Реакция местная на акдс: Противопоказания и побочные реакции к вакцинациям

Вторая инъекция обязательно переносится хуже первой?

В случае вакцин на основе матричной РНК это действительно так. И у людей, привитых Pfizer/BioNTech, и у людей, привитых Moderna, системные побочные реакции чаще регистрировались после второй дозы вакцины, чем после первой. О «Спутнике V» таких данных пока нет.

Чтобы вакцина подействовала лучше, людям делают несколько прививок — в случае коронавирусной болезни речь идет о двух инъекциях. Множественные иммунизации называются «прайм-буст».

Если немного упростить, первая доза вакцины активирует иммунологическую память, а вторая укрепляет ее. Когда человеку делают первую прививку, организм еще не готов ко встрече с возбудителем, и реагирует довольно «вяло». За 21 день, который должен пройти с момента первой вакцинации, иммунная система «копит силы». И, когда после второй инъекции она снова встречается в вакциной, иммунная реакция выходит куда более мощная. А, значит, и побочные эффекты могут получаться более сильными.

Вернуться наверх

Пишут, что тяжелых побочных эффектов от вакцины практически нет, а всем моим друзьям после укола было «очень плохо»! Разработчики врут?

Разные люди по-разному воспринимают боль и неприятные ощущения: кому-то покажется, что после прививки он чуть не умер, а кто-то в тех же обстоятельствах решит, что практически ничего не почувствовал.

Но «чуть не умер» — это субъективное переживание. А у медиков есть стандарты и протоколы оценки того, что такое плохо и как сильно кому-то плохо. И когда они что-то говорят о побочных эффектах вакцины, то ссылаются на эти стандарты. Оттуда и берется «практическое отсутствие» тяжелых побочных эффектов.

Pfizer/BioNTech, Moderna и Центр им. Гамалеи использовали в клинических испытаниях своих вакцин стандартизированную шкалу оценки токсичности — международное руководство, которое помогает оценить степень тяжести побочных эффектов у здоровых взрослых добровольцев.

Согласно ней, тяжесть побочных эффектов делится на четыре степени: легкую (1 степень), умеренную (2 степень), тяжелую (3 степень) и потенциально угрожающую жизни (4 степень). У каждой степени есть свои критерии. Например, легкая лихорадка — это температура тела в районе 38-38,4 °С, умеренная — от 38,5 до 38,9 °С, тяжелая — 39-40 °С, а потенциально угрожающая жизни — выше 40 °С.

Когда создатели вакцин пишут, что у привитых людей не было серьезных нежелательных явлений, это означает, что у них не было побочных эффектов 3 и 4 степени. Если продолжить пример с лихорадкой, это означает, что ни у одного участника исследования температура не поднималась выше 39°С. А вот от 38,5°С до 38,9 °С — пожалуйста.

Если после прививки вы почувствуете слабость, у вас поднялась температура до 39°С, болит место инъекции и мышцы, можно принять безрецептурное жаропонижающее или обезболивающее: таблетку ибупрофена или парацетамола. Через три дня все должно пройти.

Но если через сутки после укола покраснение или болезненность в месте стали усиливаться, или если неприятные ощущения, связанные с прививкой, не прошли через три дня, имеет смысл проконсультироваться с врачом.

Вернуться наверх

Если нет побочных эффектов — значит, вакцина не сработала?

Может ли быть связано ли полное отсутствие побочных эффектов c тем, что прививка совсем не сработала, неизвестно. Вакцины прошли клинические испытания, их эффективность показана на достаточно больших выборках. Поэтому если вы вообще ничего не чувствуете, это еще не значит, что ничего не происходит.

Большинство экспертов по всему миру действительно считают, что побочные эффекты после вакцинации появляются в результате иммунного ответа организма на прививку. Во всяком случае, CDC сообщает, что и в случае с вакциной от Pfizer/BioNTech, и в случае вакцины Moderna люди в возрасте 18-64 лет страдали от побочных эффектов чаще, чем люди старше 65 лет. Возможно, все дело в том, что с возрастом падает интенсивность иммунного ответа на чужеродные антигены. Однако пока эффективность вакцин у пожилых людей изучена недостаточно, так что мы не можем сказать наверняка, насколько хорошо на них действуют прививки.

Тем не менее, если вам меньше 65 лет, но после инъекции вы не почувствовали ничего особенного, это еще не значит, что прививка не подействовала. Все люди разные, и интенсивность иммунного ответа тоже может отличаться.

Вернуться наверх

Даниил Давыдов

Побочные реакции вакцинации | Прима Медика

Побочные эффекты при вакцинации

Чаще всего побочные реакции являются отражением процесса выработки иммунной защиты, и представляют собой нормальный ответ организма на введение содержащихся в вакцине белков инфекционного агента. 

Повышение температуры тела в ответ на прививку возникает при выбросе в кровь активных молекул, участвующих в развитии иммунного ответа. Если побочные реакции имеют не тяжелый характер, то их можно рассматривать как благоприятный признак, свидетельствующий о выработке поствакцинальной защиты.

Побочные реакции принято делить на:

• местные, т.е. возникающие в месте укола (покраснение, болезненность, уплотнение),
• общие, то есть те, которые затрагивают весь организм в целом — повышение температуры тела, недомогание и др.

Однако, такие побочные реакции, как очень высокое повышение температуры или другие реакции, нарушающие нормальный ритм жизни человека, относят к осложнениям или тяжелым побочным реакциям. О возникновении таких ситуаций медицинские работники незамедлительно сообщают в организации, контролирующие качество вакцин. Это позволяет выявлять серии вакцин, которые вызывают побочное действие, и изымать их из пользования.

Обычно побочные реакции на прививки инактивированными (то есть, не содержащими живой инфекционный агент) вакцинами возникают через 1-2 дня после прививки и проходят самостоятельно, без лечения. Реакции на прививки живой вакциной (то есть содержащей ослабленный и измененный инфекционный агент) могут развиваться позже — через 2-10 дней, и так же проходить без лечения.

Местные побочные реакции

К местным побочным реакциям относятся

Местные реакции могут возникать как в ответ на саму инъекцию, так и под воздействием содержащихся в вакцине веществ.

Иногда вакцины специально изготавливаются с использованием адъювантных технологий, которые призваны вызывать местное воспаление и привлечь в очаг как можно больше клеток иммунной системы. Это делается для увеличения силы иммунного ответа, так как введение инактивированных вакцин может сопровождаться формированием недостаточно напряженной защиты. На такие вакцины возникновение местных реакций закономерно (АКДС, АДС, против гепатита А и В).

Способ введения вакцин также влияет на число местных реакций. Все инъекционные вакцины лучше вводить внутримышечно. Мышцы гораздо лучше снабжаются кровью, вакцина лучше всасывается, сила иммунного ответа больше.

Общие реакции

К общим реакциям относят

• повышение температуры тела,
• распространенную сыпь,
• нарушение аппетита и самочувствия,
• головную боль,
• головокружение,
• кратковременную потерю сознания,
• цианоз,
• похолодание конечностей.

При использования вакцин, содержащих живой ослабленный штамм вируса, возможно развитие стертой картины инфекции, от которой производилась вакцинация. Например, после прививки против кори на 5 — 10 сутки возможно развитие специфической реакции, характеризующуюся повышением температуры, сыпью, катаральными явлениями, что классифицируется как постпрививочная корь.

Частота побочных реакций хорошо изучена — как правило, они встречаются не более, чем у 10% пациентов и в 95% случаев носят незначительный характер, не требующий внимания мед.работников. При проведении вакцинации против краснухи, врачи ожидают появления примерно 5% общих реакций, а при вакцинации против гепатита В — около 7% местных реакций.

Поствакцинальные осложнения

В отличие от побочных реакций, осложнения вакцинации — это достаточно тяжелые последствия, возникающие в ответ на введение прививки. 

В качестве примеров осложнений, можно назвать

В отличие от побочных реакций, поствакцинальные осложнения встречаются крайне редко, при самих инфекциях, от которых защищают прививки, эти же осложнения встречаются в сотни (!) раз чаще — частота такого осложнения, как энцефалит на коревую вакцину, составляет 1 на 5-10 миллионов прививок, генерализованная БЦЖ-инфекция — 1 на 1 млн прививок.

Причинами поствакцинальных осложнений считаются:

1. Особенности организма пациента:
   • Индивидуальные реакции, вследствие аллергии;
   • Скрытый период серьезных заболеваний в момент проведения вакцинации;
   • Присоединение гнойной инфекции в месте инъекции;
2. Нарушения со стороны медицинских и фармацевтических работников:
   • нарушение условий хранения вакцины;
   • нарушение техники введения вакцины;
   • нарушение инструкции по введению вакцины;

Советы педиатра после проведения вакцинации

1. Не купаться в ванне в день вакцинации или в период повышения температуры тела. Допустимы только легкие гигиенические процедуры и подмывание ребенка под проточной водой.

2. Гулять при нормальной температуре тела.

3. Не вводить новые продукты в рацион питания ребенка и кормящей матери (если ребенок находится на грудном вскармливании) в течение 1 недели после введения инактивированных вакцин или в течение 3-х недель после введения прививок против кори, краснухи, паротита и ветряной оспы.

4. Повышение температуры тела, капризность и беспокойство могут возникнуть у ребенка в течение первых 3-х дней после вакцинации инактивированными вакцинами. При введении вакцин против кори, краснухи, паротита и ветряной оспы возможно развитие поствакцинальных реакций с 5-ого по 21-ый день в виде повышения температуры, появления сыпи, припухлости шейных лимфатических узлов, подчелюстных слюнных желез, кратковременного сухого кашля.

