Ревакцинация адс м: АДС-М анатоксин — Вакцинация — «Мама КМВ» сайт для мам Пятигорска и КМВ

Содержание

⚕ Вакцинация «АДС-М» — прививка от дифтерии и столбняка

Давно ли вы прививались от столбняка и дифтерии? Большинство людей, которые слышат подобный вопрос, машут рукой, и вспоминают что-то вроде: «В 18 лет в институте что-то делали … кажется». К сожалению, ситуация в Украине такова, что взрослые не спешат проходить вакцинацию и очень зря.

Вакцинация АДС-М в клинике Пульс (Pulse)

Сделать прививку АДС-М от столбняка и дифтерии вы можете в нашей семейной клинике Пульс. В день вакцинации желательно не употреблять в пищу новых продуктов, которые могут вызвать аллергию. На приеме врач обследует пациента и определяет, можно ли делать ему прививку.

Противопоказаниями выступают:

инфекционные болезни в стадии обострения; в
ысокая температура и проявления простуды;

некоторые другие состояния.

Перед прививкой обязателен осмотр врача педиатра или семейного врача. После осмотра врач направляет в кабинет прививок, где и проводится вакцинация.

Поэтому если вы не помните когда делали прививки от дифтерии и столбняка, спешите в семейную клинику Пульс.

Вакцина АДС-М

Вакцина: АДП-М-Биолик

Виробник: БИОЛИК

Страна: Украина

Действующее вещество: дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин

Лекарственная форма: суспензия для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа: бактериальные вакцины. Столбнячный анатоксин, комбинированный с дифтерийными анатоксином.

Показания: профилактика дифтерии и столбняка у детей от 7 лет и взрослых.

Прививка от дифтерии в Екатеринбурге

Анатоксин дифтерийно-столбнячный очищенный адсорбированный с уменьшенным содержанием антигенов жидкий — АДС-М

НАЗНАЧЕНИЕ. Профилактика дифтерии и столбняка у детей с 6-летнего возраста, подростков и взрослых.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА. АДС-М анатоксин вводят внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы или передненаружную часть бедра, или глубоко подкожно (подросткам и взрослым) в подлопаточную область в дозе 0,5 мл (разовая доза).

АДС-М анатоксин применяют:
1. Для плановых возрастных ревакцинаций в 7 и 14 лет, затем каждые последующие 10 лет без ограничения возраста. Препарат вводят однократно.
Примечание. Лиц, привитых столбнячным анатоксином между ревакцинациями прививают АД-М анатоксином.

2. Для вакцинации детей 6 лет и старше, ранее не привитых против дифтерии и столбняка.
Курс вакцинации состоит из двух прививок с интервалом 30 — 45 дней Сокращение интервала не допускается. При необходимости увеличения интервала очередную прививку следует проводить в возможно ближайший срок.
Первую ревакцинацию проводят через 6 — 9 месяцев после законченной вакцинации однократно, вторую ревакцинацию — с интервалом в 5 лет Последующие ревакцинации осуществляются каждые 10 лет без ограничения возраста.
3. В качестве замены АКДС-вакцины (АДС-анатоксина) у детей с сильными общими реакциями (температура до 40 °С и выше) или поствакцинальными осложнениями на указанные препараты.
Если реакция развилась на первую вакцинацию АКДС (АДС), то АДС-М анатоксин вводят однократно не ранее, чем через 3 месяца, если реакция развилась на вторую вакцинацию, то курс вакцинации против дифтерии и столбняка считают законченным. В обоих случаях первую ревакцинацию АДС-М анатоксином проводят через 9 — 12 мес. Если реакция развилась на третью вакцинацию АКДС (АДС), первую ревакцинацию АДС-М анатоксином проводят через 12 — 18 мес.

4. Для проведения курса вакцинации взрослых, которые ранее достоверно не были привиты против дифтерии и столбняка, проводят полный курс иммунизации (две вакцинации АДС-М анатоксином с интервалом 30 дней и ревакцинация через 6 — 9 мес).
В очагах дифтерии профилактические прививки проводят в соответствии с инструктивно-методическими документами Минздрава России.
АДС-М анатоксин можно вводить спустя месяц или одновременно с полиомиелитной вакциной и другими препаратами национального календаря прививок.
РЕАКЦИЯ НА ВВЕДЕНИЕ. АДС-М анатоксин является одним из наименее реактогенных препаратов. У отдельных привитых в первые двое суток могут развиться кратковременные общие (повышение температуры, недомогание) и местные (болезненность, гиперемия, отечность) реакции. В исключительно редких случаях могут развиться аллергические реакции (отек Квинке, крапивница, полиморфная сыпь), незначительное обострение аллергических заболеваний. Учитывая возможность развития аллергических реакций немедленного типа у особо чувствительных лиц, за привитыми необходимо обеспечить медицинское наблюдение в течение 30 минут.
Лицам, давшим на введение АДС-М анатоксина тяжелые формы аллергических реакций, плановые прививки препаратом прекращают.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Постоянные противопоказания к применению АДС-М анатоксина у взрослых и детей отсутствуют. Не рекомендуется проведение прививок беременным.
Лиц, перенесших острые заболевания, прививают через 2-4 недели после выздоровления. При легких формах заболеваний прививки допускаются после исчезновения клинических симптомов.
Больных хроническими заболеваниями прививают по достижении полной или частичной ремиссии. Детей с неврологическими нарушениями прививают после исключения прогрессирования процесса. Больным аллергическими заболеваниями прививки проводят через 2-4 недели после окончания обострения, при этом стабильные проявления заболевания (локализованные кожные явления, скрытый бронхоспазм и т.п.) не являются противопоказаниями к вакцинации, которая может быть проведена на фоне соответствующей терапии.

Иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, а также поддерживающая курсовая терапия, в том числе стероидными гормонами и психофармацевтическими препаратами, не являются противопоказаниями к прививке.
С целью выявления противопоказаний врач (фельдшер на ФАП) в день прививки проводит опрос родителей и осмотр прививаемых с обязательной термометрией. При вакцинации взрослых допускается предварительный отбор лиц, подлежащих прививке, с их опросом медицинским работником в день прививки, проводящим вакцинацию. Лица, временно освобожденные от прививки, должны быть взяты под наблюдение и учет и своевременно привиты.

У нас также можно поставить прививку от столбняка и гепатита B.

АДС-М-Анатоксин – Иммунопрофилактика в ГК Вирилис

«АДС-М-Анатоксин» – препарат для профилактики дифтерии и столбняка

Препарат — анатоксин дифтерийно-столбнячный, очищенный, адсорбированный с уменьшенным содержанием антигенов, жидкий. Комбинированная бивалентная вакцина

Производитель: АО «НПО «Микроген», Россия.

Защищает от заболеваний: столбняк, дифтерия. Введение препарата вызывает формирование специфического антитоксического иммунитета.

Примеряется: для детей с 6-ти лет, подростков и взрослых.

Включена в национальный календарь профилактических прививок России.

Преимущества вакцины «АДС-М-Анатоксин»

прививка вакциной «АДС-М-Анатоксин» гарантирует высокую степень защиты против двух опасных инфекций одновременно
введение вакцины «АДС-М-Анатоксин» – это низкая частота местных реакций по сравнению с другой вакциной с более высоким содержанием анатоксинов

введение вакцины «АДС-М-Анатоксин» вызывает в организме ребенка формирование стойкой иммунной памяти. При ревакцинации происходит быстрое образование антитоксинов в высокой концентрации
возможно, использовать вакцину «АДС-М-Анатоксин» для экстренной вакцинации в течении 20 дней при ранении и контакте с землей, при контакте ребенка с больным, в эпидемических очагах
вакцину «АДС-М-Анатоксин» можно вводить одновременно (в один день) с любыми инактивированными вакцинами и живой вакциной против ветряной оспы при условии инъекций в разные участки тела

Схема и способ введения вакцины «АДС-М-Анатоксин»
«АДС-М-Анатоксин» взрослым вводят внутримышечно в передненаружную часть бедра, а детям и подросткам — глубоко подкожно в подлопаточную область в дозе 0,5 мл. Перед прививкой ампулу необходимо тщательно встряхнуть до получения гомогенной взвеси.
«АДС-М-Анатоксин» применяют:
1. Для вакцинации детей 6-7 лет и старше, ранее не привитых против дифтерии и столбняка. Курс вацинации состоит из двух прививок с интервалом 30-45 дней. Сокращение интервала не допускается. При необходимости увеличения интервала очередную прививку следует проводить в возможно ближайший срок. Первую ревакцинацию проводят через 6 — 9 месяцев после законченной вакцинации однократно, вторую ревакцинацию – с интервалом в 5 лет. Последующие ревакцинации осуществляют в соответствии с п.2.
2. Для плановых возрастных ревакцинаций в 6 -7 и 14 лет, затем каждые последующие 10 лет без ограничения возраста. Взрослых, привитых столбнячным анатоксином (СА) менее 10 лет назад, прививают АД-М-анатоксином.
3. В качестве замены АКДС-вакцины (АДС-анатоксина) у детей с сильными общими реакциями или поствакцинальными осложнениями на указанные препараты. Если реакция развилась на первую вакцинацию АКДС-вакциной (АДС-анатоксином), то вторую прививку осуществляют «АДС-М-Анатоксин»ом не ранее чем через 3 месяца. Если реакция развилась на вторую вакцинацию АКДС-вакциной (АДС-анатоксином), то курс вакцинации против дифтерии и столбняка считают законченным. В обоих случаях первую ревакцинацию «АДС-М-Анатоксин»ом проводят через 9 -12 мес. Если реакция развилась на третью вакцинацию АКДС-вакциной (АДС-анатоксином), первую ревакцинацию «АДС-М-Анатоксин»ом проводят через 12-18 месяцев.
4. Для проведения курса вакцинации взрослых, которые ранее достоверно не были привиты против дифтерии и столбняка, проводят полный курс (две вакцинации «АДС-М-Анатоксин»ом с интервалом 30 дней и ревакцинацию через 6-9 мес).
Совместимость с другими вакцинами
«АДС-М-Анатоксин» можно вводить через месяц после других, либо одновременно с полиомиелитной вакциной.
ВАЖНО: запрещено применять у беременных и кормящих женщин
Не допускается иммунизация вакциной АДС-М беременных женщин. Вакцинацию женщин в детородном возрасте проводят при отсутствии беременности и только в том случае, если женщина согласна предохраняться от зачатия в течение 1 месяца после прививки. Кормящие женщины могут быть привиты, если польза от вакцинации преобладает над возможным риском. Вакцинация детей в возрасте от 4-х до 6-ти лет может оказаться неэффективной в связи с особенностями реагирования детской иммунной системы.

Введение АДС-М следует отложить при остром лихорадочном заболевании у ребенка.
Противопоказания
Только врач может решить, подходит ли «АДС-М-Анатоксин» для вакцинации
АДС-М противопоказан при наличии в анамнезе аллергической реакции на любой компонент вакцины, в том числе алюминий и формальдегид.
Противопоказания для вакцинации АДС-М:
1. сильная реакция или поствакцинальное осложнение на предыдущее введение вакцины
2. острые инфекционные и неинфекционные заболевания – прививки проводят не ранее чем через 2-4 недели после выздоровления. При легких формах заболеваний (ринит, легкая гиперемия зева и т.п.) прививка допускается после исчезновения клинических симптомов
3. хронические заболевания – прививки проводят по достижении полной или частичной ремиссии
4. неврологические изменения – прививают после исключения прогрессирования процесса
5. аллергические заболевания – прививки проводят через 2 — 4 недели после окончания обострения, при этом стабильные проявления заболевания (локализованные кожные явления, скрытый бронхоспазм и т.п.) не являются противопоказаниями к вакцинации, которая может быть проведена на фоне соответствующей терапии
6. иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, а также поддерживающая курсовая терапия, в том числе стероидными гормонами и психофармацевтическими препаратами, не являются противопоказаниями к прививке
7. с целью выявления противопоказаний врач в день прививки проводит опрос и осмотр прививаемых с обязательной термометрией. При вакцинации взрослых допускается предварительный отбор лиц, подлежащих прививке, с их опросом медицинским работником, проводящим вакцинацию в день прививки. Лица, временно освобожденные от прививки, должны быть взяты под наблюдение и учет и своевременно привиты
Прививки по эпидпоказаниям: неиммунные лица с заболеваниями, указанными в разделе «Противопоказания к применению», находящиеся в непосредственном контакте с больными дифтерией (семья, класс, комната общежития и т.п.), могут быть привиты по заключению специалиста до наступления выздоровления (ремиссии) на фоне соответствующей терапии.
Возможные побочные эффекты
«АДС-М-Анатоксин» является одним из наименее реактогенных препаратов. Реакции на препарат возникают крайне редко. У отдельных привитых в первые двое суток могут развиться кратковременные общие (повышение температуры, недомогание) и местные (болезненность, гиперемия, инфильтрат, отечность) реакции. Учитывая возможность развития аллергических реакций немедленного типа (отек Квинке, крапивница, полиморфная сыпь, анафилактический шок) у особо чувствительных лиц, за привитыми обеспечивается медицинское наблюдение в течение 30 мин.
Как помочь малышу чувствовать себя комфортно во время прививки
Вакцинация проходит лучше, когда малыш спокоен и не боится. Для того чтобы не испугать ребенка, попробуйте сделать следующее:
- Отвлеките и успокойте своего малыша, обнимите, мягко разговаривайте с ним
- Будьте спокойны, уверены в себе, улыбайтесь. Поддерживайте зрительный контакт с ребенком, общайтесь с ним, показывайте, что вы рядом и все в порядке.
- Пусть ваш ребенок держит любимую игрушку или одеяло.
- Спросите у врача, можете ли вы держать ребенка на коленях, и осторожно массировать его спину во время вакцинации.
- Обязательно похвалите ребенка после вакцинации, скажите, какой он молодец и вы им гордитесь. Поддержите малыша, даже если он не удержался от слез.
Преимущества вакцинации в любом детском медицинском центре ГК «ВИРИЛИС»
ОТВЕТСТВЕННОСТЬ ЗА ЖИЗНЬ И ЗДОРОВЬЕ ПАЦИЕНТА
- вакцинация осуществляется только в специально оборудованных и лицензированных педиатрических медицинских центрах
- все используемые препараты разрешены к применению на территории Российской федерации и имеют необходимые сертификаты.
- качество препаратов, сроки годности и условия хранения тщательно контролируются
- медицинский персонал, осуществляющий вакцинацию, имеет сертификаты «вакцинальная медицинская сестра» и проходит регулярную дополнительную подготовку и аттестацию
- перед постановкой прививки любыми вакцинами в обязательном порядке проводится осмотр всех пациентов врачом по иммунопрофилактике. Цель осмотра – убедиться, что состояние организма пациента в норме, нет противопоказаний или медотвода от вакцинации, нет риска развития поствакцинальных осложнений.
- после постановки прививки обязательно нахождение пациента в медицинском центре не менее 30 минут под наблюдением вакцинальной медицинской сестры
- на следующий день после вакцинации вакцинальная медсестра обязательно вам позвонит, уточнит состояние здоровья, убедится, что вакцинация прошла успешно.
- в случае необходимости или развития поствакцинальных осложнений, к вам на дом в течение суток после вакцинации бесплатно приедет детский врач, специалист по иммунопрофилактике, и окажет необходимую помощь.

Уважаемые родители! Заранее уточняйте оперативную информацию о наличии необходимой Вам вакцины в медицинском центре по тел.: 331-17-00

ЗАПИСАТЬСЯ НА КОНСУЛЬТАЦИЮ ПО ИММУНОПРОФИЛАКТИКЕ

можно круглосуточно по телефону: +7 (812) 331-17-00

Нажмите на кнопку, чтобы позвонить с мобильного телефона

отправьте онлайн-заявку или напишите в наш чат

Вакцинация от дифтерии, столбняка — АКДС, АДС-м и тд — Степан Бегларян

Так случилось, что в Украине резко участились случаи дифтерии. Причиной этого стала недовакцинованисть населения. На вопрос «кто виноват» есть разные ответы. Часть врачей, пациентов, СМИ, преподавателей медицинских вузов — приложили к этому руку все. И надо этот факт признавать. Дифтерийной палочке, так же, как и другим возбудителям страшных заболеваний, абсолютно наплевать на ваши ориентиры в жизни, религиозные и политические предпочтения, вашу яркую личность. И вашу, и мою. Главное — быть вакцинированным, и здесь вкратце опишу простые правила, как это сделать.

Антивакцинаторы в Украине последних лет на фоне вспышки кори и случаев дифтерии выглядят примерно так:

Так или иначе, прислушавшись к своему независимому мнению, вы решили вакцинироваться.

Если против кори, краснухи или вирусного гепатита вакцинироваться несколько раз, этого хватает на всю жизнь. Однако наш иммунитет против дифтерии менее совершенен. Количество антител против токсина дифтерии (так же и столбняка) со временем уменьшается. Поэтому вакцин против дифтерии и столбняка в календаре прививок больше других. И прививки против дифтерии, столбняка нужно повторять в течение всей жизни, взрослым каждые 10 лет.

Вакцинироваться против дифтерии и столбняка должны не только дети. Взрослым это также необходимо — каждые 10 лет.
Так рекомендуют и медицинские данные, и государственные календари Украины и других стран.

Вакцинация детей

АКДС — адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина. Международное название DTP.

АКДС вводится 5 раз до 6-летнего возраста. Первые три дозы вводятся между 2 и 6 месяцами жизни с интервалами в 1-2 месяца между ними. Минимально допустимые интервалы между этими введениями составляют 4 недели.

Далее нужны ревакцинации. Помним, что антитела (иммуноглобулины) к дифтерийному и столбнячному токсинам, которые мы и получаем после прививки, со временем уменьшаются. Поэтому нам нужно ревакцинироваться — ввести так называемые бустерные дозы.

Первая ревакцинация АКДС делается через 6-12 месяцев после третьей дозы АКДС.

Вторая ревакцинция по украинскому календарю прививок — в возрасте 6 лет.

Нарушение календаря прививок

Все будет хорошо, если доделать отсутствующие дозы. В дошкольном возрасте предыдущие дозы не «сгорают». Сделайте три необходимые дозы, а через минимум 6 месяцев ревакцинацию. Потом перед школой — еще одну. Если возраст как раз около 5-7 лет, то одна ревакцинация выпадает (т.е. достаточно четырех доз вместо пяти).

Чем отличаются индийские и европейские вакцины

Жители постсоветского пространства привыкли, что все европейское это хорошо, а украинское или азиатское нет. Если кратко — забудьте об этом и делайте ту вакцину, которая содержит нужные вам компоненты. Названия вакцин, которые распространены в Украине, приведу ниже.

Если дольше и точнее — то разница поствакцинальных реакций зависит от типа коклюшного компонента в АКДС:

АКДС с цельноклеточным коклюшным компонентом (более старого типа, где в вакцине есть целая неживая клетка коклюша). Такая в Украине индийская АКДС. Все АКДС, европейские и американские тоже, раньше были точно такими же. Местные реакции на цельноклеточную АКДС в первые дни после введения бывают в 15-30% случаев — болезненность, припухлость, покраснение могут быть сильнее, чем на все остальные вакцины. Эти реакции безопасны, но доставляют более значительный дискомфорт. Хотя ибупрофен или парацетамол решают проблему, но все же это пугает людей.
АКДС с бесклеточными (ацеллюлярным) коклюшным компонентом. Также известна как АаКДС, DTaP. В этих вакцинах есть только отдельные антигены коклюша. Такими в Украине являются вакцины производства европейских стран (Франция, Бельгия). Местные реакции на такую вакцину бывают в 15-20% случаев — болезненность, покраснение или припухлость обычно меньше, препараты (ибупрофен или парацетамол) приходится принимать реже.
АКДС-м, она же АаКДС-м, TdaP — это также АКДС с бесклеточная формой коклюша, но с меньшим содержанием антигенных компонентов. Предназначена для ревакцинации детей от 4 лет и для вакцинации взрослых.
Есть еще АДС и АДС-м — в таких вакцинах вообще нету коклюшного компонента. Индийская єто АДС-м, или болгарская, или украинская — местные реакции такие же незначительные, как на бесклеточную АаКДС. Так что дело совсем не в стране производства.

Ревакцинации в возрасте 4-6 лет можно делать АДС или АКДС-м. То есть между возрастом 4 и 7 лет выбор вакцин самый большой.

Вакцинация взрослых

По календарю прививок в возрасте 16 лет и каждые последующие 10 лет (и вообще после 7 лет) нужно вводить АДС-м или АКДС-м.

Сколько доз взрослому

Если вам 16 или более лет (17, 20 или 60 лет — неважно), тогда следуйте такому алгоритму:

Если введено в жизни три дозы или более — взрослому вводить 1 дозу.
Если введено менее трех доз ранее — взрослому вводить 3 дозы: первую сейчас, вторую через минимум 1 месяц, третью через минимум 6 месяцев после второй.
Если потеряли карту иммунизации или есть сомнения в истории собственных прививок — вводить 3 дозы, как в предыдущем пункте.

Какие вакцины есть в Украине

Ниже привожу вакцины, содержащие дифтерийный анатоксин, с указанием страны производства и компонентов. Нажав на некоторые вакцины, можно увидеть подробную информацию, в том числе их наличие в некоторых медицинских центрах.

Возрастные показания и ограничения

АКДС, АаКДС, АДС — от 2 месяцев до момента исполнения 7 лет.

АДС (не АДС-м) обычно используется для ревакцинации детей в 6 лет по календарю прививок.

При противопоказаниях к введению АКДС с цельноклеточным коклюшем (например, при наличии эпилепсии) может вводиться АДС или АаКДС. Последняя, как уже упоминалось, содержит бесклеточную форму коклюшного компонента. Кстати, єто единственная точка пересечения вакцинации при неврологических состояниях.

АДС-м — от 7 лет и взрослым.

АаКДС-м - от 4 лет и взрослым.

Это все может показаться сложным. Сервис вакцинальной карты — вакарта, который разрабатываю в свободное время, поможет вам составить индивидуальные схемы прививок для всех членов семьи.

Препараты АКДС

Собственно вакцина АКДС, содержащая три компонента (коклюш, дифтерия, столбняк):

АКДС (Индия) — в государственных поликлинических заведениях
Инфанрикс (Бельгия)

АКДС+ИПВ

Четырехкомпонентные вакцины дополнительно содержат компонент ИПВ (инактивированная полиомиелитная вакцина). Обе указанные вакцины равноценны и взаимозаменяемы:

АКДС+ИПВ+Hib

Пятикомпонентные вакцины дополнительно содержат компонент Hib (гемофильной инфекции типа b). Две иммунологически одинаковые вакцины:

АКДС+ИПВ+Hib+ГепВ

Шестикомпонентные вакцины имеют также в себе компонент против гепатита B. Также есть две одинаковые гекса-вакцины:

Бельгия и Франция — что лучше?

Приведенные выше пары французских и бельгийских вакцин полностью идентичны, взаимозаменяемы, дают тот же эффект защиты и имеют одни и те же незначительные побочные эффекты. И та, и та одинаково хороши. Еще раз напомню, что страна производства значения не имеет. Важно, содержит ли вакцина компоненты, нужные вам или вашему ребенку.

АД-м

Моновакцина против дифтерии. Если других вакцин нет, а такая есть, тогда может быть как вариант. Но от столбняка, конечно, защиты не даст. Используется в возрастных группах, аналогичных для АДС-м.

АДС-м

Самая распространенная вакцина для взрослых. Можно использовать с 7 лет. Бывает украинского, индийского, болгарского производства (никакой разниці). В наличии в государственных поликлиниках, также бывает в частных медицинских центрах.

АКДС-м

Точнее, АаКДС-м. Вакцина для взрослых и детей от 4 лет. Обычно используется для ревакцинации (бустерной вакцинации).

В Украине представлена двумя вакцинами — собственно АаКДС-м, а также в комбинации с ИПВ:

Вместо заключительного слова

На Аляске в 1925 году была вспышка дифтерии. Буря заблокировала пути доставки жизненно необходимого антитоксина в город Ном. Доставить можно было только собачьей упряжкой. И, когда у сопровождающего на полпути произошла травма ноги, пес Балто, который помнил дорогу, повел упряжку в город сам. Тем самым он спас немало жизней.

Памятник Балто в центральном парке Нью-Йорка

Посмотрите мультфильм «Балто», даже если уже видели. Посмотрите всей семьей.

Вакцинируйтесь от дифтерии сами, вакцинируйте детей, уговорите сделать это своих близких.

Составьте индивидуальную вакцинальную карту на vakarta.com

Консультируйтесь и прививайтесь у врачей, которые адекватно разбираются в этом вопросе.

Степан Бегларян, педиатр, детский иммунолог.

