Рекомендации по питанию до и после приема приема антибиотиков
Антибиотики — мощное средство защиты от бактериальных инфекций.
Однако прием препаратов из данной группы зачастую влечет за собой побочные эффекты, такие как различные расстройства ЖКТ и поражение печени.
Одни продукты питания могут частично или полностью нивелировать эти побочные эффекты, в то время как другие потенцировать неблагоприятные последствия лечения.
В этой статье собрана информация, которая позволит Вам узнать, какие продукты рекомендуется употреблять во время и после приема антибиотиков, какие желательно исключить из рациона питания.
Антибиотики являются одним из видов медицинских препаратов, используемых для лечения бактериальных инфекций. Они останавливают инфекцию полностью или предотвращают ее дальнейшее развитие.
Существует множество различных видов антибиотиков.
Одни антибиотики имеют широкий спектр действия и направлены на борьбу с большим количеством различных патогенных бактерий. Другие предназначены для уничтожения определенных видов микроорганизмов.
Антибиотики крайне важны и эффективны при лечении серьезных инфекций. Тем не менее, их применение всегда сопровождается некоторыми негативными побочными эффектами разной степени тяжести.
Чрезмерное использование антибиотиков наносит серьезный ущерб печени.
Антибиотики также негативно влияют на триллионы условно безвредных и даже полезных бактерий и других микробов, живущих в Вашем кишечнике. Эти бактерии и микробы в совокупности известны как микробиота кишечника.
Помимо уничтожения патогенных микроорганизмов, антибиотики также убивают бактерии, необходимые для поддержания здоровья кишечника и всего организма в целом.
Прием чрезмерного количества антибиотиков может резко изменить состав и численность популяции микроорганизмов, образующих естественную микрофлору кишечника, особенно на ранних стадиях жизни.
Фактически, прием антибиотиков в течение всего одной недели может изменить состав микробиоты кишечника на срок до одного года.
Исследования показали, что изменения в составе кишечной микробиоты, вызванные чрезмерным использованием антибиотиков в раннем возрасте, увеличивают риск возникновения нарушений обмена веществ и, как следствие, риск ожирения.
Кроме того, избыточное применение антибиотиков может привести к появлению у патогенных бактерий резистентности к антибиотикам, вследствие чего дальнейшее применение препаратов данной группы не даст желаемых результатов в полной мере, либо не даст результатов вообще.
Принимайте пробиотики во время и после антибиотикотерапии
Прием антибиотиков непременно ведет к изменению микробиоты кишечника, что может привести к расстройствам желудочно-кишечного тракта, особенно у детей.
Прием пробиотиков снижает риск возникновения подобных расстройств более чем на 50% как у детей, так и у взрослых.
Лактобациллы и сахаромицеты — наиболее эффективные пробиотики.
Учитывая, что пробиотики, как правило, сами по себе являются бактериями, они также подвержены уничтожению антибиотиками. Поэтому важно принимать антибиотики и пробиотики с интервалом в несколько часов.
Пробиотики также необходимо принимать после курса антибиотиков для того, чтобы восстановить некоторые популяции необходимых бактерий, которые могли быть убиты.
Некоторые продукты питания также помогают восстановить микробиоту кишечника после повреждений, вызванных антибиотиками.
Ферментированные продукты производятся микробами и включают в себя, в частности, йогурт, кефир, сыр, квашеную капусту, комбучу и кимчи.
Эти продукты питания содержат ряд полезных для здоровья видов бактерий, таких как лактобациллы, которые могут помочь восстановить микробиоту кишечника до здорового состояния после воздействия антибиотиков.
Исследования показали, что у людей, регулярно употребляющих в пищу йогурт или кефир, в кишечнике больше лактобацилл и меньше патогенных бактерий, таких как энтеробактеры и Bilophila wadsworthia.
Кимчи и ферментированное соевое молоко обладают схожими положительными качествами, а потому их прием способствует росту популяции полезных бактерий, таких как бифидобактерии, в кишечнике.
Поэтому употребление ферментированной пищи может помочь улучшить состояние кишечника после приема антибиотиков.
В отличие от пробиотиков, которые являются живыми микробами, пребиотики — это продукты питания, которые питают доброкачественные бактерии в вашем кишечнике.
Многие продукты с высоким содержанием клетчатки являются пребиотиками. Клетчатка переваривается и ферментируется здоровыми бактериями кишечника, что позволяет им расти.
Другие продукты, не содержащие большое количество клетчатки, также действуют как пребиотики, помогая росту популяции здоровых бактерий, таких как Бифидобактерии.
Например, красное вино содержит антиоксидантные полифенолы, которые не перевариваются человеческими клетками, а перевариваются кишечными бактериями.
Прием экстрактов полифенолов красного вина в течение четырех недель может значительно увеличить количество здоровых Бифидобактерий в кишечнике и снизить артериальное давление и уровень холестерина в крови.
Какао также содержит антиоксидантные полифенолы, которые оказывают благотворное пребиотическое действие на микробиоту кишечника.
Клетчатка не расщепляется вашим желудком, но переваривается бактериями кишечника, для которых является пищей.
Употребляя продукты, богатые клетчаткой, вы буквально подкармливаете свою микрофлору, что способствует ее восстановлению после курса антибиотиков.
К продуктам с высоким содержанием клетчатки относятся
целые злаки (каша, цельнозерновой хлеб, коричневый рис).
● Орехи
● Семена
● Бобы
● Чечевица
● Ягоды
● Крестоцветные(брокколи, к примеру)
● Горох
● Бананы
● Артишоки
Клетчатка, однако, снижает темпы опустошения желудка, что, в свою очередь, может несколько замедлить процесс усвоения лекарственных препаратов.
Поэтому во время лечения антибиотиками лучше избегать продуктов с высоким содержанием клетчатки и употреблять их после окончания терапии.
Хотя многие продукты питания полезны во время и после приема антибиотиков, некоторых из них следует избегать.
Например грейпфрут и грейпфрутовый сок при приеме определенных лекарств, включая антибиотики, противопоказан.
Это связано с тем, что грейпфрутовый сок и многие лекарства разлагаются ферментом под названием цитохром P450.
Потребление грейпфрута во время приема антибиотиков может помешать организму правильно усвоить препарат. Это вредно для здоровья.
Прием пищи с высоким содержанием кальция также влияет на процесс усвоения антибиотиков, снижая его скорость.
Однако продукты питания с умеренным количеством кальция, такие как йогурт, не обладают таким же ингибирующим эффектом.
Антибиотики практически незаменимы при тяжелых бактериальных инфекциях.
Однако они вызывают побочные эффекты, в том числе расстройства ЖКТ, повреждения печени и изменения в микробиоте кишечника.
Прием пробиотиков во время и после курса антибиотиков смягчает побочные эффекты антибиотиков и восстанавливает микробиоту кишечника.
Более того, употребление продуктов с высоким содержанием клетчатки, ферментированных продуктов и пребиотиков после курса антибиотиков также способствуют восстановлению здоровой микробиоты кишечника.
Во время приема антибиотиков лучше избегать грейпфрутовых и обогащенных кальцием продуктов, так как они могут повлиять на усвояемость.
Скачать список анализов
Материалы:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18955056/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28604925/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4831151/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19018661/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21358670/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27178527/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27307305/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26811868/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26556275
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4487629/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3617123/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18811240/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4273129/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26695080/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22570464/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25157183/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217568/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9440384/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25209713/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25688926/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22040525/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25588782/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252070/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14627358/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17761020/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20304079/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24642201/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7615267/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28611480/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22552027/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21068351/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3566565/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3589309/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9559810/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11294369/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11294369/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11936572/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12520633/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11352440/
Как антибиотики влияют на микрофлору кишечника
Оглавление
Антибиотики спасли огромное количество человеческих жизней по всему миру, они необходимы для лечения и профилактики широкого спектра опасных бактериальных инфекций. Однако микрофлора после антибиотиков подвержена их влиянию, что говорит о сопряжении этих препаратов с рядом негативных для человека последствий [1-5].
Реакция микрофлоры
Применение антибиотиков может вызвать дисбактериоз, то есть нарушение нормального состава и функций кишечной микрофлоры. Антибиотики широкого спектра действия, эффективные по отношению к множеству различных бактерий, могут поражать до 30% бактерий, в норме заселяющих желудочно-кишечный тракт [1].
Даже недельный курс антибиотиков приводит к тому, что на восстановление микрофлоры после антибиотиков может потребоваться от 6 месяцев до 2 лет после окончания их приёма [2].
Сложные соединения, которые содержатся в антибиотике, действуют на возбудителя бактериальной инфекции, разрушая клеточную стенку, повреждая ядро. Вирусные заболевания антибиотиками не лечат — у вируса, в отличие от микроба, есть только РНК и ДНК.
Влияние антибиотикотерапии
Измененная под действием антибиотиков микрофлора не может выполнять свои жизненно важные функции, такие как пищеварительная, синтетическая и др. [3] Последствия нарушения этих функций затрагивают весь организм. К дисбиозопосредованным состояниям относят:
- диабет
- ожирение
- бронхиальную астму
При нарушении баланса микрофлоры повышается риск развития инфекционных заболеваний [1].
Но самыми частыми нежелательными реакциями на фоне применения антибиотиков, являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов отмечается раздражённый кишечник, тошнота, рвота, боли в животе, диарея [4]. Именно диарея является наиболее частым из негативных последствий приема антибиотиков, для неё существует специальный термин – «антибиотикоассоциированная диарея» [5].
Антибиотики являются причиной каждого 4-го случая диареи, вызванной приемом лекарственных средств [4].
Антибиотикоассоциированная диарея – это не связанная с другими причинами диарея, определяемая как 3 и более эпизодов неоформленного стула в течение минимум 2 дней подряд, резвившаяся на фоне применения антибиотиков [4].
