Рахит у грудничков симптомы фото и: Рахит у детей: причины, симптомы, диагностика и лечение

Поступило 12 августа 2010 г .; Принято 25 октября 2010 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Abstract

Нутриционный рахит (НР) по-прежнему является наиболее распространенной формой растущего заболевания костей, несмотря на усилия медицинских работников по снижению заболеваемости. Сегодня хорошо известно, что этиология NR варьируется от изолированного дефицита витамина D (VDD) до изолированного дефицита кальция. В Турции почти все случаи НР являются результатом ДВД. Недавние данные свидетельствуют о том, что помимо краткосрочного или долгосрочного воздействия на развитие скелета, ДВД в младенчестве может предрасполагать пациента к таким заболеваниям, как сахарный диабет, рак и рассеянный склероз.Среди факторов, ответственных за высокую распространенность ДВД в развивающихся странах и ее возрождение в развитых странах, является ограниченное пребывание на солнце из-за того, что люди проводят больше времени в помещении (смотрят телевизор и работают за компьютером) или намеренно избегают пребывания на солнце из опасения рака кожи. Традиционная одежда (покрывающая все тело, кроме лица и рук) дополнительно ограничивает время воздействия солнечного света и, таким образом, снижает эндогенный синтез витамина D. В Турции, как сообщалось, наиболее важными причинами были ДВЗ у матери и исключительно грудное вскармливание без добавок. ведущий к NR.Диагноз НР устанавливается на основании тщательного анамнеза и физического обследования и подтверждается лабораторными исследованиями. Недавние сообщения привлекают внимание к дополнительным дозам витамина D, необходимым для достижения уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке не менее 20 нг / мл (50 нмоль / л) — концентрации в сыворотке, которая необходима для оптимизации всасывания кальция с пищей и подавления чрезмерная секреция паратиреоидного гормона. Этот тип профилактики также снизит риск переломов, а также предотвратит долгосрочное негативное влияние недостаточности витамина D.

Конфликт интересов: Не объявлено.

Ключевые слова: Питательный рахит, витамин D, кальций

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что дефицит витамина D (VDD) является основной причиной пищевого рахита (NR). Недавние публикации показывают, что дефицит кальция (Ca) в пище до возникновения эпифизарного слияния также может иметь первостепенное значение в этиологии этого метаболического заболевания костей (1, 2). В Турции почти все случаи НР являются следствием ДВД, тогда как в Египте и Нигерии было показано, что недостаточность Са и / или ДЗВ играют роль в этиологии состояния (3).

В состоянии достаточного количества витамина D или когда уровень 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) в сыворотке выше 20 нг / мл (50 нмоль / л), всасывание кальция в кишечнике может достигать 80% от поступления. , особенно в периоды активного роста. С другой стороны, в состоянии дефицита витамина D всасывание кальция в кишечнике может снижаться до 10-15%, а также снижается общая максимальная реабсорбция фосфата. В этом состоянии низкий уровень ионизированного Са ⁺⁺ в сыворотке стимулирует секрецию паратироидного гормона (ПТГ), что приводит к высвобождению Са ⁺⁺ и фосфора (P) из кости в попытке поддерживать нормальный уровень Са ⁺⁺ . уровни.Повышенный уровень ПТГ также приводит к увеличению экскреции фосфора с мочой. Наконец, пониженные уровни сывороточного фосфора и Ca ⁺⁺ приводят к снижению минерализации костей. Кроме того, низкие уровни фосфора в сыворотке вызывают нарушение ожидаемого апоптоза гипертрофических хондроцитов, что приводит к «раздуванию» клеток и дезорганизации пластинки роста (и) (4). Первоначально у развивающегося плода прехондроциты вызывают процесс развития костной ткани с агрегацией мезенхимальных клеток во время эндохондральной оссификации в пластинке роста.Далее следует образование хондробластов, хондроцитов и хрящевого матрикса.

Эндохондральное окостенение пластинки роста

При рахите ростовой хрящ, образованный гипертрофическими хондроцитами, не резорбируется из-за дефектного апоптоза, и неравномерно кальцинированные пластинки роста расширяются

Во время окостенения хрящевой ткани происходит дифференциация хрящевой ткани в последовательные морфологические клеточные зоны с четко определенными краями в эпифизарной ростовой пластинке.Эти

известны как зона покоя, пролиферативная зона, гипертрофическая зона и зона окостенения хондроцитов. Гипертрофические хондроциты подвергаются кальцификации окружающей матрицы, образуя первичный центр окостенения перед апоптозом. За этим следует васкуляризация кальцинированной ткани и прибытие остеокластов и остеобластов в это место. Затем происходит моделирование костной ткани. Таким образом формируются вторичные центры окостенения и обеспечивается продольный рост здоровой кости до тех пор, пока эпифизы не закроются за счет окостенения хрящевой ткани в пластинке роста (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8).

При рахите нарушение апоптоза гипертрофических хондроцитов приводит к нерегулярному и деформирующему расширению хрящевой ткани, образованной гипертрофическими хондроцитами в пластинке роста (). Это состояние приводит к купированию и появлению щетинок эпифизарных концов на рентгенограммах (). Сообщается, что отсутствие апоптоза гипертрофических хондроцитов коррелирует с гипофосфатемией и приводит к увеличению неминерализованной остеоидной ткани в пластине роста (8).

Рентгенологические проявления чашеобразной и щеточной структуры эпифизов при рахите

РАСПРОСТРАНЕНИЕ

Данные, собранные в ходе различных исследований, показывают, что распространенность недостаточности витамина D в Турции, особенно у фертильных женщин репродуктивного возраста, составляет 80% (7, 9, 10, 11, 12). Это состояние увеличивает частоту ДВД / недостаточности в раннем младенчестве (11, 12). В исследовании, проведенном в начале 2000-х годов в Восточно-Анатолийском регионе Турции, где наблюдается высокий уровень заболеваемости рахитом, было обнаружено, что частота рахита, связанного с ДВД, у младенцев в возрасте от 0 до 3 лет составляет 6%.Сообщается, что ДВД или недостаточность являются распространенной проблемой среди подростков также в развитых странах. В Соединенном Королевстве было обнаружено, что подростки имеют самый высокий уровень ДВД среди молодого населения, причем более 40% имеют уровень 25 (OH) D ниже 20 нг / мл. Было обнаружено, что у 70 процентов мальчиков-подростков во Франции зимой уровень 25 (OH) D составляет менее 10 нг / мл. Можно было бы предположить, что в самых солнечных районах мира эта проблема не будет обычным явлением. Однако в исследованиях, проведенных в Саудовской Аравии, Иране, Австралии, Индии, Бразилии, Ливане и Турции, 30-50% детей и взрослых имели уровень витамина D менее 20 нг / мл (14, 15, 16, 17 ).В исследовании, проведенном в Турции, распространенность недостаточности витамина D у подростков оценивается в 72% (18).

В 2005 году министерство здравоохранения Турции инициировало кампанию бесплатного предоставления витамина D каждому младенцу (19). После этой меры вмешательства частота НР в возрастной группе от 0 до 3 лет оказалась менее 1% в исследовании, проведенном в Восточной Турции, где, как было известно, высокая частота НР существовала в период с 2007 по 2008 гг. ( 20). Эти данные указывают на то, что в Турции значительно снизился уровень рахита, связанного с ДВД.

ЭТИОЛОГИЯ

Сегодня, согласно сообщениям, большинство случаев рахита в развитых странах происходит у младенцев, находящихся на исключительно грудном вскармливании и рожденных от чернокожих матерей или матерей с темной кожей и без достаточного запаса витамина D; большую часть жизни проводят в городах или домах с загрязненным воздухом; проживающие на широтах, удаленных от экватора (> 400 северной или южной широты) в зимние месяцы и без достаточного воздействия солнца ().

Таблица 1

Причины дефицита витамина D (VDD)

Источником витамина D в течение внутриутробного и послеродового периода является прохождение через плаценту, материнское молоко и синтез в коже за счет солнечного света.Уровни витамина D у младенцев коррелируют с уровнями витамина D у их матерей в течение первых 2 месяцев жизни. Диета и солнечный свет определяют уровни в последующие месяцы и годы жизни. Исходя из этих фактов, недостаточность хранения витамина D у матерей, а также исключительно грудное вскармливание без добавления витамина D представляют собой важные риски для НР в раннем возрасте (4, 7, 11).

Помимо перечисленных этиологических факторов, наличие таких факторов, как неправильное питание матери и ребенка, включая низкое потребление витаминов, задержку роста и развития, хронические системные заболевания с потенциальным влиянием на метаболизм витамина D, хронический прием лекарств (противосудорожные препараты) , глюкокортикоиды), следует исследовать.В случае рахита история болезни должна включать информацию о сроке беременности, степени воздействия солнечного света, а также о местности и географии проживания. Для дифференциальной диагностики следует изучить историю

низкого роста в семье, алопеции, деформации зубов, ортопедических аномалий и кровного брака. Особое внимание следует уделять росту, ортопедическим проблемам и симптомам и находкам, связанным с гипоксемией (мышечные спазмы, парестезии, тетания и судороги) (1, 2, 4, 7, 12).Гипокальциемию, возникшую в результате ДВД у матери, также следует учитывать при дифференциальной диагностике поздних неонатальных судорог (21).

ФИЗИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Рахит — болезнь растущего организма; Следовательно, деформации и клинические данные более специфичны для костной ткани, которая быстро растет в возрасте начала рахита. Скорость роста снижается в случаях недоедания и гипотиреоза, что приводит к менее определенным клиническим данным. Клинические проявления NR зависят от стадии и, скорее всего, связаны с продолжительностью VDD.Симптомы гипокальциемии преобладают на стадии I. Деформации скелета становятся очевидными на стадии II и ухудшаются на стадии III. Клинические проявления рахита включают как специфические, так и неспецифические признаки костной ткани. Соответственно, при подозрении на рахит необходимо провести полное физическое и стоматологическое обследование, а также пальпировать всю скелетную систему для выявления возможной чувствительности и деформаций.

Результаты физикального обследования костной ткани при рахите включают краниотабы у младенцев старше 2–3 месяцев, задержку закрытия родничка, увеличение запястий, рахитические четки, задержку прорезывания зубов, кариозные зубы, гипоплазию эмали, «O» или «X» Деформация ноги, кифоз и узкий таз, которые могут повлиять на роды в более поздние годы, деформации грудной клетки, такие как бороздка Харрисона и голубиная грудь, переломы реберной или нижней конечности (особенно переломы зеленой палочки), квадратная головка, выступающая лобная бугорка, коричневая опухоль и конечность боль (1, 11, 14).Деформации, вызванные размягчением костей нижних конечностей (большеберцовой и бедренной), развиваются, когда ребенок начинает ходить. Деформация Genu varum возникает, когда межмыщелковое расстояние бедренной кости превышает 5 см, и является наиболее частой деформацией скелетной системы у младенцев с нелеченным рахитом. Можно ожидать, что Genu valgum и другие деформации ног разовьются в более позднем возрасте. Кифосколиоз, связанный с рахитом, наблюдается после 2-х летнего возраста. Рахитические четки, вызванные гипертрофией в реберно-хрящевом соединении и пальпируемые как четки, отчетливо наблюдаются после 1 года жизни (1, 2).

