течение нескольких лет, многие ученые говорят, что исследования будут хорошей инвестицией. «Это могло бы помочь с этой пандемией и потенциально обеспечить первую линию защиты от следующей», — сказал Марк Намчук, директор отдела терапевтического перевода Гарвардской медицинской школы.

Программа будет поддерживать исследования не только таблеток, которые работают против коронавирусов, но и против других патогенов высокого риска, таких как флавивирусы, вызывающие такие заболевания, как лихорадка денге и лихорадка Западного Нила, и тогавирусы, вызывающие болезни, передаваемые комарами. как чикунгунья и энцефалит восточных лошадей.

«Угроза будет всегда», — сказал доктор Фаучи. «Я думаю, что потребность в лекарствах будет долгосрочной».

Закупка противовирусных препаратов на случай пандемии

10 дек 2020

3% за период прогноза. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) имеет запасы антивирусных препаратов для пандемических закупок антивирусных препаратов исключительно для…. 75 миллионов курсов лечения противовирусным препаратом занамивир (Relenza®) от GlaxoSmithKline….Перейти к навигации Перейти к поиску. 26 октября 2020 г. · Джефферсон утверждал, что из-за искажений относительно осельтамивира, он «стал предпочтительным для правительства противовирусным средством для закупки для Стратегического национального запаса (СНС) для использования при пандемии гриппа», и, таким образом, федеральное правительство и штаты…. Объем мирового рынка противовирусных препаратов оценивается в 56 долларов США. Противовирусные препараты используются для лечения вирусных инфекций, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит и грипп. Во время пандемии h2N1 2009 г. антивирусные препараты были выпущены из социальных сетей и использовались для лечения инфекции, вызванной вирусом.A: 22 октября 2020 года FDA одобрило антивирусный препарат Веклуры (ремдесивир) Buy Levitra On Line для использования у взрослых и детей (от 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг) для лечения. Пожалуйста, помогите улучшить его или обсудите эти проблемы на странице обсуждения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) хранит запасы противовирусных препаратов исключительно для…. 10 февраля 2011 г. · Многие страны накопили запасы противовирусных препаратов для подготовки к пандемии гриппа. В отличие от многих рецептурных лекарств, которые мы видим в рекламных роликах по телевидению, они не имеют потенциально смертельных побочных эффектов.Департамент приказал 1. Пандемия — это вспышка инфекционного заболевания, которое распространяется по стране, континенту или миру и затрагивает множество людей. Список противовирусных препаратов. Вы можете получить их только по рецепту врача. Где люди могут приобрести противовирусные препараты? 1 Потому что вирусная репликация может быть особенно активной на ранней стадии. Он вводится путем инъекции в вену. Эта статья поднимает множество проблем. 3 ноября 2020 г. · Эти препараты подавляют проникновение вируса (через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 [ACE2] и трансмембранную сериновую протеазу 2 [TMPRSS2]), слияние вирусных мембран и эндоцитоз, или активность SARS-CoV-2 3- химотрипсиноподобная протеаза (3CLpro) и РНК-зависимая РНК-полимераза.4 млрд в 2019 году, и ожидается, что среднегодовой темп роста составит -2. Пациенты также могут посетить сайт www. Доктор Роджер Хендерсон изучает, как работает Ремдесивир, насколько он эффективен и каковы его свойства. MedFinder. Кирилл Дмитриев, руководитель Российского фонда прямых инвестиций (), принимавший участие в создании. Большинство противовирусных трав, цветов и корней помогают организму бороться с атакой вирусных бактерий и патогенов, укрепляя иммунную систему. Ремдесивир — это противовирусный препарат, который недавно был одобрен для использования при лечении COVID-19.Купить Wellbutrin Xl (Узнайте, как и когда удалять эти сообщения-шаблоны). Эту статью необходимо обновить. Текущие исследования математического моделирования показывают, что сами по себе противовирусные препараты вряд ли значительно уменьшат распространение и воздействие пандемии, отчасти из-за ограничений поставок [3]. Противовирусные препараты также могут быть прописаны в случае пандемии гриппа. Ремдесивир, продаваемый под торговой маркой Veklury, представляет собой противовирусный препарат широкого спектра действия, разработанный биофармацевтической компанией Gilead Sciences.Но самым новым препятствием может быть неопределенность, связанная с тем, как препарат будет распространяться среди пациентов. Среда, 15 марта 2006 г. Пресс-релиз ДЛЯ НЕМЕДЛЕННЫХ ВЫПУСКОВ Среда, 1 марта 2006 г. Контактное лицо: Пресс-служба HHS (202) 690-6343 Секретарь HHS Майк Ливитт сегодня объявила о закупке дополнительных противовирусных препаратов, которые можно было бы использовать в случае потенциальной пандемии гриппа. Оказалось, что препарат помогает пациентам быстрее выздоравливать, от 15 до 11 дней. Эти лекарства следует использовать в том случае, если новый вирус гриппа A, такой как вирус птичьего гриппа A (H7N9), приобретает способность легко распространяться среди людей на устойчивой основе и чувствителен к противовирусным препаратам NAI.Эти лекарства могут замедлить развитие опоясывающего лишая, особенно если вы примете их в течение первых 72 часов после появления симптомов. Противовирусные препараты. Противовирусные препараты не продаются без рецепта. Во время пандемии COVID-19 в 2020 году ремдесивир был одобрен или разрешен для экстренного применения для лечения COVID-19 примерно в 50 странах. Значок организации «Внешний», чтобы найти аптеки, сообщающие о наличии на складе антивирусных препаратов. Аптекам и другим лицам, пытающимся оптово закупить противовирусные препараты от гриппа, может потребоваться позвонить более чем одному дистрибьютору или производителю, чтобы найти лекарства, доступные для покупки, в ситуациях, превышающих ожидаемые.Пандемия — это вспышка инфекционного заболевания, которая распространяется по стране, континенту или миру и затрагивает многих людей. Обновите эту статью, чтобы отразить недавние события или новую доступную информацию. Famvir Buy Online Медицинские работники должны быть защищены во время серьезной вспышки гриппа; поэтому мы оценили 4 различных противовирусных стратегии: (1) использование противовирусных препаратов для профилактики вспышек болезни у всех сотрудников больницы; (2) использование противовирусных препаратов для постконтактной профилактики (ПКП) или лечения всех сотрудников больницы; (3) использование комбинации противовирусных препаратов для профилактики вспышки.Хотя они могут использоваться в профилактических целях для снижения передачи вируса «Can Buy Vimax Sri Lanka» [35], [44], [45], большинство стратегий пандемии рекомендуют использование противовирусных препаратов для лечения случаев инфекции или для лечения тех случаев, когда другие факторы риска предполагают, что степень тяжести заболевания может быть. 10 апреля 2020 г. · Противовирусные травы борются с вирусными инфекциями Ксеникала и одновременно укрепляют иммунную систему, одновременно обеспечивая определенные преимущества для сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем органов 30 ноября 2020 г. · Противовирусные препараты отпускаются по рецепту (таблетки, жидкость, порошок для ингаляций или раствор для внутривенного введения), которые борются с вирусами гриппа в организме.На фоне такого небольшого количества хороших новостей первые результаты клинических испытаний противовирусного препарата ремдесивир вселяют надежду. Обновленные руководящие принципы от Антивирусные лекарства для пандемических закупок Всемирная организация здравоохранения в ноябре. Россия заявляет, что уже поставляет свой препарат Avifavir Promethazine .25 Mg Tab против COVID-19 в 15 стран. Противовирусные препараты также могут быть назначены в случае пандемии гриппа. Эти аптеки были расположены в 723 из 1023 районов с почтовым индексом в Техасе, где было ≥1 аптеки 23 января 2007 г. · Противовирусные препараты, особенно ингибитор нейраминидазы (NI) осельтамивир, играют важную роль в планах по смягчению последствий следующей пандемии гриппа [1 , 2].Противовирусные препараты, такие как осельтамивир и занамивир от боли при артрите, обычно доступны только по рецепту, хотя некоторые страны приняли специальные меры во время пандемии, чтобы обеспечить быстрое предоставление противовирусных препаратов Во время пандемии гриппа 2009 года Техасский дисконтный препарат Mart Pharmacy DSHS нанял 1393 аптеки из 6 основных сетей и 71 независимую аптеку для распространения противовирусных препаратов из социальных сетей и государственных тайников среди малообеспеченных слоев населения.

Хороших противовирусных препаратов мало, но это может изменить

Число случаев заболевания COVID резко сократилось во многих областях с высокими показателями вакцинации. Но поскольку количество людей, ежедневно заражающихся во всем мире, по-прежнему превышает 400 000, а очень заразный вариант вируса Дельта быстро распространяется, варианты лечения ограничены. Два из лучших доступных в настоящее время лечения, моноклональные антитела и препарат ремдесивир, вводятся в виде инфузии. Пациенты получают пользу только в течение первой недели заражения или около того, когда вирус все еще присутствует и размножается в организме.Эти лекарства дорогие и часто недоступны за пределами крупных клинических больниц. Во многих случаях пациентов начинают лечить слишком поздно, когда болезнь уже перешла в более опасное гипервоспалительное состояние.

Врачи хотят прописать таблетки, которые инфицированные люди могут принимать дома при первых симптомах. С этой целью администрация Байдена объявила в июне, что потратит более 3 миллиардов долларов на программу, направленную на разработку противовирусных препаратов нового поколения — не только для COVID, но и для других вирусов, которые представляют угрозу в будущем.

В интервью Scientific American Энтони Фаучи, директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, сказал, что он осторожно оптимистичен в отношении того, что новая противовирусная программа от пандемий (APP) спасет жизни и предотвратит частые госпитализации. «Это амбициозная программа, — сказал он. «Но если мы сможем заблокировать вирус на ранней стадии, то мы сможем избежать прогрессирования болезни до поздних стадий, которые так разрушительны для многих».

Почему до сих пор так мало противовирусных препаратов от COVID? Эксперты указывают на несколько факторов.Антивирусные исследования в целом долгое время игнорировались, а коронавирусы никогда не привлекали постоянного внимания и финансирования, которые могли бы сделать больше лечения COVID доступными раньше. «Коронавирусы никого не волновали, — говорит Тимоти Шихан, вирусолог из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. «Большинство коронавирусов, от которых люди болеют, вызывают простуду. А те, которые вызывают более тяжелые заболевания, больше не считались проблемой. Первая вспышка SARS [тяжелого острого респираторного синдрома] закончилась, и ближневосточный респираторный синдром [MERS] не считался глобальной угрозой.”