С чего начинать лечение кишечника
Для профилактики и терапии ААД рекомендуется поддержание и восстановление баланса микрофлоры при помощи специальных препаратов [4].
Существуют препараты, которые оказывают влияние на функции кишечной микрофлоры — метабиотики. Они содержат аналоги продуктов метаболизма кишечных бактерий, которые практически в полном составе могут достигать цели. Один из метабиотиков — препарат нового поколения Актофлор-С.
Его действие направлено на стимуляцию роста собственной полезной микрофлоры кишечника и её физиологической активности, тем самым препарат способствует предотвращению побочных эффектов приема антибиотиков и может назначаться с первого дня их применения [6]. Актофлор-с легко принимать а его компоненты не создают дополнительной микробной нагрузки на микрофлору.
Список литературы:
1. Francino M. P. Antibiotics and the human gut microbiome: dysbioses and accumulation of resistances //Frontiers in microbiology. – 2016. – Т. 6. – С. 1543
2. Jernberg, C. et al. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota / C. Jernberg et al. // The ISME journal. — 2007. — Vol. 1, № 1. — P. 56-66.
3. Guarner F, Malagelada J-R. Gut flora in health and disease. Lancet, 2003, 361: 512-9. doi:10.1016/S0140-6736(03)12489-0.
4. Захаренко С. М., Андреева И. В., Стецюк О. У. Нежелательные лекарственные реакции со стороны ЖКТ и антибиотикоассоциированная диарея при применении антибиотиков в амбулаторной практике: профилактика и лечение //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2019. – Т. 21. – №. 3.
5. McFarland, L. V. (2009). Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. Anaerobe, 15(6), 274–280.
6. Согласно инструкции по применению препарата Актофлор-С.
Диарея после антибиотиков: причины и лечение
В кишечнике каждого человека живет множество разнообразных микроорганизмов. Какие-то приносят безусловную пользу, участвуя, например, в синтезе витамина В12: какие-то абсолютно индифферентны и проходят ЖКТ транзитом; некоторые вызывает болезни.
Есть особенная группа микроорганизмов, которые мы называем «условно патогенными». Это грамположительные облигатные анаэробы, название которых происходит от греческого «клостед» — веретено. Клостридии спокойно живут в кишечнике множества людей, не принося никакого вреда. До определенного момента.
Своеобразным «пусковым механизмом» для активизации патогенных свойств антибиотиков клостридий становится прием антибиотиков. Антибиотики имеют свойство убивать микроорганизмы, причем — все без разбора. Но для клостридий, в большинстве своем, они безвредны. Из-за отсутствия конкурирующих микроорганизмов, «условно патогенные» клостридии переходят в разряд «патогенных». Микроорганизмы активно размножаются, создают колонии. А потом, в один момент, как по команде, все члены «клостридиального сообщества» начинают выделять токсины, которые и вызывают заболевание, именуемое «псевдомембранозный колит».
Клостридиальная инфекция опасна тем, что эти микроорганизмы выделяют сразу 2 токсина — цитотоксин и энтеротоксин. Один вызывает разрушение клеток слизистой кишечник, вплоть до изъязвления и перфорации.
Второй токсин через разрушенную слизистую кишечника беспрепятственно проникает в кровяное русло, разносится по всему организму и вызывает общую интоксикацию.
Клиническая картина псевдомембранозного колита может развиваться как на 3 день с начала приема антибиотика, так и спустя 1-10 дней с момента окончания его приема. А возможно и более отсроченное развитие колита — до 8 недель после антибиотикотерапии. Поэтому сложно бывает выявить этиологию диареи и поставить диагноз.
Типичным проявлением псевдомембранозного колита является жидкий стул, иногда с зеленоватой, бурой или кровянистой слизью. Больного мучают режущие боли в животе, усиливающиеся при пальпации. Боль объясняется повреждениями слизистой и воспалительным процессом в кишечнике.
В отдельных случаях манифестация заболевания может начинаться с лихорадки. Температура может подниматься до 40°С, а в некоторых случаях и выше.
Степень проявления симптомов у разных пациентов сильно варьирует.
При исследовании кишечника на всем протяжении слизистой обнаруживаются беловато-желтые псевдомембранозные бляшки. В тяжелых случаях видны фокальные некрозы, глубокие язвы с перфорацией. Неизмененная слизистая оболочка в виде мостиков перекинута между участками изъязвления.
Чаще всего причиной активации становится прием таких антибиотиков, как линкомицин, клиндамицин, тетрациклин, ампициллин, цефалоспорины. Даже однократный прием антибиотиков, может привести к появлению псевдомембранозного колита. При легких проявлениях антибиотикоассоциированной диареи иногда для излечения достаточно отмены антибиотика. При более тяжелых терапия состоит в назначен ванкомицина и/или метронидазола. Важную роль в лечении больно: играет регидратация и восстановление электролитического баланса. Пациенту необходимо рекомендовать больше теплого питья и щадящую диету.
Но прием антибиотика — это полумера. Одновременно с антибиотиками необходимо назначение пробиотиков (препаратов, содержащих живые микроорганизмы.) Если бы врачи помнили об этом и назначали пробиотики одновременно с назначением антибиотикотерапии, то развития псевдомембранозного колита в большинстве случаев удалось бы избежать.
Среди врачей ведутся споры по поводу корректности термина «дисбактериоз». Но к какому бы выводу в итоге не пришли спорящие стороны, реальность остается реальностью — в результате приема антибиотиков нормальная микрофлора кишечника нарушается и на смену привычным для организма бактериям приходят вредоносные микробы.
С 1995 г. микроорганизмы со специфическими терапевтическими свойствами, ингибирующие рост патогенных бактерий, используются в официальной медицине и называются пробиотиками. Эти микроорганизмы при естественном способе введения оказывают положительное действие на физиологические, метаболические функции, а также биохимические и иммунные реакции организма.
Если верить не рекламным проспектам, а контролируемым рандомизированным исследованиям, то наиболее эффективными в лечении антибиотик-ассоциированных поражений кишечника являются дрожжевые грибы — сахаромицеты. Не зря издавна людям с расстройством пищеварения рекомендовали принимать кефир — сбраживающим агентом кефира является симбионт лактобактерий и сахаромицес. Но содержание полезных дрожжей в молочнокислых продуктах недостаточно, чтобы оказать терапевтический эффект. Поэтому в качестве профилактики развития нарушения баланса бактериальной флоры в кишечнике и для лечения антибиотик-ассоциированных диарей рекомендуется принимать препараты с живыми сахаромицетами.
Предрасполагающие факторы для развития псевдомембранозного колита
- Антибиотикотерапия
- Возраст старше 60 лет.
- Нахождение в стационаре (особенно в одной палате с инфекционным больным или в реанимационном отделении).
- Недавно перенесенная операция на органах брюшной полости.
- Применения цитостатических препаратов (особенно метотрексата).
- Гемолитико-уремический синдром.
- Злокачественные заболевания.
- Ишемия кишечника.
- Почечная недостаточность.
- Некротический энтероколит
- Хронические воспалительные заболевания кишечника.
Антибиотики детям не игрушка / Наши новости
Нам с детства говорили, что спички — не игрушка. Мы бы добавили в один ряд со спичками много других вещей, в том числе и антибиотики.
Неконтролируемое и повсеместное применение антибиотиков на всяческий кашель или сопли, оказывается, может привести к неожиданным последствиям.
На вопросы об антибиотиках отвечает педиатр, главный врач детской клиники «Основа Дети» Данил Сергеевич Симановский.
Почему врач не назначает антибиотики, если у ребенка серьезная простуда?
Диагноза простуда не существует. Под простудой обычно подразумевают наличие соплей, кашля, красного горла или болей в горле — то, что врачи называют катаральные явления. И все эти явления могут вызываться вирусными инфекциями, а могут бактериальными. В зависимости от этиологии инфекции (от того, что вызвало эту инфекцию), антибиотики используются или нет.
Даже если сопли, кашель и красное горло достаточно сильные и приносят дискомфорт, но инфекция вызвана вирусом, то антибиотики не назначаются по причине их бесполезности, потому что вирусы не чувствительны к антибиотикам. Антибиотики были придуманы и используются только против бактерий. Поэтому, если ребенок болеет долго и тяжело, и у вас возникают сомнения: а обычная ли это простуда, необходимо обратиться к врачу. Врач осмотрит ребенка, определит этиологию инфекции, иногда для этого нужны дополнительные исследования: анализы крови, мазки. Только после этого назначит антибиотики при необходимости.
Если из носа идет желтая или зеленая слизь, это признак бактериальной инфекции?
По цвету соплей определить этиологию инфекции невозможно. И все-все знают, что зеленые сопли — это страшно, а белые сопли — нет. Это не так, потому что слизь, которая выделяется в носоглотке, может приобретать цвет в зависимости от дополнительных свойств бактерий. Чаще всего зеленый цвет сопли приобретает от зеленящего стафилококка, который является нормальной флорой носоглотки. Помните, цвет соплей самостоятельной ценности не имеет.
Нужно ли принимать препарат для микрофлоры кишечника при приеме антибиотиков?
Микрофлора толстой кишки очень мобильна, поэтому человеку без заболеваний ЖКТ, который получает лечение антибактериальным препаратом по правильным показаниям, назначение пробиотиков, эубиотиков не является обязательной необходимостью. Но врач всегда смотрит на ребенка, дополнительные риски, возраст и так далее. Как правило, при приеме антибиотиков мы наблюдаем не дисбактериоз, а диарею, которая является побочным действием антибиотиков и проходит, как только мы заканчиваем эту терапию. Например, самый распространенный в амбулаторной практике пенициллиновый антибиотик — амоксициллин, который чаще всего используется при лечении отитов, бронхитов, тонзиллитов. В его состав входит клавулановая кислота, у которой естественное побочное действие — диарея, т. е. жидкий стул. Если возникло такое побочное явление от антибактериального препарата, достаточно принимать энтеросорбент, только не одновременно с антибиотиками. Все на усмотрение доктора.