Консультирую на приёме (Киев), а также онлайн.

Разрабатываю иммунологический онлайн-тест
и вакцинальную карту — вакарта.

Контактные данные — обращайтесь.

Похожее

. ADS-M

Адсорбированный анатоксин столбняка дифтерии с пониженным содержанием антигена

содержание (анатоксин Td-M)

Препарат представляет собой смесь очищенных анатоксинов дифтерии и столбняка, адсорбированных на гидроксиде алюминия.

Он содержит 10 флокулирующих единиц дифтерийного анатоксина и 10 антитоксин-связывающих единиц столбнячного анатоксина. 0,01% мертиолат используется в качестве консерванта.Препарат представляет собой беловато-желтоватую суспензию, которая при хранении разделяется на прозрачный супернатант и рыхлый осадок, который легко разрушается при встряхивании.

Биологические и иммунологические свойства

Введение препарата по утвержденной схеме обеспечивает специфический антитоксический иммунитет против дифтерии.

Пункт назначения

Профилактика дифтерии у детей старше 6 лет, подростков и взрослых.

Администрация и дозировка

Анатоксин Д-М вводят внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области, в передне-наружную область бедра или в подключичную область в дозе 0,5 мл (разовая доза). Перед иммунизацией ампулу необходимо тщательно встряхнуть до получения однородной суспензии.

Анатоксин Д-М используется для:

1. Плановая третья противодифтерийная реиммунизация детей в возрасте 11 лет.

2. Плановая реиммунизация детей в возрасте 6 лет и подростков в возрасте 16-17 лет, если они получали Т-анатоксин между реиммунизацией в качестве неотложной профилактики столбняка. Препарат вводят однократно.

3. Для плановой реиммунизации взрослых, иммунизированных против столбняка не позднее 10 лет назад, без возрастных ограничений, и для срочной иммунизации при вспышке дифтерии. Если взрослые не были иммунизированы против дифтерии, они проходят полный курс иммунизации анатоксином D-M: две иммунизации с 30-дневным интервалом и реиммунизацию через 6-9 месяцев.Плановая реиммунизация проводится каждые 10 лет анатоксином Td-M.

Иммунизацию анатоксином D-M можно проводить одновременно с иммунизацией против полиомиелита или другими плановыми прививками.

Препараты в треснувшей ампуле или в ампуле с поврежденной этикеткой, а также препараты с измененными физическими свойствами (нераспадающиеся хлопья, измененный цвет), с истекшим сроком годности и / или хранящиеся в неправильных условиях не допускаются к применению.

Вскрытие ампулы и иммунизация выполняются в строгих асептических и антисептических условиях.

Не храните частично использованные ампулы.

Инъекции анатоксина D-M должны быть зарегистрированы в утвержденной ведомости учета с указанием даты иммунизации, дозировки, производителя вакцины, номера партии и реакции на иммунизацию.

Реакция на препарат

Анатоксин Д-М — препарат с низкой реактогенностью.У некоторых людей в течение 48 часов после инъекции были зарегистрированы общие (недомогание и / или лихорадка) и местные (отек, гиперемия и / или боль) реакции. Редко сообщалось об аллергических реакциях (отек Квинки, крапивница, полиморфная сыпь) и легком обострении аллергических заболеваний. Принимая во внимание возможность немедленных аллергических реакций у гиперчувствительных людей, их следует наблюдать в течение 30 мин после инъекции. Средства противошоковой терапии должны быть в наличии там, где проводится иммунизация или экстренная профилактика

Плановая иммунизация препаратом прекращается у людей, у которых развиваются тяжелые аллергические реакции в ответ на токсоид D-M.

Противопоказания

Постоянных противопоказаний к применению анатоксина Д-М у взрослых и детей нет. Иммунизация во время беременности не рекомендуется.

Людей, перенесших острые заболевания, иммунизируют через 2-4 недели после выздоровления. При легких заболеваниях иммунизацию можно проводить после исчезновения клинических проявлений.

Людей с хроническими заболеваниями иммунизируют после достижения частичной или полной ремиссии.Людей с неврологическими заболеваниями иммунизируют после исключения прогрессирования заболевания. Стабильные проявления аллергических заболеваний (локализованные кожные проявления, латентный спазм бронхов и др.) Не являются противопоказаниями для иммунизации, которую можно проводить на фоне адекватной терапии. Людей с этими заболеваниями можно сделать иммунизацию через 2-4 недели после начала обострения.

Иммунодефицит, ВИЧ-инфекция и поддерживающая терапия, включая стероиды и психотропные препараты, не являются противопоказаниями для иммунизации.

Плановая иммунизация анатоксином D-M проводится не ранее, чем через месяц после иммунизации против других инъекций.

Для выявления противопоказаний врач или фельдшер осматривает людей и опрашивает родителей детей. Измерение температуры тела обязательно. После вакцинации взрослых их можно опросить как отдельную группу в день иммунизации. Люди, которым иммунизация противопоказана, должны пройти обследование и своевременно пройти иммунизацию.

Неиммунизированные лица с указанными выше заболеваниями, контактирующие с больными дифтерией в семье, школе, общежитии и т. Д., Могут быть вакцинированы после медицинского обследования до выздоровления (ремиссии) на фоне адекватной терапии.

Кол-во единиц

Ампулы, содержащие 0,5 мл анатоксина D-M (одна доза иммунизации). В упаковке 10 ампул.

Хранение и отгрузка

Хранить при (6 «2) ^o C.Беречь от света и влажности. Не мерзни. Доставка всеми видами крытого транспорта на (6 «2) ^o C.

Срок годности 3 года.

Пневмококковая вакцина: вакцинируйте! Ревакцинировать ??

Амит Шах, доктор медицины

Внебольничная пневмония (ВП) ежегодно вызывает около 500 000 госпитализаций в США среди людей старше 65 лет и является 5-й по значимости причиной смерти среди людей старше 65 лет. Strep.Пневмо. является наиболее частой причиной ВП.

Первая вакцина в 1911 году не удалась из-за трудностей с очисткой и производством вакцины. К 1940 году было идентифицировано 80 серотипов, и сегодня известно 90 серотипов. Для Pneumovax выбраны 23 серотипа, которые чаще всего вызывают заболевание. Пневмовакс изготовлен из очищенного пневмококкового капсульного полисахарида. В 1977 г. была разработана 14-валентная вакцина, а к 1983 г. она была модифицирована до 23-валентной вакцины. Он покрывает 88% штаммов, продуцирующих бактериемию.Пневмовакс не следует путать с ЦВС7, конъюгированной вакциной, используемой в основном в педиатрии.

Показания CDC
1) Возраст> 65
2) Возраст> 2 с: ХСН, ХОБЛ, циррозом печени, СД. Не для людей с астмой без эмфиземы или приема стероидов.
3) Группы высокого риска: иммунодепрессанты (ВИЧ, злокачественные опухоли гема, ч / п трансплантат, нефротический синдром, прием иммунодепрессантов).

Согласно руководству CDC, после вакцинации вам, скорее всего, больше не понадобится ревакцинация.Однако это спорный вопрос.

Инициатива «Здоровые люди 2010» направлена на вакцинацию 90% людей старше 65 лет вакциной Pneumovax. В 2002 г. было вакцинировано 54%. Одна инъекция Pneumovax, вероятно, будет иметь эффективность 75% или более (серологически) у здоровых взрослых людей старше 65 лет.

Следует отметить, что вакцинация НЕ уменьшает пневмонию. Мета-анализ не показывает снижения заболеваемости пневмонией в результате вакцинации, однако было показано, что вакцина эффективна на 60-70% в предотвращении инвазивных заболеваний (менингита, бактериемии).Только одно исследование Райли и др. ( Lancet. 1977, 25 июня; 1 (8026): 1338-41 ) продемонстрировало снижение смертности (на 44%). Другие исследования на сегодняшний день не имеют возможности сделать это или не показали статистически значимых различий. Есть 40-50 000 случаев бактериемии плюс 3-6 000 случаев менингита. Может быть, половину из них можно было бы предотвратить с помощью вакцинации.

В ретроспективном исследовании Jackson et al (NEJM 2003 348; 18: 1747-1755) было рассмотрено 47 365 взрослых старше 65 лет.1428 госпитализаций и 3061 амбулаторный визит были вызваны внебольничной пневмонией. На основании этих данных были обнаружены следующие относительные риски:

Пневмококковая бактериемия: 0,56 (0,33-0,93)
Госпитализация: 1,14 (1,02-1,28)
Амбулаторная пневмония: 1,04 (0,96-1,13)
Любой CAP: 1.07 (0.99-1.14)

5 Мета-анализ согласен с приведенными выше выводами.

(вверху страницы)

Случай 1
Мужчина 66 лет страдает перемежающейся астмой легкой степени (на альбутероле) и гипертонией.Он очень здоров. Он рыбак и много времени проводит на своей лодке. Пациент соглашается на иммунизацию против столбняка, но не уверен в получении вакцины Pneumovax.

В этом случае, учитывая его возраст (старше 65 лет), показана вакцинация от пневмококка. Если бы этому пациенту было 63 года, Пневмовакс не был бы показан, несмотря на его астму. Астма не является причиной для иммунизации, рекомендованной CDC.

Случай 2
Мужчина 86 лет имеет в анамнезе диабет, гипертонию, гипотиреоз, раннюю деменцию.Он уже дважды был госпитализирован по поводу пневмонии в конце 1980-х годов. Никаких остановок в отделении интенсивной терапии. Ему сделали «вакцину от пневмонии», но «прошло много лет» (начало-середина 1990-х).

Речь идет о ревакцинации. Это спорный вопрос. Согласно рекомендациям CDC, ревакцинация не показана, поскольку пациент был вакцинирован после 65 лет. Однако многие врачи утверждают, что ревакцинация показана из-за количества прошедших лет. Ревакцинация НЕ является эффективным способом усиления иммунного ответа и снижения риска пневмококковой инфекции.

(вверху страницы)

Текущие рекомендации CDC по ревакцинации для лиц старше 65 лет можно резюмировать следующими вопросами:

1) Прививался ли человек ранее?
Нет или не уверены, сделайте прививку
Если да, то ответьте на следующий вопрос

2) Был ли человек старше 65 лет на момент последней вакцинации?
Да Нет вакцина
Нет Сделайте вакцину, если с момента последней вакцинации прошло более 5 лет, в противном случае подождите, пока не пройдет 5 лет.

После вакцинации PPV23 уровни антител снижаются через 5–10 лет и в одних группах снижаются быстрее, чем в других. Однако связь между титром антител и защитой от инвазивного заболевания не определена (т. Е. Более высокий уровень антител не обязательно означает лучшую защиту), поэтому возможность определить необходимость ревакцинации только на основе серологических исследований ограничена. Кроме того, доступные в настоящее время пневмококковые полисахаридные вакцины вызывают Т-независимый ответ и не вызывают устойчивого увеличения («повышения») титров антител.Имеющиеся данные не указывают на существенное усиление защиты у большинства ревакцинированных лиц.

Плановая ревакцинация не показана, за исключением только групп высокого риска. Сюда не входят сахарный диабет и астма, не принимающая стероиды. ХОБЛ и курильщики будут добавлены в следующий набор рекомендаций CDC. Как правило, если вы собираетесь ревакцинировать, подождите 5 лет. Если пациент был вакцинирован до 65 лет, сделайте повторную вакцинацию через 65 лет, если прошло 5 лет. Почему 5 лет? Если ревакцинация проводится менее чем через 5 лет, побочные эффекты усиливаются по сравнению с теми, кто ее принимает впервые, и более часты тяжелые локализованные (артрусовидные) реакции.

Группы высокого риска согласно CDC: функциональная или анатомическая аспления ( например, серповидноклеточная анемия или спленэктомия), ВИЧ-инфекция, лейкемия, лимфома, болезнь Ходжкина, множественная миелома, генерализованное злокачественное новообразование, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром или другие состояния, связанные с иммуносупрессией (, например, трансплантация органа или костного мозга) и состояния, получающие иммуносупрессивную химиотерапию, включая длительные кортикостероиды.

При этом возникает парадокс.Пациенты старшего возраста и больные — это пациенты, которым рекомендуется ревакцинация, но они хуже всего реагируют на вакцину (серологически). Возраст 65 — произвольный. С возрастом наблюдаются худшие ответы и более короткий срок действия. Мы рекомендуем ревакцинировать пациентов из группы высокого риска, однако люди из группы высокого риска хуже всего реагируют на вакцину и в течение кратчайшего периода времени.

(вверху страницы)

1. Будет ли PCV7 или комбинированная стратегия полезной для пожилых людей?

2. Новые вакцины: как насчет белковых вакцин (то есть пневмококкового поверхностного протеина А), которые могут обеспечить лучший иммунитет слизистых оболочек и снизить заболеваемость пневмонией, а не только инвазивным пневмококком?

3. Когда прекратить иммунизацию? Следует ли иммунизировать пациента с деменцией в конечной стадии? Эти вопросы изящно исследуются с этической точки зрения в статье Zimmerman et al. (Если пневмония — «друг старика», следует ли предотвратить ее с помощью вакцинации? Этический анализ. Вакцина. 2005 31 мая; 23 (29): 3843-9 )

(вверху страницы)

Рекомендации CDC : Профилактика пневмококковой инфекции: Рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1997; 46: 1-24 .
Джексон Л.А., Бенсон П., Снеллер В.П. и др. Безопасность ревакцинации пневмококковой полисахаридной вакциной. JAMA. 1999; 281: 243-248 .
Джексон LA et al.Эффективность пневмонкокковой полисахаридной вакцины у пожилых людей. NEJM 2003; 348 (18): 1747-1755 .
Никол КЛ. Ревакцинация взрослых из группы высокого риска пневмококковой полисахаридной вакциной. JAMA. 1999; 281: 280-281 .
Sims RV, Steinmann WC, McConville JH, King LR, Zwick WC, Schwartz JS. Клиническая эффективность пневмококковой вакцины у пожилых людей. Ann Intern Med. 1988; 108: 653-7 .
Mufson MA, Hughey DF, Turner CE, Schiffman G. Ревакцинация пневмококковой вакциной пожилых людей через 6 лет после первичной вакцинации. Vaccine 1991; 9: 403-7 .
Торлинг Дж., Хедлунд Дж., Конрадсен Х. Б., Ортквист А. Ревакцинация 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной у людей среднего и пожилого возраста, ранее лечившихся от пневмонии. Вакцина. 2003; 22: 96-103 .
Whitney CG, Schaffner W, Butler JC.Переосмысление рекомендаций по применению пневмококковых вакцин у взрослых. Clin Infect Dis. 2001; 33: 662-675 .
Whitney CG, Schaffner W, Butler JC. Переосмысление рекомендаций по применению пневмококковых вакцин у взрослых. Clin Infect Dis. 2001; 33: 662-675 .
Уитни CG. Профилактика пневмококковой инфекции. Гериатрия. 2003; 58: 20 .
Циммерман РК. Если пневмония — «друг старика», нужно ли ее предотвратить с помощью вакцинации? Этический анализ. Вакцина. 2005 31 мая; 23 (29): 3843-9.

(вверху страницы)

Ревакцинация морских свинок живой ослабленной вакциной против Mycobacterium tuberculosis MTBVAC улучшает защиту BCG от туберкулеза | Журнал инфекционных болезней

Аннотация

Общие сведения

Потребность в эффективной вакцине против туберкулеза человека привела к разработке различных кандидатов и стратегий вакцинации.Разрабатываются новые живые аттенуированные вакцины, которые обещают большую безопасность и эффективность против туберкулеза, чем БЦЖ. Мы объединили вакцину БЦЖ с вакциной MTBVAC, чтобы оценить, повлияет ли на эффективность любой вакцины повторная вакцинация.

Методы

На хорошо зарекомендовавшей себя модели аэрозольной инфекции на морских свинках Mycobacterium tuberculosis сравнивали БЦЖ и MTBVAC, введенные с помощью различных комбинаций прайм-буста или отдельно. Эффективность определяли по снижению бактериальной нагрузки через 4 недели после заражения.

Результаты

Данные по эффективности позволяют предположить, что иммунитет, связанный с MTBVAC, более продолжительный, чем иммунитет БЦЖ при однократном введении. Длинные и короткие интервалы между первичной вакцинацией BCG и повышением MTBVAC привели к повышению эффективности в легких по сравнению с одной BCG. Более короткий интервал между первичной вакцинацией MTBVAC и повторной вакцинацией БЦЖ привел к повышению эффективности в легких по сравнению с одной БЦЖ. Более длительный интервал привел к защите, эквивалентной той, которую применяла только БЦЖ.

Выводы

Эти данные показывают, что вместо усиления убывающей эффективности БЦЖ схема вакцинации, включающая комбинацию двух вакцин, привела к более сильному иммунитету к M.tuberculosis инфекция. Эта работа поддерживает развитие использования MTBVAC в качестве стратегии ревакцинации для улучшения эффектов БЦЖ у вакцинированных людей, живущих в странах, эндемичных по туберкулезу.

Туберкулез остается одной из самых смертоносных болезней, присутствующих во всех регионах мира. В 2015 году туберкулезом заболели около 10,4 миллиона человек, 1,8 миллиона умерли от этого заболевания [1]. Заболеваемость туберкулезом с каждым годом медленно снижается, но, учитывая, что большинство случаев смерти от туберкулеза можно предотвратить, число погибших по-прежнему неприемлемо велико.Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала глобальную стратегию борьбы с туберкулезом на период после 2015 г., цель которой — положить конец глобальной эпидемии туберкулеза с соответствующими целевыми показателями на 2035 г. по снижению смертности на 95% и заболеваемости на 90% (по сравнению с 2015) [2]. Единственная лицензированная вакцина БЦЖ широко используется и обеспечивает защиту от менингита, связанного с туберкулезом, и диссеминированного туберкулеза у детей. Однако эффективность вакцины в профилактике туберкулеза легких неясна, и исследования показали защиту от 0% до 80% [3].Массовая вакцинация взрослых в странах с высоким бременем туберкулеза новой эффективной противотуберкулезной вакциной станет ключом к глобальной ликвидации туберкулеза [4, 5], и разработка такой вакцины является приоритетом международных исследований [2].

Общая стратегия разработки противотуберкулезной вакцины заключается в усилении защиты, обеспечиваемой неонатальной вакцинацией БЦЖ, путем доставки второй вакцины для усиления иммунного ответа на целевые антигены Mycobacterium tuberculosis .Это рассматривается как гетерологичная бустерная вакцинация, поскольку бустерные вакцины представляют собой субъединичные подходы, состоящие из одной или нескольких антигенных мишеней, доставляемых в виде белка в адъюванте (h2, h5, M72, ID93 и HBHA) [6, 7] или вирусных векторах (MVA85A, Ad85A и Aeras402) [6]. Ревакцинация БЦЖ (гомологичная бустерная вакцинация) рассматривалась и оценивалась как клинически, так и на животных моделях. Множественная вакцинация БЦЖ на животных моделях демонстрирует различное влияние на защитную эффективность, от повышения эффективности [8] до обострения болезни [9], но некоторые из этих вариаций лежат в основе различий в дизайне экспериментов.Вторая вакцинация БЦЖ, проведенная через 4 недели после первой, была эквивалентна защите от однократной вакцинации БЦЖ морских свинок [10], но когда интервал между вакцинациями был намного больше (11 месяцев), ревакцинация была значительно лучше, чем однократная вакцинация БЦЖ. вакцинация. У людей ревакцинация БЦЖ не обеспечивает дополнительной защиты от развития туберкулеза [11–13], и эта стратегия не одобрена ВОЗ [14]. Однако Hatherill et al сообщили, что ревакцинация БЦЖ взрослых, инфицированных M.tuberculosis безопасен, он имеет профиль реактогенности, аналогичный профилю реактогенности однократной вакцинации БЦЖ при рождении, и что клинические испытания живой рекомбинантной вакцины БЦЖ или аттенуированных микобактериальных вакцин могут быть рассмотрены для целевых групп населения, включая взрослых с латентным M. tuberculosis инфекция [15]. Это открывает возможность использования ревакцинации новыми живыми аттенуированными вакцинами, а не субъединичными вакцинами, для стимуляции иммунитета у взрослых, у которых ослаблена защита, обеспечиваемая неонатальной вакцинацией БЦЖ.За последнее десятилетие было разработано несколько рекомбинантных живых аттенуированных микобактериальных вакцин [6, 7, 16–20], и некоторые из них были оценены в клинических испытаниях первой фазы на людях, поскольку они более безопасны, чем БЦЖ, и / обеспечивают большую защиту. в доклинических моделях животных. Сегодня только 2 живые аттенуированные вакцины проходят через конвейер клинических разработок в направлении тестирования эффективности в странах с высоким бременем болезни. Одна из них — рекомбинантная вакцина BCG∆ ureC :: hly (VPM1002), которая успешно прошла фазу 2а оценки безопасности и иммуногенности у здоровых новорожденных (регистрация клинических испытаний NCT023

).Другой — MTBVAC, состоящий из живого аттенуированного штамма M. tuberculosis с 2 удаленными генами, phoP и fadD26 , которые необходимы для вирулентности M. tuberculosis , и сконструированный на генетическом фоне клинического изолята. Mt103 [16]. В ходе тщательных доклинических исследований (и надлежащей производственной практики) по характеристике MTBVAC показал многообещающую безопасность и эффективность на различных соответствующих моделях туберкулеза на животных [16]. В результате MTBVAC успешно вошел в первую фазу клинической оценки 1 фазы у здоровых взрослых в Лозанне, Швейцария, в 2013 г. [21].Это первое в истории испытание фазы 1 с вакциной такого типа считается важной вехой в противотуберкулезной вакцинологии. В настоящее время MTBVAC тестируется на безопасность и иммуногенность у здоровых новорожденных в Южной Африке (регистрация клинических испытаний NCT02729571), поскольку его основной профиль целевого продукта — профилактическая вакцина против туберкулеза новорожденных, которая в конечном итоге может заменить БЦЖ [22]. MTBVAC также разрабатывается в качестве профилактической вакцины для использования подростками и взрослыми (получившими БЦЖ при рождении), живущими в странах с высоким бременем болезни.Подсчитано, что вакцины, нацеленные на подростков и взрослых, могут оказать большее влияние на бремя туберкулеза в течение короткого периода времени (2024–2050 гг.), А также могут быть рентабельными [23, 24].

Настоящая работа была направлена на доклиническое исследование эффектов стратегий ревакцинации с двумя живыми микобактериальными вакцинами, БЦЖ и MTBVAC, вводимыми индивидуально и в комбинации. Основная цель состояла в том, чтобы определить, может ли ревакцинация повлиять на эффективность однократной вакцинации БЦЖ.Мы использовали модель заражения инфекцией M. tuberculosis на основе аэрозолей морских свинок, чтобы сравнить режимы ревакцинации в отношении их способности ограничивать размножение бактерий в легких и селезенке. Поскольку интервал между двумя последовательными вакцинациями БЦЖ влиял на эффективность в предыдущих исследованиях, оценивали влияние коротких и длинных интервалов первичной вакцинации. Также определяли влияние продолжительности времени до заражения на эффективность БЦЖ или MTBVAC, вводимых в виде отдельных вакцин.

МЕТОДЫ

Прививки

Исследования были проведены в соответствии с законодательством Министерства внутренних дел Соединенного Королевства об экспериментах на животных и одобрены местным этическим комитетом Министерства здравоохранения Англии (Портон-Даун, Соединенное Королевство). Морских свинок Dunkin Hartley (вес 250–350 г), свободных от патоген-специфической инфекции, случайным образом распределяли по вакцинированным группам и идентифицировали с помощью подкожно имплантированных микрочипов (Plexx, Нидерланды), чтобы, по возможности, сделать анализы слепыми.Размеры групп определяли статистическими расчетами мощности (Minitab, версия 16), выполненными с использованием предыдущих данных (SD, приблизительно 0,5), чтобы надежно обнаружить разницу в 1,0 log ₁₀ в среднем количестве колониеобразующих единиц (КОЕ) на миллилитр.

MTBVAC был произведен и охарактеризован компанией Biofabri (Порриньо, Испания) в соответствии с надлежащей производственной практикой как лиофилизированный препарат в соответствии с протоколами в монографии Европейской фармакопеи и Рекомендациях ВОЗ по обеспечению качества и безопасности. и эффективность вакцины БЦЖ .БЦЖ представляла собой коммерческий препарат датского штамма от Statens Serum Institute (Копенгаген, Дания).

Исследование эффективности БЦЖ по убыванию

Две группы животных иммунизировали подкожно на затылке 5 × 10 ⁴ КОЕ БЦЖ (SSI) в объеме 250 мкл за 11 месяцев (n = 6) или за 3 месяца (n = 8) до заражения. Невакцинированную группу (n = 8) использовали в качестве отрицательного контроля. Перед контрольным заражением все животные отдыхали.