2. Общие нежелательные явления. При повышении температуры выше 38,0^С дать одно из жаропонижающих средств: парацетамол, ибупрофен (свечи или сироп) в возрастной дозировке. При повторном повышении температуры тела – повторить.

5. При появлении сыпи или местной реакции в виде покраснения, отека и припухлости в месте введения вакцины давать ребенку в течение 3 дней один из антигистаминных препаратов — действующее вещество — Диметинден: 7 — 12 мес. – по 8 кап. 3 раза в день, 1 – 3 года – по 12-15 кап. 3 раза в день; или действующее вещество – Цетиризин: от 6 до 12 мес. – по 5 кап. 1 раз в день, от 1 года до 2-х лет – по 5 кап. 2 раза в день, от 2 до 6 лет – по 10 кап. 1 раз в день, старше 6 лет – по 10 кап. 2 раза в день или 1 табл. (10 мг) в день.

 Версия для печати

Вакцина Пентаксим

Пентаксим

Пентаксим – это прививка нового поколения, содержащая в себе 5 компонентов для вакцинации сразу от пяти инфекций: полиомиелита, столбняка, коклюша, дифтерии и ХИБ-инфекции (которые вызывает гемофильная палочка В). Отсюда и название вакцины – пента по латински значит «пять». Сделать прививку пентаксим вы можете в нашем медицинском центре.

Преимущества Пентаксима

Пентаксим заменяет сразу три старые, монокомпонентные вакцины, которые делались ранее – АКДС, Имовакс-Полио и Анти-ХИБ. Поэтому вместо трех прививок, из которых каждая вызывает свои побочные эффекты и осложнения, ребенку нужно будет перенести всего одну.

Еще один немаловажный плюс пентаксима заключается в том, что он содержит только мертвые компоненты, которые не могут спровоцировать начало инфекционного заболевания и дают гораздо меньшую антигенную нагрузку на детский организм.

 В то время, как АКДС, к примеру, содержит ослабленные, но все же живые бактерии с коклюшным антигеном. В живой вакцине от полиомиелита, которую закапывают детям в рот, также содержатся ослабленные вирусы. Они могут вызвать бурный ответ иммунной системы на вторжение, которая знакома многим родителям: резкое повышение температуры тела, различных высыпаний и аллергических реакций. Тяжелым осложнением, встречающимся у 1-4% детей, является развитие заболеваний, от которых делалась вакцина. Мертвые компоненты пентаксима полностью исключают риск подобных осложнений.

Вакцина пентаксим по графику вводится ежемесячно, начиная с 3-х мес. возраста 4 раза. Ревакцинация осуществляется в возрасте 18 месяцев, для нее используются 4 компонента без пятого – лифолизата анти-ХИБ. Прививание пентаксимом может быть использовано до достижения детьми 6-летнего возраста.

Как у любого лекарственного препарата, у пентаксима есть свои противопоказания: энцефалопатия, нарушения свертываемости крови,  аллергические реакции на любые другие вакцины с аналогичным действием, острые инфекционные и прочие заболевания, которые сопровождаются высокой температурой тела, хронические болезни в период обострения.

Побочные действия пентаксима

К побочным действиям препарата относят реакции в месте укола – болезненность и уплотнение, покраснение. В очень редких случаях возникает отек одной или обеих ног (реакция на ХИБ-компонент), который проходит в течение суток.

Общие реакции на вакцину – повышение температуры, плаксивость и раздражительность, нарушения сна и аппетита. Гораздо реже развиваются диарея и рвота, сыпь, снижение артериального давления.

Как подготовить ребенка к прививке

Перед вакцинацией желательно не кормить ребенка, а предложить обильное питье. В поликлинике нужно проследить, чтобы ребенок не был вспотевшим. Если это все-таки произошло, нужно выждать время, пока ребенок остынет, и только после этого идти на прививку. После вакцинации желательно не давать пищу ребенку 1-2 часа, ограничившись питьем. Если же ребенок голоден, то предложить ему диетическую пищу, исключая жирное и сладкое, так как это может ухудшить переносимость вакцины.

Если температура повысилась, обязательно нужно дать жаропонижающее средство, содержащее парацетамол, нимесулид или ибупрофен. В случае появления каких-либо нетипичных симптомов нужно оперативно обратиться к врачу.

Дата публикации: 13.12.2018 17:05:16

Типы, сопутствующие симптомы и лечение

Что такое сыпь при ВИЧ?

Сыпь, вызванная ВИЧ, — это раздраженная кожа, поражающая людей, инфицированных вирусом. Он может быть зудящим, красным или пурпурным или болезненным.

У большинства людей, живущих с ВИЧ, в какой-то момент появляется сыпь. Это частый симптом, который может возникнуть на ранних (острых) или поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Для многих это может быть одним из первых признаков заражения.

Типы сыпи при ВИЧ

Сыпь может быть вызвана многими вещами. Некоторые из них могут быть серьезными и нуждаются в лечении.Причины включают:

Ваш врач должен проверить наличие высыпаний, связанных с ВИЧ.

Сыпь, вызванная острой ВИЧ-инфекцией

Эта сыпь часто выглядит как слегка приподнятый участок кожи. Обычно это:

• На туловище или лице, а иногда и на руках и ногах
• Красный у людей со светлой кожей или более фиолетовый у людей с темной кожей

Другие симптомы ВИЧ

Сыпь возникает, когда ваше тело пытается бороться с вирусом. К другим симптомам ранней ВИЧ-инфекции относятся:

Обычно они длятся около 2 недель.

Когда обращаться к врачу

Поскольку эти симптомы могут выглядеть и ощущаться как другие распространенные заболевания (например, грипп или аллергическая реакция) и быстро проходят, многие люди не осознают, что они могут быть признаками ВИЧ-инфекция. Как только эти ранние симптомы исчезнут, вы можете не заметить других гораздо позже.

Если у вас появилась сыпь и вы думаете, что могли заразиться ВИЧ, не ждите. Анализ крови может легко определить, есть ли у вас вирус. Чем раньше вам поставят диагноз, тем раньше вы сможете начать лечение.Лекарства помогут контролировать вирус, предохранят вашу инфекцию от СПИДа, помогут вам оставаться здоровыми и жить дольше. Они также снизят ваш риск передачи ВИЧ другим людям.

Сыпь, вызванная ВИЧ, вызванная другими инфекциями

ВИЧ ослабляет клетки, которые обычно борются с инфекцией. Со временем, особенно если вы не принимаете лекарства от ВИЧ, вашему организму может стать тяжелее переносить инфекции, вызывающие сыпь.

Сюда могут входить:

• Сифилис. Если не лечить это заболевание, передающееся половым путем, сразу, через 2–8 недель после заражения у вас может появиться сыпь, особенно на подошвах ног и ладонях.
• Контагиозный моллюск. Эта вирусная кожная инфекция вызывает небольшие бугорки телесного цвета, которые могут появиться на любом участке тела, но обычно не на руках или подошвах ног. Вы можете получить 100 и более ударов. Это заразно, то есть вы можете передать его кому-нибудь, прикоснувшись к его коже, поделившись полотенцами или постельным бельем, или прикоснувшись к одним и тем же предметам.Обычно неровности проходят сами по себе. Но они могут быть больше и тяжелее лечить людей, инфицированных ВИЧ или СПИДом. Лечение ВИЧ-инфекции может помочь укрепить вашу иммунную систему.
• Вирусы герпеса . Они часто встречаются у людей с ВИЧ и СПИДом, и людям с ослабленной иммунной системой сложнее остановить обострения. Опоясывающий лишай (также известный как опоясывающий герпес) может вызвать болезненную кожную сыпь, которая выглядит как полоса водяных пузырей. Он может покрывать всю часть вашего тела, но чаще всего встречаются туловище, руки, ноги и лицо.Немедленно обратитесь к врачу, если вы считаете, что у вас опоясывающий лишай. Чем раньше вы начнете принимать лекарства, тем лучше они подействуют. Обезболивающие и противовирусные препараты улучшат ваше самочувствие и помогут быстрее избавиться от него. Если опоясывающий лишай находится рядом с глазами и не лечить, он может нанести непоправимый ущерб. Вы также можете получить сыпь вокруг рта или половых органов, вызванную простым герпесом. В их лечении могут помочь противовирусные препараты.
• Саркома Капоши. Это разновидность рака кожи. Похоже на темные пятна, которые могут быть коричневыми, пурпурными или красными.Обычно это случается, когда кто-то болеет СПИДом.

Высыпания, вызванные ВИЧ, вызванные лекарствами

Лекарства, которые лечат ВИЧ и связанные с ним инфекции, могут вызывать высыпания. Они часто проходят через несколько дней или недель после прекращения приема препарата. Поговорите со своим врачом, прежде чем прекратить прием любых лекарств.

Если у вас появляется сыпь вместе с лихорадкой, усталостью, головной болью, мышечными болями, расстройством желудка, рвотой и болью в животе, у вас может быть «реакция гиперчувствительности», которая может возникнуть при приеме нескольких лекарств от ВИЧ, в том числе:

Обратитесь за медицинской помощью немедленно помогите, если у вас есть эти симптомы или если у вас:

• Лихорадка
• Болезненная красная или пурпурная сыпь
• Волдыри, распространяющиеся на вашей коже, вокруг рта, носа и глаз

Это могут быть признаки Стивенса -Синдром Джонсона, тяжелая форма реакции гиперчувствительности.Это редко, но может быть опасным для жизни.

Лечение сыпи при ВИЧ

Лечение кожной сыпи, связанной с ВИЧ, зависит от причины. Если это из-за лекарства, отмена его должна помочь исчезнуть сыпь. Противовирусные или антиретровирусные препараты могут помочь вам почувствовать себя лучше. Если вы не уверены, что вызывает сыпь, обратитесь к врачу.