Может ли выработаться резистентность к антибиотикам?
Конечно, может, и мы очень этого боимся. Поэтому научное и врачебное сообщества борются с полипрагмазией — назначением слишком большого количества лекарств, неадекватного по отношению к заболеванию. Также очень важно бороться с самостоятельным назначением антибиотиков родителями. Поэтому не надо ориентироваться ни на цвет, ни на запах соплей, ни на что-то еще. Надо ориентироваться на рекомендации врача. Если рекомендации вам показались необоснованными, нужно обращаться за вторым мнением. freepik.com
Подробнее про резистентность к антибиотикам
Полирезистентность — это не устойчивость самого организма ребенка к антибиотику, а резистентность микроорганизмов, которые содержатся в организме. На слизистой одномоментно присутствует колоссальное количество вирусов и бактерий, и это нормально. Некоторые из них патогенные, некоторые условно патогенные, некоторые сапрофиты, т. е. нормальная флора. Например, большое количество кожных проблем возникает от регулярного использования антибактериальных средств. Не только потому, что они сушат кожу, а потому, что нарушают нормальный биоценоз кожного покрова. То же самое происходит, когда постоянно используется антибактериальная зубная паста или антибактериальные гели для интимной гигиены. Наше бытовое поведение уже повышает вероятность, что микроорганизмы, которые живут на слизистых и на коже, выработают резистентность к этим антибактериальным средствам. И когда нам понадобится вылечить какую-то инфекцию, может возникнуть ситуация, что выбранный препарат не сработает. В этом случае придется выбирать другие антибиотики с более широким спектром действия, чтобы все-таки победить эту инфекцию. Именно с этим связана необходимость назначать правильную дозу. Не давать антибиотик на всякий случай пару дней. Потому что, когда доза антибиотика слишком маленькая, происходит выработка резистентности: враждебные микроорганизмы не побеждены до конца: часть погибает, но выжившие бактерии этому антибиотик уже будут устойчивы. Длительность антибактериальной терапии важный фактор. Если она не соблюдена, повышается вероятность формирования резистентности к антибиотикам.
Сколько требуется время, чтобы антибиотики подействовали?
Вопрос о другом: эффективность антибактериальной терапии оценивается по итогам 48-72 часов от начала перорального приёма антибиотика. Считать эти часы нужно с момента первого приёма. Это не означает, что через 2-3 дня наступает выздоровление, но должно быть улучшение как самочувствия, так и симптомов заболевания, которые оценивает врач при осмотре. Есть болезни, которые с точки зрения родителей, неадекватно долго лечатся, например, ангина. Курс лечения антибиотиками — 10 дней. Ребенку уже на четвертый день становится хорошо, у него нет никаких жалоб, а врач настаивает на продолжении приема «вредного ужасного антибиотика, который все убивает». Это необходимо для того, чтобы бактерии не выработали устойчивость, а погибли от антибиотиков. Когда на прием приходят дети, которым родители самостоятельно назначили на обычную ОРВИ антибиотик, врачи выбирают минимальный курс приема лекарства. Если мы отменим их на второй-третий день, мы рискуем спровоцировать резистентность оставшихся микроорганизмов. И в следующий раз нам придется использовать антибиотик тяжелее, шире и вреднее для ребенка.
Старшему ребенку помог один антибиотик, зачем идти к врачу, если младшему ребенку можно дать тот же?
Если дети болеют одной инфекцией, то скорее всего им поможет один и тот же антибиотик. Но, как минимум, надо правильно определить дозировку этого антибиотика, возможно, вашему ребенку нужна индивидуально подобранная дозировка. И у нас, врачей, есть возможность отойти немножко от дозировок, которые написаны в аннотации лекарственных средств. Потому что у врача, в отличие от мамы, есть еще регламент в виде клинических рекомендаций по лечению. Дозировка антибиотика будет разной и для лечений разных заболеваний, поэтому даже несмотря на то, что у вас несколько детей болели друг за другом стереотипно, вам все равно придется проконсультироваться врачом.
Разве часто простуда не переходит в бактериальную инфекцию?
Зачем ждать этого, когда можно сразу принять антибиотики? Во-первых, абсолютно научно доказано, что прием антибиотиков на фоне вирусной инфекции не снижает вероятность развития осложнений. Если с первого дня вирусной инфекции вы начинаете давать ребенку антибиотик, то вероятность, что эта вирусная инфекция будет протекать с осложнениями, не уменьшается. Во-вторых, нет такой закономерности, что вы начинаете болеть вирусом и продолжаете болеть бактерией. Более густые зеленые сопли, которые появляются на 4-6 день течения ОРВИ не означают, что произошло какое-то гипотетическое присоединение бактериальной инфекции. Нет, это означает, что сопли дольше находятся в носоглотке и приобретают цвет превалирующей там микрофлоры.
Антибиотики — используйте осторожно!
Здесь приведены основные правила использования антибиотиков:
Правило 1: антибиотики следует ПРИМЕНЯТЬ СТРОГО ПО ПОКАЗАНИЯМ.
Главное показание к использованию антибиотиков — это серьезная БАКТЕРИАЛЬНАЯ инфекция. Именно бактериальная, а не вирусная или грибковая. Например, пневмония за редким исключением вызывается бактериями. Поэтому антибиотики в данном случае показаны. А вот при гриппе в первые дни нет, потому что грипп вызывается соответствующим вирусом. Антибиотики на них не действуют.
Насчет серьезных инфекций. У меня есть знакомые, которые пьют антибиотики при простуде. Здесь вспоминается бородатый анекдот: «Если лечить простуду, то она вылечивается через 7 дней. А если не лечить, проходит через неделю.» Простуда (по врачебному острая респираторная инфекция — ОРВИ) —это болезнь, с которой наш организм может справиться сам без антибиотиков. К тому же не факт, что она будет вызвана бактериями, существуют также и риниты (воспалением слизистой оболочки носа, сопровождающийся насморком), вызванные вирусами. Получается гадание на кофейной гуще. Не стоит также забывать, что применение одного и того же антибиотика не проходит бесследно. Бактерии привыкают к ним, и в итоге со времени лекарство не действует. Ситуация похожа травлю тараканов. В первый раз отрава действует очень мощно на нерадивых обитателей квартиры. Количество насекомых резко уменьшается.
Но остаются те единицы, которые оказались нечувствительными к отраве. Она размножаются и становится очень много тараканов, которые не восприимчивы к данному яду. И нужно покупать другое средство. Тоже самое происходит с антибиотиками.
Поэтому применять антибиотики нужно при инфекции, реально угрожающей здоровью — пневмонии, цистите, пиелонефрите, гнойном воспалении и т.д. А простуда пройдет сама на жаропонижающих препаратах через неделю.
Правило 2: в первые дни используются препараты ШИРОКОГО СПЕКТРА действия, а в последующей те, к котором чувствительна флора (бактерии).
Очень важное правило, которое полностью может примениться, к сожалению, лишь в лечебном заведении. Дело в том, что существуют антибиотики, которые убивают ОЧЕНЬ МНОГО разных микробов (например, препарат амоксициллин), а есть которые действуют на единичные виды (например, противотуберкулезные препараты действуют только на палочку Коха). В начале инфекционного заболевания НЕИЗВЕСТНО, какой именно вид бактерий вызвал болезнь (а видов бактерий огромное количество). Поэтому используют препараты, которые убивают как можно БОЛЬШЕ БАКТЕРИЙ РАЗНЫХ видов. И надеются, что в итоге такого «атомного взрыва» среди невинных погибнут «злодейские бактерии», вызвавшие инфекцию. Это тоже гадание, но лучшего выхода на данный момент не существует.
Самый проверенный вариант — ДО НАЧАЛА ПРИЕМА антибиотиков взять среду организма, где происходит инфекция, на посев (например, гнойное содержимое раны). Отлепляемое помещают на питательную среду, где бактерии через несколько дней вырастают. Так можно определить, кто именно вызывал инфекцию, чувствительность бактерий к антибиотикам (иными словами, какой из всех антибиотиков лучше всего уничтожают конкретные бактерии, вызвавшие болезнь). Как только станут известны результаты исследования, назначают новые антибиотики, которые более избирательно уничтожают «злобные» бактерии. Анализ делается в среднем 3-4 дня. Естественно делают его только в лечебном учреждении, и то не во всех случаях. Поэтому чаще всего обходятся антибиотиком широкого спектра действия, который выбирают опытным (наугад) путем.
Правило 3: правило трёх дней.
Согласно этому правилу эффективность антибиотика определяют на 3 ДЕНЬ с момента его назначения. Отменяют препарат спустя 3 ДНЯ с момента прекращения симптомов заболевания.
Если после начала приёма антибиотика в течение 3 дней уменьшаются симптомы заболевания: прекращается лихорадка, уменьшается степень слабости, кашель, одышка и т.д., то это означает что АНТИБИОТИК ДЕЙСТВУЕТ на бактерии, и он эффективен. Третьи сутки с момента приема – крайний день, когда симптомы ДОЛЖНЫ уменьшиться. Если этого не происходит (сохраняется лихорадка, кашель, одышка, слабость, боль в мышцах и т.д.) необходимо ПОМЕНЯТЬ антибиотик на другой с ИНЫМ механизмом действия (например, бактерицидный поменять на бактериостатический) тоже ШИРОКОГО СПЕКТРА действия. Замена необходима, потому что не угадали с препаратом. Попался тот, к которому бактерии уже невосприимчивы. А при инфекционном заболевании важно раннее начало терапии. Нельзя долго ждать, когда инфекция распространится еще больше в организме, что будет происходить при приёме препарата, не действующего на микроорганизмы.