Пандемия COVID сделала новые противовирусные препараты приоритетом. Но создание этих методов лечения — особенно лекарств прямого действия, вводимых перорально, инактивирующих вирусы, — требует много времени. Причина, по которой моноклональные антитела появились первыми, заключается в том, что ученые могли просто последовать примеру иммунной системы и создать синтетические версии естественных антител, которые отклоняют новый коронавирус или SARS-CoV-2 от рецептора его клетки-хозяина у выздоровевших пациентов. Цель противовирусных таблеток — остановить размножение патогена, но найти лекарства, которые могут сделать это, не повреждая инфицированную человеческую клетку, — непростая задача.Ученые начинают с проверки тысяч соединений на их эффективность в борьбе с SARS-CoV-2 в культуре клеток. Затем многообещающие кандидаты проходят испытания на животных — чтобы убедиться, что лекарства нетоксичны и не разрушаются сразу в организме и не достигают тканей легких и других органов в достаточных количествах. Вся эта работа проводится в лабораториях биобезопасности высокого уровня, укомплектованных квалифицированными работниками, которых не хватает. «И затем большинство соединений, которые работают в клетках, в конечном итоге не проходят в исследованиях на животных по множеству причин», — говорит Сара Черри, микробиолог из Медицинской школы Перельмана Университета Пенсильвании.Черри руководит лабораторией биобезопасности в университете, где исследователи на данный момент проверили 20000 соединений, включая почти все лекарства, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, на активность против SARS-CoV-2 в изолированных клетках легких. Примерно 150 из этих соединений были отобраны для дальнейшей оценки на более сложных моделях легких, «а затем мы выберем лучших кандидатов для тестирования на животных», — говорит Черри.

Ученые из Университета Эмори использовали этот подход несколько лет назад, чтобы определить, что сейчас является ведущим противовирусным препаратом-кандидатом от COVID: препарат под названием молнупиравир (также известный как EIDD-2801), который первоначально был разработан для лечения гриппа.Шихан и другие исследователи, включая вирусологов Марка Денисона из Медицинского центра Университета Вандербильта и Ральфа Барика из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, впоследствии показали, что молнупиравир эффективен против SARS-CoV-2 и других коронавирусов в клетках легких человека и инфицированных мышей. С тех пор молнупиравир был приобретен компаниями Merck and Ridgeback Biotherapeutics в Майами, и в настоящее время он проходит клинические испытания с участием пациентов с легкими или умеренными симптомами COVID. Представитель Merck сообщил, что компания может подать заявку на разрешение на использование препарата в экстренных случаях в США.С. позже в этом году и в других странах в 2022 году.

Рэйчел Бендер Игнасио, врач-ученый из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле, ожидает, что вирус будет иметь меньшую устойчивость к низкомолекулярным препаратам прямого действия, таким как молнупиравир, чем к моноклональным антителам. Чтобы избежать появления антител, вирусы постоянно мутируют. Действительно, в июне официальные лица США приостановили распространение двух моноклональных антител, разработанных фармацевтической компанией Eli Lilly, после того, как они перестали работать против новых вариантов COVID.Напротив, небольшие молекулы «нацелены на репликацию вирусов, которая является полностью отдельным процессом от того, как их белки взаимодействуют с иммунной системой», — говорит Бендер Игнасио. Аппарат репликации вируса является «высококонсервативным», что означает, что он мало меняется с течением времени или между разными штаммами. По словам Шихана, вирус может выдержать лишь минимальное повреждение этого механизма, прежде чем его репликация пойдет не так.

Молнупиравир, который относится к классу лекарств, называемых аналогами нуклеозидов, работает путем встраивания себя во вновь формирующуюся цепь вирусной РНК.Затем нить перестанет расти или станет настолько сильно мутированной, что репликация не может продолжаться. Ученые говорят, что молнупиравир и другие агенты прямого действия также могут быть объединены в терапевтические коктейли, аналогично тому, как сегодня применяются лекарства от вирусных заболеваний, таких как ВИЧ и гепатит С. «Вы ищете лекарства с разными взаимодополняющими механизмами действия», — говорит Шихан. «Крайне маловероятно, что вирус сможет найти способ обойтись без двух разных лекарств, вводимых одновременно». Шихан предполагает, что аналоги нуклеозидов можно, например, комбинировать с ингибиторами протеаз, которые нацелены на ферменты, участвующие в репликации вируса.В связи с этим у Pfizer в настоящее время есть пероральный ингибитор протеазы COVID, который проходит ранние клинические испытания. По словам представителя Pfizer, препарат, известный как PF-07321332, «можно использовать при первых признаках инфекции».

Ричард Уитли, специалист по педиатрическим инфекционным заболеваниям из Университета Алабамы в Медицинской школе Бирмингема, говорит, что успех новой антивирусной программы администрации Байдена зависит от ее способности переносить многообещающих кандидатов в лекарства через «долину смерти» между фундаментальным открытием и клинические испытания на людях.Многие лекарства гибнут в этой промежуточной зоне, потому что фармацевтические компании опасаются возможных потерь. «Снижая риски» разработки антивирусных программ с помощью федеральной поддержки, приложение в идеале поможет развеять эти опасения.

Администрация Байдена уже взяла на себя обязательство закупить 1,7 миллиона курсов молнупиравира, если он будет разрешен к применению. «Наши инвестиции в APP следуют той же стратегии, которая позволила нам успешно разрабатывать лекарства от ВИЧ и гепатита C», — сказал Фаучи в интервью Scientific American .В этом случае «у нас были прочные государственно-частные партнерства с фармацевтическими компаниями, а также поддержка академических и промышленных партнерств, направленных на поиск новых молекул».

Но даже если появятся успешные противовирусные таблетки, говорит Уитли, их доставка пациентам в критические первые дни заражения никоим образом не гарантируется. «Допустим, вы почувствовали себя плохо в субботу и не хотите звонить своему врачу», — говорит он. «К понедельнику может быть уже слишком поздно».

Тем не менее, Уитли говорит, что он воодушевлен огромными масштабами приложения и его более широким вниманием к другим возникающим инфекционным заболеваниям.«Это невероятно важное событие, которое не только подпитывает насос, но и побуждает к действиям по созданию готовой продукции», — говорит он. «Фармацевтическая промышленность не может получить достаточно прибыли, чтобы покрыть затраты на разработку этих лекарств. Единственный способ добиться этого — при поддержке федерального правительства ».

Закажите противовирусные препараты до того, как грипп будет подтвержден лабораторией, сообщает CDC

Чтобы избежать плохого сезона гриппа, врачи должны прописывать противовирусные препараты госпитализированным, тяжелобольным пациентам и пациентам из группы высокого риска с симптомами гриппа, не дожидаясь лабораторного подтверждения вируса, объявили сегодня Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). .

«Антивирусные препараты используются недостаточно», — сказал сегодня на брифинге для прессы директор CDC Том Фриден, доктор медицины, магистр здравоохранения. «Врачи не используют их, как рекомендовано».

Эти препараты, по его словам, могут уменьшить симптомы, сократить продолжительность болезни и предотвратить серьезные осложнения. Они обладают наибольшим терапевтическим эффектом, если их прописать в течение 48 часов с момента появления симптомов гриппа.

«Если вы получите их рано, они могут не допустить вас в больницу и даже спасти вашу жизнь», — сказал он.«Лучше поздно, чем никогда» относится и к назначению противовирусных препаратов », — добавил он. «Его лечебный эффект может присутствовать, даже если назначен позже».

CDC изучил недостаточное использование противовирусных препаратов, сказал он, и причины, по-видимому, многочисленны.

«Клиницисты могут не знать руководства CDC, — сказал д-р Фриден. «Может сложиться впечатление, что лекарства не действуют. Некоторые врачи и другие клиницисты ждут положительного результата теста, прежде чем назначать лекарства, или могут не назначать противовирусные препараты после двухдневного окна.

«Это области, в которых мы работаем над повышением осведомленности врачей».

В опубликованной сегодня клинической рекомендации CDC уточняет, кто именно должен получать противовирусные препараты при подозрении на грипп. Помимо госпитализированных пациентов и пациентов с тяжелыми, осложненными или прогрессирующими заболеваниями, в список включены другие пациенты с более высоким риском осложнений гриппа, поскольку они:

• В возрасте до двух лет

• В возрасте 65 лет и старше

• Иммуносупрессия

• Беременные или послеродовые женщины

• Возраст младше 19 лет, длительно получающий аспирин

• Американские индейцы и коренные жители Аляски

• Болезненное ожирение

• Жильцы домов престарелых и других лечебно-профилактических учреждений

CDC рекомендует три противовирусных препарата от гриппа — осельтамивир ( Tamiflu , Roche Group), занамивир ( Relenza , GlaxoSmithKline) и перамивир ( Rapivab , BioCryst Pharmaceuticals), одобренные в прошлом месяце.Все три являются ингибиторами нейраминидазы. CDC не рекомендует два других одобренных FDA противовирусных препарата из класса адамантана, называемых амантадин и римантадин, потому что вирусы гриппа А стали к ним очень устойчивы. Кроме того, они не действуют против вирусов гриппа B.

В стране имеется достаточное количество противовирусных препаратов, хотя, по словам д-ра Фридена, наблюдается точечная нехватка. «Возможно, вам придется обзвонить» разные аптеки.

Репортер спросил доктора Фридена, противоречит ли совет его агентства назначать противовирусные препараты, такие как осельтамивир, при гриппоподобных симптомах до лабораторного подтверждения, с его призывом назначать антибиотики только тогда, когда они явно необходимы, чтобы снизить устойчивость к антибиотикам.«Мы не наблюдали широкого распространения устойчивости к Тамифлю », — ответил он. «Риск заключается в прогрессирующем заболевании, госпитализации и смерти. Риск здесь не в широкомасштабном появлении сопротивления».

Число госпитализаций пожилых людей после гриппа резко возросло

Д-р Фриден сказал, что назначение противовирусных препаратов было тем более важным в тот год, который «обещает стать плохим для гриппа». Причина — преобладание вируса гриппа A (h4N2), который опаснее других.Ситуация усугубляется тем, что две трети циркулирующих вирусов A (h4N2) генетически мутировали или дрейфовали от штамма A (h4N2), используемого в сезонной вакцине, что делает ее менее эффективной, хотя и не совсем бесполезной, — сказал доктор Фридман. .

Сезон гриппа, который обычно длится 13 недель, подошел к концу, сказал он, отметив, что еще слишком рано говорить о том, достиг ли он своего пика.

Согласно последнему отчету агентства Flu View, активность гриппа была широко распространена в 46 штатах за неделю, закончившуюся 3 января, по сравнению с 43 штатами неделей ранее.Процент амбулаторных посещений по поводу гриппоподобного заболевания составил 5,6%, что немного ниже 5,9%. Однако совокупный показатель госпитализаций по поводу гриппа среди американцев в возрасте 65 лет и старше в текущем сезоне почти удвоился за неделю, увеличившись с 52 на 100 000 до 92. CDC получил сообщения о еще пяти детях, умерших от гриппа за неделю. заканчивается 3 января, в результате чего общее количество за текущий сезон гриппа составляет 26.