Результаты физикального обследования, не относящиеся к костной ткани, включают гипокальциемические судороги, гипотонию, запор, проксимальную миопатию, сердечную недостаточность, анемию, панцитопению, кардиомиопатию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, задержку роста и низкий рост к возрасту (1, 2, 11 ). В недавнем исследовании сообщалось о 10-месячном младенце, находящемся на грудном вскармливании, с миелофиброзом, связанным с рахитом, с анемией и гепатоспленомегалией. У этого пациента лечение витамином D привело к уменьшению размеров печени и селезенки наряду с улучшением показателей рахита, анемии, роста и развития (22).НР также следует рассматривать как важную излечимую причину дилатационной кардиомиопатии у детей, особенно в регионах, где НР все еще распространена (23).

Thacher et al (24) провели исследование, включающее 736 (> 18 месяцев) случаев рахита, и пришли к выводу, что из всех клинических признаков комбинированное обнаружение увеличения запястий и рахитических четок является наиболее чувствительным открытием при физикальном обследовании. В другом исследовании сообщалось, что рахитические четки (62,1%), краниотабы (49%), затылочная алопеция (31.4%) и увеличение запястий (27,1%) были четырьмя наиболее частыми результатами физикального обследования в возрастной группе 0-6 месяцев (7). В этом исследовании положительная прогностическая ценность физикального обследования при абсолютной диагностике рахита для возрастной группы 0-6 месяцев составила 60,9%, а прогностическая ценность отрицательного результата — 74,6%. Таким образом, диагностика рахита только на основании результатов физикального обследования в раннем младенчестве может вводить в заблуждение (7, 12).

ЛАБОРАТОРНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

У пациента с подозрением на рахит на основании клинических данных диагноз подтверждается биохимическими и радиологическими данными.демонстрирует предельные значения для ДВД и недостаточности при рахите, как сообщает Комитет по лекарствам и терапии Детского эндокринного общества им. Лоусона Уилкинса (4). Согласно этому комитету, тяжелый дефицит определяется как уровень 25 (OH) D ниже 5 нг / мл. В одном исследовании сообщалось, что 86% изучаемых детей с уровнем 25 (OH) D ниже 8 нг / мл имели клинический рахит, а 94% детей с гипокальциемией с VDD имели уровни ниже 8 нг / мл (25). . При рахите VDD должен пройти определенный период времени, который варьируется у разных людей, прежде чем появятся клинические и рентгенологические данные.В течение этого периода времени могут быть обнаружены гипо-нормогиперкальциемия, высокие уровни ПТГ, нормо / гипофосфатемия, высокие уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), высокие-нормальные-низкие уровни 1,25 (OH) 2D, кроме того, субклинический рахит перейдет в клинический рахит (рахит I – III стадии). В 60% случаев рахита, связанного с ДВД, наблюдается гипокальциемия, и почти во всех случаях уровень ЩФ высок. Уровни Са / Р низкие, а уровни ПТГ и ЩФ — высокие, особенно в случаях НР стадии III (4, 6, 7, 9, 12). Поскольку большинство случаев рахита в раннем младенчестве относятся к I стадии, клинические и рентгенологические данные не могут быть однозначными.Кроме того, хотя гипокальциемия является основным лабораторным признаком в этих случаях, уровни фосфора в сыворотке могут быть нормальными или высокими, а уровни ЩФ — в пределах нормы (12).

Таблица 2

Лабораторные данные (уровни сыворотки) в NR

РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Самые ранние рентгенологические данные ограничиваются дистальной локтевой областью у младенцев и нижними и верхними метафизами колен у детей старшего возраста (1 ). Вначале наблюдается «рентгенопрозрачная» линия в результате скопления некальцинированного метафиза между эпифизом и метафизом.Расширение метафиза, неровность метафизарного края, щетинистый вид, купирование и общая остеопения — типичные радиологические находки в классических случаях (2). С другой стороны, определенные рентгенологические данные могут отсутствовать в раннем младенчестве и подростковом возрасте (7, 26, 27).

Рентгенологические проявления чашеобразной структуры эпифизов при рахите

Для определения степени тяжести рахита при радиологической оценке используется балльная система, разработанная Thacher (26) (26, 27).Однако использование шкалы Тэчера в раннем младенчестве может оказаться непрактичным подходом (7). Изгиб, переломы длинных костей в результате истончения коры головного мозга из-за общей остеопении и расширение реберно-хрящевых соединений (рахитические четки) — это другие рентгенологические находки в случаях рахита (,). В первые 3-4 недели после начала лечения можно рентгенологически обнаружить предварительную линию кальцификации на концах метафиза, чтобы определить, улучшается ли рахит (1, 28, 29, 30).

Результаты рентгенологического исследования пищевого рахита (NR)

ЛЕЧЕНИЕ

Основная цель лечения — исправить клинические, биохимические и радиологические данные и восстановить запас витамина D. С этой целью используется неактивный витамин D (холекальциферол или эргокальциферол). Обычно предпочтение отдается одному из двух методов лечения.

Низкие дозировки и длительная терапия витамином D : Существуют разные взгляды на дозу и продолжительность терапии витамином D.В этой модели лечения, в зависимости от возраста ребенка, витамин D обычно вводят в дозе 1000-10 000 МЕ / день в течение 2-3 месяцев. В этом режиме витамин D можно вводить в соответствии с возрастом ребенка следующим образом: 1000 МЕ / день для детей в возрасте до 1 месяца, от 1000 до 5000 МЕ / день для детей от 1 до 12 месяцев и 5000 МЕ / день для детей. старше 12 месяцев. После этого рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 400 МЕ / день. С помощью этой терапии уровни Ca и P нормализуются через 6-10 дней, в то время как для достижения нормального уровня ПТГ требуется 1-2 месяца.В зависимости от тяжести заболевания может потребоваться 3 месяца для восстановления нормального уровня ЩФ в сыворотке и исчезновения радиологических данных о рахите. В этой модели лечения несоблюдение режима лечения является важной причиной отсутствия ответа (4, 14, 28, 29, 30, 31, 32).

Терапия Штосса : Пациентам с подозрением на плохое соблюдение режима лечения высокую дозу витамина D можно вводить перорально или внутримышечно в виде однократной дозы 100 000-600 000 МЕ после первого месяца жизни (4, 14 , 30, 31).Сообщалось, что введение 600 000 единиц витамина D при детском рахите вызывает гиперкальциемию (30). Cesur et al (31) сообщили, что 150 000–300 000 единиц витамина D являются эффективным и безопасным методом лечения. Недавнее исследование также показало, что внутримышечное введение однократной дозы 300 000 МЕ витамина D эффективно в случаях недоедания с рахитом (33). Шах и Финберг успешно вводили 100 000 МЕ витамина D каждые два часа в течение двенадцати часов (4, 34).Это лечение вызывает быстрый клинический ответ, приводящий к биохимическому выздоровлению через несколько дней и радиологическому выздоровлению через 10-15 дней.

Хотя это вызывает споры, некоторые авторы рекомендуют терапию кальцием в течение 1-2 недель для обеспечения элементарного кальция также у пациентов, у которых нет симптомов гипокальциемии. Парентерально Са обычно вводится в виде глюконата Са (1-2 мл / кг 10% глюконата Са, обеспечивающего 10-20 мг / кг элементарного Са) и вводится внутривенно и медленно, в течение 5-10 минут. Введение Са становится необходимым при наличии клинических признаков тетании или судорог.Затем следует поддерживать уровень кальция с помощью пероральных добавок кальция (4, 14).

ПРОФИЛАКТИКА

Наиболее физиологичным методом предотвращения недостаточности / дефицита витамина D является просвещение общества и, таким образом, обеспечение того, чтобы матери и младенцы в достаточной степени подвергались воздействию солнечного света и придерживались сбалансированной диеты, богатой кальцием и витамином D. богат витамином D и Ca, а также количеством витаминов D и Ca на порцию. Опять же, выявление материнских факторов, вызывающих недостаточность витамина D, и принятие мер по борьбе с этими факторами имеет важное значение для предотвращения случаев раннего рахита.

Таблицы 3

Содержание витамина D в различных питательных веществах

4

Содержание кальция в различных питательных веществах

Первоначально в США для младенцев было рекомендовано давать 100 МЕ витамина D в день для профилактики рахит. В 1963 г. Американская академия педиатрии (AAP) ввела протокол 400 МЕ / день витамина D, начиная со 2-го месяца жизни, для профилактики рахита (29). Последние рекомендации AAP по добавлению витамина D были представлены в 2008 году (4) следующим образом:

• Рекомендуется принимать не менее 400 МЕ витамина D в день для предотвращения ДВД и рахита у здоровых младенцев, детей и подростков.

• 400 МЕ витамина D в день следует вводить в рацион младенцев, полностью или частично питающихся материнским молоком, до тех пор, пока они не начнут получать по крайней мере 1 литр смеси в день.

• 400 МЕ витамина D в день следует вводить всем младенцам, получающим менее 1 литра смеси в день и не получающим материнского молока. Остальные источники питания следует рассчитывать индивидуально для младенцев, получающих этот вид питания.

• 400 МЕ витамина D следует давать всем подросткам, не получающим 400 МЕ витамина D с молоком или другими продуктами, обогащенными витамином D.

• Согласно последним данным, уровень сывороточного 25 (OH) D должен быть выше 20 нг / мл, особенно у младенцев и детей.

• 400 МЕ / день витамин D следует продолжать в случаях хронической мальабсорбции жира, хронического приема противосудорожных средств или подобных состояний, повышающих риск ДВД. В этих случаях может потребоваться более высокий уровень витамина D для поддержания нормального уровня витамина D в сыворотке

Группа по здоровью костей в Турции рекомендует вводить добавку витамина D не менее 400 МЕ / день при рождении и продолжать до тех пор, пока витамин D не будет достаточным. обеспечивается диетой.Однако утверждается, что эта доза предотвратит развитие клинического рахита, но не предотвратит недостаточность витамина D. Следовательно, для профилактики ДВД необходимо вводить разные дозы витамина D в зависимости от уровня риска. Соответственно, профилактическая доза витамина D составляет 800 МЕ / день в зимние месяцы в Канаде, тогда как доза составляет 400 МЕ / день летом. Доза составляет 800 МЕ / день круглый год в Болгарии и 400 МЕ / день круглый год в Румынии (29, 33, 34, 35, 36).Министерство здравоохранения Турции рекомендует вводить витамин D в минимальной дозе 400 МЕ / день до достижения возраста 1 года всем младенцам, начиная с рождения, независимо от типа питания (9).

Сегодня профилактика витамином D означает не только профилактику клинического рахита (ВДД), но и поддержание оптимального уровня 25 (OH) D в сыворотке крови для предотвращения недостаточности витамина D. Это важная мера для достижения максимальной костной массы и, тем более, для предотвращения пагубных последствий ДВД, т.е.е. такие заболевания, как диабет и некоторые виды рака. Сообщалось, что профилактическая доза витамина D должна составлять от 400 до 1000 МЕ / день для поддержания оптимального уровня 25 (OH) D в сыворотке крови (28-32 нг / мл). Также с целью предотвращения раннего рахита рекомендуется назначать витамин D в дозе 2000 МЕ / день в течение последнего триместра беременности матерям, которые по разным причинам плохо подвержены воздействию солнечного света и которые подвержены высокому риску заражения. VDD. Различные исследования показали, что витамин D в дозе до 2000 МЕ в день не вызывает интоксикации витамином D у взрослых или детей (27).