Отменяются антибиотики, как правило, через 3 дня с МОМЕНТА ПРЕКРАЩЕНИЯ ВСЕХ симптомов инфекции (лихорадки, одышки, слабости, кашля и т.д.). В некоторых случаях приём продолжается дальше (при тяжелых инфекционных заболеваниях, которые лечат в больнице).
Правило 4: приём антибиотика по часам.
Приём антибиотика должен быть распределен по часам. В аннотации к любому антибиотику в разделе «Фармакокинетика» указано время действия препарата. Например, препарат амоксициллин действует около 6-8 часов. Для того, чтобы на бактерии ПОСТОЯННО ДЕЙСТВОВАЛ антибиотик, нужно его применять непрерывно. В конкретном примере каждые 8 часов, т.е. 3 раза в день строго по часам. Возьмем интервала через 8 часов: 7:00, 15:00, 23:00. Если препарат действует каждые 12 часов, то следует его принимать 2 раза в день каждые 12 часов. Можно также ориентироваться на показателе периоде полувыведения. Но я предлагаю самый простой вариант: в любой аннотации к препарату указано в какой дозировке и СКОЛЬКО РАЗ В ДЕНЬ нужно пить антибиотик. Разделите 24 часа на количество там указанных приемов, и станет понятно, в каких интервалах нужно пить лекарство. Например, указано 6 раз в день – 24 часа:6=4 часа. Следовательно, каждые 4 часа нужно принимать антибиотик. Если указано 1 раза в день – каждые 24 часа и т.д. Важное правило, которое многие не соблюдают. А ведь если концентрация препарата в крови не постоянная, это может привести к тому, что в какие-то часы на бактерии препарат не будет действовать. И это может привести к развитию УСТОЙЧИВОСТИ микроорганизмов к уничтожающему действию лекарства. Этого допускать нельзя.
Правило 5: Использование вместе с антибиотиками препаратов для устранения симптомов инфекционного заболевания.
Для устранения симптомов заболевания используются также другие препараты совместно с антибиотиками. Например, при пневмонии основными симптомами являются лихорадка, одышка, кашель с мокротой, возможна боль в груди. Для устранения ЛИХОРАДКИ используются ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ препараты, КАШЛЯ с мокротой – МУКОЛИТИКИ для более быстрого отделения мокроты, БОЛИ В ГРУДИ – ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ препараты (нестероидные противовоспалительные средства – НПВП, которые также являются и жаропонижающими, и противовоспалительными). Это нужно для облегчения состояния больного, а также скорейшего выздоровления.
Правило 6:После курса антибиотиков показано восстановление микрофлоры кишечника пробиотиками.
Правило, которое большинство никогда не соблюдает. Дело в том, что антибиотики помимо «вредных» бактерий поражает также и «хорошие», которые находятся в нашем желудочно-кишечном тракте. Совокупность полезных бактерий называется нормальной МИКРОФЛОРОЙ. Это микрофлора выполняет массу полезных функций – защищает желудочно-кишечный тракт от роста в нем «вредных» бактерий за счет конкуренции с ними, образует некоторые витамины, участвуют в переваривании некоторых пищевых веществ, стимулируют иммунитет и др. При использовании антибиотиков часть этой микрофлоры тоже гибнет, так как препарат действует на многие виды бактерий (широкого спектра действия). И это приводит к развитию ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА. Состояние может ничем не проявляться, но также может приводить к развитию инфекций желудочно-кишечного тракта(так как вместо погибшей микрофлоры попадает с пищей много «вредных бактерий», которые заселяют пустующие места в кишечнике), диспепсических расстройств (вздутие живота, понос или запоры, нарушение усвоения питательных веществ), снижению иммунитета. Дисбактериоз кишечника – это не заболевание, он может быть в разной степени – от легкой до выраженной. Но точно известно, что после приема антибиотиков он развивается в 99,9% случаев. Для предотвращения этого ПОСЛЕ КУРСА АНТИБИОТИКОВ применяют ПРОБИОТИКИ – препараты, содержащие в своем составе живые полезные бактерии. Например, к таким препаратам относят линекс, бифидумбактерин, лактобактерин и др. Прием должен быть со дня отмены антибиотика ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ не менее 21 дня. Новые полезные бактерии в лекарстве займут место погибшим. И дисбактериоз будет устранен.
Правило 7: При продолжительности эффективного приёма антибиотиков более 10 дней, производят его смену на препарат с противоположным механизмом действия.
Здесь следует оговориться, что при острых инфекциях, которые лечатся дома, приём антибиотика составляет, как правило, не более 5-10 дней. Длительный приём используется уже в лечебном учреждении, если есть на это показания. Поэтому обычного человека это касается мало. Насчет того,сколько дней и в какой дозировке стоит применять антибиотик. Лучше довериться той информации, которая указана в аннотации к препарату.
Также можно использовать препараты, стимулирующие иммунитет. Если есть на то желание. Не стоит также забывать, что применять ПОСТОЯННО при одной и той же инфекции один и тот же антибиотик НЕЛЬЗЯ. Это приведет к привыканию микрофлоры к нему. И в итоге в какой-то момент препарат не подействует. Поэтому, если вы используете один и тоже антибиотик больше 3-4 раз, лучше сменить его на препарат из другой группы тоже широкого спектра действия.
Молочница — диагностика и лечение вагинального кандидоза в Клиническом госпитале на Яузе, Москва
Для лечения молочницы наши специалисты подберут современные препараты, которые подходят именно вам (таблетки для приема внутрь, крем, свечи, вагинальные таблетки), а также дадут рекомендации, позволяющие избежать рецидивов заболевания. В Клиническом госпитале на Яузе принимают гинекологи, имеющие многолетний опыт в диагностике и лечении вагинального кандидоза.
Записаться на приём
Вагинальный кандидоз (молочница) стал в наше время настолько привычным и распространенным заболеванием, что часто женщины сами ставят себе диагноз, а затем занимаются самолечением. А зря, ведь для успешной борьбы с болезнью важно не только устранить ее симптомы, но, прежде всего, определитьпричины возникновения вагинального кандидоза.
Вагинальный кандидоз — разновидность инфекции, при которой происходит поражение слизистой оболочки половых органов дрожжеподобными грибками рода Candida. Заболевание вызывает значительный дискомфорт, влияет на самочувствие и отрицательно сказывается на половой жизни.
Причины молочницы
Вагинальный кандидоз может быть спровоцирован многими факторами. Заболеванию могут способствовать стрессовые ситуации (в том числе операции), снижение иммунитета, сопутствующие инфекционные заболевания, кандидоз кишечника, беременность, нарушение вагинальной и кишечной микрофлоры, например, из-за приема антибиотиков, неправильное питание, постоянное использование тампонов, ношение синтетического, облегающего белья.
Многих женщин интересует, может ли молочница передаваться при половом контакте? Хотя это не половая инфекция, но в ряде случаев кандидоз передается половым путем, если мужчина страдает грибковым заболеванием мочеполовой сферы (например, кандидозным баланопоститом). Да, молочница у мужчин редко, но тоже бывает.
Диагностика и лечение молочницы в Клиническом госпитале на Яузе
Диагностика
Диагностика вагинального кандидоза начинается с опроса пациентки. Важное значение имеют некоторые гинекологические (бактериальный вагиноз, воспалительные процессы в женской половой системе) и сопутствующие заболевания (сахарный диабет, кандидоз и дисбактериоз кишечника и др.). Нередко развитие молочницы после длительного приёма антибиотиков, гормонов, иммуносупрессоров.
При осмотре выявляется характерная клиническая картина – белый налёт на воспаленной слизистой половых органов, обильные, творожистые выделения.
Исследование мазка из влагалища обнаруживает грибковую флору. При необходимости проводится посев с определением вида грибка и его чувствительности к антимикотическим препаратам (культуральный анализ). Среди дополнительных исследований могут быть рекомендованы обследование на половые инфекции, сахарный диабет и диагностика микрофлоры кишечника.
Записаться к гинекологу
Лечение
Как вылечить молочницу?
Общая и местная антимикотическая терапия
Гинекологи Клинического госпиталя на Яузе проводят эффективное лечение молочницы у женщин. Сегодня существует множество лекарств для борьбы с кандидозом: средства для приема внутрь, крем, вагинальные таблетки, свечи от молочницы. Среди наиболее популярных препаратов при вагинальном кандидозе флукостат, флуконазол (пероральные таблетки), клотримазол (вагинальные таблетки или крем), пимафуцин (свечи) и множество других лекарств. Подобрать оптимальную для Вас схему лечения должен врач.
Снижение роли предрасполагающих факторов
Чтобы избежать рецидивов, необходимо определить и устранить факторы, способствующие заболеванию. Если возможно, отказаться от приёма глюкокортикостероидов и цитостатиков. При сахарном диабете скорректировать медикаментозно уровень глюкозы в крови. Восстановить нормальную микрофлору в кишечнике. Кроме того, нужно с осторожностью принимать антибиотики. Обострение/возникновение молочницы после или во время курса антибиотикотерапии – обычное дело. Поэтому приём антибиотиков нужно сочетать с приёмом противогрибковых средств и пробиотиков. Необходимо соблюдать личную гигиену, поддерживать иммунитет, избегать стрессовых ситуаций.
Половая жизнь при молочнице
Многих интересует, можно ли при молочнице и её лечении вести половую жизнь? Можно, защищаясь презервативом. Нередко для достижения хороших результатов лечение вагинального кандидоза рекомендуется проходить вместе со своим половым партнером.
Молочница при беременности
Развитие вагинального кандидоза при беременности несёт опасность для будущей матери и для плода. Возрастает угроза развития воспалительных процессов во время беременности, послеродовых осложнений, инфицирования плода, способного привести к грибковому поражению его органов и даже гибели. Возможно заражение ребёнка в процессе родов.