границ | Потребность в противовирусных препаратах для пандемических коронавирусов с точки зрения глобального здравоохранения

Введение

Появление SARS-CoV-2 вызвало разрушительную пандемию, которая нанесла ущерб системам здравоохранения, разрушила экономику и унесла жизни более миллиона человек.SARS-CoV-2 затмил предыдущие эмерджентные коронавирусы по своему глобальному охвату, и, хотя масштабы пандемии еще предстоит выяснить, модели предсказывают, что значительная передача произойдет до 2022 года, а возрождение будет возможно до 2024 года (1). Независимо от того, сохраняется ли передача SARS-CoV-2 или нет, другие эмерджентные коронавирусы остаются постоянной угрозой для глобального здоровья. Вспышки SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS-CoV продемонстрировали высокую патогенность и смертность зоонозных коронавирусов при заражении людей.Для сравнения, вспышка SARS-CoV привела к почти 8000 случаев со смертельным исходом 9,6%, а MERS-CoV привела к множеству кластеров с 2012 года с уровнем летальности до 40%, в то время как SARS-CoV- 2 летальность оценивается в 2,3% (2, 3). Более того, несколько зоонозных коронавирусов способны инфицировать людей и потенциально могут привести к будущим пандемиям (4).

Эффективный противовирусный препарат, обладающий широкой активностью против коронавирусов, снизил бы воздействие новых коронавирусов в будущем за счет предотвращения смертей и замедления передачи вирусов, пока принимаются меры общественного здравоохранения и разрабатываются вакцины.В настоящее время предпринимаются широкомасштабные усилия по поиску лекарств, которые можно было бы использовать для лечения COVID-19. Клинические испытания и высокопроизводительные проверки перепрофилированных лекарств могут выявить безопасный и эффективный препарат, который одновременно лечит COVID-19; тем не менее, лекарства, обнаруженные с помощью этого подхода, вероятно, потребуют дальнейшей структурной оптимизации, чтобы повысить противовирусную эффективность против коронавирусов или уменьшить побочные эффекты. Четкое определение основных характеристик эффективного противокоронавирусного лечения на этих ранних этапах важно для обеспечения стратегического распределения инвестиций в разработку лекарств, а также для того, чтобы поиск не закончился преждевременно или не закончился неудачей из-за снижения интереса со стороны государственных финансирующих агентств и фармацевтических компаний. промышленность.

Противовирусные препараты для лечения вирусных инфекций нижних дыхательных путей

Смертность от вирусных респираторных заболеваний чрезвычайно трудно снизить с помощью противовирусных препаратов. Для большинства респираторных вирусных заболеваний противовирусное лечение ограничивается тяжелыми случаями в уязвимых группах населения из-за отсутствия эффективных методов лечения. Например, единственной противовирусной терапией, применяемой в настоящее время при кори, является рибавирин. На основании единственного рандомизированного исследования 100 детей 2011 года, которое показало, что рибавирин уменьшил продолжительность лихорадки и симптомов (5) и ограниченное количество серий случаев, рибавирин используется для людей с корью с сильным иммунодефицитом или тяжелой пневмонией с неясной пользой. .Ограниченная разработка лекарств от более распространенных респираторных вирусов, таких как аденовирус, вероятно, связана с низкой частотой тяжелых заболеваний нижних дыхательных путей. Цидофовир является единственным постоянно используемым противовирусным средством для лечения тяжелого аденовируса на основании серии случаев, демонстрирующих клиническое улучшение у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток с тяжелым аденовирусным заболеванием (6, 7). Однако цидофовир не изучался в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и имеет высокий уровень тяжелых побочных эффектов.Точно так же, хотя RSV является обычным явлением, поддерживающие меры, а не противовирусные препараты, являются основой лечения. Исследования рибавирина противоречивы и не показали однозначной клинической пользы при инфекциях нижних дыхательных путей, вызванных RSV (8). Как и цидофовир в отношении аденовируса, доказательства пользы рибавирина в отношении RSV при лечении взрослых реципиентов стволовых клеток ограничены наблюдательными исследованиями (9). Несмотря на ограниченную эффективность в лечении инфекции нижних дыхательных путей RSV, было обнаружено, что профилактика с использованием паливизумаба, моноклонального антитела, нацеленного на слитый гликопротеин RSV, снижает частоту тяжелых инфекций нижних дыхательных путей у детей с хроническими заболеваниями легких, врожденными пороками сердца или история преждевременных родов (10).Отсутствие эффективного лечения клинически значимой вирусной инфекции нижних дыхательных путей может отражать как нехватку ресурсов, выделяемых на открытие лекарств, так и присущие противовирусные препараты для лечения респираторных вирусных инфекций.

Противовирусные препараты часто не меняют исходов, потому что большинство респираторных вирусных инфекций самоограничиваются, репликация вируса часто ослабевает в то время, когда развиваются симптомы, а противовирусные препараты вводятся слишком поздно. Более того, тяжелые проявления заболевания, такие как острый респираторный дистресс-синдром, в первую очередь вызваны воспалением, опосредованным хозяином, а не продолжающейся вирусной репликацией.Возможная эффективность противовирусных препаратов у пациентов с ослабленным иммунитетом и в качестве профилактики предполагает, что противовирусные препараты изменяют прогрессирование заболевания во время активной репликации вируса и тканевого распространения, когда репликация вируса еще не подавляется ранним иммунным ответом хозяина. Тем не менее, отсутствие противовирусной эффективности против вышеупомянутых инфекций также может быть связано с ограниченной внутренней эффективностью противовирусных препаратов, которые были перепрофилированы для лечения этих инфекций.

Заметным исключением является лечение гриппа, при котором пероральные противовирусные препараты уменьшают симптомы, хорошо переносятся и эффективны в качестве профилактики.Ингибиторы нейраминидазы (NAI), такие как осельтамивир, были основой лечения гриппа. Ингибирование вирусной нейраминидазы предотвращает расщепление гликопротеинов мембраны клетки-хозяина и высвобождение вирионов гриппа. Совсем недавно балоксавир марбоксил, кэп-зависимый ингибитор эндонуклеаз, также оказался эффективным против гриппа. Успех противовирусных препаратов с различными механизмами действия против вирусов гриппа указывает на то, что у гриппа нет уникальной ахиллесовой пята, которая приводит к восприимчивости к противовирусным препаратам.Соответственно, можно ожидать, что ингибиторы коронавируса, нацеленные на основные стадии вирусной пролиферации, уменьшат тяжесть заболевания, если их вводить достаточно рано, чтобы снизить вирусную нагрузку.

Доклинические исследования на животных и клинические исследования показали, что лечение гриппа осельтамивиром в течение 36 часов после появления симптомов сокращает продолжительность симптомов по сравнению с плацебо (11–14). Учитывая, что инкубационный период гриппа составляет 24–48 часов (15), эти пациенты, вероятно, получали лечение через 60–84 часа после инфицирования.Наблюдательные исследования подчеркивают реальные проблемы, связанные с началом лечения гриппа в течение 36 часов. Большинство пациентов обращаются через 72 часа и более после появления симптомов (16, 17). Роль противовирусных препаратов на ранней стадии болезни хорошо продемонстрирована, но снижение смертности на более поздних стадиях заболевания менее очевидно (18, 19). Помимо лечения, осельтамивир и балоксавир продемонстрировали эффективность в качестве профилактических средств для домашних контактов людей с гриппом (20, 21). По сравнению с вирусами гриппа ценность профилактики выше для высокопатогенных коронавирусов из-за более высокой смертности, иммунологически наивной популяции и длительного инкубационного периода и передачи инфекции в бессимптомной фазе (22).Эффективный, хорошо переносимый пероральный профилактический препарат может не только предотвратить прогрессирование заболевания, но и сыграть решающую роль в ограничении передачи SARS-CoV-2 наряду с агрессивными стратегиями тестирования.

Эффективность лечения COVID-19 в клинических испытаниях

Понимание вирусной динамики SARS-CoV-2 быстро развивается, но два количественных ПЦР-исследования показали самые высокие вирусные нагрузки в момент или сразу после появления симптомов с последующим постепенным снижением (23, 24).Эти данные позволяют предположить, что вирусная динамика аналогична вирусам гриппа, у которых пик вирусной нагрузки приходится на день появления симптомов (15). Это указывает на то, что начало противовирусной терапии как можно ближе к появлению симптомов или после воздействия высокого риска имеет наибольшие шансы снизить вирусное бремя болезней и патологий. Тем не менее, противовирусное лечение COVID-19 при средней продолжительности симптомов 9 дней привело к более быстрому разрешению симптомов у некоторых пациентов, что указывает на то, что окно для противовирусного вмешательства может быть больше для COVID-19, чем для гриппа (25). .

Время начала противовирусной терапии в клинических испытаниях методов лечения COVID-19 широко варьировалось, но, как правило, это было более позднее время течения болезни после госпитализации пациентов. Среднее время от появления симптомов до рандомизации составляло 30 дней, но по большей части исследования включали пациентов со средним временем от начала заболевания до рандомизации 9–13 дней (10, 26–29).

Результаты РКИ, которые показали клиническую пользу, позволяют предположить, что противовирусные препараты менее эффективны при запущенном заболевании.В исследовании ремдесивира ACTT-1 сообщалось, что с момента появления симптомов до рандомизации в среднем 9 дней (25). Принимая во внимание, что не было значительных различий между группами, которые получали ремдесивир до или после 10 дней появления симптомов, пациенты, получавшие искусственную вентиляцию легких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, не получали пользы от ремдесивира, как пациенты с менее тяжелым заболеванием. Последующие результаты исследования «Солидарность» не показали явной пользы от ремдесивира; однако о продолжительности симптомов до начала лечения не сообщалось (30).В РКИ, в которых оценивали более ранние временные точки, фавипиравир плюс интерферон-α сообщали о клиническом улучшении у субъектов с симптомами ≤7 дней, а в рандомизированном открытом исследовании лопинавира-ритонавира, интерферона бета-1b и рибавирина по сравнению с одним лопинавиром-ритонавиром , post-hoc анализ подгруппы показал более короткое время до отрицательного результата ПЦР и клиническое улучшение у субъектов, получавших лечение в течение 7 дней с момента появления симптомов, но без улучшения при более позднем лечении (31, 32). Последующие испытания интерферона показали неоднозначные результаты (30, 33, 34).Совсем недавно сообщалось, что моноклональные антитела, нацеленные на спайковый белок SARS-CoV-2, могут снизить количество госпитализаций, если они вводятся в среднем в течение 4 дней после появления симптомов, тогда как терапия моноклональными антителами не была эффективной у госпитализированных пациентов (35).

И наоборот, данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что лечение COVID-19 иммуносупрессивными препаратами эффективно после того, как пациентам требуется дополнительный кислород, и может быть вредным, если его вводить слишком рано. Например, в то время как группа дексаметазона в исследовании RECOVERY показала снижение 28-дневной смертности у госпитализированных пациентов с COVID-19, нуждающихся в дополнительном кислороде или механической вентиляции, не было никакого преимущества в отношении смертности у пациентов, не получавших дополнительный кислород или у которых <7 дней симптомы (36).Это примечательно, учитывая, что 27% пероральных препаратов, находящихся в клинических испытаниях, являются иммуномодуляторами (рис. 1). Тем не менее, флувоксамин, который, как предполагается, модулирует реакцию хозяина на COVID-19, взаимодействуя с рецептором сигма-1 человека, недавно было обнаружено, что он снижает клиническое ухудшение в небольшом исследовании (37). Это открытие, если оно будет воспроизведено в более крупных исследованиях, поддержит таргетную иммуномодуляцию на ранних стадиях заболевания. Иммуносупрессия сыграла ключевую роль в снижении смертности госпитализированных пациентов с COVID-19; однако этот подход не ограничит распространение инфекции в качестве пост- или доконтактной профилактики и может быть неприменим к будущим появляющимся коронавирусам.