В заключение следует отметить, что потребность растущего ребенка в витамине D четко не определена. Однако мы знаем, что детям нужно больше витамина D, чем предусмотрено в настоящее время (36). Задача матерей — давать своим детям больше продуктов, богатых кальцием, и солнечного света, чтобы обеспечить естественным образом удовлетворение потребности в витаминах D и Са как у них самих, так и у их младенцев.

Список литературы

Восстановление дефицита витамина D и рахита

J Clin Invest. 2006 1 августа; 116 (8): 2062–2072.

Департамент медицины, Отдел эндокринологии, питания и диабета, и лаборатория исследования витамина D, кожи и костей, Медицинский центр Бостонского университета, Бостон, Массачусетс, США.

Abstract

Эпидемический бич рахита в 19 веке был вызван дефицитом витамина D из-за недостаточного пребывания на солнце и привел к задержке роста, мышечной слабости, деформациям скелета, гипокальциемии, тетании и судорогам.Поощрение разумного пребывания на солнце и обогащение молока витамином D привело к почти полному искоренению болезни. Витамин D (где D представляет собой D ₂ или D ₃ ) биологически инертен и метаболизируется в печени до 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D], основной циркулирующей формы витамина D, которая используется для определения витамина. Статус D. 25 (OH) D активируется в почках до 1,25-дигидроксивитамина D [1,25 (OH) ₂ D], который регулирует метаболизм кальция, фосфора и костей.Дефицит витамина D снова стал эпидемией среди детей, а рахит стал глобальной проблемой здравоохранения. Помимо дефицита витамина D, дефицит кальция, а также приобретенные и наследственные нарушения обмена витамина D, кальция и фосфора вызывают рахит. В этом обзоре резюмируется роль витамина D в профилактике рахита и его значение для общего здоровья и благополучия младенцев и детей.

Историческая перспектива

В середине 1600-х годов у большинства детей, которые жили в переполненных и загрязненных промышленно развитых городах Северной Европы, развилось тяжелое заболевание, деформирующее кости, которое характеризовалось задержкой роста, увеличением эпифизов длинных костей и деформациями. ног, изгиб позвоночника, узловатые выступы грудной клетки, слабые и вялые мышцы (1, 2) (рисунок).Во второй половине XIX века исследования вскрытия трупов, проведенные в Бостоне и Лейдене, Нидерланды, показали, что 80–90% детей страдают рахитом.

( A ) Фотография 1930-х годов сестры (слева) и брата (справа) в возрасте 10 месяцев и 2,5 года соответственно, демонстрирующая увеличение концов костей запястья, запястный спазм и типичный «Тейлорвайзская» поза рахита. ( B ) Те же брат и сестра 4 года спустя, с классическими коленными и кривыми ногами, задержкой роста и другими деформациями скелета.Воспроизведено из исх. 14.

В 1822 году Сниадецкий (3) признал важность пребывания на солнце для профилактики и лечения рахита. Палм (4) расширил эти наблюдения в 1890 году и продвигал систематическое использование солнечных ванн для предотвращения рахита. В 1919 году Хульдшински (5, 6) обнаружил, что облучение детей солнечной кварцевой лампой (ртутной дуговой лампой) или угольной дуговой лампой в течение одного часа 3 раза в неделю было эффективным при лечении рахита, о чем свидетельствует заметное увеличение минерализация скелета, особенно концов длинных костей, очевидна на рентгенограмме ребенка (рисунок).В аналогичной группе детей, не подвергавшихся воздействию УФ-излучения, не было излечения или наблюдалось лишь небольшое улучшение (6). Он пришел к выводу, что воздействие УФ-излучения является «безошибочным средством» против всех форм рахита у детей. Два года спустя Хесс и Унгер (7) подвергли 7 детей с рахитом в Нью-Йорке воздействию солнечных лучей в разные периоды и сообщили о заметном улучшении рахита у каждого ребенка, о чем свидетельствует кальцификация эпифизов.

( A ) Фотография 1920-х годов, на которой ребенок с рахитом подвергался воздействию УФ-излучения.( B ) Рентгенограммы, демонстрирующие липкий рахит кисти и запястья (слева) и того же запястья и кисти, сделанные после лечения УФ-излучением в течение 1 часа 2 раза в неделю в течение 8 недель. Обратите внимание на минерализацию костей запястья и эпифизарных пластин (справа). Воспроизведено из исх. 126.

В 1918 году Mellanby et al. (8) предотвращение рахита у щенков с помощью рыбьего жира. McCollum et al. (9) назвали этот новый фактор питания витамином D. Hess и Weinstock (10) и Steenbock и Black (11) обнаружили, что УФ-облучение различных пищевых продуктов и масел придает антирахитическую активность.Это привело к усилению антирахитической активности молока за счет воздействия УФ-излучения на молоко или кормления коров дрожжами, облученными УФ-излучением. После структурной идентификации витамина D и его недорогого химического синтеза из дрожжей его сразу добавляли в молоко из расчета 400 МЕ (1 МЕ = 25 нг) на кварту (12, 13). Считалось, что витамин D, полученный из облученных дрожжей, был тем же витамином D, который вырабатывается в коже. Однако, когда было обнаружено, что витамин D из облученных дрожжей имеет небольшую антирахитическую активность у цыплят, тогда как жир печени трески эффективен, был сделан вывод, что витамин D, продуцируемый в коже, должен быть другим (14).Витамин D был выделен и идентифицирован из кожи свиньи, и было показано, что он происходит из 7-дегидрохолестерина (1, 2, 14). Чтобы различать два витамина D, витамин D из дрожжей был назван витамином D ₂ , а витамин D из кожи свиньи и человека — ₃ (1, 2).

Фотобиология витамина D

Солнечный свет был рекомендован в качестве терапевтического метода для предотвращения рахита у младенцев, и подробное описание было опубликовано в Папке Детского бюро США в 1931 году (13, 14).Было признано, что в зоне с умеренным климатом солнечный свет имеет слабые антирахитические свойства зимой, поэтому было рекомендовано, чтобы дети подвергались воздействию УФ-излучения от ртутной дуги или угольной дуговой лампы зимой (5, 6, 13 , 14) (рисунок). Во время воздействия солнечного света ультрафиолетовое излучение B (UVB) (290–315 нм) поглощается 7-дегидрохолестерином в коже с образованием превитамина D ₃ (1, 15). Превитамин D ₃ (1, 15) по своей природе нестабилен и быстро превращается в зависимости от температуры в витамин D ₃ (рисунок).После образования он выбрасывается из клетки кожи во внеклеточное пространство, где втягивается в дермальное капиллярное русло витамином D-связывающим белком (DBP) (1).

Витамин D либо вырабатывается в коже под воздействием УФ-В излучения, либо попадает в организм с пищей.Витамин D (D представляет собой витамин D ₂ или витамин D ₃ ) превращается витамином D-25-гидроксилазой (25-OHase) в печени в 25 (OH) D. 25 (OH) D превращается в почках 1-ОНазой в 1,25 (OH) ₂ D. После образования 1,25 (OH) ₂ D усиливает всасывание кальция и фосфора в кишечнике и стимулирует экспрессию RANKL на остеобластах для взаимодействия со своим рецептором RANK на преостеокластах, чтобы вызвать активность зрелых остеокластов, которая высвобождает кальций и фосфор (HPO ₄ ^2–).Кроме того, 1,25 (OH) ₂ D ингибирует почечную 1-OHазу и стимулирует экспрессию почечной 25 (OH) D-24-гидроксилазы (24-OHase). Индукция 24-ОНазы приводит к разрушению 1,25 (ОН) ₂ D в водорастворимый неактивный метаболит кальцитроновой кислоты. PreD ₃ , превитамин D.

Эффективность синтеза витамина D в коже ₃ зависит от количества фотонов UVB, проникающих в эпидермис. Увеличение пигментации меланина кожи (16) и местное нанесение солнцезащитного крема (17), оба из которых эффективно поглощают фотоны UVB, могут заметно снизить более чем на 90% производство витамина D ₃ .Чрезмерное воздействие солнечного света не может вызвать интоксикацию витамином D, потому что солнечный свет разрушает любой избыток витамина D ₃ , производимый в коже (18, 19). Большинство фотонов UVB от солнца поглощается стратосферным озоном. Увеличение зенитного угла Солнца приводит к увеличению длины пути прохождения фотонов UVB, и это объясняет, почему на более высоких широтах (выше ~ 35 ° широты) очень мало, если вообще происходит, витамина D ₃ вырабатывается в организме. кожа с ноября по март (19, 20).

Метаболизм витамина D и его роль в метаболизме кальция и фосфора

Витамин D ₂ и витамин D ₃ (D представляет собой либо D ₂ , либо D ₃ ), полученные из добавок, обогащенных пищевых продуктов и съеденной рыбы из рациона (таблица) включаются в хиломикроны и всасываются в лимфатическую систему. Отсюда они попадают в кровоток, где связываются с ДАД и липопротеинами (1, 20–22). Витамин D высвобождается из DBP в печень и подвергается гидроксилированию на C-25 витамином D-25-гидроксилазами (25-OHase; также известный как CYP27A1, CYP3A4, CYP2R1, CYP2J3) до 25-гидроксивитамина D [25 (OH ) D] (20–22) (рисунок).25 (OH) D является основной циркулирующей формой витамина D, которая измеряется для определения статуса витамина D у человека, поскольку его период полувыведения из кровотока составляет 2 недели, и он коррелирует со вторичным гиперпаратиреозом, рахитом и остеомаляцией (20, 22–24). 25 (OH) D связывается с DBP, и этот комплекс связывается с мегалином на плазматической мембране клетки почечных канальцев и транспортируется в клетку (20, 22). Попав внутрь, 25 (OH) D высвобождается и превращается в митохондриях 25-гидроксивитамин D-1α-гидроксилазой [1-OHase; также известный как CYP27B1] с образованием 1,25-дигидроксивитамина D [1,25 (OH) ₂ D].1,25 (OH) ₂ D — это биологически активная форма витамина D, отвечающая за поддержание гомеостаза кальция и фосфора. Это достигается путем взаимодействия со своим ядерным рецептором, рецептором витамина D (VDR) в клетках тонкого кишечника (22, 25). Структурные комплексы 1,25 (OH) ₂ D – VDR с X-рецептором ретиноевой кислоты (RXR) в ядре. Комплекс 1,25 (OH) ₂ D-VDR-RXR связывается с витамином D-чувствительным элементом (VDRE) эпителиального кальциевого канала (22, 25).Повышенная экспрессия кальциевого канала позволяет большему количеству кальция проникать в клетку, а витамин D-зависимый кальций-связывающий белок кальбиндин 9K помогает перемещению кальция в кровоток. 1,25 (OH) ₂ D также усиливает всасывание фосфора в тонком кишечнике (1, 22, 25).

Таблица 1

Диетические источники витамина D

Когда диетического кальция недостаточно, витамин D помогает поддерживать гомеостаз кальция, взаимодействуя с VDR в остеобластах, чтобы индуцировать экспрессию активатора рецептора белка плазматической мембраны лиганда NF-κB (RANKL).RANK на плазматической мембране преостеокластов связывает RANKL, который вызывает превращение преостеокласта в зрелый остеокласт (20, 22, 26). Зрелый остеокласт высвобождает соляную кислоту и коллагеназу, растворяя кость и высвобождая драгоценные запасы кальция и фосфора в кровоток. Таким образом, основная физиологическая функция витамина D — поддерживать уровни кальция и фосфора в сыворотке в пределах нормального физиологического диапазона для поддержки большинства метаболических функций, нервно-мышечной передачи и минерализации костей (1, 20, 22, 24) (рисунок).