Другие действия, которые вы можете сделать:

• Поговорите со своим врачом о лекарствах, отпускаемых без рецепта, таких как антигистаминные препараты или гидрокортизон для снятия зуда.
• Не принимайте горячий душ и ванну.
• Держитесь подальше от прямых солнечных лучей.

Реакции гиперчувствительности на терапию ВИЧ

Br J Clin Pharmacol. 2011 May; 71 (5): 659–671.

Mas Chaponda

¹ Кафедра фармакологии и терапии Ливерпульского университета, Ливерпуль L69 3GL, Великобритания

Мунир Пирмохамед

² Вольфсоновский центр персонализированных лекарств, Департамент фармакологии и терапии Ливерпульского университета Ливерпуль L69 3GL, Великобритания

¹ Кафедра фармакологии и терапии Ливерпульского университета, Ливерпуль L69 3GL, Великобритания

² Центр персонализированных лекарств Вольфсона, Департамент фармакологии и терапии Ливерпульского университета, Ливерпуль L69L , Великобритания

Получено 31 августа 2010 г .; Принято 4 августа 2010 г .; Принято 23 августа 2010 г.

Abstract

Многие препараты, используемые для лечения ВИЧ-инфекции (включая сопутствующие оппортунистические инфекции), могут вызывать реакции гиперчувствительности к лекарствам, которые различаются по степени тяжести, клиническим проявлениям и частоте. Эти реакции наблюдаются не только с более старыми соединениями, но и с более новыми, недавно появившимися лекарствами.Патогенез в большинстве случаев неясен, но появляется все больше доказательств того, что многие из них опосредуются комбинацией иммунологических и генетических факторов через главный комплекс гистосовместимости (MHC). Генетическая предрасположенность к возникновению этих аллергических реакций была показана для некоторых лекарств, в частности гиперчувствительности к абакавиру, которая тесно связана с аллелем MHC класса I, HLA-B * 5701. Тестирование до того, как назначение абакавира показало клиническую полезность, привело к изменению этикетки препарата, теперь рекомендовано в клинических руководствах и практикуется в большинстве западных стран.Однако для большинства других препаратов нет хороших методов профилактики, и требуется клинический мониторинг с соответствующим (обычно поддерживающим и симптоматическим) лечением. Необходимо провести дальнейшие исследования в этой области, чтобы лучше понять механизмы, которые могут привести к более совершенным превентивным стратегиям за счет разработки прогностических генетических биомаркеров или путем разработки лекарств, которые с меньшей вероятностью вызывают эти типы побочных реакций на лекарства. .

Ключевые слова: абакавир, лекарственная гиперчувствительность, невирапин, фармакогенетика, SJS, TEN

Введение

В настоящее время в Великобритании доступны 22 антиретровирусных препарата, которые можно использовать в комбинации из трех или более препаратов.Такие комбинации известны как высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) [1,2]. В настоящее время существует шесть групп агентов, включающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) и три новые группы, а именно ингибиторы входа (ингибиторы слияния и ингибиторы CCR5) и ингибиторы интегразы (). . ВААРТ эффективна и привела к снижению смертности и заболеваемости от ВИЧ [3]. Однако каждый из этих препаратов может вызвать серьезные побочные эффекты, включая аллергические реакции, как указано в.Цель статьи — дать краткий обзор лекарственной гиперчувствительности, связанной с ВААРТ, включая эпидемиологию, патофизиологию и лечение.

Таблица 1

Лекарства, применяемые для лечения ВИЧ ^*

Таблица 2

Лекарства против ВИЧ, ассоциированные с лекарственной гиперчувствительностью

Общие признаки лекарственной гиперчувствительности при ВИЧ

Кожные реакции являются наиболее частым проявлением лекарственной гиперчувствительности. Они могут проявляться экзантемой без системных симптомов или синдромами гиперчувствительности к лекарствам, обычно проявляющимися в виде эритематозной макулопапулезной сливной сыпи () с конституциональными особенностями (лихорадка, озноб, миалгии и артралгии) при наличии или отсутствии поражения внутренних органов (гепатит, пневмонит, миокардит, перикардит и нефрит).Конституциональные симптомы могут предшествовать сыпи или возникать без нее. Эозинофилия и мононуклеоз также более вероятны, чем при реакциях образования пузырей [4]. Этот синдром имеет различные названия, включая DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) и DIHS (синдром лекарственной гиперчувствительности).

Типичная макулопапулезная экзантема, наблюдаемая при синдроме гиперчувствительности, вызванном антиретровирусными препаратами

Тяжелые кожные высыпания, такие как синдром Стивенса Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN), развиваются менее чем у 0,5% пациентов [5].Они характеризуются образованием пузырей, поражающих менее 10% (SJS), от 10 до 30% (синдром перекрытия) и> 30% (TEN) площади поверхности тела, что связано с поражением слизистой оболочки. Чаще всего поражается слизистая оболочка ротоглотки (язвы во рту), за ней следуют глаза (ирит / конъюнктивит) и мочеполовые пути [5]. Внекожное поражение различной степени тяжести также наблюдается при образовании пузырей [6]. При TEN отслойка эпидермиса может быть обширной и затрагивать всю поверхность кожи.Поражения могут продолжать проявляться на посевах в течение 2–3 недель [7].

Диагностика лекарственной гиперчувствительности у пациентов с ВИЧ основана на клинических критериях, но осложняется тем фактом, что многие пациенты принимают несколько лекарств и заболевают такими заболеваниями, как оппортунистические инфекции и болезнь восстановления иммунитета, которые могут затруднить определение причинной связи. Таким образом, диагноз действительно зависит от тщательной оценки временной взаимосвязи, эффекта отмены и повторного вызова и исключения других причин.Обычно аллергическая реакция проявляется через 1–6 недель после начала приема препарата. Сыпь или лихорадка, возникающие более чем через 3 месяца после начала терапии, почти всегда вызваны другим агентом. Как и в других условиях, повторное введение препарата-нарушителя может привести к серьезной и, возможно, фатальной реакции [7], причем реакция возникает гораздо раньше, чем при первом воздействии [8], и поэтому попытки предприниматься редко. Однако важно также отметить, что (i) пациентов иногда можно лечить через сыпь, особенно когда она легкая или умеренная и не сопровождается системными симптомами, такими как лихорадка или поражение внутренних органов [9], и (ii) методы десенсибилизации имеют использовался, когда считается, что в конкретном средстве есть клиническая необходимость.Это особенно касалось сульфаметоксазола [10], когда он более широко использовался для лечения и / или профилактики оппортунистических инфекций.

Механизмы

Патофизиология лекарственной гиперчувствительности при ВИЧ многофакторна и связана с рядом метаболических, иммунологических, хозяйских и вирусных факторов. Лабораторные данные, показывающие, что гиперчувствительность к лекарствам действительно является иммуноопосредованной, с данными об участии Т-клеток, теперь начинают появляться [11], а также иммуногистологический анализ поражений кожи и анализ фенотипа и функциональности клонов Т-лимфоцитов, специфичных для лекарств, от пациенты с гиперчувствительностью [12], дающие интересную информацию.

Путь, по которому представлены лекарства in vivo , все еще неясен, с двумя преобладающими гипотезами, гаптен-зависимым и гаптен-независимым путями. Первая гипотеза гласит, что большинство лекарств химически инертны, но становятся иммуногенными в результате метаболизма реактивных промежуточных продуктов, которые затем могут ковалентно связываться или гаптенатироваться с белками [13,14], а затем представляются через молекулы HLA для взаимодействия с Т-клетками, чтобы образуют иммунологический синапс [15]. Гипотеза о гаптен-независимом или фармакологическом взаимодействии (pI) утверждает, что исходный препарат сам по себе взаимодействует с Т-клетками посредством пути, который ограничен главным комплексом гистосовместимости (MHC), но не зависит от метаболизма [13,16].Это означает, что некоторые лекарства могут активировать Т-клетки напрямую, взаимодействуя либо с MHC-пептидом, либо с Т-клеточным рецептором. Способность Т-клеток от субъектов с аллергией пролиферировать in vitro при воздействии препарата при очевидном отсутствии какого-либо метаболизма часто используется для подтверждения этой гипотезы [17]. Однако неясно, происходит ли это также in vivo , и, конечно, возможно, что оба пути могут быть важны в разных обстоятельствах. В дополнение к вышеприведенным гипотезам, не исключающий друг друга механизм, известный как «гипотеза опасности», утверждает, что иммунный ответ на антиген, полученный из лекарственного средства, требует наличия костимулирующих сигналов, включая цитокины, чтобы вызвать реакцию гиперчувствительности [11 , 18].