Исследование гетерологической ревакцинации

График иммунизации для разных групп представлен на Рисунке 1.На 0 неделе для групп 5–8 и на 14 неделе для групп 1–4 животных иммунизировали подкожно на затылке 5 × 10 ⁴ КОЕ БЦЖ (SSI) в объеме 250 мкл или 5 × 10 ⁵ КОЕ MTBVAC в объеме 100 мкл. Животных в группах 1, 2, 5 и 6 ревакцинировали через 6 недель (группы 1 и 2) или через 20 недель (группы 5 и 6) после первичной вакцинации. Животных ревакцинировали подкожно либо БЦЖ (SSI; 5 × 10 ⁴ КОЕ в 250 мкл), либо MTBVAC (5 × 10 ⁵ КОЕ в 100 мкл), как описано для первичной вакцинации.После иммунизации всех животных отдыхали до контрольного заражения на 30 неделе.

Рисунок 1.

График исследования с указанием интервалов вакцинации и ревакцинации.

Рисунок 1.

График исследования с указанием интервалов вакцинации и ревакцинации.

Вызов

Заражение для каждого исследования осуществлялось аэрозольным путем с использованием штамма M. tuberculosis h47Rv, выращенного в периодической культуре в определенных условиях [25].Животных заражали с использованием закрытого аппарата Хендерсона в сочетании с блоком управления AeroMP, как описано ранее [10, 26, 27]. Суспензию для контрольного заражения подбирали для доставки предполагаемой удерживаемой вдыхаемой низкой дозы примерно 10–20 КОЕ в легкие каждого животного [26]. Суспензию M. tuberculosis в небулайзере помещали на селективный агар Миддлбрук 7h21 OADC для измерения концентрации и ретроспективного подтверждения того, что ожидаемая доза была доставлена.

Оценка защиты

Защиту определяли путем измерения бактериальной нагрузки через 4 недели (в исследовании гетерологичной ревакцинации) или через 10 недель (в уменьшающемся исследовании БЦЖ) после заражения, когда морские свинки были убиты передозировкой пентобарбитала натрия, введенного внутрибрюшинным путем. При вскрытии легких и селезенки были удалены, как описано ранее [28].

Для анализа бактериальной нагрузки каждую ткань гомогенизировали в 5 мл (в уменьшающемся исследовании БЦЖ) или 2 мл (в исследовании гетерологичной ревакцинации) стерильного физиологического раствора с фосфатным буфером (PBS).Каждый тканевый гомогенат серийно разводили в стерильном PBS, и 100 мкл каждого разведения в двух экземплярах высевали на селективный агар Миддлбрука 7h21 OADC. Планшеты инкубировали при 37 ° C до 4 недель. После инкубации подсчитывали колонии (как КОЕ) и рассчитывали концентрацию бацилл на миллилитр каждого образца. Данные по бактериальной нагрузке выражали как log ₁₀ КОЕ на миллилитр.

Гистологический анализ проводился только на образцах из исследования гетерологичной ревакцинации.Ткань, репрезентативная для каждого легкого, отобранная последовательно у разных животных, обрабатывалась обычным образом (фиксацией формальдегидом) и заливалась парафином. Срезы (толщиной примерно 5 мкм) окрашивали гематоксилином и эозином. Природа и тяжесть поражений оценивались слепым исследователем с использованием субъективной системы баллов. Каждой доле легкого была присвоена оценка, как описано ранее [29]. Баллы по каждой доле были объединены. Для каждой группы рассчитывали средний балл по долям легких.Средние групповые показатели гистопатологии сравнивали между группами и с бактериальной нагрузкой.

Статистический анализ

Эффективность определялась попарными сравнениями между каждой группой вакцины и контрольной группой и считалась статистически значимой, если значение P было <0,05. Бактериальную нагрузку в каждой группе вакцины для всех экспериментов сравнивали с использованием теста Манна-Уитни. Корректировки для множественных сравнений между различными группами вакцины по сравнению с контролем не делали.Гистологические оценки в каждой группе вакцины сравнивали с использованием теста t для 2 групп (Minitab, версия 16).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование эффективности БЦЖ на убыль

Одна вакцинация БЦЖ, проведенная за 3 месяца до инфицирования, обеспечила значительную защиту от заболевания (т. Е. Снизила бактериальную нагрузку) в легких ( P = 0,0014) и селезенке ( P = 0,01) по сравнению с наблюдаемой защитой. в невакцинированной контрольной группе (рис. 2).Однако этот защитный эффект был утрачен в легких ( P = 0,12) и селезенке ( P = 0,06), когда интервал между вакцинацией БЦЖ и инфицированием был увеличен до 11 месяцев. Никаких существенных различий не наблюдалось в легких (рис. 2A) или селезенке (рис. 2B) при прямом сравнении двух групп BCG ( P = 0,12 и P = 0,14, соответственно).

Рисунок 2.

Бактериальная нагрузка в легких ( A ) и селезенке ( B ) от морских свинок, получивших однократную подкожную инъекцию БЦЖ Датская 1331 или не вакцинированных (контрольная группа) за 3 или 11 месяцев до аэрозольной вакцины. инфекция на основе Mycobacterium tuberculosis .Показаны значения для каждого отдельного животного, а медианы (горизонтальные полосы) представлены для каждой вакцины или контрольной группы. Значения P представлены для каждого попарного сравнения между группами. КОЕ, колониеобразующие единицы.

Рис. 2.

Бактериальная нагрузка в легких ( A ) и селезенке ( B ) морских свинок, которые получили однократную подкожную инъекцию BCG Danish 1331 или не вакцинировались (контрольная группа) за 3 или 11 месяцев до аэрозоля. инфицирование на основе Mycobacterium tuberculosis .Показаны значения для каждого отдельного животного, а медианы (горизонтальные полосы) представлены для каждой вакцины или контрольной группы. Значения P представлены для каждого попарного сравнения между группами. КОЕ, колониеобразующие единицы.

Исследование гетерологической ревакцинации

И в легких, и в селезенке все вакцинированные группы имели значительно улучшенную защиту по сравнению с невакцинированной контрольной группой (рис. 3).

Рисунок 3.

Бактериальная нагрузка в легких ( A ) и селезенке ( B ) животных из каждой вакцинированной группы и контрольной группы. Показаны значения для каждого отдельного животного, а медианы (горизонтальные полосы) представлены для каждой вакцины или контрольной группы. * P = 0,05.

Рисунок 3.

В легких с коротким интервалом ревакцинации в группах первичной вакцинации БЦЖ – MTBVAC ( P = 0,02) и первичной вакцинации MTBVAC – ревакцинации БЦЖ ( P = 0,04) было значительно меньше КОЕ по сравнению с группой, которая получил только БЦЖ. В группе первичной вакцинации БЦЖ – БЦЖК было значительно меньше КОЕ ( P = 0,02) после длительного интервала ревакцинации, по сравнению с группой, принимавшей только БЦЖ, тогда как в группе БЦЖ-БЦЖ бактериальная нагрузка была эквивалентна таковой в группе БЦЖ- одна группа ( P =.27; Рисунок 3).

Группа, получавшая только MTBVAC, имела значительно более низкие КОЕ ( P = 0,03) по сравнению с группой, получавшей только БЦЖ, при введении за 30 недель до заражения, тогда как две вакцины показали эквивалентную эффективность ( P = 0,23). ) при вакцинации за 16 недель до заражения. Между группами, принимавшими только БЦЖ, не наблюдалось значительных различий ( P = 0,09; Рисунок 3).

В селезенке M. tuberculosis не наблюдалось у животных, получавших режим ревакцинации БЦЖ прайм – MTBVAC (короткий интервал) или только БЦЖ (<5 КОЕ / мл).КОЕ были обнаружены у 1 из 8 животных в каждой из других групп вакцины, за исключением группы, получавшей только БЦЖ с длинным интервалом, для которого КОЕ наблюдались у 2 из 8 морских свинок.

Результаты гистопатологического исследования

Все вакцинированные группы имели статистически значимо более низкий средний показатель гистопатологии легких и селезенки по сравнению с невакцинированной контрольной группой, за исключением схемы MTBVAC-BCG с длинным интервалом ( P = 0,07). В легких серьезность микроскопических поражений была сходной у животных в каждой из групп вакцины (оценка поражения составляла 3–4, некроз был незначительным; рис. 4).Репрезентативные изображения легких каждой группы животных (рис. 5) показали сходные патологии во всех вакцинированных группах и были заметно менее серьезными, чем результаты для невакцинированной контрольной группы.

Рисунок 4.

Средние баллы по патологии легких (+ стандартные ошибки среднего как для консолидации, так и для случая / некроза) для каждой вакцинированной группы. Символ штриховки, нет заметного поражения; черные полосы, консолидация; белые полосы, казеация и некроз. * P ≤ .05.

Рис. 4.

Средние баллы по патологии легких (+ стандартные ошибки среднего как для консолидации, так и для казеации / некроза) для каждой вакцинированной группы. Символ штриховки, нет заметного поражения; черные полосы, консолидация; белые полосы, казеация и некроз. * P ≤ .05.

Рисунок 5.

Репрезентативные световые микрофотографии окрашенных гематоксилином и эозином срезов легких морских свинок из каждой вакцинированной группы и контрольной группы. Основная панель (оригинальное увеличение 50х) и микрофотография-вставка (первоначальное увеличение 200х).Перед контрольным заражением штаммом h47Rv туберкулеза Mycobacterium группам морских свинок вводили следующие схемы вакцинации: схему вакцинации MTBVAC-BCG с коротким ( A ) и длинным ( D ) интервалом первичной вакцинации; схема вакцинации БЦЖ-MTBVAC с коротким ( B ) и длинным ( E ) интервалом первичной бустерной вакцинации; режим MTBVAC с коротким ( C ) и длинным ( F ) интервалом от вакцинации до заражения; или режим БЦЖ с коротким ( G ) и длинным ( H ) интервалом от вакцинации до заражения. I , непривитая контрольная группа. В результате ревакцинации неблагоприятных патологических изменений не наблюдалось.

Рисунок 5.

Репрезентативные световые микрофотографии окрашенных гематоксилином и эозином срезов легких морских свинок из каждой вакцинированной группы и контрольной группы. Основная панель (оригинальное увеличение 50х) и микрофотография-вставка (первоначальное увеличение 200х). Перед контрольным заражением штаммом h47Rv туберкулеза Mycobacterium группам морских свинок вводили следующие схемы вакцинации: схему вакцинации MTBVAC-BCG с коротким ( A ) и длинным ( D ) интервалом первичной вакцинации; схема вакцинации БЦЖ-MTBVAC с коротким ( B ) и длинным ( E ) интервалом первичной бустерной вакцинации; режим MTBVAC с коротким ( C ) и длинным ( F ) интервалом от вакцинации до заражения; или режим БЦЖ с коротким ( G ) и длинным ( H ) интервалом от вакцинации до заражения. I , непривитая контрольная группа. В результате ревакцинации неблагоприятных патологических изменений не наблюдалось.

Поражения селезенки не наблюдались у животных из вакцинированных групп, за исключением тех, которые получали схемы BCG-MTBVAC (длинный интервал) и MTBVAC-BCG (длинный интервал). Однако поражения наблюдались в селезенках у 1 животного из каждой из этих групп.

ОБСУЖДЕНИЕ

Новые живые аттенуированные вакцины и схемы лечения разрабатываются для замены нынешней схемы вакцинации БЦЖ более безопасной и эффективной схемой вакцинации.MTBVAC основан на генетических делециях 2 основных факторов вирулентности, регулятора фактора транскрипции PhoP и связанного с вирулентностью липида клеточной стенки PDIM, из клинического изолята евро-американской линии M. tuberculosis , которая является наиболее распространенной линией. обычно передается от человека к человеку аэрозольным путем [16]. MTBVAC — единственная живая аттенуированная вакцина-кандидат M. tuberculosis , находящаяся в стадии клинической разработки, представляющая полный спектр специфических микобактериальных антигенов иммунной системе хозяина, что очень желательно для вакцины против туберкулеза, поскольку защитные антигены еще предстоит окончательно идентифицировать [ 30].В первом исследовании фазы 1а с участием людей у здоровых, не инфицированных вирусом иммунодефицита человека взрослых, не инфицированных вакциной БЦЖ, в Швейцарии, MTBVAC был безопасным, с реактогенностью, аналогичной реактогенности лицензированной вакцины БЦЖ (BCG Vaccine SSI), и продемонстрировал высокую иммуногенность в дозозависимым способом [21].

Основываясь на убедительных результатах исследований фазы 1а, клиническая разработка MTBVAC продвигается в 2 конкретных целевых группах, здоровых новорожденных и M. tuberculosis — неинфицированных и — инфицированных взрослых.В сентябре 2015 года MTBVAC вошел в фазу 1b исследования безопасности и иммуногенности у новорожденных с группой безопасности, состоящей из M. tuberculosis — неинфицированных здоровых взрослых, которые получали БЦЖ при рождении (регистрация клинических испытаний NCT02729571). Большинство взрослых в странах, эндемичных по туберкулезу, получали БЦЖ в младенчестве и подвергались воздействию M. tuberculosis . Демонстрация безопасности, иммуногенности и выбора оптимальной дозы у взрослого исследуемого населения в эндемичных по туберкулезу условиях является ключом к продвижению MTBVAC в исследованиях эффективности у взрослых.В настоящем исследовании мы использовали подход к ревакцинации, сочетающий Mycobacterium bovis BCG с живой аттенуированной вакциной MTBVAC M. tuberculosis , чтобы оценить, повлияет ли эффективность (и безопасность) БЦЖ при ревакцинации с помощью MTBVAC, не ожидая вмешательства между обе вакцины. Предыдущие данные по эффективности были получены в стандартном краткосрочном эксперименте по защите морских свинок, в котором оценивались 3 независимых уровня доз MTBVAC (5 × 10 ³ КОЕ, 5 × 10 ⁴ КОЕ и 5 × 10 ⁵ КОЕ) при подкожном введении показала аналогичную защиту, которая не зависела от дозы через 4 недели после аэрозольного заражения (через 16 недель после вакцинации) [16].Удивительно, но в настоящем исследовании эффективность БЦЖ была улучшена после ревакцинации MTBVAC, а улучшенная защита, обеспечиваемая первичным MTBVAC, не пострадала после ревакцинации BCG. Хотя эти результаты должны быть подтверждены в повторном эксперименте, они являются убедительной поддержкой для использования MTBVAC в качестве безопасной и эффективной стратегии ревакцинации среди подростков и взрослых, которые живут в странах, где туберкулез является эндемическим и имеет высокое бремя, и которые получали вакцину БЦЖ при рождении и которым больны. пресенсибилизирована к М.туберкулез .

Интервал между вакцинацией БЦЖ и контрольным заражением исследовали как показатель продолжительности защитного иммунитета, индуцированного вакцинами. Обычно это определяется путем измерения маркеров иммунологической памяти [31, 32], но редко проверяется с точки зрения отсроченного интервала между вакцинацией и контрольным заражением [33, 34]. В описанном здесь исследовании гетерологичной ревакцинации (рис. 3) 30-недельный интервал между БЦЖ и контрольным заражением привел к снижению эффективности, что значительно отличалось от такового, связанного с более коротким интервалом в 16 недель.В отдельном исследовании (рис. 2) мы продемонстрировали, что эффективность БЦЖ терялась, если интервал между вакцинацией и контрольным заражением составлял 11 месяцев. Эти данные подтверждают опубликованные исследования, также демонстрирующие этот эффект [35–37], и эти доказательства снижения эффективности БЦЖ важны для информирования будущих исследований, поскольку доклиническое тестирование субъединичных стратегий для повышения эффективности БЦЖ часто затрудняется высокой эффективностью БЦЖ. в одиночестве. Если повторная вакцинация проводится дистально от первичной вакцинации БЦЖ, существует большая вероятность того, что можно будет наблюдать улучшенный эффект.Исследования, включающие такие длительные интервалы первичной бустерной вакцинации, могут быть дорогостоящими и трудоемкими, и было бы предпочтительно иметь возможность продемонстрировать иммунологически, что был индуцирован эффективный ответ бустерной вакцины, чтобы ускорить разработку вакцины.

В отличие от опубликованных и приведенных здесь данных об уменьшении эффективности БЦЖ, MTBVAC улучшал эффективность по сравнению с БЦЖ, когда интервал между вакцинацией и контрольным заражением был длиннее. Это говорит о том, что иммунитет, связанный с MTBVAC, более длительный, чем у BCG, поскольку защитная эффективность MTBVAC сохраняется при более длительном интервале между вакцинацией и контрольным заражением, тогда как защита, обеспечиваемая BCG, снижается по сравнению с коротким интервалом между вакцинацией и контрольным заражением. .

Сравнения коротких и длинных интервалов ревакцинации были сделаны для проверки гипотезы о том, что эффективность БЦЖ или других живых аттенуированных первичных вакцин снижается гетерологичной вакциной, если вводится слишком быстро после первичной вакцинации. Данные показали, что все было наоборот. Комбинация БЦЖ и MTBVAC в режиме ревакцинации улучшала защиту легких морских свинок по сравнению с эффективностью, наблюдаемой для каждой вакцины по отдельности. Интересно, что самая сильная защита наблюдалась при коротком интервале ревакцинации, потому что только ревакцинация БЦЖ-МТБВАК показала лучшие результаты, чем одна только БЦЖ, с более длительным интервалом ревакцинации.Это означает, что наблюдаемые эффекты могут быть связаны с комбинацией двух вакцин, дающей более сильный иммунитет к инфекции M. tuberculosis , а не с усилением ослабления иммунитета к БЦЖ. Сильная защита этих схем вакцинации была такова, что в селезенке можно было обнаружить очень мало бактерий, и большинство из них были по крайней мере ниже предела обнаружения анализа КОЕ (рис. 4). Хотя это демонстрирует высокие уровни потенциально стерилизующего иммунитета на уровне селезенки, было невозможно определить, имел ли какой-либо из режимов значительно более сильный защитный эффект, чем БЦЖ, в селезенке.Гистопатологический анализ показал, что все схемы вакцинации в целом снижали патологию в соответствии с первичными бактериологическими данными. Однако система оценки патологии не позволяла различать схемы ревакцинации БЦЖ-МТБВАК и БЦЖ. Кроме того, на основании анализа КОЕ группа MTBVAC-BCG (длинный интервал) была значительно защищена по сравнению с группой невакцинированных, но гистопатологический анализ показал, что разница не была статистически значимой.Это связано с тем, что система баллов является полуколичественной, основанной на степени и характере патологии, а не на абсолютных значениях. Следовательно, гистопатологические данные следует рассматривать только как подтверждающие первичные данные об эффективности вакцины (полученные с помощью анализа КОЕ) и не интерпретировать как отдельный маркер эффективности.

Контрольная БЦЖ-БЦЖ не была включена в исследование защиты, поскольку опубликованные данные (доклинические и клинические) предполагают, что эта стратегия не улучшает защиту [9, 11–13, 28].Однако существуют различия в дизайне исследований между опубликованными и описанными здесь исследованиями, особенно в интервалах между вакцинацией БЦЖ, ревакцинацией, контрольным заражением и аутопсией, что затрудняет получение точных выводов. Таким образом, BCG-BCG важна как внутренний контроль и должна рассматриваться для будущих исследований.

В настоящее время стратегия ревакцинации БЦЖ не поддерживается, как описано в документе с изложением позиции ВОЗ [12–15], и наши собственные доклинические исследования на морских свинках подтверждают мнение о том, что ревакцинация БЦЖ не обеспечивает большей эффективности, чем эффективность однократной дозы вакцины. БЦЖ у морских свинок [28].Basabara et al. Сообщили, что множественная вакцинация БЦЖ может иметь побочные эффекты, когда морские свинки впоследствии заражаются M. tuberculosis , с обострением патологии и чрезмерным воспалением [9]. В наших исследованиях такого ухудшения патологии не наблюдалось, и патологические изменения были либо аналогичными, либо меньшими у животных, которым вводили БЦЖ и MTBVAC, чем у животных, которым вводили одиночные вакцины. Есть несколько различий между исследованием Basaraba et al. И нашим исследованием, особенно в отношении количества прививок (3 против 2, соответственно) и интервалов между каждой прививкой (3 против 6 или 20, соответственно) и любой из этих прививок. различия могут объяснить отсутствие нежелательных явлений, замеченных в нашем исследовании.Более того, ревакцинация новой живой аттенуированной вакциной, такой как MTBVAC, может считаться улучшением схемы BCG-BCG, потому что MTBVAC содержит все гены, присутствующие в вакцинном штамме BCG, плюс гены M. tuberculosis , удаленные в M. bovis. и вакцинный штамм БЦЖ, включая человеческие Т-клеточные эпитопы, потерянные в вакцинном штамме БЦЖ [38]. Наша гипотеза заключается в том, что вакцина, такая как MTBVAC, на основе патогена M. tuberculosis человека, должна быть более эффективной в индукции специфического защитного иммунитета против туберкулеза человека, вызываемого M.туберкулез . Большинство, если не все новые живые вакцины, участвующие в клинических испытаниях, безопаснее БЦЖ и более перспективны для использования у людей с латентной инфекцией M. tuberculosis [15]. Например, новые вакцины, в том числе MTBVAC, продемонстрировали пониженную реактивность [16]. Кроме того, клинические испытания новых живых вакцин, которые продолжаются в настоящее время, включают группы, которые получают как БЦЖ, так и новую вакцину (NCT02729571). Доклинические исследования, такие как стратегия, описанная в этой статье, могут предоставить важные данные о безопасности при подготовке и поддержке клинических испытаний MTBVAC в группах населения, ранее получавших БЦЖ (в основном, у лиц, проживающих в странах, эндемичных по туберкулезу).

Доклинические исследования ревакцинации важны для получения данных для клинических испытаний, в которых новые вакцины могут вводиться среди людей, которым БЦЖ была или будет введена [39]. Здесь мы сообщаем об оценке защитной эффективности MTVBAC и BCG в схемах ревакцинации. Эти результаты позволяют предположить, что MTBVAC можно использовать в качестве эффективной вакцины, вводимой при рождении, и в качестве стратегии ревакцинации для улучшения вакцинации БЦЖ у подростков и взрослых, которые были вакцинированы при рождении и живут в странах, где туберкулез является эндемическим и имеет большое бремя.

Банкноты

Благодарности. Мы благодарим сотрудников группы биологических исследований PHE Porton за помощь в проведении исследований; группы доклинических и клинических разработок Инициативы по противотуберкулезной вакцине за их преданность делу, опыт и постоянную поддержку в доклинической разработке, надлежащей производственной практике и клинической разработке MTBVAC; Партнер Unizar Biofabri и команда, занимающаяся промышленной разработкой и производством MTBVAC, включая Эухению Пуэнтес, Кончиту Фернандес, Альберто Парра, Хуана Доче, Эстебан Родригес и Освальдо Альварес; и д-р Начо Агило за его научный вклад в доклинические исследования M.tuberculosis и его непрестанная приверженность изучению защитных механизмов MTBVAC на различных моделях in vivo.

Заявление об ограничении ответственности. Мнения, выраженные в этой публикации, принадлежат авторам, а не обязательно Министерству здравоохранения Соединенного Королевства.

Финансовая поддержка. Эта работа была поддержана Инициативой против туберкулезной вакцины / Норвежским агентством по сотрудничеству в целях развития, европейской программой h3020 (грант TBVAC2020 643381) и Министерством здравоохранения Соединенного Королевства.

Возможный конфликт интересов. C. M. является соавтором патента на композицию вещества для противотуберкулезной вакцины, а Biofabri является эксклюзивным лицензиатом MTBVAC. Все остальные авторы не сообщают о потенциальных конфликтах. Авторы подали форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.

Список литературы

Штраф

Варианты защиты с помощью БЦЖ: последствия и для гетерологичного иммунитета

Ланцет

1995

;

346

1339

—

. 4.

Абу-Раддад

Сабателли

Ахтерберг

и другие. .

Эпидемиологические преимущества более эффективных противотуберкулезных вакцин, лекарств и средств диагностики

Proc Natl Acad Sci U S A

2009

;

106

13980

—

. 5.

Краситель

Уильямс

Ликвидация туберкулеза у людей в двадцать первом веке

J R Интерфейс Soc

2008

;

653

—

.6.

да Коста

Ходунки

Бонавиа

Противотуберкулезные вакцины — новейшие разработки и новые подходы к разработке вакцин

Int J Заражение Dis

2015

;

—

.7.

Принципи

Эспозито

Настоящее и будущее вакцинации от туберкулеза

Туберкулез (Edinb)

2015

;

—

.8.