Дефицит витамина D и кальция как причина рахита

Дефицит витамина D является наиболее частой причиной рахита. Дефицит витамина D препятствует эффективному усвоению кальция и фосфора с пищей. В состоянии дефицита витамина D усваивается только 10–15% пищевого кальция и 50–60% пищевого фосфора. Плохое всасывание кальция вызывает снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови. Это немедленно распознается сенсором кальция в паращитовидных железах, что приводит к увеличению экспрессии, синтеза и секреции паратироидного гормона (ПТГ) (1, 20, 22, 27).ПТГ сохраняет кальций за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция как в проксимальных, так и в дистальных извитых канальцах. ПТГ, как и 1,25 (OH) ₂ D, усиливает экспрессию RANKL на остеобластах, увеличивая продукцию зрелых остеокластов для мобилизации запасов кальция из скелета. ПТГ также снижает реабсорбцию фосфора в почках, вызывая потерю фосфора с мочой (рисунок). Уровень кальция в сыворотке обычно нормальный у младенцев или детей с дефицитом витамина D. Тем не менее, уровень фосфора в сыворотке низкий, и, следовательно, существует неадекватный кальций-фосфорный продукт, который необходим для минерализации остеоида, отложенного остеобластами (1, 20, 22, 24, 28) (рисунок).Таким образом, как правило, младенцы с рахитом, вызванным дефицитом витамина D, имеют нормальный уровень кальция в сыворотке, низкий нормальный или низкий уровень фосфора в сыворотке крови натощак, повышенный уровень щелочной фосфатазы и низкий уровень 25 (OH) D (<15 нг / мл) (23, 28–31) (таблица). Вторичный гиперпаратиреоз стимулирует почки производить 1,25 (OH) ₂ D, и, таким образом, уровни 1,25 (OH) ₂ D являются нормальными или часто повышенными, поэтому измерение 1,25 (OH ) ₂ D не имеет значения для определения состояния дефицита витамина D (24).Только когда запасы кальция в скелете полностью истощаются, младенец или ребенок становится гипокальциемиком.

Дефицит витамина D и / или кальция приводит к снижению уровня ионизированного кальция (Ca ²⁺ ), что приводит к увеличению ПТГ. ПТГ увеличивает канальцевую реабсорбцию кальция, чтобы нормализовать уровень кальция в сыворотке крови.Однако при тяжелом дефиците кальция и витамина D уровень кальция в сыворотке ниже нормы. Кроме того, ПТГ вызывает потерю фосфора с мочой, что приводит к снижению сывороточного HPO ₄ ^2–. Недостаточный кальций-фосфорный продукт (Ca ⁺² × HPO ₄ ^2– ) приводит к дефекту минерализации костей, который вызывает рахит у детей и остеомаляцию у взрослых. Существуют различные наследственные и приобретенные нарушения, которые могут нарушить метаболизм кальция и фосфора, что также может привести к нарушению минерализации скелета.Существует 3 наследственных синдрома, вызывающих резистентность к витамину D. Витамин D-зависимый рахит 1 типа (DDR-1) возникает из-за мутации 1-ОНазы. Мутация гена VDR приводит к неэффективному распознаванию 1,25 (OH) ₂ D, вызывая DDR-2. Генетический дефект, который приводит к перепроизводству белка, связывающего элемент гормонального ответа (HRBP), устраняет взаимодействие 1,25 (OH) ₂ D с его VDR, что приводит к DDR-3. Существуют также наследственные и приобретенные нарушения, которые вызывают тяжелую гипофосфатемию и снижают продукцию почками 1,25 (OH) ₂ D.Приобретенные нарушения Х-сцепленный гипофосфатемический рахит (XLH) и аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (ADHR) вызваны повышенным продуцированием или пониженным разрушением соответственно фосфатонинов, которые включают FGF23. Опухоль-индуцированная остеомаляция (TIO) вызывается продуцированием опухолью FGF23, что приводит к фосфатурии и снижению продукции почками 1,25 (OH) ₂ D.

Таблица 2

Статус витамина D и связанные биохимические показатели: сывороточные уровни 25 (OH) D, 1,25 (OH) ₂ D, Ca, HPO ₄ ^2–, щелочная фосфатаза (Alk.фос.), ПТГ и FGF23

Дефицит витамина D вызывает глобальную плохую минерализацию скелета. Клинические и рентгенологические проявления костей преобладают в областях быстрого роста кости, включая эпифизы длинных костей и реберно-хрящевые соединения (5, 6, 12–14, 30–32). Вот почему рахит чаще всего наблюдается в возрасте до 18 месяцев, с максимальной частотой в возрасте от 4 до 12 месяцев. Деформации скелета обычно возникают в результате длительного рахита. Гипертрофия реберно-хрящевых соединений приводит к образованию бусинок и классическим рахитическим четкам, которые прогрессируют с инволюцией ребер и выпячиванием грудины (голубиной грудной клетки), рецессией реберно-хрящевых соединений и поперечными углублениями, вызывающими бороздку Харрисона.Когда ребенок начинает вставать, гравитационное давление на нижние конечности приводит к изгибу большеберцовой и бедренной кости внутрь (genu valgum) или наружу (genu varum). Мышечное растяжение также может вызвать деформацию костей как верхних, так и нижних конечностей еще до того, как ребенок начнет ходить. Мышечное растяжение смягченной грудной клетки отвечает за деформацию грудной клетки, что приводит к грудной клетке, асимметрии грудной клетки и расширению грудной клетки. Наблюдается размягчение затылочной области (рахитические краниотабы), увеличение швов и родничков, замедленное закрытие родничков, затылочное или теменное уплощение (5, 6, 12, 13, 30–32) (рисунок).Нарушение развития зубов с задержкой прорезывания, гипоплазией эмали и ранним кариесом (12–14). Структура тазовой кости у детей с рахитом уплощена. Из-за высокой частоты младенческой и материнской заболеваемости и смертности у женщин с рахитом дети часто рожали путем кесарева сечения (1, 2).

Внескелетные проявления, связанные с гипокальциемией, приводят к тетании, судорогам, ларингоспазму, гипокальциемической миокардиопатии и смерти (6, 12–14, 32).Часто наблюдается задержка моторного развития с гипотонией при отсутствии гипокальциемии. Слабость грудных мышц вместе с размягчением грудной клетки приводит к нарушению вентиляции с обструкцией дыхательных путей и инфекциям. У детей старшего возраста и подростков могут присутствовать симптомы, аналогичные тем, которые наблюдаются при остеомаляции у взрослых, включая боль в костях, походку вразвалку и утомляемость (12–14, 24, 30–32). Гематологические нарушения часто наблюдаются при обычном рахите, включая гипохромную анемию и редкий синдром фон Джекша – Лузе.Этот синдром связан с тяжелой анемией и профилем хронического миелоидного лейкоза с эритробластозом, лейкоцитозом, миелоцитозом и, возможно, миелобластозом. Селезенка и печень могут увеличиваться в результате экстрамедуллярного кроветворения. Костный мозг гипопластичен. Этот синдром часто лечится простой терапией витамином D (31).

Тяжелая недостаточность кальция может привести к рахиту во многом так же, как и дефицит витамина D (32–35). Очень низкое потребление кальция с пищей приводит к снижению ионизированного кальция и вторичному гиперпаратиреозу.Это вызывает дефект минерализации в скелете, который приводит к задержке роста и многим скелетным проявлениям, наблюдаемым при дефиците витамина D, но они более серьезны из-за гипокальциемии (31–35) (рисунок).

Недостаточное потребление кальция во время 3-го триместра беременности может вызвать серьезный дефицит кальция в скелете плода, который быстро минерализуется в течение последних 7 недель в утробе матери. Обычно на 28 неделе в скелете откладывается 100 мг / сут кальция, тогда как на 35 неделе откладывается 350 мг / сут (30, 31, 36).Следовательно, материнское молоко, содержащее 240–340 мг / л кальция, не может удовлетворить потребности в постнатальной аккреции недоношенных детей (30, 31).

Маленькие дети и подростки, особенно небелые люди, соблюдающие строгую вегетарианскую диету или диету с высоким содержанием фитатов, связывающих кальций, также могут испытывать дефицит кальция, что приводит к рахиту (33–35). Это, в сочетании с дефицитом витамина D, часто является основной причиной рахита у детей ближневосточного происхождения, проживающих в Великобритании, и детей афроамериканцев в Соединенных Штатах (32–35).

Дефицит кальция и связанный с ним вторичный гиперпаратиреоз увеличивают потребность в витамине D, поскольку витамин D быстро метаболизируется до 1,25 (OH). ₂ D. Сочетание дефицита кальция и дефицита витамина D ускоряет и усугубляет аномалии скелета и гипокальциемия.

Распространенность субклинического дефицита витамина D

Тяжелый хронический дефицит витамина D [уровень 25 (OH) D менее 15 нг / мл] приводит к явным аномалиям скелета у детей, которые обычно определяются как рахит (23, 30–32).Тем не менее, существует большое количество младенцев, детей и подростков, у которых недостаточно витамина D, но нет явных нарушений скелетного обмена или метаболизма кальция (таблица). Мы наблюдали, что из 40 «здоровых» пар мать-младенец, которые были преимущественно небелыми, 73% матерей и 80% младенцев имели уровень 25 (OH) D менее 20 нг / мл, несмотря на то, что 80% матерей ежедневно принимал пренатальные поливитамины, содержащие 400 МЕ витамина D (37). Салливан и др. (38) сообщили, что 48% белых девочек в возрасте 9–11 лет в штате Мэн имели уровень 25 (OH) D менее 20 нг / мл в конце зимы, а у 17% оставался дефицит витамина D в конце лета из-за либо избегать пребывания на солнце, либо всегда носить защиту от солнца.42% детей-подростков афроамериканского и латиноамериканского происхождения имели уровень 25 (OH) D менее 20 нг / мл в Бостоне (39), что согласуется с наблюдением Центров по контролю за заболеваниями, согласно которому 48% афроамериканских женщин в возрасте В возрасте 15–49 лет на всей территории Соединенных Штатов в конце зимы уровень 25 (OH) D составлял менее 15 нг / мл (40). Подобные наблюдения были сделаны в Канаде и Европе, где мало продуктов обогащено витамином D, а высокие широты ограничивают выработку витамина D в коже (41–45).Примечательно, что в самых солнечных районах мира рахит — серьезная проблема для здоровья. Из-за практики пурды или ношения паранджи (45, 46), избегания воздействия солнечных лучей на любую кожу и того факта, что немногие продукты обогащены витамином D, более 35–80% детей в Саудовской Аравии (46 , 47), Индия (48), Турция (29), Новая Зеландия (49), Израиль (50), Египет (51), Гонконг (52), Китай (53), Ливия (54), Ливан (55) , Испания (56), Австралия (57), Сан-Диего, Калифорния (58) и юго-восток США (59) испытывают дефицит витамина D.Когда дефицит возникает во время жизни плода, есть данные, позволяющие предположить, что это может вызвать повышенный риск переломов бедра и потери костной массы в более позднем возрасте (56, 60, 61). Субклинический дефицит витамина D у новорожденных связан с нормальным уровнем кальция в сыворотке крови, низкой концентрацией 25 (OH) D (обычно от 10 до 20 нг / мл) и повышенным уровнем ПТГ в сыворотке крови, 1,25 (OH) ₂ D и щелочной уровни фосфатазы (30–32).