Было показано, что в острой фазе синдрома гиперчувствительности к лекарствам, например при приеме ко-тримоксазола, Т-клетки проникают в кожу [17], а после лекарственной стимуляции CD4 + Т-клетки секретируют цитокины, такие как ИЛ-5, гранзим и эотаксин, которые участвуют в привлечении, росте и дифференцировке эозинофилов [15]. CD4 + Т-клетки также вовлечены в синдром гиперчувствительности, связанный с такими лекарствами, как карбамазепин [12–14]. Аттрактант нейтрофилов хемокин IL-8, который также убивает клетки-мишени как через перфорин, так и через FAS-опосредованные пути, вовлечен в состояние, известное как острый генерализованный экзантематозный пустулез [19].Стимулированные лекарствами Т-клетки также могут убивать аутологичные клетки-мишени через перфориновый путь [20]. CD8 + Т-лимфоциты в первую очередь ответственны за буллезные реакции, такие как SJS и TEN, но также участвуют в гиперчувствительности к абакавиру [20–22]. Важным аспектом патогенеза гиперчувствительности к лекарствам против ВИЧ является индивидуальная восприимчивость, в частности роль аллелей HLA. Это описано в отдельных разделах ниже.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Реакция гиперчувствительности на абакавир (ABC) возникает в 2 случаях.3–9% взрослых и детей [23] с некоторыми различиями по этническому признаку [24]. Клинические диагностические критерии гиперчувствительности к ABC требуют наличия как минимум двух симптомов: лихорадки, сыпи, тошноты, рвоты, головной боли, летаргии, миалгии, артралгии или желудочно-кишечных симптомов, возникающих в течение 6 недель после начала приема и исчезающих в течение 72 часов после отмены препарата. Менее распространенные проявления включают респираторные симптомы, парестезию, отек, почечную или печеночную недостаточность и анафилаксию [21].

Имеются убедительные доказательства на нескольких уровнях того, что гиперчувствительность к абакавиру имеет иммунологическую и генетическую основу [25]. Клеточные исследования показали сильные ответы фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерферона-γ (IFN-γ) и пролиферацию CD8. после ex vivo воздействия ABC.Гиперчувствительность к ABC, по-видимому, является заболеванием MHC класса I, опосредованным лимфоцитами CD8 [26]. Однако природа антигена неизвестна. Хотя пролиферация наблюдалась после воздействия исходного препарата [27], также известно, что ABC может окисляться до промежуточного альдегида, опосредованного алкогольдегидрогеназой I класса (ADH), что может иметь важное значение в патогенезе реакций гиперчувствительности [ 28].

Сообщения о случаях семейной гиперчувствительности ABC были ранними ключами к разгадке генетической основы этого синдрома [29].С того времени в этой области был достигнут огромный прогресс: генотипирование HLA-B * 5701 теперь используется по рецепту в большинстве случаев, и это действительно лучший пример трансляционной фармакогенетики, определенной на сегодняшний день. Начиная с первого отчета ассоциации Маллала и др. . в 2002 г. [26] был достигнут быстрый прогресс в воспроизведении генетической ассоциации [30–32], продемонстрировано, что генетическое тестирование будет рентабельным [32–34], а также продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании, что назначение рецептов генотипирование было клинически эффективным [35].Данные наблюдений из нескольких клиник показали, что использование теста снижает частоту гиперчувствительности [36–38], и изменение этикетки препарата с тестированием в настоящее время является обязательным или рекомендованным в разных странах.

Метаанализ 25 клинических исследований с участием 5248 участников показал, что этническое происхождение может влиять на гиперчувствительность к ABC с меньшим риском, связанным с черной расой [39,40]. Первоначально считалось, что HLA-B * 5701 не имеет клинического применения у лиц не европеоидной расы, но это могло в значительной степени быть связано с более низкой частотой носительства HLA-B * 5701 [31] и, что наиболее важно, с высокой частотой распространения ложноположительный клинический диагноз гиперчувствительности к абакавиру.Более свежие данные с использованием патч-тестирования показали, что HLA-B * 5701 в качестве маркера гиперчувствительности ABC имеет 100% чувствительность как у белых, так и у чернокожих пациентов в США, что позволяет предположить, что тест следует использовать независимо от расы [41].

Другие НИОТ, а именно диданозин, тенофовир и зидовудин, могут вызывать аллергические реакции, такие как сыпь, хотя эти явления относительно редки, несмотря на интенсивное использование этих препаратов в течение многих лет [42,43]. Эмтрицитабин (FTC) вызывает бессимптомные пятна на ладонях или подошвах в 1.5% пациентов, которые обычно легкие (1 степень тяжести). FTC также вызывает повышение уровня аланинаминотрансферазы у 0,9% пациентов и повышение билирубина у 0,6% пациентов [44], но неясно, является ли это иммуноопосредованным.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) делавирдин, эфавиренц, невирапин и этравирин вызывают кожную сыпь. Сыпь, связанная с ННИОТ, обычно бывает эритематозной, макулопапулезной и широко распространенной.Сыпь при применении ННИОТ как класса лекарств наблюдалась у 10-17% пациентов [45]. Частота появления сыпи от умеренной до тяжелой составляет примерно 8-12%, а частота прекращения лечения, связанная с сыпью, колеблется от 2 до 10% [9, 46–48].

Невирапин может вызывать кожную сыпь у 17–32% пациентов, хотя у 13% из них высыпания легкой степени [49]. Также могут присутствовать системные симптомы. DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), часто сопровождающийся лихорадкой и гепатитом, хорошо документирован при приеме невирапина [50].Синдром Стивенса-Джонсона был зарегистрирован у 0,37% реципиентов невирапина [49]. Есть некоторые важные этнические различия; например, сыпь на невирапине была в 2,8 раза выше у взрослых тайцев, чем у взрослых белых [47].

Гепатотоксичность, связанная с невирапином, описана по крайней мере в двух различных формах: ранняя форма повышения уровня ферментов печени, которая возникает менее чем через 6 недель после начала терапии и связана с кожной гиперчувствительностью, и отсроченный вариант, который обычно лишен дополнительных печеночные признаки и проявляются после более чем 2–3 месяцев воздействия [51].Есть данные, что первый, но не второй, тип поражения печени является иммуноопосредованным [52]. Гепатотоксичность чаще возникает у невирапина (1,4–17% пациентов), чем у эфавиренца (1,1–8%) [53–55].

Подтверждением того факта, что вызванные невирапином кожные реакции являются иммуноопосредованные, является тот факт, что они возникают в течение 3 месяцев после начала лечения [56] и являются более быстрыми и тяжелыми при повторном введении невирапина [57]. Кроме того, гиперчувствительность к невирапину связана с более высоким числом CD4 +, тогда как реакция проявляется чаще и более серьезна у лиц, не инфицированных ВИЧ, получающих невирапин с профилактической целью [54].Кроме того, работа Утрехта и его сотрудников на животной модели гиперчувствительности к невирапину предполагает участие иммунной системы в патогенезе сыпи [58]. Взятые вместе, данные согласуются с участием CD4 + -зависимого ограниченного иммунного ответа MHC класса II, направленного против невирапина или его метаболитов. Кроме того, генетические исследования в разных популяциях предложили ассоциации с разными аллелями HLA (), хотя важно отметить, что большинство этих исследований были небольшими, продемонстрированные ассоциации были относительно слабыми, за исключением тайской популяции, где ассоциация более сильная. (OR = 49) было продемонстрировано с HLA-B * 3505 [59].Метаболические полиморфизмы также могут быть важными в предрасположенности к гепатотоксичности невирапина. Например, ассоциации были продемонстрированы с CYP2B6 [60] и ABCB1 [61–63]. Интересно, что невирапин метаболизируется CYP2B6, и полиморфизм G516T в этом гене значительно влияет на минимальные концентрации невирапина, которые связаны с более высоким риском гепатотоксичности [64–66]. Однако связь между высокими концентрациями лекарства в плазме и риском гепатотоксичности является спорной, поскольку высокие концентрации могут коррелировать с более тяжелым заболеванием печени, а не отражать дозозависимую токсичность [56,67].

Таблица 3

Сообщенные генетические ассоциации с гиперчувствительностью к невирапину

У пациентов с отложенной гепатотоксичностью после начала приема невирапина могут быть важны другие механизмы, включая прямую антиретровирусную токсичность, восстановление иммунитета у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и стеатогепатит, вызванный НИОТ, такими как ставудин, и нарушением обмена веществ [68].Также известно, что злоупотребление алкоголем, коинфекция гепатита B или C и одновременный прием других гепатотоксичных препаратов увеличивают вероятность гепатотоксичности, связанной с ННИОТ [69].

Гиперчувствительность к эфавиренцу обычно проявляется в виде кожной сыпи легкой или средней степени тяжести, при этом тяжелые высыпания, такие как SJS, TEN и мультиформная эритема, наблюдаются у 0,1% пациентов по сравнению с 0,3–1%, полученными при приеме невирапина [70]. Гепатотоксичность эфавиренза возникает реже. Явления 2–3 степени наблюдались у 4% пациентов [51].

Гиперчувствительность к этравирину проявляется в виде кожной сыпи, чаще всего возникающей во время второй недели терапии, и приводит к отмене препарата у 2% пациентов [71], причем женщины относятся к группе повышенного риска [72]. В сентябре 2009 г. владелец регистрационного удостоверения выпустил письмо уважаемому врачу с предупреждением о риске ТЭН и ДРЕСС-синдрома при применении этого препарата на основании трех случаев тяжелой сыпи (SJS / TEN) или гиперчувствительности [73]. Также может наблюдаться умеренное повышение уровня печеночных ферментов (1-2 степени) [72]. Механизм неизвестен.

Рилпивирин, также известный как TMC278, проходит III фазу исследований у лиц, не получавших лечения. В исследованиях фазы II рилпивирин в целом хорошо переносился. Кожная сыпь наблюдалась у 7,9% пациентов, получавших рилпивирин, по сравнению с 19,1% пациентов, получавших эфавиренц [74]. Сообщалось также о незначительном повышении уровня ферментов печени и гепатите [74].