Parlane

Шу

Субхарат

и другие. .

Ревакцинация крупного рогатого скота бациллой Кальметта-Герена через два года после первой вакцинации при ослаблении иммунитета повысила защиту от заражения Mycobacterium bovis

PLoS One

2014

;

e106519

.9.

Басараба

Иззо

Брандт

Орме

Снижение выживаемости морских свинок, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, после многократной вакцинации БЦЖ

Вакцина

2006

;

280

—

.10.

Уильямс

Джеймс

Бекон

Дж

и другие. .

Анализ для сравнения инфекционности изолятов Mycobacterium tuberculosis, основанный на аэрозольной инфекции морских свинок и оценке бактериологии

Туберкулез (Edinb)

2005

;

177

—

.11.

Каронга

Рандомизированное контролируемое испытание однократной вакцины БЦЖ, повторной БЦЖ или комбинированной вакцины БЦЖ и убитой Mycobacterium leprae для профилактики лепры и туберкулеза в Малави. Группа по профилактике заболеваний Каронги

Ланцет

1996

;

348

—

.12.

Леунг

Там

Чан

Чан-Юнг

Чан

Чанг

Эффективность программы ревакцинации БЦЖ в когорте, получившей вакцинацию БЦЖ при рождении, в Гонконге

Int J Tuberc Lung Dis

2001

;

717

—

. 13.

Pönnighaus

Штраф

Стерн

и другие. .

Эффективность вакцины БЦЖ против лепры и туберкулеза в северной части Малави

Ланцет

1992

;

339

636

—

. 14.

Здоровье в мире O

Вакцина БЦЖ. Позиционный документ ВОЗ

Wkly Epidemiol Rec

2004

;

—

.15.

Хатерилл

Geldenhuys

Пиенаар

и другие. .

Безопасность и реактогенность ревакцинации БЦЖ с предварительной обработкой изониазидом у взрослых с положительным результатом ТКП

Вакцина

2014

;

3982

—

. 16.

Арбуэ

Агило

Gonzalo-Asensio

Дж

и другие. .

Создание, характеристика и доклиническая оценка MTBVAC, первого живого аттенуированного M.Вакцина против туберкулеза выходит на клинические испытания

Вакцина

2013

;

4867

—

. 17.

Бреннан

МДж

Камень

Эванс

Разработка рациональных вакцин против туберкулеза

Int J Tuberc Lung Dis

2012

;

1566

—

.18.

Grode

Ганоза

Бром

Вайнер

Дж

3-й

Эйзеле

Кауфманн

Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1

Вакцина

2013

;

1340

—

.19.

Гулерия

Тейтельбаум

Макадам

Калпана

Джейкобс

Младший

Блум

Ауксотрофные вакцины против туберкулеза

Нат Мед

1996

;

334

—

.20.

Шлифовальный станок

-П

Кларк

Петрера

и другие. .

Удаление zmp1 улучшает защиту Mycobacterium bovis, опосредованную БЦЖ, на модели туберкулеза у морских свинок

Вакцина

2015

;

1353

—

.21.

Спертини

Одран

Чакур

и другие. .

Безопасность иммунизации людей живой аттенуированной вакциной против Mycobacterium tuberculosis: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы I

Ланцет Респир Мед

2015

;

953

—

. 22.

Агило

Уранга

Маринова

Monzon

Бадиола

Дж

Мартин

Вакцина MTBVAC безопасна, иммуногенна и обеспечивает защитную эффективность против Mycobacterium tuberculosis у новорожденных мышей

Туберкулез (Edinb)

2016

;

—

. 23.

Арреги

Санс

Дж

Маринова

Мартин

Морено

О влиянии гипотез маскировки и блокировки на измерение эффективности новых противотуберкулезных вакцин

PeerJ

2016

;

e1513

.24.

Рыцарь

Гриффитс

Великобритания

Самнер

и другие. .

Воздействие и рентабельность новых противотуберкулезных вакцин в странах с низким и средним уровнем доходов

Proc Natl Acad Sci U S A

2014

;

111

15520

—

. 25.

Джеймс

Уильямс

Марш

Физиология и патогенность Mycobacterium tuberculosis, выращенной в контролируемых условиях в определенной среде

J Appl Microbiol

2000

;

669

—

.26.

Кларк

Зал

Келли

Люк

ГДж

Уильямс

Выживание Mycobacterium tuberculosis во время экспериментальной аэрозолизации и последствия для моделей аэрозольного заражения

J Appl Microbiol

2011

;

111

350

—

.27.

Hartings

Рой

Автоматизированная система воздействия биоаэрозолей: разработка доклинической платформы и применение респираторной дозиметрии с нечеловеческими приматами

J Pharmacol Toxicol Methods

2004

;

—

. 28.

Уильямс

Люк

ГДж

Кларк

и другие. .

Оценка вакцин в кластере противотуберкулезных вакцин ЕС с использованием модели туберкулеза с использованием аэрозольной инфекции морских свинок

Туберкулез (Edinb)

2005

;

—

,29.

Боттаи

Frigui

Вт

Кларк

и другие. .

Повышенная защитная эффективность рекомбинантных штаммов БЦЖ, экспрессирующих нейтральные к вирулентности белки системы секреции ESX-1

Вакцина

2015

;

2710

—

.30.

Коэн

Colijn

Мюррей

Моделирование влияния разнообразия штаммов и механизмов конкуренции штаммов на потенциальную эффективность новых противотуберкулезных вакцин

Proc Natl Acad Sci U S A

2008

;

105

16302

—

.31.

Sallusto

Ланзавеккья

Араки

Ахмед

От вакцины к памяти и обратно

Иммунитет

2010

;

451

—

. 32.

Walzl

Ронахер

Hanekom

Вт

Scriba

ТДж

Zumla

Иммунологические биомаркеры туберкулеза

Нат Рев Иммунол

2011

;

343

—

. 33.

Чеге

ГК

Уильямсон

Пассмор

Борн

Вт

Ryffel

Шепард

Иммунный ответ павиана Chacma на бациллу Кальметта Герена: разработка модели приматов для исследования вакцины на основе БЦЖ

Вакцина

2005

;

5783

—

. 34.

Коллинз

Защита мышей, обеспечиваемая вакцинами БЦЖ, от аэрогенного заражения тремя микобактериями с пониженной вирулентностью

Бугорок

1985

;

267

—

.35.

Нандакумар

Каннанганат

Поузи

Амара

руб.

Соболь

Ухудшение функций Т-клеток и одновременная активация ингибирующих маркеров соответствуют ослаблению защиты от туберкулеза, индуцированной БЦЖ, у мышей

PLoS One

2014

;

e113951

.36.

Нгипдоп-Джомо

-П

Heldal

Родригес

Абубакар

Mangtani

-П

Продолжительность защиты от туберкулеза БЦЖ и изменение эффективности со временем после вакцинации в Норвегии: ретроспективное популяционное когортное исследование

Ланцет Infect Dis

2016

;

219

—

0,37.

Толдерлунд

Бентзон

МВт

Банч-Кристенсен

Mackeprang

Гульд

Дж

Ваалер

БЦЖ-индуцированная аллергия и иммунитет у морских свинок в течение первого года после вакцинации

Орган здоровья Bull World

1967

;

747

—

. 38.

Копин

Coscollá

Efstathiadis

Gagneux

Эрнст

Влияние эволюции in vitro на антигенное разнообразие Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG)

Вакцина

2014

;

5998

—

6004

. 39.

Дхармадхикари

Нарделл

Какие животные модели учат людей туберкулезу

Am J Respir Cell Mol Biol

2008

;

503

—

иностранных студентов и политика в отношении вакцинации COVID в школах США | Лучшие колледжи

По мере того, как иностранные студенты готовятся к посещению очных занятий осенью в колледжах и университетах США, они могут быть обеспокоены и сбиты с толку политикой вакцинации против коронавируса во многих школах.

Восемь вакцин против COVID-19 на данный момент одобрены Всемирной организацией здравоохранения для использования в экстренных случаях: Pfizer / BioNTech, три версии вакцины AstraZeneca, Johnson & Johnson, Moderna, Sinopharm и Sinovac.

Из этих вакцин только Pfizer / BioNTech, Moderna и Johnson & Johnson получили разрешение на экстренное использование от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и широко распространены в США.

Согласно базе данных, поддерживаемой The Chronicle of Higher Education , более 500 U.Колледжи и университеты S. будут требовать от студентов сделать вакцину против коронавируса до начала осеннего семестра. Количество школ, требующих вакцинации от COVID-19, может измениться, а политика зависит от школы, при этом некоторые говорят, что допустима любая вакцина, одобренная FDA или ВОЗ.

Вот некоторые вещи, к которым иностранные студенты должны быть готовы:

Ученикам может потребоваться карантин в школе.
Возможно дистанционное обучение.
Может потребоваться ревакцинация.

Учащимся может потребоваться карантин в школе

Иностранным учащимся необходимо не только понимать политику вакцинации от коронавируса в своей школе, если таковая существует, но и быть готовыми к возможным процедурам карантина.

Помимо правил карантина Центров по контролю и профилактике заболеваний по прибытии в США, колледжи и университеты могут иметь свои собственные правила карантина, которые могут различаться в зависимости от школы. Студенты также должны соблюдать государственные и местные рекомендации и требования.

Например, Университет штата Айова сообщает на своем веб-сайте, что прибывающих новых иностранных студентов « могут попросить поместить в карантин или применить повышенные меры безопасности в течение недели после прибытия». Студентам и аспирантам, которые все еще находятся в карантине во время новой ориентации для иностранных студентов, будет предложена виртуальная ориентация, говорится на веб-сайте.

Доктор Сара Ван Орман, главный санитарный врач Университета Южной Калифорнии по охране здоровья студентов, говорит: «USC требует, чтобы все студенты представили доказательства вакцинации от COVID-19, чтобы получить доступ к объектам кампуса в осеннем семестре.Если студент не полностью вакцинирован серией вакцин, одобренных FDA или ВОЗ, и прибывает из-за пределов Соединенных Штатов, он должен быть помещен в карантин в течение семи дней после прибытия ».

В Калифорнийском университете в Риверсайде , Доктор Кеннет Хан, главный врач, говорит, что он ожидает, что иностранные студенты, которые не были полностью вакцинированы, «будут изолированы с тестированием на COVID-19», оставаясь только для выполнения основных задач, надев лицевые маски и практикуя социальное дистанцирование.Он говорит, что детали все еще обсуждаются со всеми университетскими городками в системе UC.

Тем временем Брайан Эрлих, вице-президент Флоридского технологического института по управлению зачислением, говорит: «Мы не создаем отдельные карантинные политики, специфичные для Флоридского технологического института». Он говорит, что школа требует, чтобы все ученики следовали рекомендациям CDC при поездках в США и любым конкретным требованиям в зависимости от страны, из которой они прибывают.

«Правила карантина постоянно развиваются, и в начале августа Американский университет опубликует правила карантина для частично или невакцинированных студентов», — говорит Сенем Бакар, директор службы иностранных студентов и ученых Американского университета в Вашингтоне, округ Колумбия.C.

Бакар говорит, что студенты могут помещаться в карантин в своей комнате общежития, если они живут в кампусе, или помещаться в карантин в своем общежитии за пределами кампуса в соответствии с инструкциями Департамента здравоохранения округа Колумбия.

Согласно планам иностранных студентов на предстоящий осенний семестр, те, кто проживает в определенных странах или регионах, затронутых запретом на поездки в связи с пандемией, — Шенгенской зоне, Великобритании, Ирландии, Бразилии, Китае, Иране, Южной Африке и Индии — могут въезжают в США в соответствии с исключениями в отношении национальных интересов США.С. Государственный департамент.

«Студентам с действующими визами F-1 и M-1 для академических программ, начинающихся 1 августа 2021 года или позднее, не нужно связываться с посольством перед поездкой. Студенты не могут прибывать в США более чем за 30 дней до начала. об их исследованиях «, — написал в электронном письме представитель Госдепартамента.

Возможно дистанционное обучение

После того, как FDA предоставит полное разрешение на вакцины против коронавируса, в отличие от текущего разрешения на использование в чрезвычайных ситуациях, еще больше U.В колледжах S. скорее всего будет действовать политика, требующая, чтобы все студенты, включая иностранных студентов, были вакцинированы против COVID-19. Для некоторых иностранных студентов, которые не могут пройти вакцинацию к осеннему семестру, дистанционное обучение может быть возможным, в зависимости от школы.

«Мы ожидаем, что учащиеся, не прошедшие полную вакцинацию, будут иметь возможность очного и дистанционного обучения с мерами безопасности в соответствии с CDC и Riverside Public Health», — говорит Хан.

Эрлих говорит, что Florida Tech ожидает, что могут возникнуть ситуации, когда личное обучение может оказаться невозможным для иностранных студентов из-за трудностей с записью на визу в местном посольстве, требований страны и / или авиакомпании к вакцинации перед поездкой или личного здоровья проблемы.

«В таких случаях мы разрешаем студентам запрашивать дистанционное обучение и будем оценивать эти запросы в индивидуальном порядке в зависимости от их конкретных обстоятельств», — говорит Эрлих.

В других колледжах будет разрешено очное обучение тем, кто не прошел вакцинацию, при условии, что учащиеся соблюдают правила школы. Ван Орман говорит, что студенты USC, которые отказываются от вакцинации или находятся в процессе завершения вакцинации, «могут соблюдать правила университетского городка посредством регулярных контрольных тестов, один раз в неделю для аспирантов и два раза в неделю для студентов.«Она говорит, что непривитые студенты могут посещать занятия и участвовать в мероприятиях кампуса, если они соответствуют политике тестирования.

Бакар говорит, что студенты, не имевшие доступа к вакцинам, одобренным FDA или ВОЗ, будут допущены в кампус Американского университета во время ожидания. до тех пор, пока они не будут полностью вакцинированы.

«От них потребуется соблюдать инструкции по охране здоровья и безопасности, пока они не будут полностью вакцинированы: через 14 дней после второй дозы Moderna или Pfizer или однократной вакцинации J&J.К ним относятся регулярное тестирование и ношение защитных покрытий как в помещении, так и на улице », — говорит Бакар.

Как и многие другие колледжи и университеты США, Бакар говорит, что школа поможет непривитым иностранным студентам получить вакцину, одобренную Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, после того, как студенты прибудут в кампус.

Может потребоваться ревакцинация

Иностранным учащимся, которые частично вакцинированы или вакцинированы вакциной COVID-19, не одобренной FDA или ВОЗ, может потребоваться ревакцинация, в зависимости от школы.Согласно текущим указаниям CDC, те, кто прибывает в США, которые получили вакцины против коронавируса, не одобренные FDA или ВОЗ, могут быть ревакцинированы с использованием одной из одобренных FDA вакцин, хотя рекомендуется подождать минимум 28 дней до этого. прием первой дозы.

«Если учащийся частично вакцинирован вакциной из-за пределов США, серия вакцин возобновится с вакцин, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: в настоящее время вакцины Pfizer с двумя дозами и вакцины Johnson & Johnson / Janssen с одной дозой. доступны через USC Student Health », — говорит Ван Орман.

Однако в некоторых школах ревакцинация не требуется. Бостонский университет, например, заявил, что все вакцины COVID-19 удовлетворяют требованиям вакцины против BU, включая вакцины без разрешения или одобрения ВОЗ или FDA, согласно веб-сайту школы.

Майкл Уленкамп, представитель системы Университета штата Калифорния, говорит, что CSU все еще находится в процессе разработки своей окончательной политики вакцинации COVID-19, но «в настоящее время рабочее предположение состоит в том, что если студент получит вакцину, утвержденную органом, аналогично FDA в стране их происхождения, которая удовлетворяет требованиям.«

В других школах вакцина от коронавируса может вообще не требоваться. Например, Florida Tech« не будет требовать от наших учащихся вакцинации для посещения занятий », — говорит Эрлих. Однако он говорит, что школа поощряет всех учащихся проходить вакцинацию и осенью разместит в кампусе местный отдел здравоохранения, который будет предлагать студентам вакцинацию.

Эксперты говорят, что иностранным студентам следует проконсультироваться со своей школой относительно политики вакцинации, которая может измениться в любое время. Американский университет, по словам Бакара, считает, что COVID- 19 вакцин могут помочь обеспечить высочайший уровень здоровья и безопасности учащихся, и отмечает, что школа «с нетерпением ждет возможности снова приветствовать своих иностранных учащихся этой осенью.»

телевизионных рекламных роликов, убеждающих людей сделать вакцину Covid-19, прекратились как раз тогда, когда людям нужно было услышать сообщение.

В январе было более 512 миллионов показов рекламы роликов, связанных с вакциной Covid-19, согласно анализу, проведенному для CNN от iSpot, компании, которая измеряет количество показов и эффективность всей телевизионной рекламы. Компания отслеживает количество просмотров на более чем 18 миллионах смарт-телевизоров в США, а затем учитывает данные переписи населения США, чтобы получить общенациональную картину того, кто смотрит рекламу.

За исключением марта, количество рекламных объявлений вакцины Covid-19 неуклонно росло и достигло пика в 3,5 миллиарда рекламных показов в мае. С тех пор это число сокращалось, как и до недавнего времени число людей, которым делаются прививки. В июле было всего около 713 миллионов рекламных показов рекламных роликов, связанных с вакциной Covid-19.

Показы рекламы естественным образом падают в летние месяцы, когда меньше людей смотрят телевизор, но это не единственная причина, по которой вы их не видите. Они сокращаются, потому что, по словам экспертов по рекламе, они больше не работают над убеждением непривитых.

«Я считаю, что теперь людям фактически делают прививки от сообщения Covid, а не вируса Covid», — сказал Пунам Келлер, старший заместитель декана по инновациям и развитию Школы бизнеса Така в Дартмуте.

Показы рекламы — это всего лишь один показатель. Для анализа iSpot также набирает группы не менее 500 потребителей в США с квотами для различных демографических групп. Респонденты отвечают на вопросы о том, насколько им понравилась реклама, насколько она заставила их себя чувствовать и насколько они были убеждены.Эти ответы выражаются в дополнительных данных.

Ранее в этом году реклама вакцины Covid-19 была направлена на повышение осведомленности и предоставление людям информации о них, по словам Джона Кассилло, аналитика TV [R] EV, который работает с iSpot. Рекламу показывали на популярных телевизионных мероприятиях, таких как плей-офф НФЛ с большой аудиторией.

Реклама FedEx «Движение вперед», в которой изображения свадеб и американских горок движутся в обратном направлении, когда верный курьер FedEx спешит доставить вакцину Covid-19, «чтобы жизнь могла двигаться вперед», показала хорошие результаты.Он считался вторым по популярности среди республиканской и либертарианской аудитории, которая в целом выражала больше цинизма, чем демократы, по поводу рекламы Covid-19.

Еще одна реклама, которая имела успех даже среди республиканцев и либералов, была реклама от Walmart , которая сообщала людям, что его аптека будет готова ввести вакцину против Covid-19.

Объявление Google, в котором люди вводили такие запросы, как «социальное дистанцирование», «изоляция» и всеми любимые «спортивные штаны», показало хорошие результаты в марте.

И, пожалуй, неудивительно, что реклама Budweiser, обещавшая бесплатное пиво для вакцинации, тоже стала популярной.

Но через несколько месяцев большинство людей узнали о вакцинах, и реклама начала таять.

«Я думаю, что, как только вы создадите осведомленность среди наиболее желающих получить это, вам придется переоценить и попробовать что-то другое», — сказал Кассильо.

Люди, полные энтузиазма, получили вакцину.

Итак, в США есть две широкие группы непривитых левых, — объяснил Леонард Берри, выдающийся профессор маркетинга Техасского университета A&M и старший научный сотрудник Института улучшения здравоохранения.Одна из них — группа, которая заявляет, что им никогда не сделают вакцинацию, многие по политическим причинам.

Тех, кого еще можно убедить, можно разделить на несколько широких категорий. Чаще это молодые люди, люди с низкими доходами, представители различных групп меньшинств и люди, проживающие в сельской местности.

«Убежденные не против этого по политическим причинам. В основном потому, что это неудобно, или они думают:« Я здоров, мне это не нужно, я этого не получу ». Или они просто не обращали особого внимания », — объясняет Берри.«Обычная реклама — не самое эффективное средство для достижения и убеждения любой из этих групп».

Надежность и надежность также являются большой проблемой, и прямо сейчас Келлер называет «низкий уровень доверия к источнику» сообщений Covid.

«Возможность или мотивация источника сообщения предоставлять точную и правдивую информацию вызывает сомнения», — сказал Келлер. «Итак, если люди не верят, что человек, передающий сообщение, имеет способность или мотивацию предоставить им точную и правдивую информацию, вы усомнитесь в этом сообщении.»

Согласно исследованию iSpot, была группа объявлений, которые республиканцы и либертарианцы не сочли убедительными. Они не высоко оценили рекламу Совета по рекламе с участием президентов США, республиканцев и демократов, которые призывали людей получать вакцина.

И даже когда Pfizer задергал за себя о способности вакцинированных наконец обнять кого-то, кого они любят, или увидеть следующего внука, эта аудитория не была тронута и считала это одной из наименее убедительных рекламных роликов, которые они видели во время пандемии.

Келлер объясняет, что в какой-то момент реклама Covid-19 перестала работать из-за того, что в рекламном бизнесе известно как «захват и замораживание».

«Захват и замораживание происходит, когда кто-то просто догадывается, что это сообщение Covid, и они в основном замораживают всю последующую обработку и больше не обращают внимания и не обрабатывают остальную часть сообщения», — пояснил Келлер. «По сути, они думают:« Я твердо верю в Covid. Да, это сообщение Covid, я готов.

Исследование iSpot показало, что реклама была более убедительной и симпатичной для демократов, чем для республиканцев, либертарианцев, а также независимых и не голосующих. По словам Самми Шарнингхаузена, республиканцы чаще находили рекламу «нечестной или недоверчивой». , бренд-аналитик с iSpot.

«Вы знаете, как будто немного трудно поверить, скептически, с очень небольшой, вроде, вдохновляющей или искренней реакцией, — сказал Шарнингхаузен. — Это как бы перекликается с тем, что мы видим, с оценками убеждения .

Национальный опрос в Университете Монмута, проведенный в понедельник, показал, что 31% республиканцев заявили, что они, скорее всего, никогда не получат вакцину.

По словам Хейди Артур, руководителя кампании, сейчас работает лучше, чем широкая телевизионная реклама. сотрудник по развитию Ad Council, благотворительного подразделения рекламной индустрии, которое принесло миру Медведя Смоки и Криминального пса Макграффа.

Совет по рекламе имеет долгую историю поощрения здорового образа жизни.В 1950-х годах он использовал таких знаменитостей, как Элвис Пресли, Дик Ван Дайк и Элла Фицджеральд, в рекламе вакцины против полиомиелита, которая размещалась в сетях. Но мир больше не делится на три сети, и сообщение должно доходить до людей на нескольких платформах. Молодые люди больше не смотрят сетевое телевидение.

Таким образом, вместо широкой рекламы Ad Council гораздо больше сосредоточен на том, что они называют «наземной игрой». Создание коалиции, нацеливание программ на определенные аудитории в сообществах, до которых не дошли сообщения от голосов, которым они доверяют.

«Дело не только в рекламе, она критически важна, но и в том, что она действительно несет те же основанные на исследованиях сообщения до событий и в инструментарии, которые действительно могут быть использованы сообществами, которым это сообщение необходимо», — сказал Артур.