Унаследованные причины рахита

После того, как было признано, что витамин D должен метаболизироваться в печени и почках, прежде чем он сможет оказывать свое биологическое воздействие на метаболизм кальция, фосфора и костей, было выдвинуто предположение, что дефект в печени 25 Стадии -гидроксилирования или 1α-гидроксилирования почек могут привести к неспособности активировать витамин D, вызывая, таким образом, состояние, подобное дефициту витамина D, которое было устойчивым к физиологическим дозам витамина D (рисунок).Существует только один документально подтвержденный случай рахита, вызванного дефицитом 25-ОНазы (62). Наиболее вероятная причина, по которой не сообщается о большем количестве случаев, заключается в том, что существует как минимум 4 различных фермента, которые обладают способностью превращать витамин D в 25 (OH) D (63).

Поскольку витамин D подвергается окончательной активации в почках, было проведено несколько исследований с участием лиц с «резистентными к витамину D» заболеваниями, вызывающими рахит, в которых пациенты оценивались на предмет нарушения метаболизма от 25 (OH) D до 1,25 (OH). ) ₂ D.Было обнаружено, что псевдовитаминный D-дефицитный рахит (также известный как наследственный витамин D-зависимый рахит 1 типа), редкое наследственное заболевание, связан с очень низкими или неопределяемыми уровнями 1,25 (OH) ₂ D в кровообращении. (64). Эти дети ответили на пероральный прием 1,25 (OH) ₂ D ₃ (64). Клонирование почечного фермента 1-ОНазы привело к идентификации множества точечных мутаций гена CYP27B1 , которые приводят либо к плохо функциональной 1-ОНазе, либо к полному отсутствию активности 1-ОНазы (65).

Несколько исследователей сообщили о детях с тяжелым рахитом, часто страдающих алопецией и чрезвычайно повышенными уровнями 1,25 (ОН) ₂ D (65, 66). Некоторые дети с этим заболеванием, устойчивым к витамину D (наследственный витамин D-зависимый рахит 2 типа), реагировали на фармакологические дозы витамина D или 1,25 (OH) ₂ D ₃ , тогда как другие не реагировали ( 66, 67). Точечные мутации в гене VDR ответственны за устойчивость к витамину D. Chen et al.(68) сообщили о новой форме устойчивости к витамину D, наследственном витамин D-зависимом рахите типа 3, вызванном аномальной экспрессией белка, связывающего элемент гормонального ответа (HRBP), который связывается с VDRE и, следовательно, предотвращает 1,25 ( OH) ₂ Комплекс D-VDR-RXR от связывания с его чувствительным элементом. Этот пациент имел нормальную экспрессию VDR и был полностью устойчив к действию 1,25 (OH) ₂ D ₃ . Дети с этими синдромами резистентности к витамину D часто страдают серьезными деформациями костей и более выраженной гипокальциемией, чем дети с рахитом, вызванным дефицитом витамина D.Лечение зависит от причины и степени устойчивости к витамину D. Дети ответили на фармакологические дозы витамина D, физиологические и фармакологические дозы 1,25 (OH) ₂ D ₃ и его аналог 1α-гидроксивитамин D ₃ , а также на внутривенные инфузии кальция и фосфора (30 , 64, 66–69).

Унаследованный и приобретенный гипофосфатемический рахит

Эти расстройства характеризуются гипофосфатемией, снижением реабсорбции фосфора почечными канальцами, снижением всасывания кальция и фосфора из желудочно-кишечного тракта, а также рахитом или остеомаляцией различной степени (70, 71).Пациенты часто имеют нормальные или пониженные уровни 1,25 (OH) ₂ D в сыворотке, что считается ненормальным, поскольку гипофосфатемия вызывает повышение уровня 1,25 (OH) ₂ D в сыворотке крови, поскольку она усиливает почечную производство 1,25 (OH) ₂ D (70, 72) _. Первоначально считалось, что гипофосфатемические расстройства вызваны дефектом почечного белка, транспортирующего фосфат. Однако недавние данные подтверждают, что др. Факторы костного происхождения участвуют в поддержании гомеостаза фосфора, включая фактор роста фибробластов 23 (FGF23), матричный внеклеточный фосфогликопротеин и родственный frizzled белок 4.Все эти факторы известны как фосфатонины (73). Когда FGF23 повышен, он вызывает интернализацию котранспортера фосфата натрия как в почках, так и в кишечнике, вызывая тем самым фосфатурию и снижая всасывание фосфата в кишечнике (74). Он также подавляет активность CYP27B1. Пациенты с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (ADHR) имеют мутацию в гене FGF23 , которая предотвращает или снижает метаболический распад FGF23, что приводит к повышению уровня FGF23 (70, 75).Остеомаляция, индуцированная опухолью, вызывается небольшой опухолью, которая часто бывает доброкачественной и секретирует FGF23 (70, 71, 73, 74). Точная причина Х-сцепленного гипофосфатемического рахита менее изучена. Он был связан с мутацией гена , гомолога регулирующей фосфат эндопептидазы, гена ( PHEX ). Потеря его экспрессии вызывает сверхэкспрессию FGF23 и, возможно, других фосфатонинов в кости, что приводит к увеличению уровней циркулирующего FGF23 (74).

Таким образом, гипофосфатемический рахит вызван неспособностью метаболизировать FGF23 или чрезмерной выработкой FGF23 (70, 71, 73, 74) (рисунок). Внутривенная доставка фосфата эффективна при лечении рахита и остеомаляции (70, 71, 76), а удаление опухоли является целебным (77, 78). Лечение включает частое пероральное введение фосфатов, обычно 250–500 мг до 5 раз в день, а также пероральное введение 0,5–1,0 мкг 1,25 (OH) два раза в день ₂ D ₃ (70, 71, 76).Не рекомендуется применять менее частое введение более высоких доз фосфата, поскольку временное повышение сывороточного фосфата вызывает снижение ионизированного кальция и повышение уровня ПТГ и приводит к гиперпластичности и автономности паращитовидных желез, что приводит к третичному гиперпаратиреозу.

Профилактика и лечение витамин D- и кальциево-дефицитного рахита

В 1940-х годах рекомендованное потребление витамина D для младенцев составляло 100 МЕ / день для предотвращения рахита (14).Однако в настоящее время принятая рекомендация по профилактике рахита — ежедневная доза витамина D 400 МЕ и адекватное потребление кальция (32–35, 79). Клинические испытания на недоношенных младенцах (в возрасте 16 дней) были рандомизированы для ежедневного приема витамина D 200 МЕ (90 МЕ / кг), 400 МЕ (180 МЕ / кг) или 800 МЕ (360 МЕ / кг) для одного ребенка. месяц. Радиологических различий между группами не наблюдалось (80). Уровни 25 (OH) D в группе, получавшей 200 МЕ витамина D в течение 24–29 дней, не изменились, тогда как группы, получавшие 400 МЕ и 800 МЕ в течение того же периода времени, показали повышение уровня 25 (OH) D примерно 30%.Подобные исследования также показали, что уровни 25 (OH) D в плазме недоношенных детей поддерживались с раннего неонатального периода до 3 месяцев с введением дополнительного витамина D в дозе 400 МЕ / день. Никакого улучшения статуса витамина D или минеральной плотности костей предплечья не наблюдалось при более высокой дозе 900 МЕ / сут (30, 81). В Европе Комитет по питанию Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания рекомендовал потребление витамина D в дозе 800–1600 МЕ / сут (36). Mawer et al. (36) ежедневно давали 1 000 или 3 000 МЕ витамина D ₂ младенцам с низкой массой тела при рождении со средним весом 1.36 кг и обнаружили, что уровень 25 (OH) D увеличился с исходного уровня 6–10 нг / мл до среднего значения 33 нг / мл в обеих группах приема через 7 недель. Они также отметили, что уровень 25 (OH) D быстро повышался в течение первой недели и начал выходить на плато на 7 неделе примерно при 33 нг / мл. Markestad et al. (23) лечили детей 1,700–4,000 МЕ витамина D ₂ в день в течение до 10 недель и показали средний уровень 25 (OH) D примерно 30 нг / мл и коррекцию их биохимических и скелетных аномалий.Недоношенные новорожденные, получавшие 1200 МЕ витамина D ₃ / день в течение 7 дней, повысили уровень 25 (OH) D с 8 нг / мл до 18 нг / мл (81). Хотя на основании этих наблюдений не известно, каким должен быть минимальный нормальный уровень 25 (OH) D для младенцев и новорожденных, уровень в крови должен быть не менее 20 нг / мл. Однако, поскольку эти исследования показали, что уровни 25 (OH) D достигли плато примерно при 33 нг / мл, это, вероятно, идеальный здоровый уровень для младенцев и детей и аналогичен для взрослых (23, 24, 30, 36, 81– 84).Для достижения здорового уровня 25 (OH) D более 30 нг / мл младенцам требуется не менее 400–1000 МЕ витамина D в день в зависимости от уровня 25 (OH) D при рождении.

Младенцы с дефицитом витамина D не должны просто получать то, что рекомендовано в США адекватное потребление (200 МЕ / день) (85) или даже 400 МЕ / день, но, скорее, их следует агрессивно лечить фармакологическими дозами витамина D для развития увеличить запасы витамина D в организме и быстро устранить дефицит витамина D. Лучший метод эффективного лечения и лечения рахита — это дать в общей сложности 5–15 мг (200 000–600 000 МЕ) витамина D ₂ или витамина D ₃ перорально с адекватным содержанием кальция в рационе (86).Эти дозы можно безопасно назначать либо в виде однодневной терапии, либо в виде дневных доз 2 000–4 000 МЕ / сут (50–100 мкг / сут) в течение 3–6 месяцев (30, 86, 87). Обычно происходит быстрая коррекция сывороточного кальция и фосфора в течение 6–10 дней и нормализация уровня ПТГ в течение 1-2 месяцев. Снижение щелочной фосфатазы и исчезновение радиологических признаков рахита наблюдаются в течение 3–6 месяцев в зависимости от степени дефицита (30, 86). Тем, кто не соблюдает этот режим, рекомендуется однократная пероральная доза 5 мг (200 000 МЕ) витамина D с последующей дозой 5 мг через 3 месяца.Крайне важно начинать терапию с больших доз витамина D, так как введение небольших суточных доз 200–400 МЕ / сут не восстановит адекватные запасы витамина D так быстро, как однократная большая доза или суточные дозы, составляющие от 10 до 20. в несколько раз выше рекомендуемой адекватной дозы (AI) (30, 85, 86, 87). Для младенцев и детей с мальабсорбцией жира, включая пациентов с муковисцидозом (88), рекомендуется использовать подкожное или внутримышечное введение. В качестве альтернативы рекомендуется контролируемое воздействие солнечного света или УФ-излучения от коммерческой лампы (5, 6, 12–14, 30, 33, 88).