Рисунок 1 . Распределение путей введения и типов перорального фармакологического вмешательства в клинических исследованиях COVID-19 ( n = 414). П / к, подкожно; Внутримышечно внутримышечно; HCQ, гидроксихлорохин; ACE-I, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; БРА, блокатор рецепторов ангиотензина.

Текущие клинические испытания препаратов против Covid-19 в США

Полный реестр исследований COVID-19 включал 414 клинических испытаний фармакотерапевтических вмешательств в США по состоянию на 1 ноября 2020 г. (38).Семьдесят два испытания, изучающих вакцины, устройства, стратегии оксигенации или другие нефармакологические стратегии, были исключены. Из 414 исследований лекарств 44% относятся к внутривенным лекарствам (рис. 1). Нацеленность клинических испытаний на госпитализированных пациентах отражает усилия по лечению тяжелого заболевания. Несмотря на то, что это уместное внимание во время глобального кризиса в области здравоохранения, предыдущий опыт работы с респираторными вирусами демонстрирует незначительные преимущества противовирусных препаратов на этой стадии заболевания. В конечном счете, лекарство, вводимое на ранней стадии инфекции для уменьшения передачи вируса и предотвращения прогрессирования заболевания от легкой до тяжелой, будет иметь наибольшее влияние.Только 44% текущих перечисленных испытаний лекарственных средств в США изучают пероральные методы лечения, а 31% этих исследований включают гидроксихлорохин. Амбулаторные внутривенные препараты, такие как ремдезивир и моноклональные антитела LY-CoV555 (бамланивимаб) и REGN-COV2, могут ограничивать прогрессирование заболевания в группах высокого риска в странах с богатыми ресурсами, но стоимость, масштабы производства и инфраструктура, необходимые для внутривенного введения. Администрация запрещает их использование в качестве профилактики или лечения в глобальном масштабе (35).Продолжительное время, необходимое для разработки моноклональных антител к новому вирусу, также не позволяет им быть первоначальной реакцией на появляющийся пандемический вирус.

Только 7% клинических испытаний фармакологического лечения COVID-19 в США оценивают пероральные препараты с предлагаемыми противовирусными механизмами. Из РКИ амбулаторного перорального лечения 11 препаратов имеют in vitro доказательства ингибирования SARS-CoV-2: AT-527, мезилат камостата, дипиридамол, эбселен, EIDD-2801, фавипиравир, ивермектин, никлозамид, нитазоксанид, олеандрин и торемифен (39–49).Из этих препаратов только фавипиравир имел предварительные результаты проспективных клинических испытаний, которые дали противоречивые результаты (32, 50, 51). РКИ фавипиравира продолжаются как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Результаты in vitro для некоторых из этих препаратов предполагают, что клиническая эффективность маловероятна. Концентрации в плазме, достигаемые текущими дозами ивермектина, намного ниже концентраций, которые, как ожидается, потребуются на основе его ингибирующей активности против SARS-CoV-2 в культуре клеток (41).Низкий индекс селективности торемифена, равный 2,8, указывает на то, что активность in vitro может быть связана с токсичностью клеток-хозяев, а не с эффективностью, и торемифен не переносится пациентами при приеме противовирусных доз (46). Точно так же терапевтический индекс олеандрина, вероятно, очень узок, а риск передозировки высок, учитывая, что эффективные концентрации in vitro против SARS-CoV-2 перекрываются с концентрациями в плазме, которые привели к токсичности (49, 52, 53). В частности, два пероральных пролекарства, AT-527 и EIDD-2801, показали многообещающую широкую активность против нескольких коронавирусов.EIDD-2801, аналог рибонуклеозида, подавляет 50% репликации SARS-CoV-2 в культуре клеток при концентрациях <0,1 мкМ, проявляет активность в отношении SARS-CoV, MERS и некоторых штаммов коронавируса летучих мышей, а также снижает вирусную нагрузку в легких и улучшает легочную функцию. на мышиной модели SARS-CoV и MERS (40). АТ-527, аналог гуанозинового нуклеотида, ранее изучавшийся у пациентов с гепатитом С, ингибировал 90% репликации SARS-CoV-2 в концентрациях, близких к 0,5 мкМ, и был активен против SARS-CoV и коронавирусов человека, HCoV-229E и HCoV. -OC43 (47).Хотя это обнадеживает, что некоторые лекарства, находящиеся в клинических испытаниях, могут быть перепрофилированы для лечения COVID-19 и новых коронавирусов, это небольшое количество свидетельствует о большой неудовлетворенной потребности в разработке доклинических препаратов для лечения коронавируса.

Целевой профиль для глобального антикоронавирусного препарата

Профили целевых продуктов часто создаются отраслью, регулирующими органами или организациями общественного здравоохранения для стратегического определения атрибутов, необходимых для лекарств для удовлетворения основных потребностей. В случае высокопатогенных коронавирусов целевой профиль служит для определения минимальных целей, которые должны быть достигнуты до прекращения усилий по открытию новых лекарств, а не для исключения лекарств, которые в настоящее время предлагают постепенные улучшения (Таблица 1).После того, как успешная вакцина против COVID-19 получит широкое распространение, экономические стимулы для открытия лекарств для лечения COVID-19 и предотвращения будущих пандемий коронавируса уменьшатся. Определение контрольных показателей сейчас поможет установить цели для лекарств, которые могут быть накоплены или готовы к производству и клиническим испытаниям в случае новой вспышки коронавируса нового типа, а также достичь консенсуса в отношении доклинических разработок, которые, вероятно, будут зависеть от финансирования со стороны государственных органов.

Таблица 1 .Предлагаемый профиль препарата.

Целевая аудитория для противовирусного препарата от коронавируса должна быть как можно более широкой и включать детей и беременных женщин. Смертность от SARS-CoV-2 увеличивается у пожилых людей, но молодые люди и дети способствовали распространению инфекции, а будущие коронавирусы могут иметь более высокую смертность в более молодом населении. Пероральный состав необходим для того, чтобы лекарство было доступно в глобальном масштабе и в регионах с ограниченной инфраструктурой. Учитывая глобальное распространение зоонозных коронавирусов, следующая пандемия может возникнуть в условиях нехватки ресурсов.В идеале дополнительный парентеральный или ректальный препарат позволил бы лечить пациентов, которые слишком больны, чтобы принимать пероральные препараты.

Ключевой частью определения желаемого противовирусного профиля является постановка целей по эффективности лечения и профилактики. Учитывая ограниченный успех лечения респираторных вирусных инфекций, цель снижения смертности на 10% при введении в течение 72 часов является амбициозной; однако тенденция к повышению смертности при приеме ремдесивира у госпитализированных пациентов и возможный защитный эффект моноклональных антител против SARS-CoV-2, вводимых при медиане симптомов в 4 дня, позволяют предположить, что эта цель возможна для COVID-19 (25, 35 ).При рассмотрении эффективности в качестве профилактики высокие показатели передачи SARS-CoV-2 в домашних условиях (до 53%) предполагают, что частичная эффективность принесет значительную пользу (54). Снижение частоты передачи до ≤50% от естественной скорости передачи является скромной целью по сравнению с профилактикой гриппа с помощью NAI или балоксавира, но будет иметь огромное влияние, учитывая высокую скорость передачи SARS-CoV-2 среди неиммунного населения, когда он вакцины нет (20, 21).

Безопасность, переносимость и отсутствие лекарственного взаимодействия являются важными качествами широко используемого лекарственного средства.Основываясь на опыте борьбы с пандемией COVID-19, более 3 месяцев, которые потребовались для создания и распространения точного теста на SARS-CoV-2, потребовали симптомно-ориентированного подхода к выявлению и ведению случаев заболевания. Подход к лечению и профилактике гриппоподобного заболевания, основанный на симптомах, приведет к тому, что будет лечиться гораздо больше людей, чем инфицированных. Более того, более высокая частота тяжелых заболеваний среди пожилых людей подчеркивает повышенный риск побочных эффектов и полипрагмазии, а также важность ограничения лекарственного взаимодействия.

Каждое вирусное заболевание уникально; однако первые дни пандемии COVID-19 и пандемии гриппа h2N1 2009 г. выявили препятствия, которых следует ожидать. Стоимость и масштабируемость производства, а также возможность складировать лекарственные средства не менее важны. Следовательно, лекарство должно иметь долгосрочную стабильность при нагревании и влажности, не требовать холодовой цепи, и если оно хранится в виде нерасфасованного порошка, как в случае с осельтамивиром для h2N1, способность быстро восстанавливать и распределять лекарство должна быть ограничена. место (55).Наконец, препарат, который нацелен на консервативные белки коронавируса или взаимодействия хозяин-патоген и широко активен против выявленных коронавирусов человека и летучих мышей, будет иметь наибольшие шансы быть активным против появляющихся коронавирусов. Создание желаемого профиля лекарств для развивающейся пандемии или ожидаемой пандемии коронавируса является сложной задачей. Фактически, степень воздействия осельтамивира на пандемию h2N1 остается предметом споров (56). Тем не менее, мы предложили долгосрочные цели в надежде, что усилия по разработке лекарств для следующей пандемии коронавируса не закончатся преждевременно с лекарством, которое принесет пользу только конкретным группам населения в странах, богатых ресурсами.

Заключение

Усилия по открытию лекарств от респираторных вирусных заболеваний привели к небольшому количеству эффективных методов лечения. Для многих из этих болезней разработка лекарств не является срочным делом, учитывая относительно редкое возникновение тяжелой пневмонии; однако значительная глобальная смертность от инфекций нижних дыхательных путей от РСВ у детей и гриппа свидетельствует о неудовлетворенной потребности в терапевтических вмешательствах и проблемах разработки респираторного противовирусного препарата, предотвращающего тяжелые заболевания.Смертность и социальные издержки высокопатогенных коронавирусов, SARS-CoV, MERS и SARS-CoV-2 ясно показывают неизмеримую ценность лекарства для предотвращения распространения патогенного коронавируса или предотвращения клинического прогрессирования до тяжелого заболевания. Основываясь на сходстве вирусной кинетики между гриппом и SARS-CoV-2, примерах эффективных методов лечения гриппа и предварительных данных клинических исследований COVID-19, лекарственные средства, которые можно вводить сразу после появления симптомов или в качестве профилактики, должны быть основной целью разработка лекарств от коронавируса.Для достижения этой цели лекарства должны иметь стандартные характеристики хорошей переносимости, ограниченного взаимодействия с лекарствами, адекватной концентрации в тканях и высокой степени активности. Помимо стандартных характеристик, лекарство для борьбы с глобальной пандемией должно подходить для целого ряда глобальных условий и обстоятельств. Что наиболее важно, лекарство должно быть нацелено на вирусный белок или путь клетки-хозяина, который является высококонсервативным среди коронавирусов. Небольшое количество перепрофилированных лекарств, которые в настоящее время соответствуют этим критериям, указывает на необходимость надежного доклинического открытия лекарств.