Лечение молочницы у беременных затрудняется запретом на приём антимикотических препаратов внутрь. Допустимо местное лечение с помощью вагинальных таблеток и свечей (наиболее безопасными среди них при беременности считается Пимафуцин).
Тем большее значение приобретает соблюдение правил личной гигиены, а также защита от стресса, правильное питание с достаточным количеством витаминов, прогулки, здоровый сон, способствующие укреплению естественной иммунной защиты.
При появлении признаков молочницы у беременной женщины необходимо сразу обратиться к акушеру-гинекологу, чтобы провести своевременное адекватное лечение и избежать осложнений.
Для диагностики и успешного лечения вагинального кандидоза приходите в Клинический госпиталь на Яузе.
Цены на услуги Вы можете посмотреть в прайсе или уточнить по телефону, указанному на сайте.
Статья проверена врачом акушером-гинекологом, к.м.н. Сазоновой Ю.М., носит общий информационный характер, не заменяет консультацию специалиста.
Для рекомендаций по диагностике и лечению необходима консультация врача.
Что нужно знать о применении антибиотиков
Открытие Александром Флемингом первого антибиотика пенициллина в далеком 1928 г. изменило дальнейший ход истории и развитие медицины. Пенициллин спас жизни многих людей во время Второй мировой войны. Мы используем антибиотики уже почти на протяжении века. На своем пике эти препараты были панацеей от многих заболеваний. В свое время, именно антибиотики позволили развиваться хирургическим видам лечения и благодаря им, сейчас возможны такие высокие достижения медицины, как операции на открытом сердце и химиотерапия. Однако, несмотря на все достижения техники и медицины, существует реальная угроза вернуться во времена Средневековья, когда люди умирали от самых простых инфекций и болезней. Причина этому — стремительно распространяющаяся антибиотикорезистентность (устойчивость к антибиотикам). Она возникает, когда микроорганизмы развиваются/мутируют таким образом, что могут противостоять лекарствам, которые использовали для борьбы с ними.
Бесконечная война антибиотиков и антимикробной резистентности не утихает ни на один день. И множество экспертов считает, что в нынешних условиях человечество проигрывает эту войну. Мы ускоряем свое поражение безответственными использованием антибиотиков.
Заблуждения антибиотикотерапии:
- Действуют на вирусы. При вирусных инфекциях антибиотики не действуют, не помогают и не улучшают ничего, кроме материального благополучия производителей и продавцов антибактериальных средств.
- Обладают профилактическим эффектом при вирусных инфекциях. Антибиотикотерапия не способна уменьшить вероятность бактериальных осложнений. Осложнения все равно возникают, но связаны они с бактериями, которые уцелели после напрасно назначенного антибиотика.
- Бывают сильными и слабыми. Людям очень хочется верить в тот факт, что если антибиотик «А» в сто раз дороже, чем антибиотик «Б», то он и в сто раз эффективнее
- «Садят» иммунитет. Ни одно из современных антибактериальных средств не обладает угнетающим действием на иммунную систему. Здесь, как сплошь и рядом у нас, путаются причина и следствие. В угнетении иммунитета виновата болезнь, которая и послужила поводом для назначения антибиотикотерапии.
- Вместе с антибиотиками надо принимать противогрибковые препараты. Кандидоз — как специфический побочный эффект антибиотикотерапии — вполне возможен, и его развитие действительно подлежит лечению с использованием противогрибковых средств. Но никаких доказательств того, что противогрибковые препараты оказывают профилактическое действие и уменьшают вероятность кандидоза, не существует.
- При приеме антибиотиков надо принимать лекарства «для кишечника».
Угнетение кишечной флоры, выраженное настолько, что это требует лечения, встречается при длительном применении антибиотиков широкого спектра действия. Диета, в сочетании с прекращением антибиотикотерапии, — вполне достаточное лечение в большинстве случаев. Неудивительно, что большинство капсул с «волшебными бактериями» — это лекарства с недоказанной эффективностью. - Противоаллергические средства обязательны при антибиотикотерапии. Аллергия, связанная с приемом антибиотиков, действительно не редкость. Отсюда важное правило — препарат, вызывающий аллергическую реакцию, должен быть незамедлительно отменен и заменен препаратом другой группы.
- Если после приема антибиотика стало хуже — его следует немедленно отменить и заменить. Под действием антибиотиков бактерии могут разрушаться, и это сопровождается выбросом в кровь эндотоксинов. На выброс эндотоксинов организм реагирует ознобом, повышением температуры тела — все это в первые сутки лечения проявляется как реальное ухудшение состояния. Такое развитие событий получило название «эндотоксическая реакция», и врачей специально учат тому, как отличать эндотоксические реакции от неэффективности препарата. Если после проглоченной таблетки или инъекции антибиотика повысилась температура и начался озноб, то это вовсе не означает, что данный препарат не подходит и надо бежать в аптеку за другим. Это означает, что надо посоветоваться с доктором
Правила приема антибиотиков
Если лечащий врач посчитал назначение антибиотиков оправданным и целесообразным, самое важное – позаботиться о том, чтобы их прием принес максимум пользы и минимум вреда. Для этого, независимо от вида назначенных антибактериальных препаратов, желательно соблюдать следующие рекомендации:
- Один и тот же антибиотик может выпускаться в низких и высоких дозах, поэтому при покупке лекарства следует быть внимательным и приобретать препарат в строго назначенных врачом дозах.
- Перед применением обязательно изучить инструкцию: при наличии заболеваний, указанных в списке противопоказаний, следует обратиться к врачу за консультацией.
- Не принимать средство на голодный желудок, чтобы не усиливать раздражение слизистой.
- Обязательно запивать антибиотики водой.
- Исключить употребление алкоголя, прием абсорбирующих и разжижающих кровь препаратов.
- Даже если состояние улучшилось сразу, завершить курс приема необходимо: не подавленные до конца бактерии формируют устойчивость к антибиотику, и в дальнейшем лечение окажется неэффективным.
При условиях правильного приема и соблюдения всех предписаний лечение антибиотиками, скорее всего, окажется эффективным. Самостоятельно назначать себе антибактериальные препараты нельзя. Своевременная вакцинация позволяет избежать инфекционных заболеваний и необходимости их лечения.
Врач-терапевт Батовкина Н.В.
границ | Антибиотики как основные разрушители кишечной микробиоты
Введение
Научные достижения последних десятилетий привели к растущему признанию роли микробиоты кишечника человека в здоровье и болезнях (Ananthakrishnan et al., 2019). До этого было проведено мало исследований непатогенных микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт (Guarner, 2012). Поскольку большинство этих микроорганизмов невозможно культивировать, они оставались в значительной степени неизученными до появления молекулярных методов.Обширные экспериментальные и клинические данные показывают, что кишечные микроорганизмы необходимы для оптимального функционирования человеческого организма (Guarner, 2015).
В 1885 году Луи Пастер предположил, что животные, выращенные в стерильных условиях, не смогут выжить (Pasteur, 1885). Бернард С. Востманн и его команда доказали ошибочность гипотезы Пастера, когда разработали методы разведения животных в стерильных условиях (Wostmann, 1981). Однако они обнаружили, что стерильным животным требуется большое количество пищи, богатой питательными веществами, но при этом они по-прежнему задерживают рост и развитие по сравнению с нормальными животными.У здоровых животных были меньшие сердца, легкие и печень, более низкий сердечный выброс, более тонкие стенки кишечника, сниженная перистальтика желудочно-кишечного тракта, более низкие уровни сывороточного гамма-глобулина и атрофированные лимфатические узлы (Wostmann, 1981). Большинство этих недостатков можно восстановить путем введения кишечной микробиоты животных, выращенных в нормальных условиях. Следовательно, хотя колонизация микробов может и не иметь существенного значения для жизни, она имеет решающее значение для здоровья (Guarner and Malagelada, 2003; O’Hara and Shanahan, 2006).
Знания, полученные на беспроблемных животных моделях, в настоящее время используются в физиологии и медицине человека посредством исследования комменсальных микроорганизмов (Gilbert et al., 2018). Экологические ниши, расположенные вдоль желудочно-кишечного тракта, от рта до ануса, содержат крупнейшие микробные сообщества, обнаруженные в организме человека, включая приблизительно 3,9 × 10 13 бактериальных клеток, которые можно исследовать в образцах фекалий с использованием комбинации геномных и культуральных исследований. основанные на подходах (Browne et al., 2016; Sender et al., 2016). Магнитно-резонансная томография показывает, что толстый кишечник населен несколькими сотнями граммов микробов, что неудивительно, поскольку в нем созданы оптимальные условия для размножения микробов (т.е.е., постоянная температура, анаэробиоз и замедленная моторика) (Bendezú García et al., 2016).
Разработка антибиотиков широко считается одним из величайших достижений медицины 20 -го века (Bud, 2007; Королевский колледж врачей Эдинбурга, 2010). В период с 2000 по 2015 год использование антибиотиков во всем мире увеличилось на 65% (Klein et al., 2018). Хотя большинство курсов лечения антибиотиками не имеют явных побочных эффектов, антибиотики могут вызывать значительные изменения в микробиоте кишечника, которые имеют как краткосрочные, так и долгосрочные последствия для здоровья (Dethlefsen and Relman, 2011).Долгое время подозревалась связь между ранним воздействием антибиотиков и детской астмой, аллергией и заболеваниями дыхательных путей (Foliaki et al., 2009). Наблюдательные исследования также предполагают участие антибиотиков в патогенезе других все более распространенных состояний, включая желудочно-кишечные инфекции, увеличение веса и ожирение, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и колоректальный рак (Lange et al., 2016). Еще одно серьезное последствие использования антибиотиков — развитие устойчивости бактерий к антибиотикам (Giedraitiene et al., 2011).