Солнечный свет, ультрафиолетовое облучение и добавление витамина D новорожденным и матери

Регулярное и разумное пребывание на солнце в те месяцы года, когда стимулируется выработка витамина D, по-прежнему является наиболее физиологичным способом предотвращения дефицита витамина D у младенцев и детей младшего возраста ( 1, 24, 80, 89). Сезонные колебания уровня 25 (OH) D в сыворотке крови у детей и взрослых хорошо задокументированы, причем уровни достигают пика в середине лета и надира в конце зимы как в северном, так и в южном полушариях (1, 19, 24, 57, 89).Поскольку в грудном молоке очень мало витамина D, если он вообще содержится (обычно не более 25 МЕ / л), его обычно недостаточно для удовлетворения потребностей ребенка (85, 87, 90). Таким образом, если младенец получает питание исключительно в результате грудного вскармливания и если у матери наблюдается дефицит витамина D, у младенца будет дефицит витамина D и, вероятно, разовьется рахит (30, 37, 90).

Новорожденные и маленькие дети, которые не получают достаточного количества витамина D из своего рациона, хорошо реагируют на пероральные дозы 1000–1500 МЕ / сут круглый год до 2 лет и зимой до 5 лет без каких-либо признаков витамина D интоксикация (30).Эта схема профилактики оказалась очень эффективной в Европе для младенцев из группы риска, которые находятся на исключительно грудном вскармливании или слишком стары, чтобы принимать смеси (30). Профилактика с помощью более низких суточных доз 400–500 МЕ / сут рекомендуется для других младенцев, находящихся на грудном вскармливании, а также для новорожденных из группы риска и маленьких детей, получающих смесь. Эффект от обеспечения матери или ребенка во время лактации добавками 400 МЕ витамина D показал, что наиболее эффективно давать ребенку добавки витамина D ежедневно. Однако Hollis et al.(90) сообщили, что ежедневное введение кормящим самкам 4000 МЕ витамина D ₃ обеспечивает достаточное количество витамина D в грудном молоке для удовлетворения потребностей младенца.

Некальциемические и нескелетные последствия дефицита витамина D у детей

Дети с дефицитом витамина D часто страдают тяжелой мышечной слабостью с обесцвеченными и дряблыми ногами (1, 2, 12–14, 30–32). В настоящее время признано, что скелетные мышцы имеют VDR и что 1,25 (OH) ₂ D улучшает мышечную функцию (91).Уровни 25 (OH) D в сыворотке выше 30 нг / мл максимизируют функцию проксимальных мышц ног у взрослых (92). У здоровых взрослых наблюдалось, что если сывороточный 25 (OH) D был выше 20 нг / мл, наблюдалось значительное улучшение функции легких со средним увеличением объема форсированного выдоха на 176 мл (93). Камарго и др. (94) сообщили о проспективном исследовании потребления витамина D матерями во время беременности и отметили, что дефицит витамина D в высокой степени способствует повышению риска астмы.

VDR присутствует не только в тканях, которые регулируют содержание кальция в сыворотке, включая тонкий кишечник, костные клетки и почки, но также практически во всех тканях и клетках организма, включая мозг, толстую кишку, грудь, простату, поджелудочную железу, сердце. , кожа, скелетные мышцы, моноциты и активированные Т- и В-лимфоциты (1, 20–22, 24).Первое понимание некальциемической роли 1,25 (OH) ₂ D ₃ наблюдалось, когда 1,25 (OH) ₂ D ₃ инкубировали с лейкозными клетками мыши и человека. 1,25 (OH) ₂ D ₃ ингибирует пролиферацию лейкозных клеток и индуцирует созревание клеток (20–22, 95, 96). Многие линии раковых клеток и культуры первичных раковых клеток, которые обладают VDR, демонстрируют заметное ингибирование роста и индукцию созревания при воздействии 1,25 (OH) ₂ D ₃ или его активных аналогов (1, 20–22, 24 , 96) (рисунок).1,25 (OH) D делает это, вызывая созревание клеток, регулируя экспрессию p21 и p27 и апоптоз, а также действуя как антиангиогенный фактор (20–22, 24, 95, 96).

Витамин D, образующийся в результате фотопродукции превитамина D или поступающий с пищей, превращается в печени в 25 (OH) D с помощью витамина 25-OHase. 25 (ОН) D превращается в почках 1-ОНазой.1,25 (OH) ₂ D не только регулирует метаболизм кальция и фосфора, но может стимулировать выработку инсулина поджелудочной железой и подавлять выработку ренина почками. 1,25 (OH) ₂ D также взаимодействует со своим ядерным рецептором (VDR) в самых разных тканях и клетках и помогает поддерживать нормальную пролиферацию и дифференцировку клеток. 25 (OH) D также может быть преобразован в 1,25 (OH) ₂ D в самых разных клетках, включая толстую кишку, простату и молочную железу, для аутокринной продукции 1,25 (OH) ₂ D .Считается, что аутокринная продукция 1,25 (OH) ₂ D важна для регулирования роста и созревания клеток, что снижает риск злокачественности клетки. 25 (OH) D также метаболизируется в макрофагах 1-ОНазой с образованием 1,25 (ОН) ₂ D. Экспрессия VDR и 1-ОНазы повышается, когда TLR2 / 1 стимулируется LPS. Это приводит к увеличению экспрессии VDR и 1-OHase. Увеличение продукции 1,25 (OH) ₂ D увеличивает ядерную экспрессию кателицидина (CD) в макрофагах, который является катионным пептидом, который вызывает разрушение инфекционных агентов, включая M.туберкулез .

Жизнь в высоких широтах и ​​предрасположенность к дефициту витамина D увеличивают риск рака толстой кишки, простаты, груди, яичников, пищевода и некоторых других тканей (1, 24, 97–99). Было высказано предположение, что поддержание уровня 25 (OH) D более 20 нг / мл снижает риск рака толстой кишки, простаты, груди и яичников на 30–50% (24, 97–99). Хотя неизвестно, будет ли дефицит витамина D в утробе матери и в младенчестве и детстве наложить на ребенка на всю оставшуюся жизнь повышенный риск этих смертельных видов рака, недавнее наблюдение, что дети, подвергавшиеся наибольшему воздействию солнечного света, имели 40% снижение риска развития неходжкинской лимфомы (100) и увеличение выживаемости от злокачественной меланомы (101) предполагает, что поддержание адекватных уровней 25 (OH) D на протяжении всей жизни может помочь снизить риск многих смертельных видов рака (24, 97–99, 102) .

Проживание выше 35 ° широты в течение первых 10 лет жизни накладывает на ребенка отпечаток на всю оставшуюся жизнь, на 100% повышая риск развития рассеянного склероза, независимо от того, где они после этого живут (24, 103, 104). Жизнь на более высоких широтах и ​​предрасположенность к дефициту витамина D увеличивает риск ряда других аутоиммунных заболеваний, включая диабет 1 типа и болезнь Крона (105, 106). Дети в Финляндии в 1960-х годах, которые получали рекомендованные 2000 МЕ витамина D в день по крайней мере в течение первого года жизни и наблюдались в течение следующего 31 года, продемонстрировали снижение риска развития диабета 1 типа на 80% (105).Кроме того, дети из той же когорты, у которых в возрасте одного года был дефицит витамина D, имели в 2,4 раза повышенный риск развития диабета 1 типа. Дефицит витамина D в утробе матери и в течение первого года жизни также связан с повышенным риском диабета 1 типа (107). 1,25 (OH) ₂ D влияет на иммунную систему (106, 108), и, поскольку β-клетки островков поджелудочной железы имеют VDR, он также стимулирует секрецию инсулина (20–22, 24) (рисунок). Таким образом, гиповитаминоз D у детей может повышать риск не только диабета 2 типа, но также инсулинорезистентности и дисфункции островковых β-клеток (109).

Жизнь на более высоких широтах и ​​дефицит витамина D также связаны с гипертонией и сердечно-сосудистыми заболеваниями сердца (24, 110, 111). Ли и др. (112) сообщили, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ является эффективным регулятором выработки ренина, который контролирует кровяное давление. Исследование у взрослых с гипертонической болезнью, подвергшихся искусственному воздействию солнечного света 3 раза в неделю в течение 3 месяцев, привело к увеличению их уровня 25 (OH) D более чем на 150% и значительному (6 мм рт.ст.) снижению как систолического, так и диастолического артериального давления (113 ).

Аутокринное производство и функция 1,25 (OH)

Циркулирующие уровни 1,25 (OH) ₂ D очень низкие или неопределяемые у пациентов с хроническим заболеванием почек (114). Предполагалось, что почки являются единственным источником 1,25 (OH) ₂ D. Однако, как большинство тканей и клеток в организме имеют VDR, эти ткани и клетки обладают способностью экспрессировать CYP27B1. Таким образом, кожа, простата, грудь, толстая кишка, легкие, мозг и плацента не только экспрессируют VDR, но также обладают способностью производить 1,25 (OH) ₂ D (22, 24, 115, 116).В настоящее время признано, что 1,25 (OH) ₂ D помогает контролировать экспрессию более 200 генов (20–22, 24, 117). Считается, что 1,25 (OH) ₂ D поддерживает здоровье клеток, действуя как дозорный для предотвращения злокачественных новообразований (24, 95, 96) (рисунок).

Активированные макрофаги также экспрессируют CYP27B1 и, таким образом, продуцируют 1,25 (OH) ₂ D. Это механизм, с помощью которого у пациентов с хроническими гранулематозными заболеваниями, такими как саркоидоз и туберкулез, развивается нарушение метаболизма кальция, вызывающее гиперкальциурию и гиперкальциемию (1). , 22, 24).Почему макрофаги продуцируют 1,25 (OH) ₂ D, было неизвестно до Liu et al. (118) сообщили, что активация TLR с помощью LPS приводит к усилению экспрессии не только VDR, но и гена CYP27B1 . Локальная продукция 1,25 (OH) ₂ D индуцировала экспрессию антимикробного пептида кателицидина (LL-37), который считается ключевым фактором врожденного иммунного ответа, когда TLR активируется инфекционным агентом, таким как как Mycobacterium tuberculosis (рисунок).Это замечательное наблюдение объясняет, почему пациенты с туберкулезом часто чувствуют себя лучше, когда их помещают в солярий и подвергают воздействию солнечного света или поднимают на большую высоту, где производство витамина D ₃ в коже более эффективно (14). Это также вероятная причина того, что афроамериканцы, часто страдающие дефицитом витамина D, и дети с дефицитом витамина D имеют повышенную восприимчивость к инфекции ТБ (118). Это также может объяснить, почему широко сообщалось, что дети, страдающие рахитом, часто более подвержены инфекционным заболеваниям, включая вирус простуды (12–14, 119).

Заключение

Витамин D-дефицитный рахит — это болезнь, вызванная недостатком солнечного света. Неспособность оценить благотворное влияние солнечного света на здоровье на протяжении более 300 лет имела разрушительные последствия как для детей, так и для взрослых. Когда, наконец, стало ясно, что воздействие солнечного света может предотвратить и лечить рахит, это привело к рекомендации, чтобы все дети подвергались воздействию разумного солнечного света, чтобы максимально улучшить здоровье костей. Обогащение молока витамином D устранило рахит как серьезную проблему для здоровья, и, следовательно, считалось, что оно решено.