Реиммунизация повышает противозачаточную эффективность вакцины гонадотропин-рилизинг-гормона (GonaCon-Equine) у лошадей на свободном выгуле (Equus caballus): ограничения и побочные эффекты

Abstract

Дикие животные и люди во всем мире все больше конкурируют за ресурсы, поэтому необходим разнообразный, инновационный и эффективный набор инструментов управления.Контроль за изобилием видов диких животных, которые одновременно находятся под защитой, в изобилии, конкурируют за ресурсы и конфликтуют с одними заинтересованными сторонами, но любимы другими, является сложной задачей. Лошади на свободном выгуле ( Equus caballus ) представляют собой такую загадку, и менеджеры борются за эффективные инструменты для регулирования их численности. Возможной альтернативой является контроль воспроизводства самок лошадей. В течение 2009–2017 гг. Мы определили долгосрочную эффективность вакцины против гонадолиберин (GonaCon-Equine) как при однократной иммунизации, так и при последующей реиммунизации в отношении репродуктивной функции и побочных эффектов у лошадей, находящихся на свободном выгуле.Во время запланированного обзора менеджмента в 2009 году мы случайным образом распределили 57 взрослых кобыл либо в группу лечения GonaCon-Equine ( n = 29), либо в контрольную группу с физиологическим раствором ( n = 28). Во время второго обзора в 2013 году мы провели повторную вакцинацию этих же кобыл. Мы использовали ежегодные наземные наблюдения, чтобы оценить пропорции жеребят, социальное поведение, состояние тела и реакции в месте инъекции. Мы обнаружили, что эта вакцина безопасна для беременных женщин и новорожденных, без явных пагубных поведенческих побочных эффектов в период размножения.Доля обработанных кобыл, которые родились после однократной вакцинации, была ниже, чем у контрольных кобыл в течение второго ( P = 0,03) и третьего ( P = 0,08) сезонов жеребения после обработки, но была аналогичной ( P = 0,67) к необработанным кобылам в течение четвертого сезона, демонстрируя обратимость первичной вакцинации. Однако после двух вакцинаций доля родивших самок была ниже ( P <0,001), чем у контрольных кобыл, в течение трех лет подряд и колебалась от 0.0–0,16. Единственным заметным побочным эффектом вакцинации был внутримышечный отек в месте вакцинации. Независимо от вакцинации (первичной / вторичной) примерно 62% (34/55) иммунизированных кобыл показали видимую реакцию в месте инъекции вакцины. Однако ни одна из этих кобыл не показала никаких признаков хромоты, измененной походки или аномального диапазона движений в течение 8 лет, за которыми они наблюдались в этом исследовании. Наши исследования показывают, что практическое применение этой вакцины для диких лошадей потребует первоначальной прививки, которая может обеспечить лишь умеренное подавление фертильности с последующей реиммунизацией, что в совокупности может привести к более значительному снижению темпов роста популяции с течением времени.

Образец цитирования: Baker DL, Powers JG, Ransom JI, McCann BE, Oehler MW, Bruemmer JE, et al. (2018) Реиммунизация повышает противозачаточную эффективность вакцины гонадотропин-рилизинг-гормона (GonaCon-Equine) у лошадей на свободном выгуле ( Equus caballus ): ограничения и побочные эффекты. PLoS ONE 13 (7): e0201570. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201570

Редактор: Элисса З. Камерон, Университет Тасмании, АВСТРАЛИЯ

Поступила: 23 апреля 2018 г .; Одобрена: 17 июля 2018 г .; Опубликовано: 31 июля 2018 г.

Это статья в открытом доступе, свободная от всех авторских прав, и ее можно свободно воспроизводить, распространять, передавать, модифицировать, надстраивать или иным образом использовать в любых законных целях.Работа сделана доступной по лицензии Creative Commons CC0 как общественное достояние.

Доступность данных: Все данные содержатся в бумажных файлах и / или файлах вспомогательной информации.

Финансирование: В 2009 году финансирование было предоставлено Геологическим центром США в Форт-Коллинзе. В течение 2010–2012 гг. Финансирование этого исследования было предоставлено Фондом животных Морриса (грант № D10Z0-034), а в течение 2015–2020 гг. — Бюро землепользования (Соглашение №L14AS00048) в DLB. Кроме того, NPS предоставляло финансирование (2008–2010 гг.), А также значительную поддержку в натуральной форме каждый год расследования.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Антропогенное нарушение ландшафтов и природных ресурсов широко распространено на большей части Земли, что приводит к усилению конфликтов между людьми и дикой природой и необходимости эффективного управления ресурсами [1].Люди действительно пытались контролировать численность животных в некоторой степени более 13 000 лет [2]. Регулирование численности диких животных с помощью контроля фертильности или контрацепции — относительно новая разработка, появившаяся всего 50 лет назад [3]. Такие инструменты привлекательны для менеджеров по охране дикой природы и заинтересованных сторон, потому что они представляют собой несмертельное решение для регулирования численности, когда виды представляют риск для интересов и безопасности человека, и когда плотность диких животных достаточно высока, чтобы нарушить функцию экосистемы [4,5].

Дикие лошади ( Equus caballus ) представляют, пожалуй, одну из самых уникальных проблем управления дикой природой во всем мире. Люди потратили столетия на разведение и расселение домашних лошадей на всех континентах, кроме Антарктиды, за последние несколько столетий только для того, чтобы непреднамеренно создать обширные дикие популяции, которые теперь конкурируют с людьми, дикой природой и домашними животными за ресурсы [6]. Уникальные отношения между людьми и лошадьми привели к сомнительной дихотомии, когда борьба за избавление от конфликтов и конкуренция за ресурсы оспариваются мутуалистическим общественным взглядом, согласно которому дикие лошади воспринимаются как часть нашей социальной среды.Эта борьба усиливается в Соединенных Штатах, где федеральный закон ( P . L. 92–195, с поправками) обеспечивает защиту диких лошадей и осликов ( Equus asinus ) на больших участках государственной земли и устанавливает правила для управление ими как дикими видами [7].

Текущие методы контроля популяции лошадей, находящихся на свободном выгуле, в США включают периодические вывозки и усыновление или продажу излишков животных или содержание лишних животных в помещениях для долгосрочного содержания, что является дорогостоящим, ресурсоемким и неустойчивым [8].Ясно, что необходимы более эффективные, рентабельные и гуманные подходы к снижению плотности диких лошадей на государственных землях. Контроль над фертильностью самок лошадей предлагает потенциальную дополнительную или альтернативную стратегию ограничения роста некоторых популяций [9].

Многообещающий иммунологический подход к контрацепции у диких лошадей и других видов диких копытных включает иммунизацию против гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), небольшого нейропептида, который играет обязательную роль в репродукции млекопитающих [10].При конъюгировании с высокоиммуногенным белком-носителем и в сочетании с мощным адъювантом вакцинация против ГнРГ активно стимулирует стойкий иммунный ответ, приводящий к пролонгированной продукции антител против эндогенного ГнРГ. Эти антитела вызывают преходящее бесплодие, связываясь с GnRH, таким образом предотвращая прикрепление к рецепторам гонадотропов гипофиза, подавление высвобождения гонадотропина и, в конечном итоге, овуляцию у женщин [11, 12]. Поскольку антитела против GnRH со временем снижаются, доступность эндогенного GnRH увеличивается, и животные, прошедшие лечение, обычно восстанавливают нормальную фертильность [13–17].

Противозачаточное средство на основе гонадолиберина, известное как GonaCon-Equine (Национальный исследовательский центр дикой природы, Форт-Коллинз, Колорадо, США; [18] зарегистрировано Агентством по охране окружающей среды США в качестве пестицида ограниченного использования для контрацепции взрослых самок диких лошадей. Было показано, что однократная иммунизация этой или более ранними версиями этой вакцины (более широко именуемой GonaCon) вызывает длительное бесплодие (≥ 2 лет) у многих видов диких копытных, включая лосей, содержащихся в неволе и находящихся на свободном выгуле ( Cervus elaphus ) [15–17] белохвостый олень ( Odocoileus virginianus ) [18–20], бизон ( Bison bison [21]) и дикие лошади [22–24].Однако многолетнее бесплодие наблюдается только у части вакцинированных животных. Например, у лосей, находящихся на свободном выгуле, эффект лечения составил примерно 90% в первый год после вакцинации, но ко второму году он снизился до 50%; без ощутимого эффекта к третьему году [16]. Аналогичное снижение эффективности было зарегистрировано для содержащихся в неволе одичавших лошадей, получавших ту же вакцину [22].

Бустерная вакцинация обычно приводит к более глубокому и более продолжительному производству антител из-за анамнестической реакции (клеточная память) [25].Традиционная ветеринарная вакцинология предполагает, что нереплицирующиеся вакцины чаще всего требуют введения двух начальных доз с интервалом 2–6 недель, а затем повторных вакцинаций каждые 1–3 года [26]. Повторные иммунизации домашних лошадей с использованием различных вакцин против гонадолиберина улучшают противозачаточную эффективность и подавляют поведенческую и физиологическую течку [27–29]). Однако эти вакцины против гонадолиберин отличаются от GonaCon-Equine тем, что они включают в себя другие молекулы-носители белка и адъюванты, и они сформулированы. на короткий срок (<1 г.) эффективность. Их также вводят по более традиционному графику вакцинации с первичным набором иммунизаций, за которым следует периодическая ревакцинация.

В отношении других форм вакцин для контроля фертильности диких животных приняты сопоставимые начальные и бустерные рекомендации [30–32]. Однако такой график интенсивной вакцинации создает значительные логистические препятствия для применения у животных, находящихся на свободном выгуле. Вакцина GonaCon содержит высокоиммуностимулирующие микобактерии в качестве компонента адъюванта.Это может продлить периоды начальной и последующей бустерной вакцинации для достижения оптимальной эффективности, поскольку начальные концентрации антител максимальны через 2–12 месяцев после первичной вакцинации [15]. Вакцина GonaCon является одним из редких исключений среди вакцин для животных, поскольку композиция вызывает высокие титры антител, которые остаются повышенными у некоторых людей после однократной инъекции; однако было проведено мало исследований для оценки бустерных доз этой вакцины для любых диких копытных [17, 24] или домашних животных [33], находящихся в свободном выгуле.Хотя однократная иммунизация против ГнРГ может быть предпочтительнее с практической точки зрения, может существовать более оптимальный график вакцинации, который уравновешивает необходимость минимизации обращения с животными или контактов с ними при максимальной эффективности вакцины. Таким образом, крайне важно исследовать безопасность и долгосрочную эффективность повторной вакцинации и оценить ее потенциал для ограничения фертильности у этого долгоживущего и многолетнего вида беременных.

У самок диких копытных животных побочные эффекты после однократной иммунизации против гонадолиберина минимальны.Об оценке биологических побочных эффектов сообщалось для многих видов диких копытных, включая белохвостых оленей [13, 34], лосей [15, 16, 35], диких свиней [36], бизонов [21] и лошадей [ 17, 24]. Обобщение результатов этих исследований показывает, что GonaCon является обратимым, безопасным для использования у беременных женщин, не оказывает значительного изменения в социальном поведении [37] и не оказывает негативного влияния на развитие, выживание или созревание новорожденных [15, 35]. Не было показано, что побочные эффекты вакцинации связаны с общим состоянием здоровья, состоянием тела, параметрами химического состава крови или гематологией обработанных животных.Наиболее очевидным патологическим побочным эффектом было развитие и сохранение не изнурительного гранулематозного и часто гнойного воспаления в месте инъекции. Во всех исследованиях, где проводились патологоанатомические исследования, поражения в местах инъекций были повсеместными, но у некоторых видов, таких как белохвостый олень и лось, они не были очевидными прижизненными. Аналогичным образом, в случаях, когда были задокументированы реакции в месте инъекции, не поступало сообщений о клинических доказательствах хромоты, нарушения подвижности или депрессии [13, 15–17, 21, 24, 34, 35].

Хотя документация о противозачаточной эффективности и побочных эффектах GonaCon была описана для различных диких копытных животных, аналогичные данные для диких лошадей ограничены. Насколько нам известно, только два долгосрочных (≥ 3 года) эмпирических исследования были проведены с использованием GonaCon-Equine. К ним относятся клинические испытания с одичавшими кобылами в неволе [22] и другие с кобылами, находящимися на свободном выгуле в естественной среде [23]. В исследовании, проведенном с лошадьми в свободном выгуле, вакцинация значительно снизила количество жеребят у подвергнутых лечению самок, однако эффективность со временем была непостоянной и была значительно ниже, чем у содержащихся в неволе одичавших кобыл, получавших ту же вакцину [22].Более того, ни одно из этих исследований не рассматривало ревакцинацию как стратегию повышения эффективности вакцины. Наконец, эти исследования предоставляют мало количественных доказательств обратимости эффектов этой вакцины, наличия или отсутствия побочных эффектов, связанных с прививкой беременных кобыл, и ни одно из них не изучает возможность усиления побочных эффектов при реиммунизации.

Знания о влиянии GonaCon-Equine на здоровье плода, неонатальную выживаемость и физическое состояние лошадиных во многом носят анекдотический характер, тогда как реакции места инъекции на бустерную иммунизацию и эффективность ревакцинации ограничиваются двумя исследованиями [24, 33].Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для дальнейшего определения долгосрочной терапевтической эффективности и противопоказаний этой потенциальной технологии, прежде чем менеджеры ресурсов смогут принимать обоснованные решения относительно ее практического применения для стабилизации темпов роста популяций диких лошадей, находящихся на свободном выгуле.

Следовательно, основными целями этого исследования были: 1) определение продолжительности, эффективности и обратимости как однократной иммунизации, так и последующей реиммунизации против гонадолиберина в подавлении репродуктивной способности кобыл на свободном выгуле в естественной среде, 2) определение безопасность и неблагоприятные побочные эффекты (если таковые имеются) у кобыл, находящихся на свободном выгуле, включая оценку общего состояния здоровья, состояния тела, влияния на текущую беременность, реакции в месте инъекции, а также здоровье и выживаемость новорожденных и, 3) сравнение эффектов одной вакцинации против гонадолиберин, своевременность и социальное поведение [37] аналогичному поведению после реиммунизации.Основываясь на данных предыдущих исследований с участием диких лошадей и других видов диких животных, мы предсказали (H _1:), что однократная вакцинация против гонадолиберина подавит фертильность на несколько лет со снижением эффективности с течением времени, но не приведет к постоянному бесплодию. Кроме того, мы предположили (H _2:), что анамнестический иммунный ответ на ревакцинацию будет более эффективным и более продолжительным в отношении подавления фертильности, чем только первоначальная иммунизация. Более того, мы пришли к выводу (H _3:), что, за исключением локализованных воспалительных реакций в месте инъекции, мы не наблюдаем других побочных эффектов (т.е.е. хромота, пагубное влияние на существующую беременность, здоровье и выживаемость новорожденных, состояние тела, изменения в поведении). Помимо определения возврата к нормальной плодовитости обработанных кобыл, эти цели и гипотезы были рассмотрены и выполнены в данном исследовании.

Материалы и методы

Район исследования

Мы провели это исследование в южной части национального парка Теодора Рузвельта (THRO), США (45 ° 55’N / 103 ° 31’W). Эта единица расположена недалеко от города Медора на юго-западе Северной Дакоты и охватывает приблизительно 19 000 га местной растительности.Ландшафт топографически разнообразен и состоит из эродированных бесплодных земель с оврагами и оврагами, разделенных относительно большими возвышенными плоскогорьями и небольшими устойчивыми к эрозии холмами, покрытыми шлаком. Перепад высот от 683 м до 870 м. Его континентальный климат характеризуется коротким засушливым летом (средняя температура 21 ⁰ C) и продолжительной холодной зимой (средняя температура -12 ⁰ C) [38]. Осадки нерегулярны по количеству и распределению с долгосрочным среднегодовым значением 38 см, большая часть которых выпадает в виде дождевых ливней с апреля по июнь [39].

Растительность преимущественно смешанная степь с преобладанием игольчатой травы ( Hesperostipa comata) , пырей западный ( Pascopyrum smithii) , осока остролистная ( Carex filifolia) , голубая грамма ( Boutelous gracilis) и синюшник ( Schizachyrium scoparium) . Хлопковые леса ( Populus deltoides) галерейные леса встречаются вдоль многолетних водотоков, в то время как лиственные насаждения из зеленого ясеня ( Fraxinus pennsylvanica) и черемухи ( Prunus virginiana) преобладают в горных дренажах.Густые насаждения можжевельника Скалистых гор ( Juniper scopulorum ) обычны на крутых северных склонах [40].

Помимо диких лошадей, симпатичные виды диких копытных включают бизонов, лосей, оленей-мулов ( Odocoileus hemionus) , белохвостых оленей и вилорогих ( Antilocapra americana) . Лошади и зубры ограничены южной частью парка ограждением из плетеной проволоки длиной 1,8–2,4 м. В настоящее время численность лошадей контролируется путем периодического отлова и удаления отдельных особей.Лошади на свободном выгуле в THRO классифицируются Службой национальных парков (NPS) как «дикий скот» и управляются как «историческое демонстрационное стадо». По последним оценкам (2017 г.), численность популяции составляет 150–175 лошадей, и парк поставил перед собой цель по управлению этим стадом на уровне примерно 50–90 голов.

Социальная структура этой популяции состоит из 14–16 социальных групп (групп), которые включают одного доминирующего жеребца, субдоминантов жеребцов и 1–5 взрослых кобыл, годовиков и жеребят обоего пола.Мужчины старше 1 года, которые не приобрели ободок, обычно встречаются в эфемерных холостяцких группах по 3–6 человек. Эти полосы не являются территориальными и пространственно распределены по Южному блоку, в основном к востоку от реки Литл-Миссури. Все лошади отличаются уникальной окраской и маркировкой, и менеджеры ранее идентифицировали их и присваивали индивидуальные идентификаторы. Фотографии каждого животного от рождения до взрослого возраста помогают идентифицировать людей. Данные о возрасте, репродуктивном анамнезе и генеалогии каждого животного ведутся с 1993 года.

Весной / летом 2009 г. мы собрали данные о предварительной обработке для всех кобыл и повязок THRO. Целью этих усилий было: 1) определить размер выборки и интенсивность выборки, необходимые для достижения приемлемой статистической мощности (≥ 80%) для обнаружения фиксированных различий (≥ 50%) в пропорциях жеребят экспериментальных групп, 2) для оценки неизвестных логистических ограничения на обнаружение и идентификацию конкретных исследуемых кобыл в группах лошадей, и 3) обучение полевых техников протоколам наблюдения и сбор данных о бюджете времени до лечения и данных о социальном поведении.

Опытные животные и методы лечения

Первичная вакцинация (2009–2013 гг.).

Во время плановой облавы в THRO (18–23 октября 2009 г.) 160 лошадей были доставлены на вертолете в постоянные загоны и перевалочные сооружения. Была предпринята попытка охватить всю популяцию, чтобы максимизировать размер выборки для этого исследовательского проекта и удалить лишних лошадей для достижения желаемых целей управления стадом. В общей сложности 57 взрослых кобыл (возраст 2–17 лет) и связанных жеребят, а также жеребцов были отловлены, идентифицированы, обработаны и оставлены в парке для этого эксперимента.Используя рандомизированный дизайн полного блока, мы создали две экспериментальные группы, состоящие из группы лечения GonaCon-Equine ( n = 29) и контрольной группы физиологического раствора ( n = 28). Кобылы были спарены (заблокированы) в зависимости от возраста и статуса беременности, чтобы животные в пределах квартала были как можно более похожими. Затем в каждом блоке отдельные кобылы были случайным образом распределены либо в контрольную, либо в экспериментальную группу.

Ветеринары-коневоды и репродуктолог, не осведомленные о статусе лечения, оценили общее состояние здоровья, состояние тела, статус беременности и приблизительную стадию беременности каждой кобылы.Состояние беременности и срок гестации определяли с помощью трансректальной пальпации и ультразвукового исследования половых путей [41]. Мы собрали цельную кровь (до 50 мл) с помощью пункции яремной вены (BD Vacutainer SST; Becton Dickinson and Co., Franklin Lakes, NJ), затем центрифугировали эти образцы в месте сбора и временно хранили сыворотку в криопробирках при -20 ⁰ Позднее мы переместили замороженную сыворотку на сухом льду в Форт-Коллинз, штат Колорадо, где она хранилась при -80 ⁰ C. Мы также оценили сыворотку на предмет воздействия общих патогенов, которые, как известно, вызывают аборты у лошадей (например,грамм. вирус герпеса-1 лошадей, инфекционная анемия лошадей, вирусный артериит лошадей и заразный метрит лошадей), которые могут затруднить интерпретацию бесплодия, вызванного лечением [42].

Мы применяли обработки, когда кобыл удерживали в отжимном желобе. Самкам в группе лечения вводили внутримышечную инъекцию в нижнюю левую ягодичную мускулатуру с помощью ручного шприца (размер 18, игла 3,8 см), содержащего GonaCon-Equine (2,0 мг конъюгата GnRH + адъювант; 2,0 мл). Вакцина содержала множество синтетических копий GnRH, связанных с большим иммуногенным белком-носителем (Blue Carrier; Biosonda, Сантьяго, Чили), который был объединен с адъювантом вода в масле, содержащим убитые Mycobacterium avium ssp. avium (AdjuVac, Национальный исследовательский центр дикой природы) [18]. Кобылам в контрольной группе вводили аналогичным образом равный объем физиологического раствора (0,9% NaCl; 2,0 мл). Мы решили вводить вакцину в ягодичную мышцу (~ 15 см дистальнее точки бедра), а не в шею из-за большей безопасности инъекции вручную, улучшенного выявления потенциальных реакций в месте инъекции в полевых условиях и предпочтительного места. для возможной удаленной доставки вакцины дротиком.

Вторичная вакцинация (2013–2017 гг.).

Четыре года спустя, с 23 по 25 сентября 2013 года, мы аналогичным образом собрали всю популяцию лошадей THRO и переместили и обработали их через существующие загоны и системы желобов, чтобы удалить лишних животных из парка. Учитывая эту уникальную возможность и поддержку со стороны Парка, мы сохранили всех имеющихся кобыл, ранее иммунизированных, и контрольных кобыл, повторно обработали их, оценили статус беременности и определили состояние тела, используя методы, идентичные тем, которые применялись во время обзора в 2009 году.Две кобылы в контрольной группе и 4 кобылы в экспериментальной группе погибли в период 2009–2013 гг. И поэтому не были доступны для этого эксперимента. Мы объяснили эти смерти недоеданием, дистоцией, сломанным придатком и неизвестными причинами, не связанными с лечением. Единственным исключением в нашем протоколе 2013 года было то, что мы вводили бустерную вакцинацию в противоположное (правое) бедро, откуда ранее вводилась первичная вакцинация (левое бедро). Это дало возможность одновременно оценить реакции в месте инъекции, связанные с обеими иммунизациями.Опытным кобылам снова вводили 2,0 мл GonaCon-Equine, а контрольным кобылам — 2,0 мл физиологического раствора.

Полевые измерения

Используя 2–3 обученных техника и время от времени равноправных волонтеров, мы из года в год последовательно проводили полевые измерения и наблюдения. Перед полевыми наблюдениями техническим специалистам были предоставлены фотографические изображения отдельных лошадей, и от них требовалось распознать их по ассоциации, естественной окраске и окраске шерсти. Они также прошли обучение или имели предыдущий опыт в определении предродовых характеристик беременности (например,g., увеличенный живот, развитие молочных желез, восковая эпиляция сосков, поведение и т. д.), а также оценка состояния тела, а также появление и классификация реакций места инъекции на вакцину. Мы собрали все данные наземных съемок (пеших, транспортных, конных) с помощью биноклей и зрительных труб. Хотя технические специалисты не знали о назначении лечения для отдельных кобыл, наличие реакций в месте инъекции у нескольких кобыл, получавших GonaCon, могло указывать на назначение лечения.

Репродукция.

Мы предсказали, что беременные самки, привитые ГнРГ во время осенних сборов 2009 и 2013 годов, родят здорового жеребенка следующей весной (2010 или 2014) и предположительно будут бесплодны в течение последующих сезонов размножения. Таким образом, влияние первичной или повторной вакцинации на воспроизводство (пропорции жеребят) не будет наблюдаться до сезонов жеребят 2011 и 2015 годов соответственно. Это первые сезоны размножения, когда влияние лечения или повторного лечения на фертильность кобыл может быть обнаружено при использовании наблюдений за жеребцами для оценки успешной контрацепции с помощью вакцины.

Мы определили эффективность, продолжительность воздействия и обратимость первичной и бустерной вакцинации на репродуктивную функцию путем сравнения количества жеребят обработанных и контрольных кобыл в период с 1 марта по 31 декабря 2009–2017 гг. Мы решили использовать термин «эффективность» вакцины, а не «эффективность», потому что он более реалистично показывает, как GonaCon-Equine влияет на фертильность в более естественных полевых условиях по сравнению с контролируемым клиническим испытанием [43, 44]. Мы определили эффективность вакцины (VE) как пропорциональное снижение ежегодного жеребенка (F = количество кобыл с жеребенком / общее количество кобыл в экспериментальной группе) между контрольными и обработанными кобылами.Эффективность вакцины эквивалентна относительному снижению риска (RRR) в медицинской статистике и рассчитывалась на основе отношения рисков, где F _Con = доля жеребят у контрольных кобыл, а F _Trt = доля жеребят у обработанных. кобылы. Отношение рисков было рассчитано с использованием пакета fmsb в программе R [45–47], а затем мы решили для VE следующим образом:

Каждый год исследования мы оценивали годовую долю жеребят путем определения местоположения всех полос для идентификации отдельных кобыл и определения наличия или отсутствия жеребят.Во время периода интенсивного отбора проб (1 марта – 1 августа) мы попытались наблюдать 95% или более всех экспериментальных кобыл и жеребят (если они есть) не реже одного раза в неделю и 100% каждые две недели, а затем, в случае необходимости, до 31 декабря. Мы не пытались оценить противозачаточный эффект на основе визуальных характеристик беременности, но использовали эти критерии для определения приоритета еженедельных наблюдений за отдельными кобылами. Вместо этого мы определили жеребение как родовое событие или неонатального жеребенка рядом, что было обнаружено прямым наблюдением.Мы подобрали жеребят и самок путем наблюдений за кормлением и повторным тесным общением во время кормления, подстилки и путешествий [48, 49]. Мы собрали неонатальные данные при первом появлении жеребенка и оценили дату рождения, наблюдая за уровнем активности жеребенка, наличием пупка и временем, прошедшим с тех пор, как мать в последний раз наблюдалась беременной [50]. Мы сфотографировали и оценили возраст каждого нового жеребенка при первом наблюдении, записали его пол, общее состояние здоровья (сильное, среднее, плохое), окраску и ассоциацию полос и присвоили ему уникальный идентификатор; затем занес эти наблюдения в базу данных по стаду.Наконец, мы оценили полезность использования пропорций жеребенка в качестве косвенного показателя пропорций беременностей, сравнив пропорции беременностей, определенные во время каждого сбора в 2009 и 2013 годах, с пропорциями жеребенка, наблюдавшимися в 2010 и 2014 годах.