Целью данной статьи является обзор литературы о кишечной микробиоте и ее значении для здоровья человека, а также описание рисков, связанных с использованием антибиотиков, и описание некоторых подходов, которые могут минимизировать эти риски.
Микробиота кишечника человека
Микробиота определяется как совокупность микроорганизмов, присутствующих в конкретной среде, в то время как термин «микробиом» относится ко всей среде обитания, включая микроорганизмы (бактерии, археи, низшие и высшие эуркариоты и вирусы), их геномы и условия окружающей среды, существующие в этой среде обитания (Marchesi and Ravel, 2015).Бактерии, археи, эукариоты (грибы и протисты) и вирусы, населяющие желудочно-кишечный тракт человека, в совокупности называют микробиотой кишечника человека.
Состав
Геном одного симбиотического вида микроорганизмов, вероятно, недостаточен для выживания (Guarner, 2015). В результате многовидовые сообщества, организованные вокруг сложной сети метаболических взаимозависимостей, например, в кишечнике человека, представляют собой естественную среду для большинства симбиотических микробов (Guarner, 2015).
Развитие независимых от культуры методов исследования, сочетающих генетическое секвенирование с биоинформатикой, привело к быстрому прогрессу в изучении микробиоты кишечника человека (Guarner, 2015). Одним из наиболее распространенных методов, используемых для таксономической идентификации и оценки видового разнообразия прокариот (бактерий и архей), является секвенирование гена, кодирующего малую субъединицу рибосомной РНК (16S рРНК) (Guarner, 2015). Из 55 типов, составляющих домен Bacteria, только от семи до девяти обнаружены в кишечнике человека, при этом большинство (90%) принадлежит типам Bacteroidetes и Firmicutes (Eckburg et al., 2005). Другие типы, постоянно идентифицируемые в кишечнике человека, включают Proteobacteria , Actinobacteria , Fusobacteria и Verrucomicrobia , при этом было обнаружено очень мало видов архей (Eckburg et al., 2005).
Другой метод исследования, не зависящий от культуры, — это полногеномное секвенирование, которое позволяет составить перечень всех генов, присутствующих в образце. Секвенирование всего генома также позволяет анализировать функциональные и метаболические сети, а также обнаруживать гены, принадлежащие небактериальным членам микробного сообщества, таким как вирусы, дрожжи и протисты.Всего в образцах фекалий человека было идентифицировано около 10 миллионов неизбыточных микробных генов (Li et al., 2014). В среднем в желудочно-кишечном тракте человека присутствует 600 000 неизбыточных микробных генов, из которых 300 000 генов являются общими для людей, живущих в Европе, Северной Америке и Китае (Li et al., 2014).
Существуют различия между микробными сообществами, населяющими просвет и слизистую оболочку одного и того же человека (Eckburg et al., 2005; Donaldson et al., 2016). Кроме того, виды бактерий, обнаруживаемые в просвете, варьируются от слепой кишки до прямой кишки. В слепой кишке медленное время прохождения и отсутствие простых сахаров способствуют размножению ферментативных анаэробов, разлагающих полисахариды, особенно Prevotella , Roseburia , Faecalibacterium , Lachnospira и Eubacterium . В дистальных отделах толстой кишки распространены муколитические и протеолитические виды (например, Bacteroides , Ruminococcus , Akkermansia , Bifidobacterium , Methanobrevibacter , Desulfovibrio , Proteus ia и Escherichia ).Бактерии, ассоциированные со слизистой оболочкой, от терминального отдела подвздошной кишки до прямой кишки, как правило, более стабильны на уровне филума и рода, но были описаны участки гетерогенности в пределах одной и той же области кишечника (Donaldson et al., 2016).
Большинство штаммов, составляющих микробиоту кишечника, являются резидентами в течение десятилетий, хотя их относительная численность меняется со временем у каждого конкретного человека (Donaldson et al., 2016). Однако продольные исследования показывают, что такие факторы, как диета, прием лекарств, образ жизни (курение, путешествия, физическая активность), сопутствующие заболевания или время прохождения через толстую кишку, влияют на микробный состав образцов фекалий, полученных от уникального хозяина (Gilbert et al. al., 2018; Allaband et al., 2019; Zmora et al., 2019). Хотя внутриличностные изменения в составе микробиоты кишечника могут быть значительными, например, из-за эпизода острой инфекционной диареи или после лечения антибиотиками, со временем она имеет тенденцию возвращаться к состоянию, предшествующему нарушению, — качеству, известному как устойчивость (Gilbert et al. др., 2018; Allaband et al., 2019). Разнообразие кишечной микробиоты также меняется с возрастом, увеличиваясь от младенчества до взрослого возраста и уменьшаясь у пожилых людей. Микробные изменения кишечника у пожилых людей коррелируют с показателями слабости, нутритивного статуса и маркеров воспаления, что позволяет предположить, что изменения микробиоты, обусловленные диетой, играют роль в различных темпах ухудшения здоровья, связанного с возрастом (Kuipers, 2019).
Микробиота кишечника каждого отдельного человека содержит множество уникальных штаммов, не обнаруженных у других людей, и межличностные различия в составе микробиоты намного больше, чем внутрииндивидуальные вариации (Allaband et al., 2019). Пол, этническая принадлежность и географическое положение влияют на таксономический состав микробиома (Gaulke and Sharpton, 2018). Например, фекальная микробиота взрослых из мегаполисов Европы и Северной Америки менее разнообразна по сравнению со взрослыми из сельского населения в Африке и Южной Америке (Clemente et al., 2015; Зонненбург и Зонненбург, 2019).
Энтеротипы
Несмотря на внутри- и межиндивидуальные различия, анализ микробного состава образцов фекалий американских, европейских и японских особей показал сходство в структуре кишечной микробиоты на уровне рода (Arumugam et al., 2011). ). Многомерное масштабирование и анализ главных координат выявили существование трех кластеров, или энтеротипов, каждый из которых характеризовался преобладанием одного рода: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) или Ruminococcus (энтеротип 3).Кластеризация не зависела от возраста, пола, национальности или индекса массы тела (Arumugam et al., 2011). Результаты этого исследования показывают, что существует ограниченное количество хорошо сбалансированных симбиотических состояний микробиоты и хозяина. Кроме того, дискретная природа этих состояний предполагает, что структура микробиоты кишечника человека в первую очередь определяется взаимодействиями между различными родами бактерий (Guarner, 2015).
Клинические последствия энтеротипов были предметом нескольких исследований (Costea et al., 2018). Энтеротип Bacteroides был связан со снижением генетического разнообразия микробов, резистентностью к инсулину и риском ожирения и неалкогольного стеатогепатита (Le Chatelier et al., 2013; Costea et al., 2018). Возможно, неудивительно, что длительный режим питания может быть одним из факторов, определяющих энтеротип (Wu et al., 2011). Рационы, богатые животным белком и жирами, связаны с энтеротипом Bacteroides , а диеты, характеризующиеся преобладанием растительных углеводов, связаны с энтеротипом Prevotella (Wu et al., 2011).
Функции
Функции микробиоты кишечника человека делятся на три категории, а именно метаболические, защитные и трофические функции (Guarner and Malagelada, 2003) (рис. 1).
Рис. 1 Функции микробиоты кишечника человека.
Метаболическая функция включает ферментацию неперевариваемых пищевых субстратов и восстановление энергии и питательных веществ. У людей переваривание овощей, фруктов, орехов и цельнозерновых злаков в основном осуществляется кишечными микробами, поскольку наши ферментные ресурсы для переваривания углеводов ограничены амилазами и дисахаридазами.Кроме того, ферментация сложных углеводов в толстой кишке производит короткоцепочечные жирные кислоты, которые абсорбируются хозяином (Litvak et al., 2018). Бутират, продуцируемый Faecalibacterium prausnitzii и другими, ингибирует интерлейкин-17, генерирует регуляторные Т-клетки и оказывает противовоспалительное действие в экспериментальных моделях (Litvak et al., 2018). Микроорганизмы толстой кишки также расщепляют ксенобиотики и другие чужеродные соединения, способствуют синтезу аминокислот и витаминов и обеспечивают различными питательными веществами людей, соблюдающих монотонную диету (Zmora et al., 2019).
Микробиота кишечника выполняет защитную функцию, конкурируя за места прикрепления и питательные вещества с местными грибами или бактериями с патогенным потенциалом, такими как Candida и Clostridioides difficile , тем самым предотвращая инвазию или чрезмерный рост этих организмов (McFarland, 2008). Резидентные микроорганизмы также подавляют рост своих конкурентов, производя бактериоцины (McFarland, 2008).
Трофическая функция кишечной микробиоты включает стимулирование пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток, стимуляцию двигательной активности кишечника и нейроэндокринных путей кишечного происхождения, а также регуляцию иммунной системы и центральной нервной системы (Mayer et al., 2015).
Индукция и регуляция адаптивной иммунной системы — один из основных аспектов трофической функции кишечной микробиоты. Большая площадь поверхности желудочно-кишечного тракта постоянно подвергается воздействию различных антигенов. В результате кишечный иммунитет является самой большой и сложной частью общей иммунной системы, поскольку не менее 80% всех антител, вырабатываемых у взрослых, происходят из слизистой оболочки кишечника (Brandtzaeg, 2010). Кишечная иммунная система должна быть способна различать патогены и антигены, полученные из пищи или от комменсальных непатогенных микробов, потому что воспалительная реакция на чужеродный антиген также может нанести вред хозяину (Tanoue et al., 2016). Микробиота кишечника влияет на развитие адаптивной иммунной системы, стимулируя рост лимфоидных структур, дифференцировку Т- и В-клеток и установление иммунной толерантности (Zhao and Elson, 2018).