Rickets, однако, неудачно вернулся (120). Основная причина рахита в Соединенных Штатах — непонимание того факта, что в грудном молоке содержится очень мало витамина D, если он вообще содержится, для удовлетворения потребностей младенца. Афроамериканские женщины часто испытывают дефицит витамина D, и женщины, которые всегда носят солнцезащитные средства и принимают только пренатальные поливитамины, также подвержены высокому риску недостаточности витамина D. Если они будут кормить своего ребенка грудным молоком в качестве единственного источника питания, ребенок станет испытывать дефицит витамина D.Если младенец не подвергается воздействию солнечного света или не получает добавки витамина D, у него неизбежно разовьется рахит. Однако скелетные проявления рахита представляют собой лишь верхушку айсберга дефицита витамина D. Дефицит витамина D в утробе матери и в течение первого года жизни имеет разрушительные последствия и может отразиться на жизни ребенка хроническими заболеваниями, которые сократят продолжительность его жизни (24, 57). In utero дефицит витамина D приводит к снижению роста длинных костей внутриутробного развития и несколько более короткому сроку беременности (121).Это было связано с повышенным риском остеопороза и переломов в более позднем возрасте (24, 60, 61, 82, 122). У детей, родившихся и выросших на широтах ниже 35 ° в течение первых 10 лет, риск развития рассеянного склероза в более позднем возрасте снижен на 50% (103, 104). У новорожденных с дефицитом витамина D в течение первого года жизни вероятность развития диабета 1 типа в 2,4 раза выше, чем у детей, получавших 2000 МЕ витамина D ₃ в день (105). Было высказано предположение, что повышенный риск развития шизофрении может быть инициирован внутриутробно и в детстве из-за дефицита витамина D (102).Мышечная функция, врожденный иммунитет, рост и созревание клеток, иммуномодуляция, секреция инсулина, а также регуляция кальция, фосфора и метаболизма костей — все это зависит от витамина D или контролируется им. Таким образом, обеспечение достаточного количества витамина D у женщин во время беременности и новорожденные должны быть немедленно оценены на предмет их статуса витамина D путем измерения уровня 25 (OH) D в пуповинной крови, либо профилактическое введение витамина D должно быть приоритетной задачей. Дефицит витамина D следует немедленно лечить с помощью не менее 1000 МЕ витамина D ₂ или витамина D ₃ в день в течение первой недели жизни.В качестве альтернативы одной дозы витамина D в 200 000 МЕ должно хватить в течение первых нескольких месяцев жизни.

Были большие опасения по поводу интоксикации витамином D у новорожденных. Это произошло в результате плохо описанной вспышки неонатальной гиперкальциемии в 1950-х годах в Великобритании (123), которая привела к принятию в Европе законов, запрещающих обогащение молочных продуктов, а также всех других продуктов витамином D. В 1997 году Институт Медицина рекомендовала, чтобы AI для младенцев и детей всех возрастов составлял 200 МЕ / сут.Такая же рекомендация была сделана для беременных и кормящих женщин. Безопасный верхний предел для младенцев в возрасте 0–12 месяцев составлял 1000 МЕ / сут, а для детей старше 1 года — 2000 МЕ / сут. Однако теперь, основываясь на исторической литературе (14–16), а также на недавней литературе (23, 24, 30, 36, 81, 86, 87), очевидно, что эти рекомендации неадекватны без разумного пребывания на солнце. Хорошо известно, что новорожденные и дети могут переносить однократную дозу 200 000 МЕ витамина D ₂ или витамина D ₃ или дозы витамина D до 3 000 МЕ / сут без каких-либо нежелательных побочных эффектов.Действительно, целью должно быть 400–1000 МЕ / сут для поддержания уровня 25 (OH) D в сыворотке между 30–50 нг / мл, как и у взрослых. Младенцы и дети обычно получали 400–2000 МЕ витамина D ₂ или витамина D ₃ в день в течение первых лет жизни без каких-либо сообщений о токсичности (23, 80, 105, 107). Обычно было обнаружено, что дозы более 50 000 МЕ / сут витамина D ₂ вызывают токсичность (12–14).

В Канаде всем младенцам рекомендуется получать 400 МЕ / сут с рождения.Эта рекомендация была успешно реализована и не привела к зарегистрированным случаям интоксикации витамином D или гиперкальциемии. Я считаю, что 200 МЕ витамина D, рекомендованные Американской академией педиатрии, неоптимальны (124). Эта доза может предотвратить явный рахит, но не предотвратит дефицит витамина D.

Надеюсь, история не повторится. Следует принять во внимание широко распространенное беспокойство по поводу того, что любое прямое солнечное воздействие увеличивает риск относительно доброкачественного и нелетального плоскоклеточного и базально-клеточного рака.Это хроническое чрезмерное воздействие солнечного света и солнечные ожоги в детстве, которые увеличивают риск немеланомного рака кожи (125). Меланома, один из видов рака, которого больше всего опасаются из-за его способности быстро метастазировать, прежде чем это станет очевидным для пациента или врача, была названа раком кожи, индуцированным солнцем. Однако большинство меланом возникает на участках, наименее подверженных воздействию солнца, и сообщалось, что профессиональное воздействие солнечного света снижает риск меланомы (125).

30-летняя кампания по рекомендации воздержания от воздействия солнца не остановила роста заболеваемости раком кожи (125).Любопытно, что в 1930-х и 1940-х годах, когда детей поощряли подвергать воздействию солнечного света и искусственного УФ-излучения для лечения рахита, заболеваемость раком кожи не увеличивалась. Таким образом, необходимо провести переоценку положительного эффекта разумного воздействия солнечного света, как это было отмечено Австралийским колледжем дерматологов и Советом по раку Австралии, которые рекомендуют баланс между предотвращением увеличения риска рака кожи и достижением достаточного количества УФ-излучения для поддержания здоровья. адекватный уровень витамина D.

Благодарности

Эта работа была частично поддержана грантами NIH M01RR00533 и AR36963 и UV Foundation.

Сноски

Использованы нестандартные сокращения: 1-ОНаза, 25-гидроксивитамин D-1α-гидроксилаза; 1,25 (OH) ₂ D, 1,25-дигидроксивитамин D; 25 (OH) D, 25-гидроксивитамин D; ДАД, витамин D-связывающий белок; FGF23, фактор роста фибробластов 23; PHEX, гомолог фосфат-регулирующей эндопептидазы, Х-связанный; ПТГ, паратироидный гормон; RANKL, активатор рецептора лиганда NF-κB; RXR, рецептор X ретиноевой кислоты; SPF, солнцезащитный фактор; UVB, ультрафиолет B; VDR, рецептор витамина D; VDRE, элемент, реагирующий на витамин D.

Конфликт интересов: Автор заявил об отсутствии конфликта интересов.

Цитата для этой статьи: J. Clin. Инвестировать. 116 : 2062–2072 (2006). DOI: 10,1172 / JCI29449.

Список литературы

Рахит — обзор | Темы ScienceDirect

Определение

Рахит означает недостаточную минерализацию остеоида в пластине роста, сопровождающуюся изменением структуры пластинки роста.Клинически проявляется деформацией скелета. Похожий процесс, называемый остеомаляцией , включает недостаточную минерализацию остеоидов на других поверхностях кости. В то время как остеомаляция сосуществует с рахитом у растущих детей, также возможна остеомаляция без явного рахита у детей. Остеомаляция может возникнуть у взрослых, но, поскольку пластинки роста срослись, рахит — нет. Процесс остеомаляции следует отличать от остеопороза или остеопении, которые также включают низкий объем кости, но нормальную минерализацию.Хотя оба могут иметь низкую плотность костей и, следовательно, неотличимы только на основе DXA-сканирования, методы лечения различны, и большинство агентов остеопороза противопоказаны при остеомаляции.

Гистологически рахит и остеомаляция проявляются в виде широких остеоидных швов с замедлением скорости минерализации. При рахите пластинки роста становятся неравномерными и расширенными, что приводит к замедленному апоптозу гипертрофических хондроцитов. На рентгенограмме пластинки роста видны расширенные пластинки роста, а также чашевидный и потрепанный вид (рис.16.11). Может наблюдаться искривление или скручивание длинных костей, обычно ног. Дополнительные функции включают лобные выступы, краниотабы (размягченные кости черепа), широкие запястья, колени и лодыжки, а также расширение реберно-хрящевых соединений (так называемые рахитические четки ). Длительный нелеченый рахит может привести к низкому росту, а также к деформации ног. Рахит может быть связан со слабостью проксимальных мышц и задержкой основных моторных этапов. Клинические проявления рахита одинаковы независимо от основной этиологии, хотя степень тяжести варьируется у разных пациентов, даже у пациентов с той же этиологией.

Рисунок 16.11. Рентгеновский снимок 15-месячного мальчика с витаминным D-дефицитным рахитом.

Обратите внимание на перелом правой ключицы (белая стрелка). Также наблюдается потертость и купирование метафизов плечевой кости (дистальный метафиз отмечен серой стрелкой) с небольшими пятнами на костях, характерными для рахита.

Рахит и остеомаляция могут иметь приобретенные или наследственные причины. Приобретенные причины обычно связаны с нарушением питания или нарушением всасывания витамина D и кальция, реже фосфата.Таким образом, биохимический анализ на 25 (OH) D, кальций, креатинин и фосфор является полезным методом диагностики рахита или остеомаляции. Уровень кальция и фосфата в сыворотке крови может быть низким или нормальным на фоне пищевого рахита. Также полезно измерение сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ), поскольку у людей с рахитом, как правило, повышаются с возрастом общая (ЩФ) и костно-специфическая щелочная фосфатаза (BSAP) концентрации. Низкая ЩФ на фоне клинического и рентгенологического рахита указывает на гипофосфатазию (ГП), а не на пищевой рахит.У людей, страдающих рахитом, уровень ПТГ увеличивается в ответ на низкий уровень витамина D и / или кальция, что приводит к низкой экскреции кальция с мочой. Измерение активного гормона 1,25 (OH) ₂ D бесполезно, если ожидается дефицит питания, поскольку из-за стимулирующего эффекта ПТГ на активность 1α-гидроксилазы концентрации 1,25 (OH) ₂ D может быть повышенным, нормальным или низким при дефиците витамина D. Концентрация 1,25 (OH) ₂ D в окружающей среде, вероятно, зависит от количества субстрата 25 (OH) D.Кроме того, физиологически 25 (OH) D циркулирует в наномолярных (10 ^-9 M) концентрациях, в то время как 1,25 (OH) ₂ D циркулирует в пикомолярных (10 ^-12 M) концентрациях. Таким образом, измерение 1,25 (OH) ₂ D при рахите ограничено ситуациями, когда рассматриваются этиологии рахита, отличные от недостаточности питания (например, генетические аномалии, влияющие на 1α-гидроксилазу или VDR).

Рахит: обзор и многое другое

У детей с опасно низким уровнем витамина D способность организма усваивать питательные вещества становится проблемой.Когда это происходит, у них может развиться рахит — состояние, которое приводит к деформации костей, задержке роста и легко ломаемым костям.

Витамин D — важное питательное вещество, которое играет жизненно важную роль в усвоении других минералов, таких как кальций и фосфор — двух питательных веществ, которые работают вместе, чтобы помочь укрепить кости. Когда растущий ребенок не получает необходимого питания, их кости не будут расти должным образом и станут более восприимчивыми к переломам и нездоровым изгибам.

История, связанная с рахитом, не ясна, но некоторые исследования показывают, что он был задокументирован до открытия витамина D и что само состояние могло быть причиной того, что люди узнали о витамине и его важности в повседневном питании.