Наряду с первой волной клинических испытаний, направленных на изучение готовых лекарств от COVID-19, параллельно проводился поиск совпадений с использованием фенотипических высокопроизводительных проверок лекарств, in silico моделирование низкомолекулярных ингибиторов с SARS-CoV-2 белки и идентификация лекарств-мишеней клетки-хозяина, которые необходимы для вирусной пролиферации (46, 57-59). Эти доклинические исследования выявили соединения, которые имеют низкую наномолярную IC ₅₀ с против SARS-CoV-2 (57, 60).Лекарства и доклинические соединения, идентифицированные до этого момента, могут иметь ограниченное влияние на COVID-19 до широкомасштабной иммунизации, но они определяют механизмы и фармакофоры, которые служат отправными точками для продолжения разработки лекарств. Для подготовки к следующей пандемии потребуется обширный набор доклинических кандидатов на лекарства от коронавируса. Установление долгосрочных критериев исследований для обнаружения лекарств с широким спектром активности против коронавирусов, которые остановят следующую пандемию, будет стоить вложений после того, как традиционные финансовые стимулы для разработки лекарств исчезнут.

Заявление о доступности данных

В данном исследовании были проанализированы общедоступные наборы данных. Эти данные можно найти по адресу: https://www.covid-trials.org.

Авторские взносы

AV и SG в равной степени внесли свой вклад в разработку и написание рукописи. JL предоставил экспертизу и отредактировал рукопись. JD участвовал в разработке, написании и редактировании рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана премией VA Merit Review Award BX004522, выданной JD от U.С. Биомедицинская лаборатория исследований и разработок Департамента по делам ветеранов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы высоко ценим опыт и помощь д-ра Уильяма Б. Мессера и д-ра Марселя Э. Керлина в подготовке этой рукописи.

Список литературы

1.Кисслер С.М., Тедиджанто С., Гольдштейн Э., Град Ю.Х., Липсич М. Прогнозирование динамики передачи SARS-CoV-2 в постпандемический период. Наука. (2020) 368: 860–8. DOI: 10.1126 / science.abb5793

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Маджумдер М.С., Риверс С., Лофгрен Э., Фисман Д. Оценка репродуктивного числа БВРС-коронавируса и летальности во время вспышки болезни в Саудовской Аравии весной 2014 года: выводы из общедоступных данных. PLoS Curr. (2014) 6. doi: 10.1371 / current.outbreaks.98d2f8f3382d84f390736cd5f5fe133c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Wu Z, McGoogan JM. Характеристики и важные уроки вспышки коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) в Китае: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72314 случаях. ЯМА . (2020) 323: 1239–42. DOI: 10.1001 / jama.2020.2648

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Menachery VD, Yount BL Jr, Деббинк K, Agnihothram S, Gralinski LE, Plante JA и др. Кластер циркулирующих коронавирусов летучих мышей, напоминающий атипичную пневмонию, показывает потенциал для появления людей. Nat Med. (2015) 21: 1508–13. DOI: 10,1038 / нм. 3985

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Неофитос Д., Охха А., Мукерджи Б., Вагнер Дж., Филико Дж., Фербер А. и др. Лечение аденовирусной болезни у реципиентов трансплантата стволовых клеток цидофовиром. Пересадка костного мозга Biol. (2007) 13: 74–81. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2006.08.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Люнгман П., Рибо П., Эйрих М., Маттес-Мартин С., Эйнселе Х., Бликли М. и др. Цидофовир для лечения аденовирусных инфекций после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: исследование рабочей группы по инфекционным заболеваниям Европейской группы трансплантации крови и костного мозга. Пересадка костного мозга. (2003) 31: 481–6. DOI: 10.1038 / sj.bmt.1703798

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Ventre K, Randolph A. Рибавирин для респираторно-синцитиальной вирусной инфекции нижних дыхательных путей у младенцев и детей раннего возраста. Кокрановская база данных Syst Rev. (2004) CD000181. DOI: 10.1002 / 14651858.CD000181.pub2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Бейгель Дж. Х., Томашек К. М., Додд Л. Е., Мехта А. К., Зингман Б. С., Калил А. С. и др. Ремдесивир для лечения covid-19 — предварительное сообщение. N Engl J Med . (2020) 383: 1813–26. DOI: 10.1056 / NEJMc2022236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, Barbarash R, Bettis R, Riff D, et al. Эффективность и безопасность перорального ингибитора нейраминидазы осельтамивира при лечении острого гриппа: рандомизированное контролируемое исследование. Группа исследования оральной нейраминидазы в США. JAMA. (2000) 283: 1016–24. DOI: 10.1001 / jama.283.8.1016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Николсон К.Г., Аоки Ф.Й., Остерхаус А.Д., Троттье С., Каревич О., Мерсье С.Х. и др. Эффективность и безопасность осельтамивира при лечении острого гриппа: рандомизированное контролируемое исследование. Группа исследователей лечения гриппа с ингибиторами нейраминидазы. Ланцет. (2000) 355: 1845–50. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 02288-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Добсон Дж., Уитли Р.Дж., Покок С., Монто А.С. Осельтамивир для лечения гриппа у взрослых: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет. (2015) 385: 1729–37. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 62449-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, Lee N, de Jong MD, Hurt AC, et al. Балоксавир марбоксил при неосложненном гриппе у взрослых и подростков. N Engl J Med. (2018) 379: 913–23. DOI: 10.1056 / NEJMoa1716197

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Беннетт Дж., Долин Р., Блазер М. Дж.Принципы и практика инфекционных заболеваний Манделла, Дугласа и Беннета. 9 изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier (2019).

Google Scholar

16. Катцен Дж., Кон Р., Хоук Дж. Л., Изон М.Г. Ранний осельтамивир после госпитализации связан с сокращением госпитализации: 5-летний анализ сроков и клинических исходов осельтамивира. Clin Infect Dis. (2019) 69: 52–8. DOI: 10.1093 / cid / ciy860

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Viasus D, Pano-Pardo JR, Pachon J, Riera M, Lopez-Medrano F, Payeras A, et al. Сроки введения озельтамивира и исходы у госпитализированных взрослых с пандемической инфекцией, вызванной вирусом гриппа A (h2N1) 2009 г. Сундук. (2011) 140: 1025–32. DOI: 10.1378 / Chess.10-2792

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Луи Дж. К., Ян С., Акоста М., Йен С., Самуэль М. К., Шехтер Р. и др. Лечение ингибиторами нейраминидазы тяжелобольных пациентов с гриппом A (h2N1) pdm09. Clin Infect Dis. (2012) 55: 1198–204. DOI: 10.1093 / cid / cis636

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Мутури С.Г., Венкатесан С., Майлс П.Р., Леонарди-Би Дж., Аль Хувейтир Т.С., Аль Мамун А. и др. Эффективность ингибиторов нейраминидазы в снижении смертности пациентов, госпитализированных в больницу с инфекцией вируса гриппа A h2N1pdm09: метаанализ данных отдельных участников. Ланцет Респир Мед. (2014) 2: 395–404. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (14) 70041-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Хайден Ф.Г., Белше Р., Вильянуэва К., Ланно Р., Хьюз С., Смолл И. и др. Ведение гриппа в домашних условиях: проспективное рандомизированное сравнение лечения осельтамивиром с постконтактной профилактикой или без нее. J Infect Dis. (2004) 189: 440–9. DOI: 10.1086 / 381128

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, Kinoshita M, de Jong MD, Lee N, et al.Балоксавир марбоксил для профилактики гриппа в домашних условиях. N Engl J Med . (2020) 383: 309–20. DOI: 10.1056 / NEJMoa1915341

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, et al. Вирусная нагрузка SARS-CoV-2 в образцах верхних дыхательных путей инфицированных пациентов. N Engl J Med. (2020) 382: 1177–9. DOI: 10.1056 / NEJMc2001737

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.He X, Lau EHY, Wu P, Deng X, Wang J, Hao X и др. Временная динамика выделения вируса и трансмиссивности COVID-19. Nat Med. (2020) 26: 672–5. DOI: 10.1038 / s41591-020-0869-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Ремдесивир для лечения covid-19 — итоговый отчет. N Engl J Med . (2020) 383: 1813–26. DOI: 10.1056 / NEJMoa2007764

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Цао Б., Ван И, Вэнь Д., Лю В., Ван Дж., Фань Г. и др. Испытание применения лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым заболеванием COVID-19. N Engl J Med. (2020) 382: 1787–99. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Ли Л., Чжан В., Ху И, Тонг Х, Чжэн С., Ян Дж. И др. Влияние плазменной терапии выздоравливающих на время до клинического улучшения у пациентов с тяжелым и опасным для жизни COVID-19: рандомизированное клиническое исследование. JAMA. (2020) 324: 460–70. DOI: 10.1001 / jama.2020.10044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Грейн Дж., Омагари Н., Шин Д., Диаз Дж., Аспергес Е., Кастанья А. и др. Сострадательное применение ремдесивира пациентам с тяжелой формой COVID-19. N Engl J Med . (2020) 382: 2327–36. DOI: 10.1056 / NEJMoa2007016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Ван И, Чжан Д., Ду Г, Ду Р, Чжао Дж, Джин И и др. Ремдесивир у взрослых с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Ланцет. (2020) 395: 1569–78. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31022-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Пан Х., Пето Р., Карим К.А., Алехандрия М., Энао-Рестрепо А.М., Гарсия С.Х. и др. Перепрофилированные противовирусные препараты для лечения covid-19 — результаты промежуточных испытаний солидарности ВОЗ. N Engl J Med. (2020). DOI: 10.1056 / NEJMoa2023184. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

31. Hung IF, Lung KC, Tso EY, Liu R, Chung TW, Chu MY, et al.Тройная комбинация интерферона бета-1b, лопинавира-ритонавира и рибавирина в лечении пациентов, госпитализированных с COVID-19: открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет. (2020) 395: 1695–704. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31042-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Цай Кью, Ян М., Лю Д., Чен Дж., Шу Д., Ся Дж. И др. Экспериментальное лечение COVID-19 фавипиравиром: открытое контрольное исследование. Машиностроение .(2020) 6: 1192–8. DOI: 10.1016 / j.eng.2020.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Ван Н, Чжань И, Чжу Л., Хоу З, Лю Ф, Сун П. и др. Ретроспективное многоцентровое когортное исследование показывает, что ранняя терапия интерфероном связана с благоприятным клиническим ответом у пациентов с COVID-19. Клеточный микроб-хозяин . (2020) 28: 455–64.e2. DOI: 10.1016 / j.chom.2020.07.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Monk PD, Marsden RJ, Tear VJ, Brookes J, Batten TN, Mankowski M и др. Безопасность и эффективность ингаляционного распыленного интерферона бета-1а (SNG001) для лечения инфекции SARS-CoV-2: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед . (2020). DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30511-7. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Чен П., Нирула А., Хеллер Б., Готтлиб Р.Л., Босиа Дж., Моррис Дж. И др. SARS-CoV-2 нейтрализующее антитело LY-CoV555 у амбулаторных пациентов с covid-19. N Engl J Med . (2020). DOI: 10.1056 / NEJMoa2029849. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Группа RC, Хорби П., Лим В.С., Эмберсон Дж. Р., Мафхэм М., Белл Дж. Л. и др. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с covid-19 — предварительное сообщение. N Engl J Med . (2020). DOI: 10.1056 / NEJMoa2021436. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, et al.Флувоксамин против плацебо и ухудшение клинического состояния у амбулаторных пациентов с симптоматическим COVID-19: рандомизированное клиническое исследование. ЯМА . (2020) 324: 2292–300. DOI: 10.1001 / jama.2020.22760