Ингибиторы протеазы (PI)

Аллергические реакции, такие как кожная сыпь и аномальные тесты функции печени, также были зарегистрированы со всеми ингибиторами протеазы.Сыпь наблюдалась у 6% пациентов, принимавших атазанавир, ингибитор азапептидной протеазы [75]. Сыпь в этом случае часто возникает в связи с лихорадкой и гипербилирубинемией [76]. Сообщается, что лопинавир вызывает сыпь у 2–4% пациентов [77]. Фосампренавир был связан с кожной сыпью различной степени тяжести у 19% пациентов в клинических исследованиях. Однако менее 1% из них были сочтены тяжелыми или требовали отмены препарата [78,79]. Недавно сообщалось, что дарунавир вызывает сыпь у 6 человек.7% пациентов с тяжелой сыпью менее чем у 1% [48,80–82]. Сульфонамидоподобная структура фосампренавира и дарунавира, по-видимому, влияет, если не определяет предрасположенность к аллергическим реакциям этих агентов. Гиперчувствительность к сульфонамидам не является абсолютным противопоказанием для этих пациентов, но таким пациентам следует с осторожностью назначать фосампренавир и дарунавир [78,83,84]. Типранавир был связан с сыпью у 2–14% пациентов [85] и с повышением уровня аланинаминотрансферазы 3 степени у 6.3% пациентов [86,87]. Опять же, с этими соединениями было проведено очень мало механистических исследований, чтобы установить, действительно ли эти реакции являются иммуноопосредованными или нет.

Ингибиторы входа (EI) — слияния и ингибиторы CCR5

Новые классы лекарств также участвуют в гиперчувствительности к лекарствам. Энфувиртид представляет собой синтетический пептид, который связывается с gp41 ВИЧ-1, вирусным трансмембранным белком, предотвращая образование входной поры и тем самым блокируя проникновение ВИЧ.Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с этим препаратом, является местная реакция в месте инъекции, хотя о реакциях гиперчувствительности сообщалось менее чем у 1% пациентов [88].

Повышение активности печеночных ферментов наблюдалось у пациентов, получавших маравирок, антагонист корецепторов CCR5 в испытаниях MOTIVATE. Однако не было обнаружено значительных различий в патологиях 3 или 4 степени [89–91], и неизвестно, является ли это иммуноопосредованным феноменом. Гепатотоксичность, наблюдаемая при прекращении приема антагониста корецепторов CCR5 аплавирока, по-видимому, не является классовым эффектом [92].

Ингибиторы интегразы

Сообщалось о нескольких случаях реакции гиперчувствительности на ралтегравир [93], что позволяет предположить, что этот класс препаратов может быть более безопасным с этой точки зрения [94].

Лекарства от оппортунистических инфекций

Котримоксазол (TMP-SMX), используемый для лечения пневмонии Pneumocystis jiroveci (ранее Pneumocystis carinii ) (ранее Pneumocystis carinii ) у больных СПИДом ассоциирован с аллергическими реакциями. Такие реакции чаще встречаются у ВИЧ-положительных пациентов и наблюдаются до 60% по сравнению с 5% ВИЧ-отрицательных пациентов [95–97].

Клинические проявления значительно различаются у разных пациентов с крапивницей, макулярной экзантемой, экзематозной и фиксированной лекарственной сыпью, мультиформной эритемой, а также кожными проявлениями SJS и TEN [98] с соответствующими конституциональными симптомами. Выявленные факторы риска включают сифилис в анамнезе и более высокую концентрацию общего белка плазмы [97]. Низкое количество CD4 [99] также было связано с развитием гиперчувствительности, хотя это происходило в контексте более высокого соотношения CD4: CD8 [100].Считается, что это связано со снижением чувствительности Т-клеток к котримоксазолу при прогрессировании ВИЧ-инфекции [100] и, возможно, с фенотипом медленного ацетилирования (но не с генотипом) [98]. На сегодняшний день убедительных генетических предрасполагающих факторов не выявлено [95].

Сульфаметоксазол окисляется цитохромом Р450 до сульфаметоксазолгидроксиламина [17]. Сульфаметоксазол гидроксиламин является реактивным метаболитом и может спонтанно образовывать нитросульфаметоксазол [101]. Было показано, что нитрозо-метаболит ковалентно связывается с белками хозяина, вызывая прямую клеточную токсичность, и что эта некротическая гибель клеток может служить «сигналом опасности» для сенсибилизированных Т-клеток, что приводит к каскаду иммунного ответа и высвобождению цитокинов, проявляющихся в виде лекарственного средства. гиперчувствительность [102].Дефицит глутатиона также был предложен как еще один предрасполагающий механизм к гиперчувствительности к TMP-SMX, приводящий к снижению инактивации токсичных метаболитов [103]. Общий патогенез, по-видимому, очень сложен с метаболическими нарушениями, взаимодействующими с иммунорегуляторными факторами, что приводит к клиническим проявлениям у предрасположенных лиц [104].

Управление

Скрининговые тесты

Тестирование HLA-B * 5701 до начала приема абакавира снижает частоту гиперчувствительности в нескольких странах [36–38].Скрининг перед началом лечения абакавиром в настоящее время рекомендован международными рекомендациями по лечению ВИЧ.

Повышенная чувствительность, связанная с невирапином, чаще возникает при более высоком уровне CD4. Таким образом, текущие руководящие принципы рекомендуют назначать невирапин только мужчинам и женщинам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, с числом CD4 менее 400 и 250 клеток мкл ^–1 соответственно [68]. Пациенты, которые уже получают антиретровирусные препараты с вирусологической супрессией и переходят на невирапин выше этих пороговых значений CD4, не обязательно имеют больший риск гиперчувствительности [68].

Симптоматическое и поддерживающее лечение

Ведение пациентов должно быть оперативным; раннее распознавание и ранняя диагностика жизненно важны. Для пациентов с легкими симптомами лучшая форма лечения — поддерживающая терапия. В руководствах рекомендуется, чтобы пациенты с легкой или умеренной сыпью при отсутствии конституциональных симптомов продолжали терапию невирапином под тщательным наблюдением [105,106]. Около 50% случаев гиперчувствительности к антиретровирусным препаратам, с изолированной кожной сыпью легкой и средней степени тяжести, разрешаются спонтанно, несмотря на продолжение терапии [107].Эффективность поддерживающих мер, таких как жаропонижающие и противозудные средства, не доказана, но такие средства обычно используются.

Когда прекращать прием препаратов

Терапию следует прекратить, если есть поражение слизистой оболочки, образование пузырей, отшелушивание, повышение уровня АЛТ> пятикратного верхнего предела нормы или повышение трансаминаз, связанных с такими симптомами, как желтуха и боль в верхней части живота, лихорадка выше 39 ° C или невыносимый зуд. Также важно отметить, что при гиперчувствительности к абакавиру сыпь может быть поздним признаком или отсутствовать, и прекращение приема должно быть основано на прогрессирующих конституциональных симптомах [108].Реакции могут временно ухудшиться после прекращения медикаментозной терапии, особенно с препаратами с более длительным периодом полураспада, такими как невирапин [45].

Специфическое лечение

Было показано, что лечение пациентов кортикостероидами в течение первых 24 часов гиперчувствительности к TMP-SMX приносит пользу [109]. Напротив, профилактическое использование кортикостероидов или антигистаминных препаратов для предотвращения реакций гиперчувствительности на невирапин не принесло пользы и фактически могло увеличить риск развития сыпи [110–112].Были сообщения об успешном лечении аллергических случаев с помощью внутривенных иммуноглобулинов в TEN и DRESS [113,114]. Также использовался пероральный и внутривенный N-ацетилцистеин [115, 116], но это не может быть рекомендовано в настоящее время, пока не будут доступны более точные рандомизированные данные.

Диагностика и клинические испытания

Некоторая степень гипердиагностики может лишить пациента потенциально ценной терапии, но может быть необходима для поддержания клинической безопасности препарата (согласно ABC).Излишний диагноз (или неточное клиническое фенотипирование), несомненно, также может усложнять проведение фармакогенетических / геномных исследований и других исследований, изучающих иммунопатогенез реакций гиперчувствительности. Патч-тестирование (), включающее нанесение 1% и 10% концентраций ABC на кожу в вазелине, было успешно использовано для правильного определения истинных иммунно-опосредованных реакций гиперчувствительности ABC и может представлять собой полезный дополнительный метод для подтверждения подозреваемой гиперчувствительности ABC [ 25,117,118].Однако использование патч-тестирования не является широко распространенным, и даже при гиперчувствительности ABC прогностическая ценность тестирования не установлена. Тесты трансформации лимфоцитов также использовались с рядом препаратов, связанных с гиперчувствительностью у пациентов с ВИЧ, включая SMX [119], ABC [25] и невирапин [52]. Однако это скорее инструмент исследования, а не клинически подтвержденный тест.

Патч-тестирование использовалось с некоторыми лекарствами, такими как абакавир, для подтверждения клинического диагноза гиперчувствительности

Десенсибилизация и повторное испытание

Заболеваемость и смертность, связанные с гиперчувствительностью к ABC, возникают в основном при повторном назначении, и поэтому гиперчувствительность к ABC в анамнезе является абсолютной. противопоказание к последующему лечению любыми препаратами, содержащими ABC [21,120].Даже отрицательный пластырь и тест HLA-B * 5701 не должны использоваться в качестве основания для повторного исследования у пациента, у которого был клинический синдром, связанный с гиперчувствительностью ABC [121–123]. Десенсибилизация не изучена и, хотя она полезна при гиперчувствительности к сульфонамидам, может быть неуместной при гиперчувствительности к антиретровирусным препаратам, поскольку потребует периода субтерапевтических концентраций лекарств, что приведет к развитию лекарственной устойчивости. Тем не менее, десенсибилизация с некоторым успехом использовалась для возобновления приема препарата у пациентов, у которых возникла аллергическая реакция на зидовудин [43] и энфурвитид [88].Поскольку его безопасность не установлена, повторное назначение ННИОТ должно проходить под медицинским наблюдением, предпочтительно в больнице, и противопоказано при поражении внутренних органов. Существуют протоколы десенсибилизации для реакций гиперчувствительности на типранавир [124], ампренавир [125], дарунавир [126], эфавиренц [127], и они были опробованы с невирапином [128].