Виды рахита

Есть три типа болезней рахита. В зависимости от типа каждое состояние влияет на разную часть населения.

Дефицит питания

Минерализация костей происходит, когда кальций и фосфор работают вместе, образуя кристаллы, способствующие росту костей. Этот процесс является жизненно важной частью производства костей и костной ткани, хотя он может быть прерван множеством вещей.

Основной причиной рахита, останавливающего или замедляющего процесс минерализации костей, является дефицит витамина D.

Наследственный гипофосфатемический рахит

Другая форма рахита, известная как наследственный гипофосфатемический рахит, может передаваться генетически от родителей к ребенку. Этот тип заболевания напрямую связан с уровнем фосфата в крови и вызван генетическими мутациями, которые приводят к дисбалансу.

Мутации происходят в определенных генах, которые предназначены для регулирования определенного белка, который отвечает за функцию почек по поглощению фосфата обратно в кровоток.Когда белок становится слишком активным в организме, это приводит к дисбалансу фосфатов и наследственному рахиту.

Взрослый рахит

Хотя рахит, как правило, является детским заболеванием, у пожилых людей может развиться аналогичное состояние, называемое остеомаляцией. Оно классифицируется как размягчение костей и также вызвано дефицитом витамина D.

Симптомы рахита

Симптомы, представленные при всех типах рахита, включая остеомаляцию у взрослых, схожи, но могут варьироваться по степени тяжести в зависимости от прогрессирования заболевания.Общие симптомы включают:

• Боль в костях, пораженных болезнью, которая может влиять на ходьбу и походку
• Утолщение в щиколотках, запястьях, коленях
• Кривые ножки
• У детей размягчение черепа и неестественное искривление позвоночника
• Проблемы со здоровьем полости рта, такие как ослабление зубной эмали, поздний рост зубов и склонность к кариесу
• Кости, которые легко сломать или сломать

У людей с рахитом также может быть меньше идеального количества кальция в крови.Это может привести к обострению болезни и появлению новых симптомов. Они включают:

• Судороги и подергивания мышц
• Колоты и иглы или покалывание в руках и ногах.

Эти симптомы могут быть изнурительными, и с ними трудно справиться до постановки правильного диагноза. Хорошая новость в том, что тестирование — это простой процесс.

Диагностика

Если вы заметили у своего ребенка какие-либо из этих симптомов, важно обратиться к врачу.Поскольку рахит может привести к задержке роста и проблемам с костями в более позднем возрасте, раннее выявление болезни и своевременное лечение могут предотвратить дальнейшую потерю костной массы.

Они осмотрят вашего ребенка с помощью анализов крови и рентгена, чтобы определить, связаны ли симптомы со случаем рахита. Анализы крови предназначены для проверки уровня кальция, фосфора и витамина D в крови. В редких случаях образцы костей могут быть взяты, чтобы подтвердить случай заболевания.

Лечение

Лечение зависит от вида рахита.

Лечение рахита, вызванного дефицитом питательных веществ

В случае рахита, вызванного дефицитом витамина D, лечение может быть таким же простым, как увеличение его потребления. В зависимости от серьезности дефицита, ваш врач может разработать индивидуальный и конкретный план лечения.

Это улучшит как уровень витамина D, так и способность организма усваивать другие важные питательные вещества для здоровья костей.Есть несколько способов увеличить количество витамина D естественным путем, например, получать больше солнечного света и придерживаться диеты с оптимальным уровнем витаминов и питательных веществ, необходимых для здоровья.

Продукты, содержащие полезное количество витамина D, включают:

• Жирная рыба
• Красное мясо
• Яйца
• Некоторые крупы
• Сыр
• Бобовые
• Гайки
• Семена
• Соевые продукты

Правильное лечение рахита, связанного с его дефицитом, будет зависеть от множества факторов.Например, с точки зрения уровня витамина D, вызванного солнечным светом, людям с более темной кожей труднее усваивать необходимые питательные вещества от солнца, и для достижения тех же результатов им может потребоваться более длительное воздействие.

Лечение наследственного рахита

В том случае, если рахит является генетическим заболеванием, лечение проводится путем перорального приема фосфата для повышения уровня в крови. Также может быть полезно принимать кальцитриол, активную форму витамина D, чтобы помочь с абсорбцией фосфата.

Еще один препарат показал себя многообещающим при лечении наследственного рахита. Рассматриваемый препарат называется Буросумаб и был разработан для устранения симптомов и распространенности этого редкого заболевания.

Копинг

Рахит у ребенка может быть пугающим. Хорошая новость заключается в том, что, хотя симптомы могут быть изнурительными и серьезными, их можно легко вылечить с помощью добавок и хорошо разработанного медицинского плана.

Перспективы лечения всех форм рахита хорошие, и многие дети с рахитом могут увидеть регресс как симптомов, так и деформаций костей в течение трех месяцев после начала лечения.

Слово от Verywell

Если вы заметили у себя или своего ребенка какие-либо из вышеперечисленных симптомов, важно сразу же обратиться за помощью к своему врачу.

Они смогут составить для вас индивидуальный план в зависимости от уровня и прогрессирования рахита. Хотя последствия заболевания могут иметь большое негативное влияние на вашу повседневную жизнь, лечение легко достижимо и эффективно.

Вы сможете лучше справиться с диагнозом рахит, если будете точно знать, что делать, чтобы выздороветь.Устранение деформаций костей возможно, и выздоровление произойдет всего в нескольких шагах, даже когда болезнь находится на самой тяжелой стадии.

Образы ребенка с рахитом. Эти изображения 2-летнего ребенка с …

Контекст 1

… при 120 ° / сек были значительно ниже в гомозиготной группе AA по сравнению с группами aa и Aa. В исследовании с участием 253 мужчин (54,9 10,2 года) гомозиготы Bt (т. Е. Те, у кого генотип BB в сайте Bsm I и генотип tt в сайте ассоциированного полиморфизма, а именно Taq I) имели более высокую изометрическую силу квадрицепса при 150 ° на изокинетическом динамометре. чем носители аллелей b или T без и с поправкой на смешивающие факторы (P 0.01 после настройки) (187). Однако такой связи не было обнаружено при тестировании этого же параметра под углом 90 ° или 120 ° или при оценке силы сгибателей коленного сустава. Среди 120 турецких мужчин (65 лет) сила разгибателей колена на динамометре была значительно выше у лиц с гомозиготностью BB на участке Bsm I, чем в группе Bb / bb, но не было обнаружено значительной связи между мышечной массой и силой (192). . Два популяционных исследования, изучающих частоту падений, показывают, что генотип bb полиморфизма Bsm I может защищать от падений.В исследовании, проведенном в Италии, в котором участвовали 259 пожилых пациентов, проживающих в общинах (возраст 80 лет), частота падений различалась в зависимости от генотипа Bsm I, причем при многомерном анализе чаще наблюдались среди пациентов с генотипом BB или bb (193). Данные, собранные в двух отдельных популяционных группах пожилых женщин, а именно в Абердинском проспективном скрининговом исследовании на остеопороз (APOSS) и исследовании остеопороза и ультразвука (OPUS), также выявили более высокую частоту повторных падений, о которых сообщают сами женщины, среди женщин с генотипом BB Bsm. Полиморфизм I по сравнению с таковыми с генотипом bb (194).Значительные различия в функциях с большей легкостью вставания со стула наблюдались у гомозигот bb по сравнению с носителями аллеля B. Эти исследования не смогли продемонстрировать связь между полиморфизмом Fok 1 и измерениями баланса или мышечной силы. Помимо полиморфизма VDR, недавнее популяционное исследование, в котором участвовали 153 мужчины и 596 женщин (65–101 год), выявило связь между SNP в гене CYP27B1 (т.е. 1260 и 2838 фунтов стерлингов) и риском перелома в течение 2,2–2 лет. летнего периода наблюдения (195).Не было различий в риске падений между участниками, и мышечная сила не исследовалась. Есть ограничения в интерпретации этих данных. Необходимы более масштабные исследования для оценки связи между мышечной силой и генетическим полиморфизмом, а также необходимы дополнительные функциональные исследования воздействия на функцию VDR. Конкретные полиморфизмы в гене, кодирующем VDR, могут быть связаны с развитием инсулинорезистентности и диабета 2 типа среди определенных групп населения. Однако, опять же, данные неубедительны из-за в целом небольшого размера выборки в этих исследованиях и вариабельности популяций и изученных конечных точек.Эти исследования обобщены в таблице 3. Рахит и остеомаляция веками ассоциировались с мышечной слабостью и гипотонией (196, 197). Сообщалось о слабости проксимального отдела мускулатуры нижних конечностей в группе взрослых с остеомаляцией, которые ответили на терапию высокими дозами витамина D в 1960-х годах (198). В документе не сообщалось, все ли пациенты ответили или были ли ответы полными. Помимо общей слабости, обычно описываются более специфические проксимальные мышечные дефициты, в том числе трудности с подъемом из положения сидя или на корточках, подъемом по лестнице или поднятием предметов (199–201).Об изменениях походки, часто описываемых как походка вразвалку или похожая на пингвина внешность, широко сообщается и, возможно, они являются комбинированным результатом боли в костях, мышечной боли и проксимальной слабости (199, 202). Фотографии ребенка с рахитом демонстрируют потенциально серьезные последствия дефицита витамина D (рис. 7). Однако классический образец проксимальной слабости, наблюдаемый при дефиците витамина D, неспецифичен. Многие эндокринные и метаболические нарушения, включая почечную недостаточность, гиперпаратиреоз, гипофосфатемию, синдром Кушинга и гипертиреоз, а также терапия глюкокортикоидами могут иметь сходные клинические признаки (203, 204).Электромиографические изменения, наблюдаемые у субъектов с дефицитом витамина D и мышечной слабостью, подтверждают миопатию, но без специфических особенностей (201). В отчетах о миопатии с дефицитом витамина D у многих субъектов были множественные биохимические нарушения, связанные с кальцием, фосфатом и ПТГ, которые коррелировались с восполнением запасов витамина D, что затрудняло оценку индивидуальной роли каждого компонента в развитии остеомалятической миопатии ( 205). Эти наблюдения легли в основу убеждения, что миопатия у этих субъектов не была напрямую связана с дефицитом витамина D, а скорее являлась общим результатом остеомаляции и связанных с ней биохимических нарушений (206).Обратимость миопатии при приеме добавок витамина D описывалась в ряде серий случаев (200, 207, 208). Недавняя серия исследований описала наличие прогрессирующей мышечной слабости у молодых женщин с дефицитом витамина D в вуали из Саудовской Аравии [90% имели 25D ≥ 8 нг / мл (20 нмоль / литр)] (205). Некоторым женщинам требовалась инвалидная коляска. Значительные улучшения наблюдались после 3 месяцев приема добавок витамина D и кальция (800 МЕ и 1200 мг в день, соответственно). К концу исследования пациенты, прикованные к инвалидной коляске, самостоятельно передвигались.В другой серии случаев пять пациентов с миопатией, перешедшей в инвалидное кресло, получали витамин D 2 (50 000 МЕ еженедельно) (209). Исходно у них был дефицит [25D 5–13 нг / мл (12–32 нмоль / л)] с вторичным гиперпаратиреозом (диапазон интактного ПТГ 13–89 пмоль / л).