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Торлунд К., Дрон Л., Пак Дж., Хсу Дж., Форрест Дж. И., Миллс Э. Дж. Панель мониторинга клинических испытаний COVID-19 в режиме реального времени. Ланцет Цифра Здоровье . (2020) 2: e286–7. DOI: 10.1016 / S2589-7500 (20) 30086-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Ван М., Цао Р., Чжан Л., Ян Х, Лю Дж., Сюй М. и др. Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro . Cell Res. (2020) 30: 269–71. DOI: 10.1038 / s41422-020-0282-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL, Pruijssers AJ, Agostini ML, et al. Пероральный биодоступный противовирусный препарат широкого спектра действия ингибирует SARS-CoV-2 в культурах эпителиальных клеток дыхательных путей человека и множественные коронавирусы у мышей. Sci Transl. Med. (2020) 12: eabb5883. DOI: 10.1126 / scitranslmed.abb5883

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Кэли Л., Дрюс Д. Д., Кэттон М. Г., Янс Д. А., Вагстафф К. М.. Ивермектин, одобренный FDA, подавляет репликацию SARS-CoV-2 in vitro . Antiviral Res. (2020) 178: 104787. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2020.104787

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Лю Х, Ли З, Лю С., Сунь Дж, Чен З, Цзян М. и др.Возможные терапевтические эффекты дипиридамола у тяжелых пациентов с COVID-19. Акта Фарм Син В . (2020) 10: 1205–15. DOI: 10.1016 / j.apsb.2020.04.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Гассен NC, Папис Дж., Баджадж Т., Детлофф Ф., Эмануэль Дж., Векманн К. и др. Анализ аутофагии, контролируемой SARS-CoV-2, показывает, что спермидин, MK-2206 и никлозамид являются предполагаемыми противовирусными средствами. bioRxiv [Препринт] . (2020).DOI: 10.1101 / 2020.04.15.997254

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Rajoli RKR, Pertinez H, Arshad U, Box H, Tatham L., Curley P, et al. Прогнозирование дозы для повторного использования нитазоксанида в лечении или химиопрофилактике SARS-CoV-2. Бр. Дж. Клин Фармакол . (2020). doi: 10.22541 / au.158938595.50403411 [Epub перед печатью].

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Jeon S, Ko M, Lee J, Choi I, Byun SY, Park S, et al. Выявление кандидатов в противовирусные препараты против SARS-CoV-2 из препаратов, одобренных FDA. Противомикробные агенты Chemother . (2020) 64: e00819–20. DOI: 10.1101 / 2020.03.20.999730

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Гуд СС, Вестовер Дж., Юнг К. Х., Ла Колла П., Коллу Дж., Мусса А. и др. AT-527 является мощным ингибитором репликации in vitro SARS-CoV-2, вируса, ответственного за пандемию COVID-19. bioRxiv [Препринт] . (2020). DOI: 10.1101 / 2020.08.11.242834

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Jin Z, Du X, Xu Y, Deng Y, Liu M, Zhao Y и др. Структура M (pro) из SARS-CoV-2 и открытие его ингибиторов. Природа. (2020) 582: 289–93. DOI: 10.1038 / s41586-020-2223-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

49. Планте К.С., Планте Дж. А., Фернандес Д., Мирчандани Д., Бопп Н., Агилар П. В. и др. Профилактическое и терапевтическое ингибирование репликации in vitro SARS-CoV-2 олеандрином. bioRxiv [Препринт]. (2020). DOI: 10,1101 / 2020.15.07.203489

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Chen C, Zhang Y, Huang J, Yin P, Cheng Z, Wu J, et al. Сравнение фавипиравира и арбидола при COVID-19: рандомизированное клиническое исследование. medRxiv [Препринт] . (2020). DOI: 10.1101 / 2020.03.17.20037432

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Лу И, Лю Л., Яо Х, Ху Х, Су Дж, Сю К. и др. Клинические результаты и концентрации балоксавира, марбоксила и фавипиравира в плазме крови у пациентов с COVID-19: поисковое рандомизированное контролируемое исследование. Eur J Pharm Sci. (2020) 25: 105631. DOI: 10.1016 / j.ejps.2020.105631

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Grijalva CG, Rolfes MA, Zhu Y, McLean HQ, Hanson KE, Belongia EA, et al. Передача инфекций SARS-COV-2 в домохозяйствах — Теннесси и Висконсин, апрель-сентябрь 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. (2020) 69: 1631–4. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6944e1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Гутьеррес-Мендоса Л.М., Шварц Б., Мендес де Лира Хде Дж., Вирц В.Дж. Хранение, распространение и отпуск осельтамивира после вспышки гриппа h2N1 в 2009 году в Мексике. Bull World Health Organ. (2012) 90: 782–7. DOI: 10.2471 / BLT.11.101733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Гордон Д.Э., Джанг Г.М., Бухадду М., Сюй Дж., Обернье К., Уайт К.М. и др. Карта взаимодействия белков SARS-CoV-2 выявляет цели для перепрофилирования лекарств. Природа .(2020) 583: 459–68. DOI: 10.1038 / s41586-020-2286-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

58. Чжоу Й, Хоу И, Шен Дж, Хуан И, Мартин В., Ченг Ф. Сетевое перепрофилирование лекарств для лечения нового коронавируса 2019-nCoV / SARS-CoV-2. Cell Discov. (2020) 6:14. DOI: 10.1038 / s41421-020-0153-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

59. Вэй Дж., Альфахаро М.М., ДеВейрдт П.К., Ханна Р.Э., Лу-Каллиган В.Дж., Цай В.Л. и др. Полногеномный CRISPR-скрининг выявляет факторы хозяина, критические для заражения SARS-CoV-2. Ячейка . (2020). DOI: 10.1016 / j.cell.2020.10.028. [Epub перед печатью].

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Рива Л., Юань С., Инь Х, Мартин-Санчо Л., Мацунага Н., Паш Л. и др. Открытие противовирусных препаратов SARS-CoV-2 путем масштабного перепрофилирования соединений. Природа . (2020) 586: 113–9. DOI: 10.1038 / s41586-020-2577-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ацикловир: Информация о лекарствах MedlinePlus

Ацикловир выпускается в виде таблетки, капсулы и суспензии (жидкости) для приема внутрь.Он также выпускается в виде буккальной таблетки с отсроченным высвобождением, которую можно наносить на верхнюю десну рта. Таблетки, капсулы и суспензия обычно принимают с пищей или без нее от двух до пяти раз в день в течение 5-10 дней, начиная с того момента, как появятся симптомы. Когда ацикловир используется для предотвращения вспышек генитального герпеса, его обычно принимают от двух до пяти раз в день в течение 12 месяцев. Таблетку с отсроченным высвобождением для буккальной оболочки обычно наносят сухим пальцем в виде одноразовой дозы в течение 1 часа после появления симптомов зуда, покраснения, жжения или покалывания, но до появления герпеса.Принимайте или используйте ацикловир примерно в одно и то же время каждый день. Тщательно следуйте инструкциям на этикетке рецепта и попросите своего врача или фармацевта объяснить любую часть, которую вы не понимаете. Принимайте или используйте ацикловир точно так, как указано. Не принимайте и не используйте больше или меньше, а также чаще или дольше, чем предписано вашим доктором.

Не жевать, раздавливать, сосать и глотать буккальные таблетки с отсроченным высвобождением. Если во время приема буккальных таблеток с отсроченным высвобождением во рту у вас возникла сухость во рту, пейте много жидкости.

Чтобы использовать буккальный ацикловир, выполните следующие действия:

1. Найдите область на верхней десне над левым и правым резцами (зубы слева и справа от двух передних зубов).
2. Сухими руками извлеките одну таблетку с замедленным высвобождением из контейнера.
3. Осторожно нанесите таблетку на верхнюю часть десны так высоко, насколько она будет на десне над одним из резцов на той стороне рта, где есть герпес. Не наносите его на внутреннюю поверхность губы или щеки.
4. Удерживайте планшет на месте 30 секунд.
5. Если таблетка не прилипает к десне или прилипает к щеке или внутренней стороне губы, переместите ее так, чтобы она прилипала к десне. Оставьте таблетку на месте, пока она не растворится.
6. Не мешает размещению планшета. После еды, питья или полоскания рта проверьте, осталась ли таблетка на месте.

Если буккальная таблетка с отсроченным высвобождением выходит в течение первых 6 часов после применения, повторно нанесите ту же таблетку.Если все равно не прилипнет, то примените новый планшет. Если вы случайно проглотили таблетку в течение первых 6 часов после применения, выпейте стакан воды и поместите новую таблетку на десну. Если таблетка упала или была проглочена через 6 или более часов после нанесения, не применяйте новую таблетку до следующего обычного раза.

Избегайте следующих действий при использовании ацикловира буккальной таблетки с отсроченным высвобождением:

• Не жуйте жевательную резинку, не прикасайтесь и не нажимайте на буккальную таблетку после ее нанесения.
• Не носить верхние протезы.
• Не чистите зубы, пока он не растворится. Если вам нужно почистить зубы, пока таблетка находится на месте, осторожно прополощите рот.

Тщательно встряхивайте суспензию перед каждым использованием, чтобы лекарство было равномерно перемешано.

Ваши симптомы должны улучшиться во время лечения ацикловиром. Позвоните своему врачу, если ваши симптомы не улучшатся или ухудшатся.

Принимайте или принимайте ацикловир до тех пор, пока не закончите прием по рецепту, даже если вы почувствуете себя лучше.Если вы прекратите прием ацикловира слишком рано или пропустите дозы, ваша инфекция может быть не излечена полностью или ее будет сложнее лечить. Таблетка для буккального введения с отсроченным высвобождением применяется как одноразовая доза.

История и развитие противовирусных препаратов: от ацикловира до противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения гепатита С

Введение

С 1972 года по настоящее время более 50 новых вирусов были идентифицированы как этиологические агенты болезней человека1. болезни требовали более сложных терапевтических агентов, но процесс разработки этих стратегий до сих пор был медленным и полным препятствий.