Побочные эффекты

Поведенческий.

Мы повторили эти поведенческие измерения с теми же группами кобыл, которые проводились ранее на более ранней стадии этого проекта [37]. Мы предположили, что, если после реиммунизации против ГнРГ будет достигнута более высокая противозачаточная эффективность, это потенциально обеспечит более крупный и статистически значимый размер выборки противозачаточных животных для выявления поведенческих изменений, связанных с этой вакциной (если они произошли).

Мы завершили интенсивное поведенческое исследование во время более ранней фазы этого более крупного исследования ГнРГ в 2009–2010 гг. [37]. Чтобы сделать эти анализы напрямую сопоставимыми с предыдущим исследованием, мы использовали тот же дизайн поведенческой выборки, что и описанный ранее [50]. Вкратце, это включало блокирование наблюдений в три периода светового дня (08: 00–12: 00 ч, 12: 01–16: 00 ч и 16: 01–20: 00 ч) с наблюдениями, проводимыми в течение основного сезона размножения, 1 Март — 1 августа 2014 г. Каждая сессия наблюдения включала сбор 20-минутной выборки мгновенного сканирования бюджетов времени с интервалами в 1 минуту для каждого взрослого члена группы (≥1 года) и сбор данных по всем случаям социального взаимодействия [37] .

Основные категории поведения включали кормление, отдых, передвижение, поддержание и социальное поведение [51]. Данные о социальном поведении включали выпас, размножение, агонизм, уход за гаремами и социальное поведение в гаремах, и собирались во всех случаях на протяжении сеансов наблюдения. Социальное поведение гаремов не собиралось путем всеобщей выборки в нашем предыдущем исследовании; однако он был собран во время сканирования образца в предыдущем исследовании и заслуживает дальнейшего рассмотрения здесь.Мы определили эту категорию как взаимодействия между двумя людьми, которые не соответствовали определению других универсальных форм поведения (например, аллогруминг и нерепродуктивное обонятельное исследование).

Мы наблюдали всех лошадей с ближайшего расстояния, которое не привлекало внимания к присутствию наблюдателя, обычно 50–200 м. Все наблюдения проводились с использованием зрительной трубы 15–45 × 600 мм или бинокля 10 × 42 мм, когда расстояние между лошадьми и наблюдателями было слишком большим, чтобы обеспечить возможность детального наблюдения без посторонней помощи.Мы наблюдали каждую группу лошадей еженедельно или раз в две недели в сочетании с другими полевыми оценками.

Физиологический.

Одновременно с наблюдением жеребят и поведением мы оценили и сравнили потенциальные побочные эффекты лечения на реакции в месте инъекции, состояние тела, успешность беременности и выживаемость новорожденных у обработанных и контрольных кобыл. Мы оценивали эти потенциальные побочные эффекты ежемесячно в течение сезона первичного жеребения и, при необходимости, в оставшуюся часть года.Мы наблюдали за каждой кобылой на предмет наличия или отсутствия видимых повреждений, опухолей или выделений в месте инъекции. Кроме того, мы задокументировали доказательства хромоты (например, хромота, изменение походки, нежелание стоять или нести вес на конечности), а также поведенческую депрессию, мышечный тремор или другие системные реакции, которые могут быть связаны с лечением вакциной. Мы классифицировали реакции в месте инъекции в соответствии со следующими критериями: 1) абсцесс — открытая рана, обычно с дренажом или выделением жидкости, 2) опухоль — приподнятый участок ткани различного размера и формы без видимого оттока жидкости, 3) хромота– любой аномальный диапазон движений или жесткость в ноге, в которую была введена вакцина, 4) нет– нет наблюдаемой реакции [52].Эти категории не были взаимоисключающими в отношении одного наблюдения, и по возможности наблюдались обе стороны животного. Для этих наблюдений мы приближались как можно ближе к отдельным лошадям (≤ 50 м) и оценивали и фотографировали каждую реакцию в месте инъекции для последующей оценки. В то же время мы визуально оценивали состояние каждой кобылы и оценивали состояние, как описано ранее [53]. Мы оценили успешность существующей беременности, сравнив пропорции жеребят между обработанной и контрольной группами в 2010 и 2014 годах.Мы измерили неонатальную выживаемость как долю жеребят, доживших до 14-дневного возраста, и постнатальную выживаемость до 200 дней.

Статистический анализ

Репродукция.

Годовые данные по жеребенкам представлены как доля кобыл, наблюдаемых с жеребенком в каждой группе. Мы использовали асимптотическое приближение к биномиальному распределению для вычисления 95% доверительных интервалов для этих пропорций, используя пакет binom в программе R [45, 47]. Мы использовали анализ соотношения рисков (α = 0.05) для сравнения всех наблюдаемых годовых пропорций между группами лечения. Мы использовали тот же метод для оценки успешности существующей беременности между группами в течение первого сезона жеребят после вакцинации (2010 и 2014 гг.). Все сравнения между группами лечения проводились в течение одного года и без множественных корректировок тестирования.

Поведение.

В 2014 г. мы использовали тот же статистический подход, что и в 2010 г. [37]. Мы смоделировали частоту каждого поведения с использованием линейной регрессии со смешанными эффектами, где индивидуальная женская идентичность и время выборки (время дня) были включены в качестве случайных эффектов на член перехвата каждой модели.Этим объясняются вариации, которые могли присутствовать среди людей, отобранных повторно, хотя и не всегда одинаково с течением времени, а также временные вариации в поведении, когда образцы не собирались одинаково во все времена дня. Варианты поведения бюджета времени, выбранные с интервалом в 1 минуту, были агрегированы в пропорцию времени, потраченного на поведение, чтобы вычислить независимую меру поведения на сеанс наблюдения. Мы использовали пакет lme4 версии R 3.1.2 (The R Foundation for Statistical Computing 2014) и SYSTAT 12.02.00 (SYSTAT Software, Inc. 2007) для расчета описательной статистики и получения оценок модели смешанных эффектов с использованием ограниченного максимального правдоподобия [54]. Для каждого временного поведения бюджета были подобраны отдельные модели с фиксированными эффектами группы лечения (обработанной или контрольной), присутствия жеребенка (зависимый жеребенок <1 года присутствовал с самкой или жеребенок отсутствовал с самкой), возраста самки и размер группы. В предыдущем исследовании мы рассматривали верность повязки (количество раз, когда самка перемещала повязки в течение года), но данные были слишком однородными, чтобы учитывать этот фактор в 2014 году: всего 8 лошадей вообще переместили повязки (4 обработанных / 4 физиологического раствора) и пять из них перешли к другому жеребцу.

Физиологический.

Мы использовали описательную статистику (среднее арифметическое с ± 95% доверительным интервалом) для сравнения возникновения повреждений в месте инъекции и точный односторонний критерий Фишера (α = 0,05, 1df), чтобы сравнить процент выживаемости жеребят у подвергнутых лечению самок с показателем выживаемости жеребят. контролирует. Мы использовали нормальные биномиальные распределения для вычисления доверительных интервалов для различий между пропорциями, используя интервал Джеффри для малых размеров выборки [55]. Влияние на оценку физического состояния было исследовано с использованием обобщенных линейных моделей в пакете lmer в программе R [56].Мы использовали случайные эффекты для года и индивидуумов, а затем сравнили эту вложенную модель с полными моделями, которые добавляли эффект лечения или жеребьевки с использованием ANOVA.

Это исследование было одобрено институциональными комитетами по уходу за животными и их использованию Службы национальных парков (NPS) (номера разрешений: MWR_THRO_Baker_Horse_2013.A3, MWR_THRO_Baker_Horse_2015.A3) и Государственным университетом Колорадо (протокол IACUC № 17-7651A). Это исследование было проведено в соответствии с передовой лабораторной практикой (GLP) и под контролем Министерства сельского хозяйства США / Национального центра исследований дикой природы (No.QA1647). Сбор всех данных проводился после получения разрешения на научный сбор, выданного Национальным парком Теодора Рузвельта (THRO-2010-SCI-0010). Вся работа, кроме содержания животных и вакцинации на двух облавах на диких лошадей, была наблюдательной. Были предприняты все усилия, чтобы предотвратить и свести к минимуму нарушение естественной динамики повязки, индивидуального поведения и благополучия лошади во время обработки и обработки.

Результаты

Статистический процесс, использованный для отбора подопытных кобыл для этого исследования, привел к получению двух экспериментальных групп, которые были относительно однородными по возрасту, состоянию тела, массе тела и статусу беременности [Таблица S1].Результаты оценки беременности показали, что большинство кобыл были беременными во время обзоров 2009 г. (0,86 (49/57), 95% ДИ = 0,74–0,93) и 2013 г. (0,90 (46/51), 95% ДИ = 0,79–0,96), таким образом, предоставление достаточных возможностей для оценки и сравнения безопасности и потенциальных побочных эффектов вакцинации на беременность и выживаемость новорожденных.

Трансректальное ультразвуковое исследование показало, что у большинства беременных женщин возраст плода на момент обследования был примерно 120+ дней, и что большинство из них опустилось за тазовый край, что не позволяет более точно оценить гестационный возраст при применении лечения [57].Чтобы обеспечить более точную оценку, мы использовали расчетный период беременности для лошадей в 342 дня [58] и приблизительную дату жеребьевки (± 5 дней) каждой кобылы в 2010 и 2014 годах, а затем рассчитали обратный расчет до даты применения лечения в обзоры новостей 2009 г. (18–23 октября) и 2013 г. (23–25 сентября). Используя эти расчеты, мы оценили средний гестационный возраст при вакцинации в 2009 г. в 162 дня (95% ДИ = 150–175) для обработанных кобыл и 154 дня (95% ДИ = 138–170 дней) для контрольных кобыл.Для 2013 года мы использовали тот же расчет и прогнозировали, что в среднем самок реиммунизировали против ГнРГ примерно через 129 дней (95% ДИ = 105–151 день) беременности, а контрольных кобыл, получавших физиологический раствор, через 132 дня (95% ДИ = 119–144 дня).

После обзоров и выпуска в 2009 и 2013 гг. Экспериментальные кобылы распределились между 16–19 отдельными группами. По крайней мере, одна обработанная или контрольная кобыла присутствовала во всех группах в течение 2010–2017 гг. Аналогичным образом, состав взрослых кобыл в каждой группе, а также жеребцов в группе оставался относительно стабильным в течение этого периода.К концу сезона жеребят 2017 г. 14% (4/29) обработанных кобыл и 11% (3/28) кобыл контрольной группы умерли от различных причин (например, от недоедания, сломанного придатка, дистоции, неизвестных причин). За исключением этих кобыл и одной вакцинированной кобылы, которая не была повторно отловлена на сборе в 2013 г., все остальные наблюдались на предмет жеребьевки и других полевых измерений в течение всех восьми лет этого исследования.

Мы выполнили нашу задачу по отбору проб, наблюдая более 95% всех кобыл еженедельно (а иногда и чаще) с 1 марта по 1 августа каждого года исследования.Возможно, что некоторые жеребята родились и умерли, не будучи обнаруженными, но, учитывая интенсивность наблюдений за выборкой, мы считаем, что это маловероятно. Наблюдения в течение оставшейся части года и следующей зимы были менее интенсивными и более благоприятными в зависимости от имеющегося персонала, погоды и дорожных условий. В это время смертность жеребят, скорее всего, оставалась незамеченной.

Эффективность вакцины

Первичная вакцинация (2009–2013 гг.).

Средняя доля жеребят обработанных (0,62 (18/29) 95% ДИ = 0,44–0,79) и контрольных (0,68 (19/28) 95% ДИ = 0,50–0,85) кобыл в течение сезона жеребят перед обработкой 2009 г. не наблюдалась. разные ( P = 0,65), что указывает на то, что до применения контрацепции группы лечения демонстрировали одинаковую фертильность [таблица S1]. Дополнительные доказательства были предоставлены отдельными кобылами во время сбора и первичной вакцинации в 2009 году. Доля получавших лечение (0,86 (25/29), 95% ДИ = 0,71–0,95 и контроль (0,85 (24/28), 95% ДИ = 0.70–0,95) кобылы, признанные беременными с помощью трансректального ультразвукового исследования, не различались ( P = 0,63) [таблица S1, рис. 1]. Это дало возможность сравнить эффекты вакцинации GonaCon-Equine на существующую беременность обработанных кобыл, а также на здоровье и выживаемость новорожденных и необработанных контрольных кобыл. Пропорции жеребят обработанных (0,68 (19/28) 95% ДИ = 0,50–0,85) и контрольных (0,64 (18/28), 95% ДИ = 0,46–0,82) кобыл в течение 2010 г. не отличались ( P = 0.78) (рис.1). Роды произошли с начала марта до начала сентября, 97% (35/36) наблюдались в течение первых четырех месяцев сезона жеребят (с 1 марта по 1 июня). Средние даты жеребенка в 2010 г. для обработанных и контрольных кобыл были 5 мая (95% ДИ = 22 апреля – 18 мая) и 10 мая (95% ДИ = 25 апреля – 25 мая), соответственно. Не было обнаружено жеребят у 12 кобыл (6 обработанных: 6 контрольных), которые были определены как беременные на сборе в 2009 году. Ни у одной из этих кобыл не было признаков беременности в период интенсивного вынашивания жеребят или в оставшуюся часть года.Мы предположили, что большинство этих жеребят либо были абортированы, либо умерли новорожденными в период с 20 октября 2009 г. (сбор данных) по 1 марта 2010 г. (начало наблюдений за жеребятами). Независимо от времени или причины смерти, доля кобыл, оторвавших в 2010 году, недооценила долю кобыл, которые были определены как беременные на сборе 2009 года, на 24% для обработанных кобыл и на 21% для контрольных кобыл.

Рис. 1. Сравнительная вероятность рождения жеребят и беременности для экспериментальной и контрольной групп диких лошадей на свободном выгуле ( Equus caballus) кобыл, выбранных для этого эксперимента.

Кобыл прошли первичную вакцинацию от GonaCon-Equine в октябре 2009 года, а затем повторно иммунизировали той же вакциной в сентябре 2013 года на запланированных сборах в национальном парке Теодора Рузвельта, Северная Дакота, США. Прививки GonaCon производились в моменты времени, обозначенные красными стрелками. Символы соответствуют наблюдаемым p-значениям для сравнений относительного риска между группами лечения в течение нескольких лет (p-значение от 0,05 до 0,1 = +, для <0,05 = x и для <1x10 ^-05 = *).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201570.g001

Расчетный возраст всех жеребят при первом наблюдении составил 2,4 дня (95% ДИ = 1,7–3,1 дня). Большинство новорожденных (97%) из обеих экспериментальных групп были классифицированы как здоровые и находились в хорошем или отличном состоянии при первом наблюдении. Выживаемость новорожденных от родов до 14-дневного возраста составила 0,95 (18/19, 95% ДИ = 0,75–0,99) для жеребят, рожденных от самок, получавших GonaCon, и 0,88 (16/18, 95% ДИ = 0,64–0,98). ) для жеребят, рожденных от контрольных кобыл ( P = 0.54). После 14-дневного возраста показатели постнеонатальной выживаемости (14–200 дн.) Составляли в среднем 0,97 (30/31, 95% ДИ = 0,84–0,99) и были одинаковыми для обеих экспериментальных групп ( P = 0,57). Эти результаты подтверждают наш прогноз ( H ₃ ) о том, что прививка вакциной GonaCon-Equine примерно во втором триместре беременности не влияет на протекание беременности у подвергнутых лечению самок, а также на здоровье и выживаемость новорожденных.

Доля обработанных кобыл, которые родили жеребят (13/28) после однократной вакцинации, была ниже, чем у контрольных кобыл (19/26) при второй вакцинации (2011 г.) ( P = 0.04) и третий (15/27 против 21/27) (2012) ( P = 0,08) сезоны жеребения после лечения, но были аналогичными (18/26 против (18/27) ( P = 0,67) для контроля кобылам на четвертый (2013 г.) сезон, демонстрируя обратимость первичной вакцинации (рис. 1). Несмотря на то, что мы наблюдали значительное сокращение количества жеребят между обработанными и контрольными кобылами в течение 2011 г. и снижение эффекта в 2012 г., терапевтическая эффективность и относительный риск оценки сокращения были от низкого до умеренного и оценивались как 0.37 (95% ДИ = 0,01–0,60) и 0,28 (95% ДИ = -0,06–0,51), соответственно (Таблица 1). Эти результаты подтверждают нашу гипотезу (H ₁ ) о том, что однократная вакцинация GonaCon-Equine обратима и подавляет фертильность в течение нескольких лет после лечения у части обработанных животных, но со снижением эффективности с течением времени. .

Таблица 1. Сравнительное снижение относительного риска (RRR), 95% доверительные интервалы и p-значения, связанные с различиями в пропорции жеребят между кобылами, получавшими GonaCon, и контрольными кобылами в 2009–2017 гг.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201570.t001

Вторичная вакцинация (2013–2017 гг.).

Во время запланированного сбора в октябре 2013 года мы расширили нашу оценку GonaCon-Equine, оценив влияние ревакцинации на фертильность и безопасность тех же экспериментальных кобыл, которых лечили через четыре года после первичной вакцинации. Доказательства аналогичной плодовитости для отдельных кобыл были продемонстрированы на сборе в 2013 г., где доля беременных, подвергшихся лечению (0.92 (23/25), 95% ДИ = 0,75–0,98) и контрольные (0,88 (23/26), 95% ДИ = 0,71–0,96) кобылы были схожими ( P = 0,86) [Таблица S1]. За исключением одной обработанной и одной контрольной кобылы, все остальные зачали и родили по крайней мере одного жеребенка в течение 2009–2013 гг. Для сезона жеребят 2013 г. доли жеребят обработанных (0,69 (18/26), 95% ДИ = 0,51–0,87) и контрольных (0,66 (18/27) 95% ДИ = 0,49–0,84) кобыл не различались ( P = 0,84), что является дополнительным доказательством того, что группы лечения имели равную фертильность до реиммунизации (рис. 1).

Как и в 2010 г., средняя доля жеребят в течение первого сезона жеребят после обработки (2014 г.) не различалась ( P = 0,74) между обработанными (0,60 (15/25), 95% ДИ = 0,41–0,79) и контролем (0,56 (15/27), 95% ДИ = 0,37–0,74) кобылы (рис. 1) подтверждают аналогичные наблюдения 2010 г. о том, что ревакцинацию можно применять к беременным кобылам в середине беременности без риска для существующей беременности. Распределение сроков рождения жеребят было сопоставимо с тем, что наблюдалось в 2010 г. после первичной вакцинации.Средняя дата жеребения для обработанных кобыл была оценена как 27 апреля (95% ДИ = 5 апреля– 20 мая) и 19 апреля (95% ДИ = 6 апреля– 2 мая) для контроля. Не наблюдалось жеребенка у 15 кобыл (8 обработанных: 7 контрольных), которые были определены как беременные на сборе в 2013 году. Как и в оценках 2010 г., доля жеребят занижена пропорциями беременностей, определенными на сборе в 2013 г. как для обработанных, так и для контрольных кобыл примерно на 30% и 34% соответственно (рис. 1). Эти данные вместе с аналогичными наблюдениями в 2010 году подтверждают вывод о том, что пропорции жеребят не являются точным показателем пропорций беременных, но обеспечивают ограниченное, но практически осуществимое измерение в полевых условиях для определения эффективности контрацепции.Средний возраст жеребят при первом наблюдении как в экспериментальной, так и в контрольной группах составлял 2,6 (95% ДИ = 1,5–3,3) дня. Почти все жеребята, рожденные от ревакцинированных и контрольных кобыл, были классифицированы как сильнорослые и при первом наблюдении находились в хорошем или отличном состоянии.

Выживаемость новорожденных до 14-дневного возраста для жеребят, рожденных от ревакцинированных кобыл, составила 0,87 (13/15), 95% ДИ = 0,62–0,96 и 0,93 (14/15), 95% ДИ = 0,70–0,98) для жеребят, рожденных от контрольные кобылы ( P = 0,49). После 14-дневного возраста постнеонатальная выживаемость составила 0.80 (12/15), 95% ДИ = 0,55–0,92) для ревакцинированных кобыл и 0,73 (11/15), 95% ДИ = 0,48–0,89) для контрольных кобыл ( P = 0,55). Эти результаты отражают аналогичные результаты, полученные после первичной вакцинации GonaCon-Equine, и подтверждают вывод ( H ₃ ) о том, что реиммунизация безопасна для лечения беременных женщин и не влияет на здоровье или выживаемость новорожденных или после новорожденных. при применении примерно в середине беременности.

В отличие от результатов испытания однократной вакцинации, мы наблюдали не только очень значимое сокращение количества жеребят между обработанными и контрольными кобылами после реиммунизации, но также и чрезвычайно эффективный противозачаточный ответ.За исключением первого сезона жеребят после обработки (2014 г.), когда не ожидалось, что вакцина будет иметь эффект ( P = 0,75), доля жеребят у реиммунизированных кобыл была ниже ( P < 0,001), чем для контрольной группы. кобылы на все последующие годы (2015–2017 гг.) (рис. 1). Это было особенно очевидно во втором сезоне жеребят после обработки (2015 г.), когда ни одна из реиммунизированных кобыл (0,00 (0/25), 95% ДИ = 0,0) не произвела жеребенка, в то время как доля жеребятых контрольных кобыл была оценена как 0.84 (21/25, 95% ДИ = 0,69–0,98). В течение третьего сезона жеребят после обработки (2016 г.) четыре обработанных кобылы произвели жеребенка, в результате чего доля жеребят 0,16 (4/25), 95% ДИ = 0,01–0,30), в то время как доля жеребятых кобыл в контрольной группе была идентична таковой. наблюдалось в 2015 г. (рис. 1). Эти жеребята были признаны крепкими и находились в хорошей или отличной кондиции при рождении, однако двое из этих жеребят, родившихся в сентябре, не наблюдались следующей весной и были отнесены к категории послеродовой смертности и предположительно умерли зимой (2016 г.) / 2017).

В 2017 году кобылы, подвергшиеся дополнительной обработке, не родили жеребят и не показали признаков беременности. Однако одна из подвергнутых лечению кобыл, которая родила в 2016 году жеребенка, умерла от очевидных естественных причин (возрастное недоедание) в течение 2017 года, а две другие ревакцинированные кобылы, родившие жеребенка в 2016 году, не смогли произвести жеребенка в этом году, в результате чего доля жеребяток составила 0,041 ( 1/24), 95% ДИ = 0,03–0,12) (рис. 1). Доля жеребят кобыл в контрольной группе (2017 г.) составляла 0,84 (21/25, 95% ДИ = 0,69–0,98) и выше ( P < 0.001), чем у кобыл, получавших GonaCon (рис. 1). Следует отметить, что очевидное снижение доли жеребят у кобыл, получавших GonaCon в 2016–2017 гг., И, как следствие, повышение эффективности вакцины (Таблица 1), вероятно, связано с внутренней ошибкой, связанной с небольшим размером выборки ( n = 4) кобыл в этой экспериментальной группе, у которых восстановилась фертильность. В целом, наблюдалось как существенное уменьшение количества жеребят (Рис.1), так и чрезвычайно высокий уровень эффективности (Таблица 1) для обработанных кобыл по сравнению с контрольной группой в течение 3 лет после ревакцинации (2015–2017) (P <0.001). Таким образом, измерения фертильности в течение 2015–2017 гг. Подтверждают наш прогноз ( H ₂) о том, что ревакцинация с помощью GonaCon-Equine будет более эффективной для подавления пропорции жеребят у обработанных самок по сравнению с контрольной группой, чем однократная иммунизация (рис. 1).