Нарушение микробиоты кишечника
Термин дисбиоз относится к стойкому нарушению микробиоты кишечника и был определен как изменение как в составе, так и в функции микробиоты, вызванное факторами, связанными с хозяином и окружающей средой, которые подавляют сопротивление. и возможности устойчивости микробной экосистемы (Levy et al., 2017). Изменения микробиоты кишечника могут быть вовлечены в патогенез некоторых неинфекционных заболеваний и в переход этих состояний в хроническую форму. Многочисленные исследования показали связь между изменениями в составе микробиоты кишечника и заболеваниями, в том числе рецидивирующей диареей, связанной с C. difficile , некоторыми расстройствами кишечника (включая ВЗК), колоректальным раком, неалкогольным стеатогепатитом, диабетом 2 типа, ожирением и т. Д. и запущенное хроническое заболевание печени (Duvallet et al., 2017; Wirbel et al., 2019). Однако для некоторых из этих примеров исследования противоречивы, возможно, из-за того, что методология не была стандартизирована. Более того, эти связанные изменения микробиоты не обязательно указывают на причинную роль в патогенезе заболевания, они могут быть следствием самого заболевания. Таким образом, необходимы последующие когортные исследования, особенно исследования вмешательств, которые могут восстановить состав кишечной микробиоты.
Тем не менее, исследования на грызунах показали, что можно использовать фекальные трансплантаты для передачи определенных фенотипов болезней, включая резистентность к инсулину, ожирение, беспокойство и воспаление кишечника.Это говорит о том, что некоторые изменения микробиоты кишечника могут иметь причинную роль в этих заболеваниях. У людей трансплантация фекальной микробиоты играет хорошо зарекомендовавшую себя роль в лечении рецидивирующей диареи, вызванной инфекцией C. difficile (CDI) (Cammarota et al., 2017). Пересадка кала стала стандартной терапией этого состояния в соответствии с национальными рекомендациями (Mullish et al., 2018). Менее успешные результаты наблюдались при попытках лечения ВЗК. Существует четыре рандомизированных испытания, в которых трансплантат фекалий оценивался как индукционная терапия для достижения ремиссии при активном язвенном колите, и в совокупности они показали статистическое улучшение по сравнению с контролем.Через 8 недель у 37% участников в группе трансплантации стула была ремиссия по сравнению с 18% участников в контрольной группе (Imdad et al., 2018). Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего определения материала трансплантата, богатого микробными популяциями, которые определены как отсутствующие у пациента, и избежания трансплантатов, богатых агрессивными, избыточно представленными микробами.
Утрата видового разнообразия, по-видимому, является общей чертой нарушенной микробиоты кишечника. Низкое микробное богатство связано с избытком противовоспалительных видов микробов, что может привести к воспалению кишечника и нарушению функции слизистого барьера.В исследовании, в котором количество микробных генов в образцах фекалий использовалось как показатель разнообразия, люди с низким количеством генов с большей вероятностью имели резистентность к инсулину или лептину, ожирение или дислипидемию, а также более выраженный воспалительный фенотип по сравнению с людьми с большое количество генов (Le Chatelier et al., 2013). Эта связь может указывать на то, что низкое микробное богатство увеличивает риск развития метаболического синдрома (т. Е. Ожирения, артериальной гипертензии, диабета 2 типа, дислипидемии и неалкогольного стеатогепатита).
С точки зрения функциональной способности микробиоты кишечника, низкое количество микробных генов, по-видимому, связано со сниженным образованием короткоцепочечных жирных кислот (особенно бутирата) для хозяина (Le Chatelier et al., 2013). Неспособность производить бутират увеличивает поток кислорода к слизистой оболочке и нарушает микроэкосистему, что способствует выживанию устойчивых к кислороду бактерий и препятствует восстановлению строгих анаэробов (Litvak et al., 2018). Таким образом, дисбактериоз описывают как нарушение симбиотического баланса между микробиотой и хозяином.Такие изменения критически влияют на способность экосистемы к сопротивлению и увеличивают вероятность того, что дисбаланс станет хроническим.
Влияние антибиотиков на кишечную микробиоту
Лечение антибиотиками снижает общее разнообразие видов кишечной микробиоты, включая потерю некоторых важных таксонов, что вызывает метаболические сдвиги, увеличивает восприимчивость кишечника к колонизации и стимулирует развитие бактериальной устойчивости к антибиотикам (Lange et al. др., 2016).
Уменьшение разнообразия
Использование антибиотиков связано с уменьшением разнообразия микробиоты.Сообщается, что у детей восстановление микробного разнообразия после лечения антибиотиками занимает примерно 1 месяц (Yassour et al., 2016). У взрослых введение комбинации меропенема, гентамицина и ванкомицина привело к увеличению распространенности Enterobacteriaceae и других патобионтов и уменьшению количества Bifidobacterium и видов, продуцирующих бутират (Palleja et al., 2018) (Palleja et al., 2018) ( Фигура 2). В то время как исходный состав микробиоты кишечника в основном восстановился в пределах 1.Через 5 месяцев несколько обычных видов оставались необнаруженными до конца периода наблюдений (180 дней) (Palleja et al., 2018).
Рис. 2 Четырехдневное лечение антибиотиками вызвало большие сдвиги в численности бактерий. Графики показывают относительную численность репрезентативных видов в соответствии с их схемой изменения после четырехдневного лечения антибиотиками в течение 180-дневного периода наблюдения. По материалам Palleja et al. (2018).
Антибиотики также могут нарушить баланс, который обычно существует между различными видами кишечной микробиоты.Например, вызывая уменьшение видового разнообразия, антибиотики могут привести к чрезмерному росту патобионтов, таких как токсигенный C. difficile (Ianiro et al., 2020).
Следует отметить, что уменьшение разнообразия не обязательно означает уменьшение количества бактерий в целом. По мере уничтожения чувствительных к антибиотикам бактерий, устойчивые к антибиотикам бактерии размножаются и занимают их место. Фактически, общая микробная нагрузка может увеличиваться после лечения антибиотиками, даже несмотря на сокращение видового разнообразия.В исследовании пациентов, получавших антибиотики широкого спектра действия, лечение β-лактамами в течение 7 дней увеличивало микробную нагрузку в образцах фекалий в два раза (Panda et al., 2014). В этом исследовании использование антибиотиков широкого спектра действия также увеличило соотношение Bacteroidetes к Firmicutes (Panda et al., 2014).
Измененный метаболом
Полный набор малых молекул (<1500 Да), обнаруженных в биологической системе, называется метаболомом этой системы (Lamichhane et al., 2018). Действие антибиотиков на метаболом кишечника изучено хуже, чем их влияние на разнообразие кишечных микробов. Одним из факторов, усложняющих исследование этой связи, является метаболомная избыточность. Несмотря на эти проблемы, некоторые эффекты антибиотиков на метаболом кишечника у мышей описаны (Cho et al., 2012; Choo et al., 2017). В исследовании на молодых мышах низкие дозы антибиотиков приводили к увеличению ожирения и повышению уровня гормонов, связанных с метаболизмом углеводов, липидов и холестерина (Cho et al., 2012). В другом исследовании введение ванкомицин-имипенема привело к повышению уровня арабинита и сахаров (например, сахарозы) в кале (Choo et al., 2017). Повышенные уровни этих соединений были связаны с повышенной восприимчивостью к ИКД, потенциально выступая в качестве субстрата для роста. Ванкомицин / имипенем также снижал относительную численность бактерий Lachnospiraceae и Ruminococcaceae , которые обычно превращают арабинитол в пентозные сахара. Сразу после прекращения приема ванкомицина / имипенема наблюдалось небольшое, но значительное снижение уровня аргинина, что коррелировало с увеличением распространенности видов Escherichia и Shigella и снижением распространенности Ruminococcaceae и Bacteroides .Увеличение аргинина, наблюдаемое через 9 дней после окончания приема ванкомицина / имипенема, коррелировало с увеличением распространенности организмов из рода Enterobacter и снижением распространенности Alistipes . Аргинин служит предшественником ряда иммуномодулирующих соединений (Choo et al., 2017).
Воздействие антибиотиков вызывает изменения в метаболоме кишечника, которые могут коррелировать или не коррелировать с изменениями в микробиоме. У пациентов с метаболическим синдромом пероральный прием ванкомицина снижает количество вторичных желчных кислот в кале с одновременным повышением первичных желчных кислот в плазме после приема пищи.Одновременно ванкомицин влиял на физиологию хозяина, снижая периферическую чувствительность к инсулину (Vrieze et al., 2014). Вызванные антибиотиками изменения метаболизма желчных кислот могут повлиять на физиологию хозяина и восприимчивость к инфекции.
Устойчивость к антибиотикам
Устойчивость к антибиотикам определяется как способность определенного вида бактерий выживать при концентрациях антибиотиков, которые подавляют или убивают другие бактерии того же вида (Sabtu et al., 2015). Впервые он появился у бактерий, продуцирующих антибиотики, как способ защиты от собственных продуктов и конкуренции с другими микробами (Rolain, 2013).Во всем мире устойчивость к антибиотикам стала серьезной проблемой для общественного здравоохранения. В период с 2000 по 2015 год глобальное потребление антибиотиков увеличилось на 65% (Klein et al., 2018), причем наиболее часто используемыми антибиотиками были амоксициллин и амоксициллин / клавулановая кислота (Всемирная организация здравоохранения, 2018). В период с 2000 по 2015 год наибольший рост использования антибиотиков наблюдался в развивающихся странах, и разрыв между развивающимися и развитыми странами сократился. Устойчивость к антибиотикам является причиной примерно 35 000 смертей в США и 25 000 смертей в Европе ежегодно (Европейское агентство по лекарственным средствам и Европейский центр профилактики и контроля заболеваний, 2009 г .; Центры по контролю и профилактике заболеваний, 2019 г.).Согласно одной из оценок, к 2050 году количество смертей в год, вызванных устойчивостью к антибиотикам, составит 317 000 в Северной Америке, 390 000 в Европе, 392 000 в Латинской Америке, 4 150 000 в Африке и 4 730 000 в Азии (Sugden et al., 2016). По оценкам Всемирной организации здравоохранения, к 2050 году число смертей, связанных с устойчивостью к антибиотикам, может достигнуть 10 миллионов (Всемирная организация здравоохранения, 2019). В Китае резистентность резко возросла из-за широкомасштабного использования антибиотиков в животноводстве (Van Boeckel et al., 2015). Неправильное использование антибиотиков, чему способствует их доступность без рецепта и в Интернете, является основным фактором устойчивости к антибиотикам (Sabtu et al., 2015). Увеличение числа устойчивых к антибиотикам бактерий приводит к возникновению инфекций, которые трудно и дорого лечить. Поскольку старые антибиотики теряют эффективность из-за резистентности, необходимо использовать новые антибиотики. Однако эти лекарства более дорогие и могут быть недоступны для многих из тех, кто в них нуждается, особенно в странах с высоким бременем инфекционных заболеваний (Klein et al., 2018).