Противовирусная химиотерапия продвигалась по улитке, в отличие от антибиотиков, которые за 30 лет достигли продвинутой терапевтической стадии. 34 года прошло от описания антибактериальной молекулы сальварсана, «волшебной пули», Эльрихом в 1910 году2, до открытия пенициллина Флемингом в 1929 году, 3 до описания Домагком пронтозила, предшественника сульфаниламидов, в 1935 году4 и выделения стрептомицина, хлорамфеникола, эритромицина и тетрациклина Ваксманом в 1944 г. [5]. Однако потребовалось почти 60 лет, чтобы разработка противовирусных препаратов достигла своего нынешнего статуса эффективности.Развитие методов лечения гепатита С является хорошим примером того, насколько сложной может быть противовирусная разработка и как комбинированная и специфическая таргетная противовирусная терапия оказалась лучшим подходом к лечению вирусных заболеваний.

Вирус гепатита С (ВГС) поражает более 170 миллионов человек во всем мире, 80% из которых хронически инфицированы6. Это в четыре раза больше людей, инфицированных ВИЧ, и примерно вдвое меньше людей, инфицированных вирусом гепатита В ( HBV).7 ВГС вызывается гепатотропным вирусом, который принадлежит к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus. ВГС был открыт в 1989 году, и его вирусный геном представляет собой положительную одноцепочечную РНК длиной 9,6 т.п. Он кодирует единственный предшественник полипротеина из 3010 аминокислот и имеет внутренний сайт входа в рибосому в 5′-нетранслируемой области. Этот предшественник полипротеина ко-трансляционно процессируется клеточными и вирусными протеазами в три структурных белка (core, E1 и E2) и семь неструктурных белков (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B).8 Структурные белки связываются с геномной РНК, а вирусная частица собирается внутри липидной оболочки.

Лечение инфекции ВГС прошло долгий путь. В период с 2001 по 2011 год во всем мире был установлен стандарт медицинской помощи (SOC) при хронической инфекции HCV. Он состоял из комбинации пегилированного интерферона (PEG-IFN) и рибавирина (RBV). В настоящее время одобрены новые специфические противовирусные препараты. В мае 2011 года боцепревир и телапревир, два ингибитора протеазы NS3 / 4A первого поколения, были разрешены к применению в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином в течение 24-48-недельного курса лечения инфекций, вызванных HCV-генотипом 1.Два года спустя (декабрь 2013 г.) Симепревир (ингибитор протеазы NS3 / 4A второго поколения) был одобрен для использования с PEG-IFN и RBV для 12-недельного курса лечения HCV-генотипа 1, в то время как софосбувир (нуклеотид NS5B ингибитор полимеразы) был одобрен для использования с PEG-IFN и / или RBV для 12/24-недельного курса лечения HCV-генотипов 1-4. Было показано, что схемы без IFN дают лучшие результаты, поскольку софосбувир в сочетании с Симепревир или ингибитор комплекса репликации NS5A (ледипасвир или даклатасвир) с рибавирином или без него для 12-недельного лечения при генотипе 1 приводили к устойчивому вирусологическому ответу (УВО)> 90%.Кроме того, схемы на основе ABT-450 / r (ингибитора протеазы NS3 / 4A, усиленного ритонавиром) в сочетании с другими противовирусными средствами прямого действия с рибавирином или без него в течение 12 недель в генотипе 1 продемонстрировали аналогичные результаты в отношении SVR.9

Препятствия на пути к разработке противовирусных препаратов

Как видно из приведенного выше текста, терапия инфекции ВГС оставалась почти такой же с 2001 по 2011 год. После десятилетия малоэффективной терапии ВГС разработка специфических соединений против этого вируса ускорилась. Темпы лечения ВГС почти сопоставимы с антиретровирусной терапией ВИЧ.«Почему это заняло столько времени?» — важный вопрос, ответ на который может помочь в разработке подходов к разработке лекарств против нелеченых болезней. Первое затруднение при изучении вируса — это ограничения, касающиеся систем in vitro и животных моделей для экспериментов; во-вторых, это низкая скорость открытия эффективных молекул-кандидатов и, в-третьих, тонкий баланс между эффективностью, токсичностью и устойчивостью к выбранному противовирусному препарату. Также необходимо учитывать дополнительные экономические аспекты.Здесь мы проанализировали каждый из этих аспектов в свете обещаний и подводных камней, связанных с исследованиями и лечением гепатита С.

Инструменты для исследования ВГС

Вирусы — это внутриклеточные организмы, репликация которых зависит от клеточного аппарата. Таким образом, огромный прорыв в этой области был достигнут Эндерсом, Роббинсом и Веллером в 1951 году, когда они разработали систему размножения вируса in vitro в культуре клеток.10 С тех пор многие системы in vitro и in vivo были внедрены для изучения несколько вирусов, таких как полиомиелит и ВИЧ.Системы клеточного анализа были недавно разработаны для выявления и размножения ВГС. В начале исследований ВГС не существовало модели на мелких животных для изучения инфекций ВГС, а шимпанзе, единственные животные, способные заразиться ВГС, были исключены как этическими, так и функциональными трудностями. Разработка исследований ВГС in vitro началась с системы культивирования субгеномных репликонов клеток, которая автономно реплицируется в клеточной линии гепатомы человека Huh-7, созданной Bartenschlager et al., в 2001.11,12 Эта субгеномная модель репликона была дополнительно улучшена путем идентификации и введения адаптивных мутаций, которые увеличили способность репликации вируса и привели к созданию полноразмерной репликонной системы с использованием высокопермиссивной клеточной линии Huh-7.5. 1 в 2003 г., авторы Blight и Bartenschlager et al., Отдельно.13–15 Эти разработки позволили изучить механизмы инфицирования ВГС, такие как упаковка, образование почки и более точную оценку потенциальных противовирусных молекул.С другой стороны, разработка модели небольших животных, которые могут быть инфицированы HCV, стала реальностью для мышей с дефицитом Т- и В-клеток с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), которым трансплантировали гепатоциты человека. Первые исследования инфекции ВГС на этой модели были выполнены Mercer et al. в 2001 г. В последние годы разработка трансгенных мышей с химерной печенью мышь-человек произвела революцию в исследованиях инфекции ВГС, позволив оценить патологические и иммунологические профили заболевания.16 Сегодня ученые полагаются на комбинацию оценки противовирусной активности в системе культивирования репликонов ВГС, клеточных инфекционных системах и фармакокинетическом профиле животных в качестве косвенных индикаторов эффективности противовирусных препаратов, прежде чем пытаться провести клинические испытания.17

Процесс скрининга для открытие противовирусных лекарств

Еще одним аспектом, который затруднил открытие противовирусных лекарств, было отсутствие структурированного и систематического метода разработки противовирусных лекарств. Три десятилетия назад большинство первых открытий противовирусных соединений были случайными, поскольку молекулы, первоначально разработанные для других целей, были выбраны в качестве противовирусных кандидатов на основе их успеха в других медицинских дисциплинах.Эти методы открытия противовирусных препаратов были эмпирическими, и большую часть времени биологический механизм наблюдаемого противовирусного эффекта оставался неясным. Например, использование тио-семикарбазонов против вируса осповакцины, описанное в 1950 г. Hamre et al., А затем использованное в качестве антибактериального препарата против туберкулеза.18 В 1959 г. 5-йод-2-дезоксиуридин (IDU), который изначально был разработан для лечения рака, доказано, что он проявляет противовирусную активность против вируса герпеса, но из-за его высокой цитотоксичности его использование было ограничено местным применением.ПИН ускорили разработку противовирусных препаратов, и с момента их открытия было предложено множество противовирусных молекул для лечения различных вирусных заболеваний.19 На рис. превратилась в структурированную и методичную науку.20 На момент открытия ПИН было известно, что лишь несколько вирусов вызывают заболевания у людей. Первые противовирусные препараты были направлены на лечение герпеса, полиомиелита, оспы и гриппа, поскольку они были наиболее актуальными вирусными заболеваниями того времени.Некоторые из них, которые мы можем упомянуть, следующие: трифторотимидин (TFT), аналог нуклеозидов, используемый для лечения герпеса; аденин арабинозид (Ara-A) аналог нуклеозида против вируса простого герпеса21; 2- (α-гидроксибензил) бензимидазол для лечения полиомиелита; Марборан для лечения оспы, а также амантадин и римантадин для лечения гриппа, которые были идентифицированы традиционными биологическими скрининговыми анализами в начале 1960-х годов и оказались ингибирующими в отношении вирусов гриппа A в культуре клеток и на моделях животных.За последние два десятилетия медицинская химия превратилась в признанную дисциплину, в которой ведущее соединение обычно идентифицируется путем скрининга большого набора молекул. Этот метод был улучшен с введением комбинаторной химии и высокопроизводительного скрининга22. Сегодня при поиске новых противовирусных препаратов используются более структурированные обоснования; простой скрининг, слепой скрининг и программный скрининг стали более сложными по мере развития инструментов для анализа структуры, взаимодействия белков и вирусного поведения.Для разработки терапии ВГС было предпринято множество попыток вылечить инфекцию с довольно плохими результатами.23 Из-за отсутствия серологического теста невозможно было выполнить систематические протоколы лечения, поэтому было сообщено о нескольких «неофициальных» исследованиях, оценивающих множество видов. молекул. Но только в 1986 году Хуфнэгл сообщил о благотворном эффекте интерферона альфа в пилотном исследовании по лечению гепатита, отличного от A / Non-B24. Этот отчет положил начало буму терапевтических средств против гепатита C. лечение.В 1990 году был впервые предложен рибавирин для лечения инфекции HCV, и первое клиническое испытание для оценки его эффективности началось в 1991 году.25,26 После установления эффективности комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-α (PEG-IFN-α) и рибавирином против HCV. инфекция была доказана, она стала стандартом лечения (SOC) для этого заболевания, и, несмотря на ее недостатки (50% ответ и 50% частота рецидивов у пациентов, инфицированных генотипом 1b, а также нежелательные побочные эффекты), она оставалась таковой в течение более длительного периода. более 15 лет.27,28 За это время с использованием подходов слепого скрининга было обнаружено, что некоторые молекулы снижают уровни РНК HCV in vitro, но ни один из них не был достаточно значительным для клинического применения. Только в мае 2011 года улучшенное понимание жизненного цикла ВГС привело к открытию, оценке и одобрению FDA ингибиторов протеазы ВГС телапревира и боцепревира, которые эффективно снижают вирусную нагрузку на пациентов с хроническим ВГС при лечении ранее не принимавших пациентов. а также у лиц, ранее перенесших рецидив, и лиц, не ответивших на лечение.29,30 Телапревир и боцепревир были первыми противовирусными агентами прямого действия (ПППД), которые избирательно нацелены на ВГС. Однако недавно в этот список были добавлены новые DDA: симепревир (ингибитор протеазы), софосбувир (ингибитор полимеразы NS5b), даклатасвир (ингибитор белка NS5A) и фалдапревир (ингибитор протеазы второй волны NS3 / 4A), и все они показали очень хорошие результаты. многообещающие результаты, и некоторые из них даже были предложены в качестве основы лечения ВГС без интерферона.31,32 С этими селективными ингибиторами протеазы ВГС создание терапии STAT-C стало реальностью.Сегодня несколько ПППД (включая ингибиторы протеазы ВГС, ингибиторы полимеразы и ингибиторы NS5A) находятся на различных стадиях клинической разработки. Текущие исследования пытаются улучшить фармакокинетику и переносимость этих агентов, определить лучшие схемы и стратегии лечения, дающие наилучшие результаты. Некоторые из этих ПППД выйдут на рынок одновременно, и потребуются ресурсы для руководства использованием этих препаратов. Также стоит упомянуть, что различные направления исследований в настоящее время оценивают другие способы улучшения химиотерапии ВГС.Например, тарибавирин, пролекарство давно известного аналога нуклеозидов рибавирина, проходит 3-ю фазу клинических испытаний и показал многообещающие результаты.33 Этот новый противовирусный препарат будет способствовать дальнейшему усилению терапии ВГС в ближайшие годы. На рис. 2 показаны основные потенциальные мишени ВГС для противовирусной химиотерапии.