Побочные эффекты

Поведенческий.

Мы собрали данные о поведении 73 одичавших лошадей (22 самцов, 25 обработанных самок, 26 соленых самок) в течение 218,3 ч в 2014 г. Средний возраст наблюдаемых жеребцов составлял 12 лет (диапазон = 9–19 лет), средний возраст наблюдаемых Контрольные самки составляли 8 лет (диапазон = 7–20), средний возраст наблюдаемых леченных самок составлял 9 лет (диапазон = 7–22), а средний размер группы составлял 8 лошадей (диапазон = 2–14).Не было обнаружено различий между группами лечения в любой категории поведения бюджета времени (таблица 2). По мере увеличения размера группы кормление уменьшалось на 1,24% (95% ДИ = 0,48–2,00) на дополнительную лошадь в группе. Аналогичным образом, передвижение увеличилось на 0,20% (95% ДИ = 0,07–0,33), а поддержание уменьшилось на 0,10% (95% ДИ = 0,01–0,19) на каждую дополнительную лошадь в группе.

Таблица 2. Лечение и поддерживаемые эффекты в линейной регрессии со смешанными эффектами для поведения бюджета времени у одичавших лошадей ( Equus caballus ) (e.грамм. кормление, отдых, передвижение, поддержание, социальное) и повсеместное социальное поведение (например, выпас, размножение, агонизм, социальный гарем) в Национальном парке Теодора Рузвельта, США.

Дисперсия случайных эффектов времени суток (j) и индивидуальной идентичности лошади (k) показана как σ _j ² и σ _k ².

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201570.t002

Присутствие жеребят влияло на передвижение, бесплодные самки двигались 1.На 24% (95% C I = 0,40–2,08) больше, чем у женщин с иждивенцами. Присутствие жеребят также повлияло на компонент социального поведения бюджета времени: бесплодные самки взаимодействовали с другими на 2,74% (95% ДИ = 0,59–4,90) больше, чем самки с иждивенцами.

Различия между людьми мало повлияли на моделированное поведение (таблица 2). Разница также была минимальной между периодами наблюдения; однако были некоторые существенные различия в активности в зависимости от времени суток. Примерно 6.На 88% (95% ДИ = -0,73–14,5) за период времени 1601–2000 ч произошло больше кормлений, чем в начале дня, и это было взаимно на 3,33% (95% ДИ = 1,09–7,79) меньше. в состоянии покоя, на 0,34% (95% ДИ = 0,15–0,82) меньше обслуживания и на 1,30% (95% ДИ = 0,51–3,11) меньше социального поведения за тот же период.

Не было обнаружено различий между группами лечения в отношении выпаса, воспроизводства или агонизма, но группа лечения действительно влияла на гаремно-социальное поведение. Наблюдаемые случаи ухода за гаремом предоставили слишком мало данных для моделирования.Поскольку это социальное поведение не было так зависимо от других широких категорий, как в случае с композиционными бюджетами времени [51], мы переоценили модели социального поведения только с лечением и поддерживаемыми эффектами, чтобы обеспечить более четкую интерпретацию результатов.

Жеребцы инициировали гаремно-социальное поведение на 13,9% (95% ДИ = 3,25–24,68) меньше по отношению к контрольным самкам, чем к обработанным самкам. Хотя все социальные записи гарема были проанализированы как группа, следует отметить, что 55,8% из 308 социальных событий, связанных с гаремом, были отнесены к подкатегории аллогруминга.Несмотря на то, что между группами лечения была обнаружена значительная разница, различие среди людей по этому поведению было почти нулевым (Таблица 2).

Физиологический.

Ни у одной из исследуемых кобыл не было обнаружено титров антител к каким-либо инфекционным заболеваниям, на которые проводилось обследование (например, вирусу герпеса-1 лошадей, инфекционной анемии лошадей, вирусному артерииту лошадей и заразному метриту лошадей), что исключает этот фактор как потенциальную причину бесплодия в ГонКоне. -обработанные самки.

Ни у одной контрольной кобылы, обработанной физиологическим раствором, не было обнаружено каких-либо признаков реакции в месте инъекции.Отеков и выделений в этой группе не наблюдалось. Точно так же у этих кобыл не было признаков хромоты или аномалии походки на задних конечностях. В соответствии с нашей гипотезой ( H ₃ ) , примерно у 72% обработанных кобыл (21/29) наблюдалась видимая реакция в месте инъекции после однократной вакцинации GonaCon-Equine (S1 Photo). У одной кобылы после первичной вакцинации развился дренирующий абсцесс. Эти поражения сохранялись в течение нескольких лет.На момент проведения облавы и ревакцинации в 2013 г. у 81% (21 из 26) вакцинированных кобыл по-прежнему наблюдались пальпируемые опухоли в месте первоначальной инъекции вакцины.

Как и при первоначальных реакциях на вакцинацию, в течение первого года после ревакцинации примерно у 50% (13/26) кобыл продолжала проявляться опухоль на левом бедре в месте инъекции 2009 г., а у 50% развилась реакция на правом бедре. на месте ревакцинации в 2013 г. Двумя из этих новых реакций были дренирующие абсцессы.И снова реакции в месте инъекции были устойчивыми примерно у половины кобыл с опухолями в одном или обоих местах инъекции через 3 года после ревакцинации. Ни одна из кобыл, получавших GonaCon, не показала признаков хромоты, измененной походки или аномального диапазона движений в течение 8 лет наблюдения.

Хотя состояние тела варьировалось между людьми и годами исследования, оно не менялось между группами лечения ( P = 0,14) в течение исследования. Точно так же присутствие жеребенка не влияло на состояние тела ( P = 0.16). Среднее состояние тела варьировалось от 3,7 до 4,9 (от умеренно худощавого до умеренного) для всех исследуемых животных за 8 лет наблюдения за кобылами. Индивидуальные оценки физического состояния варьировались от 1 до 7.

Обсуждение

Репродукция

Это исследование продемонстрировало, что однократная вакцинация против гонадолиберина с использованием GonaCon-Equine, проведенная в середине беременности, была безопасной, вызывала непродолжительное (2 года) бесплодие у некоторых кобыл и была обратимой, но была минимально эффективной в снижении фертильности. обработанных самок по сравнению с контролем.В течение двух сезонов жеребят после вакцинации мы наблюдали статистически значимое снижение (28–38%) доли жеребят у обработанных кобыл по сравнению с контрольной, но никакого эффекта к третьему году после лечения, подтверждая тем самым обратимость вакцины.

Эти результаты совпадают с аналогичными выводами других экспериментальных оценок GonaCon-Equine для кобыл, содержащихся в неволе и на свободном выгуле. В сопоставимом исследовании, проведенном в Неваде с участием одичавших лошадей в естественной среде, GonaCon-Equine снизил количество жеребят в среднем на 33% за 3-летний период, но, как и в нашем исследовании, противозачаточные средства были лишь умеренно эффективными в этот период [23].Напротив, противозачаточная эффективность содержащихся в неволе кобыл, получавших GonaCon, была выше и продолжительнее (≥ 4 лет), чем в любом из этих исследований [22]. Различие между содержащимися в неволе и живущими на свободе животными в противозачаточной реакции на вакцину GonaCon не ограничивается одичавшими лошадьми, но также наблюдается между белохвостыми оленями и лосями [14, 18, 20] и лосями в неволе и на свободном выгуле [14, 18, 20]. 19]. Хотя эти исследования не показали окончательной причины этих различий, все они указали на подавленные и менее устойчивые концентрации антител против гонадолиберин у копытных животных, находящихся на свободном выгуле, по сравнению с их аналогами в неволе, что свидетельствует об относительно скомпрометированном или ослабленном иммунном ответе на вакцину, что привело к снижению контрацепции. эффективность.

Широко признано, что различия в эффективности вакцины могут быть отнесены на счет повышенных факторов стресса окружающей среды (т. Е. Статуса питания, травм, паразитарной нагрузки, воздействия патогенов и социальной динамики), которые могут подавлять более активный иммунный ответ у животных, находящихся на свободном выгуле, в условиях природная среда [59, 60]. Отсюда следует, что хотя испытания эффективности на содержащихся в неволе животных могут дать важное первое приближение безопасности и эффективности вакцины в контролируемых условиях; они могут предложить лишь ограниченный вывод для животных, находящихся на свободе, которые не защищены от естественных стрессоров, которые могут снизить иммунный ответ и эффективность вакцины.Независимо от фактора (факторов), способствующих ограниченной эффективности GonaCon у животных, находящихся на свободном выгуле, похоже, что иммунный ответ от одной вакцинации не всегда обеспечивает многолетнее бесплодие у всех или даже у значительной части этих животных.

По сравнению с однократной прививкой GonaCon-Equine, влияние реиммунизации на пропорции жеребят было очень значительным, что позволило четко различать обработанных и контрольных кобыл в течение нескольких сезонов размножения.По сравнению с однократной вакцинацией реиммунизация кобыл в этом исследовании привела к гораздо более высокой (58%) средней эффективности вакцины (диапазон = 0,80–0,94), чем однократная вакцинация за трехлетний период (2015–2017). Аналогичным образом, этот уровень эффективности после реиммунизации был в среднем выше, чем ранее сообщалось для кобыл, находящихся на свободном выгуле, получавших однократное применение GonaCon-Equine [23], и на 32% выше, чем сообщалось для кобыл, содержащихся в неволе, получавших тот же состав вакцины [23]. 22].Эти результаты подтверждают вывод о том, что бустерная иммунизация с использованием GonaCon-Equine может обеспечить высокоэффективное многолетнее подавление фертильности у лошадей, находящихся на свободном выгуле, и эти результаты могут быть совместимы и с другими видами животных.

Фундаментально известно, что вторичный ответ на вакцину обычно приводит к более быстрой выработке антител, которые вырабатываются в больших количествах и в течение более длительного времени по сравнению с первичной вакцинацией [25]. Было показано, что повторная иммунизация домашних лошадей с использованием различных вакцин против гонадолиберин улучшает противозачаточную эффективность.Однако, в отличие от коммерчески доступных краткосрочных вакцин (<1 года), разработанных для домашних лошадей [29, 61], GonaCon-Equine формулируется путем комбинирования небиоразлагаемого масла в эмульсии на водной основе и оптимальной концентрации иммуностимулирующих убитых микобактерий. обычно образуют депо глубоко в мышечной ткани. Считается, что эта депо-инъекция обеспечивает медленное высвобождение и длительную стимуляцию, так что композиция может действовать в течение гораздо более длительных периодов времени (годы), чем это возможно при стандартных инъекциях (месяцы).Считается, что этот эффект отвечает за длительный 3–4-летний ответ антител у вакцинированных оленей [14, 18, 20, 62], лосей [15, 16] и лошадей [22].

Хотя этот ответ не был неожиданным, масштабы и продолжительность эффективности GonaCon-Equine после ревакцинации, даже через 4 года после первоначальной вакцинации, имеют большое значение и имеют отношение к управлению фертильностью у лошадей, находящихся на свободном выгуле. Во-первых, это демонстрирует, что ревакцинация может стимулировать высокоэффективный иммунный ответ, который может длиться несколько лет (≥ 3 лет.) контрацепции. Во-вторых, он обеспечивает начальную точку отсчета для определения оптимального графика ревакцинации, необходимого для долгосрочного воспроизводства самок лошадей в естественной среде. И, наконец, это подтверждает мнение о том, что, хотя с практической точки зрения управления может быть предпочтительнее единичное применение, GonaCon-Equine более эффективен для лошадей на свободном выгуле, если повторные вакцинации проводятся на периодической основе. Хотя первоначальные результаты обнадеживают, необходимы дополнительные исследования для достижения целей этого исследования, включая: 1) определение продолжительности эффективной контрацепции после ревакцинации, 2) определение того, является ли долгосрочное или постоянное бесплодие возможным исходом, и 3 ), чтобы оценить, приводит ли возвращение к фертильности (если оно происходит) к изменению фенологии рождения обработанных кобыл.Мы исследуем эти вопросы в течение следующих трех лет этого исследования. Кроме того, может существовать более оптимальный график ревакцинации, который допускает изменение продолжительности эффективности или более соответствует графикам ведения.

Побочные эффекты

После ревакцинации в октябре 2013 г. бюджет времени и социальное поведение кобыл весной / летом 2014 г. были сопоставимы с теми, которые наблюдались в тот же период в 2010 г. после первоначальной обработки в октябре 2009 г.Мы не нашли доказательств различий в частоте или интенсивности социального поведения, включая эстральное поведение, связанное с лечением. И в экспериментальной, и в контрольной группах было мало проявлений течки ни в 2010 году [37], ни в течение 2014 года. Поведение, связанное с течкой, наблюдали только 17 раз у обработанных и 57 раз у контрольных кобыл из 1148 наблюдаемых событий социального поведения. Это подтверждает наши более ранние выводы о том, что беременные кобылы редко демонстрируют явное поведение, связанное с течением, а кобылы, которых лечили GonaCon-Equine, лишь изредка проявляют такое поведение, хотя и по разным причинам.После того, как кобыла беременеет, прогестерон, вероятно, подрывает большую часть поведения эстрального типа, которое обычно проявляется при высоком уровне эстрогена, и лишь изредка домашние лошади проявляют и встают на подъем во время беременности [63]. Относительно небольшое количество эстрогена секретируется по мере того, как фолликулы развиваются, а затем регрессируют. В отсутствие прогестерона относительно небольшого количества эстрогена, вероятно, достаточно, чтобы вызвать беспорядочное эстральное поведение, как это наблюдалось у этих кобыл. Однако небольшого количества эстрогена, вероятно, было недостаточно, чтобы вызвать выброс ЛГ и последующую овуляцию.

Независимо от основной эндокринологии, связанной с этим поведением, вакцинированные и контрольные кобылы демонстрировали социальные взаимодействия, которые поддерживали структуру стада; пастушеское, ухаживающее и защитное поведение жеребца; и социальные иерархии. Единственным значимым фактором, влияющим на количество времени, затрачиваемого на социальное поведение (например, уход за телом, выпас и уход), было присутствие или отсутствие жеребенка. Кобылы с жеребятами проводили больше времени наедине с жеребенком, чем кобылы без потомства, что и следовало ожидать, учитывая их социальные потребности и потребности в питательных веществах в неонатальный и послеродовой периоды [50].Возможно, длительное отсутствие жеребят может повлиять на социальное поведение в долгосрочном масштабе, но необходимы дополнительные исследования для изучения таких явлений в соответствующем временном масштабе.

Другие методы снижения фертильности свободно обитающих животных, такие как вакцинация местной вакциной zona pellucida (PZP) свиней и перевязка маточных труб, поддерживают эндокринные аспекты фертильности. Это может привести к непредвиденным последствиям с повторением эстрального цикла у полиэстровых видов.Фактически, в популяции белохвостых оленей, где большинству репродуктивных самок были перевязаны маточные трубы, подлизывание было незначительным; однако количество зрелых самцов, привлеченных к области, занимаемой большим количеством самок с эстральным циклом, увеличилось более чем на 700% [64]. Точно так же вакцинация PZP увеличила продолжительность и интенсивность сезонов размножения лошадей [49, 65–68], оленей [69, 70] и лосей [71]. GonaCon-Equine может избежать этих непреднамеренных последствий, функционально вызывая мимику беременности у самок, которая продолжает оставаться важной частью социальной структуры группы, но не вызывает интенсивного неблагоприятного поведения при размножении.

Исследователи в целом выдвинули гипотезу, что, уменьшая энергетические потребности во время беременности и кормления грудью, самки, получающие контрацептивы, улучшают физическое состояние по сравнению с беременными самками, которым требуются дополнительные пищевые ресурсы для производства и выращивания потомства. Однако для крупных копытных, находящихся на свободном выгуле, эмпирические данные, подтверждающие [72] или опровергающие [73–75], это предсказание ограничено и двусмысленно. В этом исследовании кобылы, получавшие контрацептивы, у которых не было беременности и лактации, не показали улучшенного состояния тела по сравнению с кобылами, которые успешно размножались.Отдельные кобылы в каждой экспериментальной группе достигли среднего BCS 5,0 (умеренный) или выше, что, как сообщается, является минимально оптимальным уровнем накопленного жира, необходимым для достижения максимальной репродуктивной эффективности во время беременности и кормления грудью [53, 76]. Эти уровни физического состояния были отражены в высокой доле беременных кобыл (0,85–0,92), наблюдавшейся в каждой экспериментальной группе во время управленческих облав в 2009 и 2013 годах.

Мы признаем, что интенсивность выборки и / или чувствительность нашего окулярного индекса к состоянию тела, возможно, не позволили нам обнаружить мелкомасштабные различия между экспериментальными группами.Однако мы проводили эти оценки в периоды времени, когда различия в состоянии тела беременных и небеременных (получавших GonaCon) женщин должны были быть наибольшими. А именно, ранней весной (март), когда жировые отложения истощаются за зиму, и в течение апреля – августа, когда возрастает энергетическая потребность в поздних сроках беременности и кормлении грудью.

Состояние тела животного зависит от баланса между потреблением и расходом энергии. Когда потребления недостаточно для удовлетворения энергетических потребностей для различных видов деятельности (т.е. поддержание, рост, активность, беременность, лактация и т. д.), жировые запасы и, в конечном итоге, мышечная ткань тела будут потеряны. Тот факт, что беременные и кормящие кобылы в этом исследовании находились в таком же физическом состоянии, что и контрацептивы, предполагает, что еда вряд ли является ограничивающим фактором для лошадей, находящихся на свободном выгуле в THRO. Это в первую очередь связано с консервативным управлением множеством видов копытных и их пищевыми ресурсами [77–79]. Следствием этого подхода является то, что только в самых экстремальных климатических условиях, таких как продолжительная засуха, корм будет ограничиваться травоядными животными в THRO, независимо от репродуктивного статуса.

Единственным обнаруживаемым побочным эффектом вакцинации была внутримышечная опухоль в месте вакцинации. Кобылы, получавшие GonaCon-Equine, постоянно демонстрировали признаки воспалительных реакций в месте инъекции. Хотя мы никогда не наблюдали хромоту, связанную с этой реакцией, у нескольких кобыл обнаружились дренирующие абсцессы в течение одного года после вакцинации. Это согласуется с результатами для других диких копытных, которым вводили те же или аналогичные вакцины GonaCon [13, 15, 34]. Учитывая продуманную сильно воспалительную природу как адъюванта, который содержит убитые микобактерии и небиоразлагаемое масло, так и молекулы-носителя чужеродного белка, эти типы реакций являются предсказуемыми.Фактически, они, вероятно, необходимы для оптимальной эффективности вакцины [80]. Невозможно оценить общее влияние этих поражений на благополучие животных; однако в этом исследовании они не оказали заметного влияния на состояние тела, движения или социальное поведение. Таким образом, до тех пор, пока дополнительные исследования не подтвердят обратное, мы заключаем, что наличие поражений в месте инъекции после вакцинации GonCon не является серьезным противопоказанием, связанным с применением этой вакцины, и, по-видимому, оказывает минимальное долгосрочное воздействие на благополучие отдельных животных.

Выводы

Контроль за численностью видов диких животных, которые одновременно находятся под защитой, в изобилии, конкурируют за ресурсы и конфликтуют с некоторыми заинтересованными сторонами, является сложной задачей для менеджеров ресурсов. Мы продемонстрировали, что вакцина GnRH, GonaCon-Equine, может быть эффективным иммуноконтрацептивом для диких лошадей, находящихся на свободном выгуле, особенно когда за первичной вакцинацией следует реиммунизация четыре года спустя. Доказано, что эта вакцина безопасна для беременных самок и новорожденных и не вызывает вредных поведенческих побочных эффектов во время сезона жеребят / размножения.Единственными побочными реакциями на вакцинацию были не ослабляющие воспалительные реакции в местах инъекций. Одно примечательное следствие возникло в отношении долгосрочного управления популяциями лошадей на свободном выгуле с использованием вакцины GonaCon-Equine: для эффективного управления и разработки популяционных моделей потребуется включить повторные иммунизации этой вакциной для оптимизации стратегий управления, направленных на стабилизацию скорости роста одичавших животных. популяции лошадей. Наши исследования показывают, что практическое применение этой вакцины для диких лошадей потребует первоначальной прививки, которая может обеспечить лишь умеренное подавление фертильности с последующей реиммунизацией с течением времени, что в совокупности может привести к большему снижению темпов роста популяции.Будущие исследования начнут определять наиболее эффективный график ревакцинации с GonaCon-Equine для подавления репродуктивных показателей у лошадей, находящихся на свободном выгуле, продолжительности эффективности и восстановления фертильности после лечения. Более того, применение GonaCon-Equine для контроля роста популяций диких лошадей потребует от менеджеров ресурсов выбора определенной тактики обращения с животными. Необходимо выбрать количество и возраст для лечения, а также частоту лечения, необходимую для поддержания желаемой возрастной структуры населения и генетического разнообразия.Решения о наиболее выгодной тактике будут зависеть от общих целей управления и долгосрочных задач населения.

Благодарности

Это исследование не могло быть проведено и завершено без неустанной самоотдачи и приверженности многочисленных техников-исследователей: Жюльена Аппиньяни, Нили Остин, Мэгги Бауэр, Деб Карсон, Линдси Эби, Линкольна Эдди, Хайди Гарбе, Джоанны Ходж, Уэйд Джонс, Аланы. Кирби, Ян Петерсон, Тиана Пиртл, Аль Шефер, Дженнифер Шефер, Рэйчел Серкасевич, Хедрик Стрикленд, Мелисса Томпсон, Мэрилу Вебер, Генри Вебер и многие добровольцы, которые бдительно следили за этими лошадьми-исследователями в течение всего года.Особая благодарность Мэрилу и Генри Веберу за участие в этом проекте с момента его создания в 2009 году, а также за обмен историческими записями, фотографическими файлами, их обширные знания обо всех лошадях в этом парке и, прежде всего, за их неизменную поддержку и дружбу. . Большое спасибо суперинтендантам Национального парка Теодора Рузвельта, Валери Нейлор и Венди Росс за их неизменную поддержку наших усилий по проведению значимых и практических исследований в THRO. Глен Сарджент предоставил значительную статистическую поддержку при планировании этого эксперимента.Пол Гриффин дал очень ценный критический обзор более ранней версии этой рукописи. Спасибо Бренде Мартин за ее опыт и терпение в решении административных вопросов. Мы также благодарим U.S.D.A., Службу инспекции здоровья животных и растений, Национальный исследовательский центр дикой природы за административную и техническую поддержку на протяжении всего этого проекта.