Перекрестная реактивность

Степень перекрестной чувствительности к ННИОТ неизвестна, поэтому следует также контролировать новую терапию ННИОТ у пациентов с предшествующей тяжелой гиперчувствительностью к другому ННИОТ.Переход с невирапина на эфавиренц и наоборот после кожной гиперчувствительности был связан с рецидивом тяжелой сыпи, хотя доказательства этого получены из небольших ретроспективных случаев [129–131]. Сообщается, что перекрестная реактивность выше между невирапином и делавирдином, которые имеют аналогичную структуру, но делавирдин больше не используется для лечения ВИЧ-инфекции из-за его профиля токсичности [132].

Выводы

Гиперчувствительность к лекарствам часто встречается у людей, живущих с ВИЧ, и ее патофизиология сложна и многофакторна.Раннее распознавание и отмена препарата очень важны, особенно у пациентов с более тяжелыми реакциями. Также необходимы дальнейшие исследования для выявления предрасполагающих факторов, включая развитие прогностических биомаркеров, как это прекрасно показано на примере гиперчувствительности ABC в исследовании PREDICT [133], что позволит лучше стратифицировать терапию против ВИЧ. Также необходимы дополнительные исследования для понимания механизмов гиперчувствительности к антиретровирусным препаратам, чтобы можно было определить более эффективные стратегии профилактики и лечения.Важность этого подчеркивается тем фактом, что аллергические реакции на препараты против ВИЧ не ограничиваются старыми соединениями и, таким образом, будут продолжать оставаться клинической проблемой.

Благодарности

MC финансируется стипендиатом Wellcome Trust по клинической подготовке в области тропической медицины. Авторы также хотели бы выразить признательность за финансирование со стороны Министерства здравоохранения (кафедра фармакогенетики NHS), MRC (Центр MRC по науке о безопасности лекарственных средств) и Фонда Вольфсона (Центр персонализированной медицины Вольфсона).

Конкурирующие интересы

Нет никаких конкурирующих интересов, которые нужно декларировать.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Таблица 2

Лекарства против ВИЧ, ассоциированные с лекарственной гиперчувствительностью

Общие признаки лекарственной гиперчувствительности при ВИЧ

Кожные реакции являются наиболее частым проявлением лекарственной гиперчувствительности. Они могут проявляться экзантемой без системных симптомов или синдромами гиперчувствительности к лекарствам, обычно проявляющимися в виде эритематозной макулопапулезной сливной сыпи () с конституциональными особенностями (лихорадка, озноб, миалгии и артралгии) при наличии или отсутствии поражения внутренних органов (гепатит, пневмонит, миокардит, перикардит и нефрит).Конституциональные симптомы могут предшествовать сыпи или возникать без нее. Эозинофилия и мононуклеоз также более вероятны, чем при реакциях образования пузырей [4]. Этот синдром имеет различные названия, включая DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) и DIHS (синдром лекарственной гиперчувствительности).

Типичная макулопапулезная экзантема, наблюдаемая при синдроме гиперчувствительности, вызванном антиретровирусными препаратами

Тяжелые кожные высыпания, такие как синдром Стивенса Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN), развиваются менее чем у 0,5% пациентов [5].Они характеризуются образованием пузырей, поражающих менее 10% (SJS), от 10 до 30% (синдром перекрытия) и> 30% (TEN) площади поверхности тела, что связано с поражением слизистой оболочки. Чаще всего поражается слизистая оболочка ротоглотки (язвы во рту), за ней следуют глаза (ирит / конъюнктивит) и мочеполовые пути [5]. Внекожное поражение различной степени тяжести также наблюдается при образовании пузырей [6]. При TEN отслойка эпидермиса может быть обширной и затрагивать всю поверхность кожи.Поражения могут продолжать проявляться на посевах в течение 2–3 недель [7].

Диагностика лекарственной гиперчувствительности у пациентов с ВИЧ основана на клинических критериях, но осложняется тем фактом, что многие пациенты принимают несколько лекарств и заболевают такими заболеваниями, как оппортунистические инфекции и болезнь восстановления иммунитета, которые могут затруднить определение причинной связи. Таким образом, диагноз действительно зависит от тщательной оценки временной взаимосвязи, эффекта отмены и повторного вызова и исключения других причин.Обычно аллергическая реакция проявляется через 1–6 недель после начала приема препарата. Сыпь или лихорадка, возникающие более чем через 3 месяца после начала терапии, почти всегда вызваны другим агентом. Как и в других условиях, повторное введение препарата-нарушителя может привести к серьезной и, возможно, фатальной реакции [7], причем реакция возникает гораздо раньше, чем при первом воздействии [8], и поэтому попытки предприниматься редко. Однако важно также отметить, что (i) пациентов иногда можно лечить через сыпь, особенно когда она легкая или умеренная и не сопровождается системными симптомами, такими как лихорадка или поражение внутренних органов [9], и (ii) методы десенсибилизации имеют использовался, когда считается, что в конкретном средстве есть клиническая необходимость.Это особенно касалось сульфаметоксазола [10], когда он более широко использовался для лечения и / или профилактики оппортунистических инфекций.

Механизмы

Патофизиология лекарственной гиперчувствительности при ВИЧ многофакторна и связана с рядом метаболических, иммунологических, хозяйских и вирусных факторов. Лабораторные данные, показывающие, что гиперчувствительность к лекарствам действительно является иммуноопосредованной, с данными об участии Т-клеток, теперь начинают появляться [11], а также иммуногистологический анализ поражений кожи и анализ фенотипа и функциональности клонов Т-лимфоцитов, специфичных для лекарств, от пациенты с гиперчувствительностью [12], дающие интересную информацию.

Путь, по которому представлены лекарства in vivo , все еще неясен, с двумя преобладающими гипотезами, гаптен-зависимым и гаптен-независимым путями. Первая гипотеза гласит, что большинство лекарств химически инертны, но становятся иммуногенными в результате метаболизма реактивных промежуточных продуктов, которые затем могут ковалентно связываться или гаптенатироваться с белками [13,14], а затем представляются через молекулы HLA для взаимодействия с Т-клетками, чтобы образуют иммунологический синапс [15]. Гипотеза о гаптен-независимом или фармакологическом взаимодействии (pI) утверждает, что исходный препарат сам по себе взаимодействует с Т-клетками посредством пути, который ограничен главным комплексом гистосовместимости (MHC), но не зависит от метаболизма [13,16].Это означает, что некоторые лекарства могут активировать Т-клетки напрямую, взаимодействуя либо с MHC-пептидом, либо с Т-клеточным рецептором. Способность Т-клеток от субъектов с аллергией пролиферировать in vitro при воздействии препарата при очевидном отсутствии какого-либо метаболизма часто используется для подтверждения этой гипотезы [17]. Однако неясно, происходит ли это также in vivo , и, конечно, возможно, что оба пути могут быть важны в разных обстоятельствах. В дополнение к вышеприведенным гипотезам, не исключающий друг друга механизм, известный как «гипотеза опасности», утверждает, что иммунный ответ на антиген, полученный из лекарственного средства, требует наличия костимулирующих сигналов, включая цитокины, чтобы вызвать реакцию гиперчувствительности [11 , 18].

Было показано, что в острой фазе синдрома гиперчувствительности к лекарствам, например при приеме ко-тримоксазола, Т-клетки проникают в кожу [17], а после лекарственной стимуляции CD4 + Т-клетки секретируют цитокины, такие как ИЛ-5, гранзим и эотаксин, которые участвуют в привлечении, росте и дифференцировке эозинофилов [15]. CD4 + Т-клетки также вовлечены в синдром гиперчувствительности, связанный с такими лекарствами, как карбамазепин [12–14]. Аттрактант нейтрофилов хемокин IL-8, который также убивает клетки-мишени как через перфорин, так и через FAS-опосредованные пути, вовлечен в состояние, известное как острый генерализованный экзантематозный пустулез [19].Стимулированные лекарствами Т-клетки также могут убивать аутологичные клетки-мишени через перфориновый путь [20]. CD8 + Т-лимфоциты в первую очередь ответственны за буллезные реакции, такие как SJS и TEN, но также участвуют в гиперчувствительности к абакавиру [20–22]. Важным аспектом патогенеза гиперчувствительности к лекарствам против ВИЧ является индивидуальная восприимчивость, в частности роль аллелей HLA. Это описано в отдельных разделах ниже.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Реакция гиперчувствительности на абакавир (ABC) возникает в 2 случаях.3–9% взрослых и детей [23] с некоторыми различиями по этническому признаку [24]. Клинические диагностические критерии гиперчувствительности к ABC требуют наличия как минимум двух симптомов: лихорадки, сыпи, тошноты, рвоты, головной боли, летаргии, миалгии, артралгии или желудочно-кишечных симптомов, возникающих в течение 6 недель после начала приема и исчезающих в течение 72 часов после отмены препарата. Менее распространенные проявления включают респираторные симптомы, парестезию, отек, почечную или печеночную недостаточность и анафилаксию [21].

Имеются убедительные доказательства на нескольких уровнях того, что гиперчувствительность к абакавиру имеет иммунологическую и генетическую основу [25]. Клеточные исследования показали сильные ответы фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерферона-γ (IFN-γ) и пролиферацию CD8. после ex vivo воздействия ABC.Гиперчувствительность к ABC, по-видимому, является заболеванием MHC класса I, опосредованным лимфоцитами CD8 [26]. Однако природа антигена неизвестна. Хотя пролиферация наблюдалась после воздействия исходного препарата [27], также известно, что ABC может окисляться до промежуточного альдегида, опосредованного алкогольдегидрогеназой I класса (ADH), что может иметь важное значение в патогенезе реакций гиперчувствительности [ 28].