Эффективность и токсичность при разработке эффективного противовирусного препарата

С момента открытия ПИН 50 лет назад лишь несколько молекул оказались эффективными и безопасными при использовании для селективной противовирусной терапии.Огромным прорывом, который произошел благодаря лучшему пониманию взаимодействия вируса с хозяином, стало создание 9- (2-гидроксиэтоксиметил) гуанина (ацикловира). Это был первый высокоселективный противовирусный препарат, являющийся субстратом для кодируемой вирусом простого герпеса тимидинкиназы. Он проявлял прямой ингибирующий эффект против репликации вируса и практически не влиял на хозяина. Достижение избирательной вирусной токсичности с помощью ацикловира и других подобных молекул считалось началом новой терапевтической эры хорошо зарекомендовавшей себя, эффективной и безопасной противовирусной терапии.Ацикловир является пролекарством, что означает, что он должен подвергаться дальнейшему метаболизму in vivo перед попаданием в инфицированную клетку, при этом дальнейший метаболизм может потребоваться, а может и не потребоваться для получения активного ингибитора. Ключом к специфичности ацикловира является избирательное фосфорилирование ациклического гуанозиннуклеозида пиримидиндезоксинуклеозидкиназой, кодируемой вирусом герпеса, что означает, что он будет активен только на инфицированных герпес клетках34. были разработаны, все они обладают относительно высокой специфичностью (в таблице 1 приведен список наиболее важных противовирусных препаратов, включая механизм их действия).К сожалению, перед противовирусным лечением возникли новые проблемы. Было идентифицировано несколько устойчивых мутантов, что затрудняет достижение полной ликвидации вируса, и поэтому требования в успешной противовирусной терапии стали более сложными, включая многие аспекты, которые ранее не рассматривались. Один неоспоримый факт заключается в том, что большая часть наших текущих знаний в области вирусной и противовирусной науки основана на изучении ВИЧ. Наука противовирусных исследований была хорошо известна, когда в начале 1980-х годов ВИЧ / СПИД стал одним из основных вирусных заболеваний.Когда были зарегистрированы первые случаи заражения ВИЧ, количество исследований противовирусной терапии не имело себе равных. Азидотимидин (AZT), среди других уже существующих противовирусных молекул, доказал свою избирательную токсичность в отношении ВИЧ. Однако именно во время лечения ВИЧ медицина столкнулась с новыми препятствиями. Концепция резистентных штаммов была давно известна в микробиологическом мире, но для молодых и развивающихся противовирусных терренов до тех пор она не имела большого значения. ВИЧ был одним из первых хронических вирусных заболеваний, оказывающих значительное влияние на здоровье населения.Хотя противовирусные исследования и разработки были вызваны угрозой ВИЧ, многие пациенты с ВИЧ не реагировали на лечение. За открытием AZT последовало несколько других аналогов дидезоксинуклеозида (ddN) (ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, FTC) (рис. 2). Все эти НИОТ действуют аналогичным образом; после их фосфорилирования до трифосфатов они взаимодействуют как «терминаторы цепи» обратной транскриптазы ВИЧ, тем самым предотвращая образование провирусной ДНК. Несмотря на большой успех, устойчивость к лекарствам заставила развиваться лечение ВИЧ.Сегодня известно, что при планировании стратегии лечения хронических вирусных заболеваний необходимо учитывать два неизбежных и важных последствия противовирусной терапии. Первый заключается в том, что, учитывая его характер, длительная противовирусная терапия автоматически отбирает устойчивые мутанты, которые выживут и станут доминирующими штаммами. Устойчивые мутанты даже чаще встречаются при вирусной, чем при бактериальной инфекции, и это становится более очевидным при лечении хронических вирусных инфекций, таких как ВИЧ и ВГС.35–37 В случае вирусных инфекций любая попытка атаковать метаболизм вируса может повлиять на клетки-хозяева. Таким образом, очевидно, что модификации этих двух аспектов противовирусной терапии могут улучшить результаты лечения хронических пациентов. Частично этот барьер удалось преодолеть за счет использования комбинаторной терапии. В дополнение к этому, концепция широкого спектра или, по крайней мере, «пангенотипической» противовирусной молекулы, которая могла бы быть эффективной в отношении широкого спектра вирусных патогенов, парадоксально обречена на провал, если мы думаем, что требуется специфичность, чтобы избежать токсичности клеток, и наоборот. необходим для расширения спектра данной противовирусной молекулы.С нашими текущими знаниями о вирусном метаболизме и взаимодействии с хозяином, три аспекта вирусной инфекции могут быть нацелены на противовирусное лечение: ингибирование вирусных генов и белков, блокирование генов хозяина и ферментов, которые взаимодействуют с вирусными аналогами, и модуляция метаболических путей хозяина, участвующих в жизненный цикл вируса.

Проблемы борьбы с гепатитом С

Как мы упоминали ранее, в настоящее время начинается новая эра терапевтических средств для лечения гепатита С, поскольку разрабатываются несколько других противовирусных препаратов прямого действия (ингибиторы протеазы: фалдапревир, асунапревир, данопревир, ванипревир, ABT-450-ритонавир, MK5172, GS-9451; ингибиторы NS5A: ледипасвир, омбитасвир, GS-5816, PPI-668, MK-8742 и даклатасвир; ингибиторы NS5b: мерицитабин, VX-135, дасабувир, BMS-791325, GS 9669), которые, как было показано, снижают уровни вирусной РНК, достигая УВО почти у 95% пролеченных пациентов.38,39 Однако есть несколько проблем, которые необходимо решить для борьбы с ВГС с помощью новых лекарств. ПППД напрямую атакуют вирус гепатита С, и, подобно некоторым лекарствам, используемым для лечения ВИЧ, эти новые молекулы нацелены на ферменты, необходимые для процессинга вирусного белка; вирус должен соответствовать этому эффекту (рис. 2). Исходя из этого, генетическая изменчивость ВГС и лекарственная устойчивость являются более серьезными препятствиями, которые необходимо преодолеть ПППД. ВГС имеет высокую скорость репликации: 1012 вирионов вырабатываются ежедневно, а также одинаково высокая скорость мутаций, а это означает, что для любого конкретного лекарства уже присутствуют устойчивые мутанты на инфицированном субъекте, которые в конечном итоге сделают отдельные лекарства бесполезными.Однако устойчивость к гепатиту С можно отсрочить или предотвратить, используя комбинации сильнодействующих противовирусных препаратов без профилей перекрестной резистентности и оптимизируя приверженность пациентов к терапии.38 С другой стороны, доступность новых и одобренных методов лечения ВГС является проблемой в борьбе с гепатитом. C, в основном из-за высокой стоимости комбинированного лечения (от 100 000 до 250 000 долларов США). Наличие и доступность новых ингибиторов протеазы (ИП), телапревира, боцепревира, симепревира и недавно одобренного ингибитора РНК-полимеразы (ИРП) софосбувира зависит от региона, в котором находятся пациенты, и их доступа к государственным программам здравоохранения.В большинстве стран доступ к этим лекарствам возможен только для тех пациентов, которые могут позволить себе лечение, поскольку системы общественного здравоохранения еще не имеют политики применения новой терапии ВГС для населения в целом через системы страхования40. согласованная общественная и политическая мобилизация с целью оказать давление на компании-производители с целью снижения цен и стимулирования конкуренции со стороны генериков. Кроме того, более низкие цены могут сделать возможным широкий доступ к лечению ВГС в странах с низким и средним уровнем доходов.

Где мы находимся сегодня

Спустя почти 20 лет с момента открытия вируса гепатита С, сегодня у нас есть надежный, но не полностью эффективный ландшафт лечения для борьбы с инфекцией гепатита. Во-первых, современные инструменты биомолекулярной диагностики используются для определения генотипа и вирусной нагрузки в качестве основы для разработки точного терапевтического режима; во-вторых, отслеживается динамика вирусной нагрузки с целью определения лекарственной устойчивости, в-третьих, у пациентов, завершивших терапию, оценивается состояние печени и наличие инфекции.Стремясь предоставить сжатый набор руководств по лечению, Американская ассоциация болезней печени (AASL), Общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Международное противовирусное общество (IAS-USA) разработали Рекомендации по лечению инфекции ВГС, основанные на пациентах. предыдущий контакт с лечением, генотип ВГС, рецидивирующий профиль и статус печени.41 В таблице 2 мы показываем сборник последних руководств по лечению инфекции ВГС. Для врачей важно оценить историю болезни пациента (наивную или нет), генотип ВГС, эффективность лечения и коинфекцию ВИЧ, чтобы избежать нежелательного взаимодействия с лекарствами.

Выводы и перспективы

Противовирусная терапия — это устоявшаяся дисциплина с многообещающим будущим. Учитывая экономический, научный и медицинский интерес, а также постоянную потребность в новых лекарствах для предотвращения резистентности, наиболее вероятно, что разработка противовирусных препаратов в течение следующих 20 лет будет сосредоточена на ВИЧ и ВГС. Сегодня существуют хорошо зарекомендовавшие себя диагностические и исследовательские системы для ВГС и других вирусов. Новые мишени против HCV, такие как ингибиторы рецептора скавенджера типа B1 (SR-B1) и CD81, нейтрализующие антитела против вирусных гликопротеинов и полимеразы NS5B, а также аутопротеазы NS2 / 3, геликазы NS3 и других -ферментные мишени, такие как белки NS4B и NS5A, находятся в стадии разработки (рис.1). Другие потенциальные лекарственные средства, нацеленные на репликацию HCV, включают соединения, активные против элемента IRES и антисмыслового ингибирования. Как упоминалось ранее, вирусные факторы являются не единственными потенциальными мишенями для ингибирования, но также и мишенями-хозяевами, включая микроРНК, клеточные рецепторы, молекулы адгезии и циклофилины. В ближайшем будущем комбинация ингибиторов хозяина и вируса обеспечит множество режимов приема лекарств, подходящих для разных пациентов, которые могут привести к безинтерфероновой терапии, которая может последовательно избавить от инфекции.

Новая эра лечения ВГС и растущие знания о вирусах и механизмах их заражения в сочетании с быстрым открытием новых противовирусных стратегий и методов ускорят разработку новых противовирусных препаратов.