Список литературы

1. Вудрофф Р., Тиргуд С., Рабиновиц А. Люди и дикая природа: конфликт или сосуществование? Издательство Кембриджского университета; 2005 г.
2. Даймонд Дж. Эволюция, последствия и будущее одомашнивания растений и животных. Нат 2002; 418: 700–707.
3. Asa C, Porton I. Необходимость контрацепции для диких животных. В: Аса Ц., Портон И., редакторы. Противозачаточные средства для дикой природы Проблемы, методы, проблемы и применения; 2005. С. xxv – xxxii.
4. Коли Г. Перенаселение. В: Джуэлл П., Холт С., редакторы. Проблемы управления местными многочисленными дикими млекопитающими. Нью-Йорк: Academic Press; 1981 г.С. 7–19.
5. Хон Дж. Контроль ущерба дикой природе. Виктория: CSIRO; 2007.
6. Олсен С. Роли людей в распределении лошадей во времени. В: Рэнсом Дж. И., Каченский П., ред. Дикие лошадиные: экология, менеджмент и охрана. Балтимор: издательство Университета Джона Хопкинса; 2016. С. 105–120.
7. Вагнер Ф. 48-я Североамериканская конференция по дикой природе и природным ресурсам. В: Статус управления дикими лошадьми и осликами на общественных пастбищах.Логан: Колледж; 1983. с. 116–133.
8. Гарротт Р., Оли М. Критический перекресток для программы BLM «Дикие лошади». Наука. 2013; 341: 847–848. pmid: 23970685
9. Национальный исследовательский совет. 2013. Использование науки для улучшения программы BLM по диким лошадям и осликам: путь вперед. Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия наук; п. 1–398.
10. Кларк И., Камминс Дж. Временные отношения между секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у овариэктомированных овец.J. Endocrinol 1982; 111: 1737-1739.
11. Hazum E, Conn P. Молекулярный механизм действия гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). I. Рецептор GnRH. Endocr Rev 1988; 9: 379–86. pmid: 2851440
12. Моленаар Г., Лугард-Кок С., Мелоен Р., Оонк Р., Конинг Дж., Вессинг С. Поражения гипоталамуса у свиней после активной иммунизации против гонадолиберина. J Neuroimmunol 1993; 48: 1–11. pmid: 8227303
13. Кертис П., Ричмонд М., Миллер Л., Куимби Ф.Физиологические эффекты иммуноконтрацепции гонадотропин-рилизинг-гормона на белохвостых оленях. Hum Wildl Confl. 2008; 2: 35–46.
14. Gionfriddo J, Denicola A, Miller L, Fagerstone K. Эффективность иммуноконтрацепции GnRH дикого белохвостого оленя в Нью-Джерси. Wildl Soc Bull 2011; 35: 142–148.
15. Пауэрс Дж., Бейкер Д., Дэвис Т., Коннер М., Лотридж А., Нетт Т. Влияние иммунизации гонадотропин-рилизинг-гормоном на репродуктивную функцию и поведение содержащихся в неволе самок лосей Скалистых гор ( Cervus elaphus nelsoni ).Биол Репрода 2011; 85: 1152–1160.
16. Пауэрс Дж., Монелло Р., Уайлд М., Спракер Т., Гионфриддо Дж., Нетт Т., Бейкер Д. Эффекты иммуноконтрацептивной вакцины GonaCon у самок лосей Скалистых гор ( Cervus elaphus nelsoni) на свободном выгуле . Wildl Soc Bull 2014; 38: 650–656.
17. Бейкер Д., Пауэрс Дж., Оелер М., Рэнсом Дж., Гионфриддо Дж., Нетт Т. Полевая оценка иммуноконтрацептивного препарата GonaCon-B у лошадей на свободном выгуле ( Equus caballus ) в национальном парке Теодора Рузвельта.Дж. Зоопарк Уайлдл Мед 44: S147.
18. Миллер Л., Джионфриддо Дж., Фагерстон К., Райан Дж., Киллиан Г. Однократная иммуноконтрацептивная вакцина против ГнРГ (GonaCon ™) у белохвостого оленя: сравнение нескольких препаратов ГнРГ. Am J Reprod Immunol 2008; 60: 214–223. pmid: 18782282
19. Киллиан Дж., Кригер Т., Райан Дж., Фагерстон К., Миллер Л. Наблюдения за использованием GonaCon ^TM у содержащихся в неволе самок лосей ( Cervus Elaphus ). Журнал Уайлдл Дис 2009; 45: 184–188.pmid: 1
47
20. Гионфриддо Дж., Эйсеманн Дж., Салливан К., Хили Р., Миллер Л., Фагерстон К. и др. Полевые испытания иммуноконтрацептивной вакцины с однократным введением гонадотропин-рилизинг-гормона на самках белохвостых оленей. Wildl Res 2009; 36: 177–184.
21. Миллер Л., Райан Дж., Дрю М. Контрацепция бизонов с помощью вакцины против гонадолиберина: возможное средство снижения передачи бруцеллеза у бизонов. Дж. Уайлдл Дис 2004; 40: 725–730. pmid: 15650090
22.Киллиан Дж., Тейн Д., Дил Н., Райан Дж., Миллер Л. Показатели четырехлетней контрацепции кобыл, получавших однократную инъекцию свиной блестящей оболочки и вакцины против гонадолиберина, а также внутриматочные спирали. Wildl Res 2008; 35: 531–539.
23. Грей М., Тейн Д., Кэмерон Э., Миллер Л. Многолетнее снижение фертильности у свободно бродящих диких лошадей с помощью однократных инъекций иммуноконтрацептивных препаратов. Wildl Res 2010; 37: 475–481.
24. Бейкер Д., Пауэрс Дж., Макканн Б., Олер М., Брюммер Дж., Галлоуэй Н. и др.Вакцина с гонадотропин-рилизинг-гормоном (GonaCon-Equine) подавляет фертильность у лошадей, находящихся на свободном выгуле (Equus caballus): ограничения и побочные эффекты лечения. 8-я Международная конференция по контролю фертильности диких животных. Вашингтон; 2002. с. 111.
25. Тизард И. Введение в ветеринарную иммунологию. 2-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс; 1982.
26. Велборн Л., ДеВриз Дж., Форд Р., Франклин Р., Херли К., МакКлюр К. и др. Руководство AAHA по вакцинации собак, 2011 г.J Am Anim Hosp Assoc 2011; 47: 1–42.
27. Имбоден И., Джанетт Ф., Бургер Д., Кроу М., Хессиг М., Тун Р. Влияние иммунизации против гонадолиберина на репродуктивную цикличность и эстральное поведение у кобылы. Териогенология. 2006; 66: 1866–1875. pmid: 16780942
28. Элхай М., Ньюболд А., Бриттон А., Терли П., Доусетт К., Уокер Дж. Подавление поведенческого и физиологического течки у кобылы путем вакцинации против гонадолиберина. Aust Vet J 2007; 85: 39–45. pmid: 17300452
29.Бота А., Шульман М., Берчингер Х., Гатри А., Аннандейл С., Хьюз С. Использование вакцины ГнРГ для подавления активности яичников кобылы в большой группе кобыл в полевых условиях. Wildl Res 2008; 35: 548–554.
30. Киркпатрик Дж., Тернер А. Достижение целей популяции долгоживущих видов диких животных ( Equus caballus ) с помощью контрацептивов. Wildl Res 2008; 35: 513–519.
31. Киркпатрик Дж., Лида Р., Фрэнк К. Противозачаточные вакцины для диких животных: обзор.Am J Reprod Immunol 2011; 66: 40–50. pmid: 21501279
32. Рутберг А., Грамм К., Тернер Дж. Младший, Хопкинс Х. Контрацептивная эффективность примирования и повышения доз ПЗП с контролируемым высвобождением у диких лошадей. Wildl Res 2017; 44: 174–181.
33. Massei G, Koon K, Benton S, Brown R, Gomm M, Orahood D. Иммуноконтрацепция для содержания диких животных в Гонконге. PLoS ONE. 2015; 10: e0121598. pmid: 25856283
34. Гионфриддо Дж., Деникола А., Миллер Л., Фагерстон К.Влияние на здоровье иммуноконтрацепции GnRH диких белохвостых оленей в Нью-Джерси. Wildl Soc Bull 2011; 35: 149–160.
35. Пауэрс Дж., Бейкер Д., Акерман М., Брюммер Дж., Спракер Т., Коннер М. и др. Пассивный перенос материнских антител против гонадолиберин не влияет на репродуктивное развитие телят лося ( Cervus elaphus nelsoni ). Териогенология. 2012; 78: 830–841. pmid: 22541328
36. Киллиан Дж., Миллер Л., Райан Дж., Дис Т., Дотен Х. Оценка противозачаточной вакцины против ГнРГ у одичавших свиней в неволе во Флориде.Конференция по управлению повреждениями Wildl. 2003. с. 128–133.
37. Рэнсом Дж., Пауэрс Дж., Гарбе Х., Олер М., Нетт Т., Бейкер Д. Поведение одичавших лошадей в ответ на выбраковку и иммуноконтрацепцию ГнРГ. Appl Anim Behav Sci 2014; 157: 81–92.
38. Лэрд В. Геология южной части национального мемориального парка Теодора Рузвельта. Ассоциация природы и истории Теодора Рузвельта. 1950; 17: 225–240.
39. Национальное управление океанических и атмосферных исследований (NOAA).2002. Национальный центр климатических данных (NCDC), Федеральное здание, Эшвилл, Северная Каролина, США.
40. Хансон П., Хоффман Г., Бьюгстад А. Растительность Национального парка Теодора Рузвельта, Северная Дакота: классификация типов среды обитания. 1984. Общий технический отчет Лесной службы Министерства сельского хозяйства США. Отчет № РМ – 113.
41. Букка С., Фогарти У., Коллинз А., Смолл В. Оценка фетоплацентарного благополучия кобылы от середины беременности до срока: трансректальные и трансабдоминальные ультразвуковые исследования.Териогенология. 2005. 64: 542–557. pmid: 15993936
42. Дрост М., Томас П. Заболевание репродуктивной системы. В: Смит Б., редактор. Медицина внутренних болезней крупных животных, 2-е издание. 2-е изд. Ежегодник Мосби; 1996.
43. Оренштейн В., Бернье Р., Дондеро Т., Хинман А., Маркс Дж., Барт К., Сироткин Б. Полевая оценка эффективности вакцины. Bull World Health Organ 1985; 63: 1055–1068. pmid: 3879673
44. Вайнберг Г., Силагьи П. Эпидемиология вакцин: эффективность, действенность и план трансляционных исследований.J Infect Dis 2010; 201: 1607–1610. pmid: 20402594
45. Дораи-Рэй С. КРАН — Пакетный бином [Интернет]. Cran.r-project.org. 2014 г. [цитировано 31 марта 2018 г.]. Доступно по ссылке: https://CRAN.R-project.org/package=binom Пакет R версии 1.1
46. Накадзава М. КРАН — Пакет fmsb [Интернет]. Cran.r-project.org. 2017 [цитируется 31 марта 2018 года]. Доступно по ссылке: https://CRAN.R-project.org/package=fmsb Пакет R версии 0.6.0
47. R Core Team (2015). R: Язык и среда для статистических вычислений.R Фонд статистических вычислений, Вена, Австрия. URL https://www.R-project.org/.
48. Уоринг Г. Лошадиное поведение. Нойес и Уильям Эндрю; 2003.
49. Рэнсом Дж., Ролл Дж., Кейд Б., Коутс-Маркл Л., Кейн А. Частота жеребят у диких лошадей, получавших иммуноконтрацептивную зону пеллюцида свиней. Wildl Soc Bull 2011; 35: 343–352.
50. Рэнсом Дж., Кейд Б., Хоббс Н. Влияние иммуноконтрацепции на бюджет времени, социальное поведение и состояние тела у диких лошадей.App Anim Behav Sci 2010; 124: 51–60.
51. Рэнсом Дж., Кейд Б. Количественная оценка поведения лошадиных — этограмма исследования свободно бродячих лошадей. 2009. Техника и методы геологоразведочных работ в США 2-A9, 23p.
52. Ролле Дж., Рэнсом Дж. Реакции в месте инъекции у диких лошадей (Equus caballus), получающих иммуноконтрацептивную вакцину. 2009. Отчет о научных исследованиях Геологической службы США 2009–5038, 15 стр.
53. Хеннеке Д., Поттер Дж., Крайдер Дж., Йейтс Б.Взаимосвязь между оценкой состояния, физическими показателями и процентным содержанием жира в организме кобыл. Equine Vet J 1983; 15: 371–372. pmid: 6641685
54. Харвилл Д. Подходы максимального правдоподобия к оценке компонентов дисперсии и смежным проблемам. J Am Stat Assoc 1977; 72: 320–328.
55. ДасГупта А., Цай Т., Браун Л. Оценка интервалов для биномиальной пропорции. Statist Sci 2001; 16: 101–117.
56. Бейтс Д., Мехлер М., Болкер Б., Уокер С.Подгонка линейных моделей со смешанными эффектами с использованием lme4. J Stat Softw 2015; 67: 1–48.
57. Бринско С., Бланшар Т., Варнер Д., Шумахер Дж., Лав К., Хинрихс К. и др. al. Руководство по воспроизводству лошадей. 3-е издание. Мэриленд-Хайтс, Миссури: Мосби / Эльзевир; 2011.
58. Карточка C, Хиллман Р. Роды. 1993. В: McKinnon AO, Voss JL. Размножение лошадей. Филадельфия: Леа и Фебигер; 1993. С. 567–573.
59. Демас Г. Энергетика иммунитета: нейроэндокринная связь между энергетическим балансом и иммунной функцией.Хорм Поведение 2004; 45: 173–180. pmid: 15047012
60. Хьюстон А., Макнамара Дж., Барта З., Класинг К. Влияние запасов энергии и доступности пищи на оптимальную иммунную защиту. Proc R Soc Lon B: Biol Sci 2007; 274: 2835–2842.
61. Гарза Ф., Томпсон Д., Френч Д., Уист Дж., Джордж Р., Эшли К. и др. Активная иммунизация интактных кобыл против гонадотропин-рилизинг-гормона: различные эффекты на секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.Биол Репрод 1986; 35: 347–352. pmid: 3094596
62. Миллер Л., Фагерстон К., Вагнер Д., Киллиан Г. Одноразовая иммуноконтрацептивная вакцина против ГнРГ (GonaCon ™) у белохвостых оленей: сравнение нескольких препаратов ГнРГ. Human Wildl Confl 2009; 3: 103–115.
63. Аса С., Голдфут А., Гинтер О. Оценка полового поведения беременных кобыл. Horm Behav 1983; 17: 405–413. pmid: 6662519
64. Буланже Дж., Кертис П. Эффективность хирургической стерилизации для борьбы с чрезмерным количеством пригородных белохвостых оленей.Wildl Soc Bull 2016; 40: 727–735.
65. Пауэлл Д. Предварительная оценка иммуноконтрацепции свиной блестящей оболочки (PZP) на поведенческие эффекты у одичавших лошадей ( Equus caballus ). J Appl Anim Welf Sci 1999; 2: 321–335. pmid: 16363936
66. Нуньес К., Адельман Дж., Мейсон С., Рубенштейн Д. Иммуноконтрацепция снижает групповую верность в популяции диких лошадей в период отсутствия размножения. Appl Anim Behav Sci 2009; 117: 74–83.
67.Nuñez C, Adelman J, Rubenstein D. Иммуноконтрацепция у диких лошадей ( Equus caballus ) расширяет репродуктивный цикл за пределы обычного сезона размножения. PLoS ONE 2010; 5: e13635. pmid: 21049017
68. Нуньес К., Адельман Дж., Карр Х., Альварес С., Рубенштейн Д. Сохраняющиеся эффекты контрацепции на фертильность и социальное поведение одичавших кобыл (Equus caballus ). Conserv Physiol 2017; 5: cox018; pmid: 29977561
69. Кертис П., Пулер Р., Ричмонд М., Миллер Л., Мэттфельд Г., Куимби Ф.Сравнительные эффекты иммуноконтрацептивных вакцин против гонадолиберин и свиней zona pellucida (PZP) для контроля воспроизводства у белохвостого оленя ( Odocoileus virginianus ). J Reprod Suppl 2002; 60: 131–141.
70. МакШи В., Монфорт С., Хаким С., Киркпатрик Дж., Лю И., Тернер Дж. И др. Влияние иммуноконтрацепции на поведение и размножение белохвостых оленей. Дж. Уайлдл Менеджмент 1997; 61: 560–569.
71. Хейльманн Т., Гарротт Р., Кэдвелл Л., Тиллер Б.Поведенческий ответ лося на свободном выгуле, получавшего иммуноконтрацептивную вакцину. Дж. Уайлдл Менеджмент 1998; 62: 243–250.
72. Тернер А., Киркпатрик Дж. Влияние иммуноконтрацепции на популяцию, продолжительность жизни и состояние тела диких кобыл ( Equus caballus ). J Reprod Suppl 2002; 60: 187–195.
73. Миллер Л., Крейн К., Гэддис С., Киллиан Г. Иммуноконтрацепция свиной зоны пеллюцида: долгосрочное воздействие на здоровье белохвостого оленя. Дж. Уайлдл Менеджмент 2001; 65: 941–945.
74. Уолтер У., Килпатрик Х., Грегонис М. Улучшает ли иммуноконтрацепция состояние самок белохвостых оленей на свободном выгуле? Дж. Уайлдл Менеджмент, 2003; 67: 762–766.
75. Коннер М., Бейкер Д., Уайлд М., Пауэрс Дж., Хусейн М., Данн Р. и др. Контроль фертильности у лосей на свободном выгуле с помощью агониста гонадотропин-рилизинг-гормона лейпролида: влияние на репродуктивную функцию, поведение и состояние тела. Дж. Уайлдл Менеджмент 2007; 71: 2346–2356.
76. Хеннеке Д., Поттер Дж., Крайдер Дж.Состояние организма во время беременности и кормления грудью и репродуктивная эффективность. Териогенология 1984; 21: 897–909.
77. Марлоу С., Ганьон Л., Ирби Л., Рэйвен М. Распределение диких лошадей, использование среды обитания и динамика популяции в Национальном парке Теодора Рузвельта. 1992. Служба национальных парков, Заключительный отчет, контракт 1200–9 – C818, стр. 36.
78. Вестфолл младший, Ирби Л., Норланд Дж. Модель распределения кормов для четырех видов копытных в национальном парке Теодора Рузвельта.1993. Государственный университет Монтаны, Бозман, Монтана, с. 57.
79. Ирби Л., Норланд Дж., Вестфолл-младший, Салливан М. Оценка модели распределения кормов для национального парка Теодора Рузвельта. J Environ Manage 2002; 64: 153–169. pmid: 11995238
80. Миллер Л., Фагерстон К., Эккери Д. Двадцать лет иммуноконтрацептивных исследований: извлеченные уроки. Журнал J Zoo Wildl Med 2013; 44: S84 – S96. pmid: 24437088

Если вам сделали вакцину Johnson & Johnson, нужна ли вам еще доза?

С сообщениями о тысяче новых случаев Covid-19 каждый час растет беспокойство по поводу того, насколько хорошо защищены некоторые вакцинированные американцы от очень заразного дельта-варианта.

Новое лабораторное исследование, опубликованное в Интернете во вторник, вызвало некоторые опасения по поводу того, что однократная вакцина Johnson & Johnson не так эффективна в борьбе с болезнями, вызванными вариантами коронавируса, включая дельта-вариант, как двухдозовые прививки мРНК.

По данным NBC News, с начала месяца в США в среднем регистрировалось от 10 000 до 40 000 новых случаев заболевания в день. По меньшей мере 13 миллионов человек в США получили однократную дозу Johnson & Johnson, но эксперты говорят, что людям не следует спешить, чтобы усилить свою вакцинацию Johnson & Johnson любыми другими прививками.

Для полного охвата пандемии Covid-19

В исследовании, которое не рецензировалось и не публиковалось в медицинских журналах, исследователи из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета сравнили, насколько хорошо две дозы вакцины мРНК — от Pfizer-BioNTech и Moderna — противостояли вариантам по сравнению с однократной вакциной Johnson & Johnson. В лабораторном эксперименте исследователи сравнили небольшое количество образцов крови от 10 человек, получивших вакцину Johnson & Johnson, и 17 человек, получивших прививки Pfizer или Moderna.Результаты показали, что вакцина Johnson & Johnson может быть менее эффективной против некоторых вызывающих озабоченность вариантов.

По словам исследователей, исследование рассматривало только реакцию антител в образцах крови. Другие важные компоненты иммунного ответа, такие как Т-клетки, которые могут защищать организм от вируса, не исследовались.

В начале этого месяца исследователи из Южной Африки представили свои реальные данные о медицинских работниках, получивших однократную вакцину.Исследование, которое еще не опубликовано, показало, что в целом более 90 процентов прорывных инфекций были легкими.

На прошлой неделе исследователи из Медицинского центра Beth Israel Deaconess в Бостоне обнаружили в лабораторных условиях, что реакция антител на вакцину Johnson & Johnson хорошо работает против дельта-варианта и что иммунный ответ сохраняется в течение восьми месяцев. Исследование, опубликованное в Медицинском журнале Новой Англии, обнадежило миллионы людей, получивших вакцину Johnson & Johnson.

В заявлении во вторник Johnson & Johnson ответила, что новое исследование не показывает «всю природу иммунной защиты».

Загрузите приложение NBC News для полного освещения пандемии Covid-19

В «Битве с Ари Мелбером» на MSNBC в среду, доктор Энтони Фаучи, директор Национального института аллергии и Инфекционные заболевания, сказал, что лабораторные образцы нового исследования показали более низкий уровень антител от однократной вакцины Johnson & Johnson по сравнению с двухдозовой вакциной, но важно дождаться клинических данных, чтобы определить влияние на людей, получивших вакцину Джонсона. И вакцина Джонсона и заболевают ли они.

«У нас нет клинических данных, которые сравнивали бы одну [вакцину] с другой», — сказал Фаучи. «Что нам нужно сделать, так это дождаться клинических данных. Если клинические данные отражают лабораторные данные, вам необходимо провести повторную оценку».

Я получил вакцину Johnson & Johnson. Что я должен делать?

«Я бы не беспокоился», — сказал доктор Карлос дель Рио, специалист по инфекционным заболеваниям и заведующий кафедрой глобального здравоохранения Университета Эмори в Атланте. «Если я начинаю видеть людей, которых госпитализируют, и все они получали J&J, я думаю, это кое-что мне скажет.На данный момент я не вижу доказательств того, что защита J&J ниже, чем у других вакцин.

Представитель Центров по контролю и профилактике заболеваний отметил, что исследование Нью-Йоркского университета — всего лишь одно из исследований эффективности вакцины. Позиция агентства в отношении бустеров остается неизменной: «Полностью вакцинированные американцы в настоящее время не нуждаются в ревакцинации».

Будут ли необходимы бустеры Covid-19?

Фаучи сказал во вторник на слушаниях в Сенате по поводу ответа Covid в США.S. что проводятся исследования, чтобы определить, потребуются ли бустеры — третьи дозы мРНК-вакцин или вторые дозы вакцины Johnson & Johnson — для повышения защиты от вариантов или возможности ослабления иммунитета.

«Мы не хотим, чтобы люди думали, что когда вы говорите о бустерах, это означает, что вакцины неэффективны», — сказал он. «Они очень эффективны».

В четверг консультативный комитет по вакцинам CDC обсудит повторные прививки, особенно для людей с ослабленной или ослабленной иммунной системой.Это люди, которые, вероятно, будут первыми в очереди на уколы-усилители, когда они будут доступны.

Акшай Сиал, доктор медицины

Акшай Сиал, доктор медицины, является научным сотрудником отдела здравоохранения и медицины NBC News. Следуйте за ним в Twitter @AkshaySyal

Джейн Уивер, старший редактор по вопросам здравоохранения и медицины, для NBCNEWS.

⚕ Вакцинация «АДС-М» — прививка от дифтерии и столбняка

Вакцинация АДС-М в клинике Пульс (Pulse)

Вакцина АДС-М

Прививка от дифтерии в Екатеринбурге

АДС-М-Анатоксин – Иммунопрофилактика в ГК Вирилис

Схема и способ введения вакцины «АДС-М-Анатоксин»

Совместимость с другими вакцинами

ВАЖНО: запрещено применять у беременных и кормящих женщин

Противопоказания

Возможные побочные эффекты

Как помочь малышу чувствовать себя комфортно во время прививки

Преимущества вакцинации в любом детском медицинском центре ГК «ВИРИЛИС»

Вакцинация от дифтерии, столбняка — АКДС, АДС-м и тд — Степан Бегларян

Вакцинация детей

Нарушение календаря прививок

Чем отличаются индийские и европейские вакцины

Вакцинация взрослых

Сколько доз взрослому

Какие вакцины есть в Украине

Возрастные показания и ограничения

Препараты АКДС

АКДС+ИПВ

АКДС+ИПВ+Hib

АКДС+ИПВ+Hib+ГепВ

Бельгия и Франция — что лучше?

АД-м

АДС-м

АКДС-м

Вместо заключительного слова

. ADS-M

Пневмококковая вакцина: вакцинируйте! Ревакцинировать ??

Ревакцинация морских свинок живой ослабленной вакциной против Mycobacterium tuberculosis MTBVAC улучшает защиту BCG от туберкулеза | Журнал инфекционных болезней

Аннотация

МЕТОДЫ

Прививки

Исследование эффективности БЦЖ по убыванию

Исследование гетерологической ревакцинации

Вызов

Оценка защиты

Статистический анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование эффективности БЦЖ на убыль

Исследование гетерологической ревакцинации

Результаты гистопатологического исследования

ОБСУЖДЕНИЕ

Банкноты

Список литературы

иностранных студентов и политика в отношении вакцинации COVID в школах США | Лучшие колледжи

Учащимся может потребоваться карантин в школе

Возможно дистанционное обучение

Может потребоваться ревакцинация

телевизионных рекламных роликов, убеждающих людей сделать вакцину Covid-19, прекратились как раз тогда, когда людям нужно было услышать сообщение.

Abstract

Введение

Материалы и методы

Район исследования

Опытные животные и методы лечения

Первичная вакцинация (2009–2013 гг.).

Вторичная вакцинация (2013–2017 гг.).

Полевые измерения

Репродукция.

Побочные эффекты

Поведенческий.

Физиологический.

Статистический анализ

Репродукция.

Поведение.

Физиологический.

Результаты

Эффективность вакцины

Первичная вакцинация (2009–2013 гг.).

Вторичная вакцинация (2013–2017 гг.).

Побочные эффекты

Поведенческий.

Физиологический.

Обсуждение

Репродукция

Побочные эффекты

Выводы

Благодарности