Сообщения о случаях семейной гиперчувствительности ABC были ранними ключами к разгадке генетической основы этого синдрома [29].С того времени в этой области был достигнут огромный прогресс: генотипирование HLA-B * 5701 теперь используется по рецепту в большинстве случаев, и это действительно лучший пример трансляционной фармакогенетики, определенной на сегодняшний день. Начиная с первого отчета ассоциации Маллала и др. . в 2002 г. [26] был достигнут быстрый прогресс в воспроизведении генетической ассоциации [30–32], продемонстрировано, что генетическое тестирование будет рентабельным [32–34], а также продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании, что назначение рецептов генотипирование было клинически эффективным [35].Данные наблюдений из нескольких клиник показали, что использование теста снижает частоту гиперчувствительности [36–38], и изменение этикетки препарата с тестированием в настоящее время является обязательным или рекомендованным в разных странах.

Метаанализ 25 клинических исследований с участием 5248 участников показал, что этническое происхождение может влиять на гиперчувствительность к ABC с меньшим риском, связанным с черной расой [39,40]. Первоначально считалось, что HLA-B * 5701 не имеет клинического применения у лиц не европеоидной расы, но это могло в значительной степени быть связано с более низкой частотой носительства HLA-B * 5701 [31] и, что наиболее важно, с высокой частотой распространения ложноположительный клинический диагноз гиперчувствительности к абакавиру.Более свежие данные с использованием патч-тестирования показали, что HLA-B * 5701 в качестве маркера гиперчувствительности ABC имеет 100% чувствительность как у белых, так и у чернокожих пациентов в США, что позволяет предположить, что тест следует использовать независимо от расы [41].

Другие НИОТ, а именно диданозин, тенофовир и зидовудин, могут вызывать аллергические реакции, такие как сыпь, хотя эти явления относительно редки, несмотря на интенсивное использование этих препаратов в течение многих лет [42,43]. Эмтрицитабин (FTC) вызывает бессимптомные пятна на ладонях или подошвах в 1.5% пациентов, которые обычно легкие (1 степень тяжести). FTC также вызывает повышение уровня аланинаминотрансферазы у 0,9% пациентов и повышение билирубина у 0,6% пациентов [44], но неясно, является ли это иммуноопосредованным.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) делавирдин, эфавиренц, невирапин и этравирин вызывают кожную сыпь. Сыпь, связанная с ННИОТ, обычно бывает эритематозной, макулопапулезной и широко распространенной.Сыпь при применении ННИОТ как класса лекарств наблюдалась у 10-17% пациентов [45]. Частота появления сыпи от умеренной до тяжелой составляет примерно 8-12%, а частота прекращения лечения, связанная с сыпью, колеблется от 2 до 10% [9, 46–48].

Невирапин может вызывать кожную сыпь у 17–32% пациентов, хотя у 13% из них высыпания легкой степени [49]. Также могут присутствовать системные симптомы. DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), часто сопровождающийся лихорадкой и гепатитом, хорошо документирован при приеме невирапина [50].Синдром Стивенса-Джонсона был зарегистрирован у 0,37% реципиентов невирапина [49]. Есть некоторые важные этнические различия; например, сыпь на невирапине была в 2,8 раза выше у взрослых тайцев, чем у взрослых белых [47].

Гепатотоксичность, связанная с невирапином, описана по крайней мере в двух различных формах: ранняя форма повышения уровня ферментов печени, которая возникает менее чем через 6 недель после начала терапии и связана с кожной гиперчувствительностью, и отсроченный вариант, который обычно лишен дополнительных печеночные признаки и проявляются после более чем 2–3 месяцев воздействия [51].Есть данные, что первый, но не второй, тип поражения печени является иммуноопосредованным [52]. Гепатотоксичность чаще возникает у невирапина (1,4–17% пациентов), чем у эфавиренца (1,1–8%) [53–55].

Подтверждением того факта, что вызванные невирапином кожные реакции являются иммуноопосредованные, является тот факт, что они возникают в течение 3 месяцев после начала лечения [56] и являются более быстрыми и тяжелыми при повторном введении невирапина [57]. Кроме того, гиперчувствительность к невирапину связана с более высоким числом CD4 +, тогда как реакция проявляется чаще и более серьезна у лиц, не инфицированных ВИЧ, получающих невирапин с профилактической целью [54].Кроме того, работа Утрехта и его сотрудников на животной модели гиперчувствительности к невирапину предполагает участие иммунной системы в патогенезе сыпи [58]. Взятые вместе, данные согласуются с участием CD4 + -зависимого ограниченного иммунного ответа MHC класса II, направленного против невирапина или его метаболитов. Кроме того, генетические исследования в разных популяциях предложили ассоциации с разными аллелями HLA (), хотя важно отметить, что большинство этих исследований были небольшими, продемонстрированные ассоциации были относительно слабыми, за исключением тайской популяции, где ассоциация более сильная. (OR = 49) было продемонстрировано с HLA-B * 3505 [59].Метаболические полиморфизмы также могут быть важными в предрасположенности к гепатотоксичности невирапина. Например, ассоциации были продемонстрированы с CYP2B6 [60] и ABCB1 [61–63]. Интересно, что невирапин метаболизируется CYP2B6, и полиморфизм G516T в этом гене значительно влияет на минимальные концентрации невирапина, которые связаны с более высоким риском гепатотоксичности [64–66]. Однако связь между высокими концентрациями лекарства в плазме и риском гепатотоксичности является спорной, поскольку высокие концентрации могут коррелировать с более тяжелым заболеванием печени, а не отражать дозозависимую токсичность [56,67].

Таблица 3

Сообщенные генетические ассоциации с гиперчувствительностью к невирапину

Таблица 2

Лекарства против ВИЧ, ассоциированные с лекарственной гиперчувствительностью

Общие признаки лекарственной гиперчувствительности при ВИЧ

Кожные реакции являются наиболее частым проявлением лекарственной гиперчувствительности. Они могут проявляться экзантемой без системных симптомов или синдромами гиперчувствительности к лекарствам, обычно проявляющимися в виде эритематозной макулопапулезной сливной сыпи () с конституциональными особенностями (лихорадка, озноб, миалгии и артралгии) при наличии или отсутствии поражения внутренних органов (гепатит, пневмонит, миокардит, перикардит и нефрит).Конституциональные симптомы могут предшествовать сыпи или возникать без нее. Эозинофилия и мононуклеоз также более вероятны, чем при реакциях образования пузырей [4]. Этот синдром имеет различные названия, включая DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) и DIHS (синдром лекарственной гиперчувствительности).

Типичная макулопапулезная экзантема, наблюдаемая при синдроме гиперчувствительности, вызванном антиретровирусными препаратами

Тяжелые кожные высыпания, такие как синдром Стивенса Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN), развиваются менее чем у 0,5% пациентов [5].Они характеризуются образованием пузырей, поражающих менее 10% (SJS), от 10 до 30% (синдром перекрытия) и> 30% (TEN) площади поверхности тела, что связано с поражением слизистой оболочки. Чаще всего поражается слизистая оболочка ротоглотки (язвы во рту), за ней следуют глаза (ирит / конъюнктивит) и мочеполовые пути [5]. Внекожное поражение различной степени тяжести также наблюдается при образовании пузырей [6]. При TEN отслойка эпидермиса может быть обширной и затрагивать всю поверхность кожи.Поражения могут продолжать проявляться на посевах в течение 2–3 недель [7].

Диагностика лекарственной гиперчувствительности у пациентов с ВИЧ основана на клинических критериях, но осложняется тем фактом, что многие пациенты принимают несколько лекарств и заболевают такими заболеваниями, как оппортунистические инфекции и болезнь восстановления иммунитета, которые могут затруднить определение причинной связи. Таким образом, диагноз действительно зависит от тщательной оценки временной взаимосвязи, эффекта отмены и повторного вызова и исключения других причин.Обычно аллергическая реакция проявляется через 1–6 недель после начала приема препарата. Сыпь или лихорадка, возникающие более чем через 3 месяца после начала терапии, почти всегда вызваны другим агентом. Как и в других условиях, повторное введение препарата-нарушителя может привести к серьезной и, возможно, фатальной реакции [7], причем реакция возникает гораздо раньше, чем при первом воздействии [8], и поэтому попытки предприниматься редко. Однако важно также отметить, что (i) пациентов иногда можно лечить через сыпь, особенно когда она легкая или умеренная и не сопровождается системными симптомами, такими как лихорадка или поражение внутренних органов [9], и (ii) методы десенсибилизации имеют использовался, когда считается, что в конкретном средстве есть клиническая необходимость.Это особенно касалось сульфаметоксазола [10], когда он более широко использовался для лечения и / или профилактики оппортунистических инфекций.

Механизмы

Патофизиология лекарственной гиперчувствительности при ВИЧ многофакторна и связана с рядом метаболических, иммунологических, хозяйских и вирусных факторов. Лабораторные данные, показывающие, что гиперчувствительность к лекарствам действительно является иммуноопосредованной, с данными об участии Т-клеток, теперь начинают появляться [11], а также иммуногистологический анализ поражений кожи и анализ фенотипа и функциональности клонов Т-лимфоцитов, специфичных для лекарств, от пациенты с гиперчувствительностью [12], дающие интересную информацию.

Путь, по которому представлены лекарства in vivo , все еще неясен, с двумя преобладающими гипотезами, гаптен-зависимым и гаптен-независимым путями. Первая гипотеза гласит, что большинство лекарств химически инертны, но становятся иммуногенными в результате метаболизма реактивных промежуточных продуктов, которые затем могут ковалентно связываться или гаптенатироваться с белками [13,14], а затем представляются через молекулы HLA для взаимодействия с Т-клетками, чтобы образуют иммунологический синапс [15]. Гипотеза о гаптен-независимом или фармакологическом взаимодействии (pI) утверждает, что исходный препарат сам по себе взаимодействует с Т-клетками посредством пути, который ограничен главным комплексом гистосовместимости (MHC), но не зависит от метаболизма [13,16].Это означает, что некоторые лекарства могут активировать Т-клетки напрямую, взаимодействуя либо с MHC-пептидом, либо с Т-клеточным рецептором. Способность Т-клеток от субъектов с аллергией пролиферировать in vitro при воздействии препарата при очевидном отсутствии какого-либо метаболизма часто используется для подтверждения этой гипотезы [17]. Однако неясно, происходит ли это также in vivo , и, конечно, возможно, что оба пути могут быть важны в разных обстоятельствах. В дополнение к вышеприведенным гипотезам, не исключающий друг друга механизм, известный как «гипотеза опасности», утверждает, что иммунный ответ на антиген, полученный из лекарственного средства, требует наличия костимулирующих сигналов, включая цитокины, чтобы вызвать реакцию гиперчувствительности [11 , 18].

Было показано, что в острой фазе синдрома гиперчувствительности к лекарствам, например при приеме ко-тримоксазола, Т-клетки проникают в кожу [17], а после лекарственной стимуляции CD4 + Т-клетки секретируют цитокины, такие как ИЛ-5, гранзим и эотаксин, которые участвуют в привлечении, росте и дифференцировке эозинофилов [15]. CD4 + Т-клетки также вовлечены в синдром гиперчувствительности, связанный с такими лекарствами, как карбамазепин [12–14]. Аттрактант нейтрофилов хемокин IL-8, который также убивает клетки-мишени как через перфорин, так и через FAS-опосредованные пути, вовлечен в состояние, известное как острый генерализованный экзантематозный пустулез [19].Стимулированные лекарствами Т-клетки также могут убивать аутологичные клетки-мишени через перфориновый путь [20]. CD8 + Т-лимфоциты в первую очередь ответственны за буллезные реакции, такие как SJS и TEN, но также участвуют в гиперчувствительности к абакавиру [20–22]. Важным аспектом патогенеза гиперчувствительности к лекарствам против ВИЧ является индивидуальная восприимчивость, в частности роль аллелей HLA. Это описано в отдельных разделах ниже.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Реакция гиперчувствительности на абакавир (ABC) возникает в 2 случаях.3–9% взрослых и детей [23] с некоторыми различиями по этническому признаку [24]. Клинические диагностические критерии гиперчувствительности к ABC требуют наличия как минимум двух симптомов: лихорадки, сыпи, тошноты, рвоты, головной боли, летаргии, миалгии, артралгии или желудочно-кишечных симптомов, возникающих в течение 6 недель после начала приема и исчезающих в течение 72 часов после отмены препарата. Менее распространенные проявления включают респираторные симптомы, парестезию, отек, почечную или печеночную недостаточность и анафилаксию [21].

Имеются убедительные доказательства на нескольких уровнях того, что гиперчувствительность к абакавиру имеет иммунологическую и генетическую основу [25]. Клеточные исследования показали сильные ответы фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и интерферона-γ (IFN-γ) и пролиферацию CD8. после ex vivo воздействия ABC.Гиперчувствительность к ABC, по-видимому, является заболеванием MHC класса I, опосредованным лимфоцитами CD8 [26]. Однако природа антигена неизвестна. Хотя пролиферация наблюдалась после воздействия исходного препарата [27], также известно, что ABC может окисляться до промежуточного альдегида, опосредованного алкогольдегидрогеназой I класса (ADH), что может иметь важное значение в патогенезе реакций гиперчувствительности [ 28].

Сообщения о случаях семейной гиперчувствительности ABC были ранними ключами к разгадке генетической основы этого синдрома [29].С того времени в этой области был достигнут огромный прогресс: генотипирование HLA-B * 5701 теперь используется по рецепту в большинстве случаев, и это действительно лучший пример трансляционной фармакогенетики, определенной на сегодняшний день. Начиная с первого отчета ассоциации Маллала и др. . в 2002 г. [26] был достигнут быстрый прогресс в воспроизведении генетической ассоциации [30–32], продемонстрировано, что генетическое тестирование будет рентабельным [32–34], а также продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании, что назначение рецептов генотипирование было клинически эффективным [35].Данные наблюдений из нескольких клиник показали, что использование теста снижает частоту гиперчувствительности [36–38], и изменение этикетки препарата с тестированием в настоящее время является обязательным или рекомендованным в разных странах.

Метаанализ 25 клинических исследований с участием 5248 участников показал, что этническое происхождение может влиять на гиперчувствительность к ABC с меньшим риском, связанным с черной расой [39,40]. Первоначально считалось, что HLA-B * 5701 не имеет клинического применения у лиц не европеоидной расы, но это могло в значительной степени быть связано с более низкой частотой носительства HLA-B * 5701 [31] и, что наиболее важно, с высокой частотой распространения ложноположительный клинический диагноз гиперчувствительности к абакавиру.Более свежие данные с использованием патч-тестирования показали, что HLA-B * 5701 в качестве маркера гиперчувствительности ABC имеет 100% чувствительность как у белых, так и у чернокожих пациентов в США, что позволяет предположить, что тест следует использовать независимо от расы [41].

Другие НИОТ, а именно диданозин, тенофовир и зидовудин, могут вызывать аллергические реакции, такие как сыпь, хотя эти явления относительно редки, несмотря на интенсивное использование этих препаратов в течение многих лет [42,43]. Эмтрицитабин (FTC) вызывает бессимптомные пятна на ладонях или подошвах в 1.5% пациентов, которые обычно легкие (1 степень тяжести). FTC также вызывает повышение уровня аланинаминотрансферазы у 0,9% пациентов и повышение билирубина у 0,6% пациентов [44], но неясно, является ли это иммуноопосредованным.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) делавирдин, эфавиренц, невирапин и этравирин вызывают кожную сыпь. Сыпь, связанная с ННИОТ, обычно бывает эритематозной, макулопапулезной и широко распространенной.Сыпь при применении ННИОТ как класса лекарств наблюдалась у 10-17% пациентов [45]. Частота появления сыпи от умеренной до тяжелой составляет примерно 8-12%, а частота прекращения лечения, связанная с сыпью, колеблется от 2 до 10% [9, 46–48].

Невирапин может вызывать кожную сыпь у 17–32% пациентов, хотя у 13% из них высыпания легкой степени [49]. Также могут присутствовать системные симптомы. DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), часто сопровождающийся лихорадкой и гепатитом, хорошо документирован при приеме невирапина [50].Синдром Стивенса-Джонсона был зарегистрирован у 0,37% реципиентов невирапина [49]. Есть некоторые важные этнические различия; например, сыпь на невирапине была в 2,8 раза выше у взрослых тайцев, чем у взрослых белых [47].

Гепатотоксичность, связанная с невирапином, описана по крайней мере в двух различных формах: ранняя форма повышения уровня ферментов печени, которая возникает менее чем через 6 недель после начала терапии и связана с кожной гиперчувствительностью, и отсроченный вариант, который обычно лишен дополнительных печеночные признаки и проявляются после более чем 2–3 месяцев воздействия [51].Есть данные, что первый, но не второй, тип поражения печени является иммуноопосредованным [52]. Гепатотоксичность чаще возникает у невирапина (1,4–17% пациентов), чем у эфавиренца (1,1–8%) [53–55].

Подтверждением того факта, что вызванные невирапином кожные реакции являются иммуноопосредованные, является тот факт, что они возникают в течение 3 месяцев после начала лечения [56] и являются более быстрыми и тяжелыми при повторном введении невирапина [57]. Кроме того, гиперчувствительность к невирапину связана с более высоким числом CD4 +, тогда как реакция проявляется чаще и более серьезна у лиц, не инфицированных ВИЧ, получающих невирапин с профилактической целью [54].Кроме того, работа Утрехта и его сотрудников на животной модели гиперчувствительности к невирапину предполагает участие иммунной системы в патогенезе сыпи [58]. Взятые вместе, данные согласуются с участием CD4 + -зависимого ограниченного иммунного ответа MHC класса II, направленного против невирапина или его метаболитов. Кроме того, генетические исследования в разных популяциях предложили ассоциации с разными аллелями HLA (), хотя важно отметить, что большинство этих исследований были небольшими, продемонстрированные ассоциации были относительно слабыми, за исключением тайской популяции, где ассоциация более сильная. (OR = 49) было продемонстрировано с HLA-B * 3505 [59].Метаболические полиморфизмы также могут быть важными в предрасположенности к гепатотоксичности невирапина. Например, ассоциации были продемонстрированы с CYP2B6 [60] и ABCB1 [61–63]. Интересно, что невирапин метаболизируется CYP2B6, и полиморфизм G516T в этом гене значительно влияет на минимальные концентрации невирапина, которые связаны с более высоким риском гепатотоксичности [64–66]. Однако связь между высокими концентрациями лекарства в плазме и риском гепатотоксичности является спорной, поскольку высокие концентрации могут коррелировать с более тяжелым заболеванием печени, а не отражать дозозависимую токсичность [56,67].

Таблица 3

Сообщенные генетические ассоциации с гиперчувствительностью к невирапину