Бактерии разработали ряд процессов, позволяющих избежать воздействия антибиотиков, включая защиту от поглощения антибиотиков через их клеточные мембраны, разработку ферментативных процессов, которые изменяют или разлагают антибиотик, изменение молекул, на которые нацелены антибиотики, и активное удаление антибиотиков из клетка через специализированных белков оттока (Giedraitiene et al., 2011). Бактериальные ферменты, способные нейтрализовать антибиотики, включают β-лактамазы, ферменты, модифицирующие аминогликозиды, и ацетилтрансферазы хлорамфеникола (Giedraitiene et al., 2011). Бактерии также способны мутировать молекулярные мишени антибиотиков, вмешиваясь в высокоспецифичное взаимодействие между антибиотиком и его молекулой-мишенью посредством небольших структурных модификаций. Например, мутации в пенициллин-связывающих белках снижают эффективность β-лактамов, мутации в 23S рРНК придают устойчивость к макролидам, линкозамидам и стрептограмину B, а мутации ДНК-топоизомеразы II и IV приводят к устойчивости к хинолонам и фторхинолонам (Giedraitiene et al. ., 2011). Бактерии могут устранять противомикробные агенты, выкачивая их через выходящие белки , расположенные в мембране бактериальной клетки. Хотя эти белки могут быть специфичными для антибиотиков, большинство из них являются переносчиками нескольких лекарственных препаратов. Другой механизм устойчивости — снижение проницаемости внешней мембраны, что приводит к снижению поглощения антибиотиков (Giedraitiene et al., 2011).
У человека микробиота кишечника содержит пул генов устойчивости к антибиотикам. Лечение антибиотиками быстро увеличивает пул генов устойчивости, присутствующих в кишечнике, который постепенно уменьшается после прекращения лечения (Rolain, 2013).Устойчивые к антибиотикам кишечные бактерии могут передаваться новорожденному от его / ее матери при рождении и после этого могут сохраняться в течение нескольких недель. В шведском исследовании устойчивость к тетрациклину была обнаружена у 12% комменсальных штаммов E. coli от младенцев, не получавших тетрациклин (Karami et al., 2006).
Клинические последствия использования антибиотиков
Краткосрочные и среднесрочные последствия
Диарея, связанная с антибиотиками
Диарея, связанная с антибиотиками (AAD), определяется как диарея, которая возникает в связи с приемом антибиотиков и не может быть объяснена иначе (Бартлетт, 2002).Диарея может возникать во время лечения антибиотиками и до 8 недель после прекращения лечения (McFarland, 2008).
В нормальных условиях гомеостаз кишечного эпителия поддерживается рядом механизмов, включая толстый слой слизи и плотные соединения для поддержания целостности кишечного эпителия (Willing et al., 2011). Количество кишечных бактерий контролируется антимикробными пептидами (лектины С-типа, дефенсины и кателицидины), которые секретируются в слой слизи вместе с секреторным иммуноглобулином А (IgA) в ответ на микробные паттерны, связанные с микроорганизмами.Воздействие антибиотиков устраняет подгруппы нормальных кишечных микробов, тем самым снижая воздействие микробных структур, связанных с микроорганизмами, и уменьшая секрецию антимикробных пептидов (Willing et al., 2011). Кроме того, некоторые антибиотики вызывают истончение слизистого слоя и нарушение плотных контактов, что делает эпителий кишечника более восприимчивым к повреждениям. Изменения микробных протеаз также могут влиять на барьерную функцию слизистых оболочек. В совокупности эти процессы способствуют успешной инвазии кишечных патогенов (Willing et al., 2011).
Распространенность ААД среди пациентов, получающих антибиотики, составляет примерно 5–35% (McFarland, 2008). В исследовании взрослых амбулаторных пациентов, получающих антибиотики в течение 5–10 дней, частота ААД составила 17,5% (Beaugerie et al., 2003). Клиническое течение AAD различается в зависимости от того, был ли вовлечен C. difficile , при этом большинство эпизодов AAD, отличных от C. difficile , были легкими по степени тяжести и самоограничивались, продолжаясь всего несколько дней (Beaugerie et al., 2003 ).
Мета-анализ показал, что определенные штаммы пробиотиков могут быть полезны для профилактики ААД. По сравнению с плацебо или отсутствием лечения, риск ААД среди взрослых и детей, получавших антибиотики, был значительно снижен при терапии пробиотиками, состоящей из Lactobacillus rhamnosus GG (относительный риск 0,49; 95% ДИ 0,29–0,83) (Szajewska and Kolodziej, 2015a) или Saccharomyces boulardii (отношение рисков 0,47; 95% ДИ 0,38–0,57) (Szajewska and Kolodziej, 2015b).
Руководящие принципы Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания 2016 года по пробиотикам и пребиотикам рекомендуют L. rhamnosus GG и S. boulardii для профилактики ДПА у детей, в обоих случаях как сильная рекомендация с умеренным качеством доказательств. (Szajewska et al., 2016).
C. difficile -Ассоциированная диареяC. difficile — это грамположительная спорообразующая анаэробная палочка со спорами, которые обладают высокой устойчивостью к высыханию, химическим веществам и экстремальным температурам и могут сохранять жизнеспособность в течение многих лет. (Эдвардс и др., 2016). C. difficile продуцирует токсины A и B, которые могут повреждать слизистую оболочку кишечника (Kuehne et al., 2010).
В 2011 году в США было зарегистрировано 453 000 случаев ИКД и 29 000 смертей, связанных с ИКД (Leffler and Lamont, 2015). Значительная часть ИКД является нозокомиальной, при этом частота ИКД составляет примерно 20 случаев на 100 000 человеко-лет в сообществе и примерно 15 случаев на 1000 выписок из больниц (Leffler and Lamont, 2015). Наиболее значительным фактором риска ИКД является прием антибиотиков, при этом наиболее часто ассоциируемыми препаратами являются ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины, клиндамицин и фторхинолоны.И продолжительность антибактериальной терапии, и количество используемых препаратов положительно коррелируют с более высоким риском ИКД. К другим факторам риска относятся пожилой возраст, ослабленный иммунитет и госпитализация, особенно в отделении интенсивной терапии (Leffler and Lamont, 2015).
Диагностика ИКД у пациентов с диареей основана на наличии бактерий в стуле. ИКД считается тяжелой, если уровень сывороточного альбумина <3 г / дл и либо количество лейкоцитов ≥15000 на мм 3 , либо присутствует болезненность в животе (Surawicz et al., 2013). Был предложен двухэтапный алгоритм обнаружения C. difficile в образцах стула, который позволяет провести быструю диагностику в течение 4 часов. Этап 1 состоит из обнаружения C. difficile -специфического антигена глутаматдегидрогеназы, а этап 2 — обнаружения токсина A или B. Приблизительно 87,3% подозреваемых случаев могут быть исключены на первом этапе. Если на втором этапе токсин не обнаружен, следует провести посев (Fenner et al., 2008).
Рекомендуемые методы лечения ИКД включают метронидазол 500 мг перорально три раза в день в течение 10 дней в легких и умеренных случаях и ванкомицин 125 мг четыре раза в день в течение 10 дней в тяжелых случаях.По возможности следует прекратить прием антибиотиков, которые привели к ИКД (Surawicz et al., 2013; Neut et al., 2017).
Несколько метаанализов оценили использование пробиотиков для профилактики ИКД у детей и взрослых, получающих антибиотики. Два метаанализа показали, что частота ИКД ниже у взрослых пациентов, получающих пробиотики в дополнение к лечению антибиотиками, чем у тех, кто получал плацебо (Johnson et al., 2012; Goldenberg et al., 2013), в то время как другой метаанализ получили аналогичные результаты у детей (Goldenberg et al., 2015). Несмотря на эти результаты, доказательств того, что пробиотики предотвращают ИКД, было сочтено недостаточным для поддержки их повседневного использования (Surawicz et al., 2013).
Инфекция Helicobacter pylori
Helicobacter pylori (Hp) — это грамотрицательная спиралевидная микроаэрофильная бактерия, которая колонизирует слизистую оболочку желудка человека (Perez-Perez and Blaser, 1996; Suerbaum and Michetti, 2002) . Инфекция Hp вызывает воспалительную реакцию слизистой оболочки желудка. В большинстве случаев это протекающая бессимптомная реакция.Однако у некоторых людей инфекция может приводить к язве желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечной метаплазии и раку желудка (Suerbaum and Michetti, 2002).
В настоящее время в областях с высокой устойчивостью к кларитромицину (> 15%) рекомендуется четырехкратная или невисмутовая сопутствующая терапия (например, ингибитор протонной помпы, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол) (Malfertheiner et al., 2017) . Однако в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину и метронидазолу в качестве терапии первой линии рекомендуется четырехкратная терапия висмутом (Malfertheiner et al., 2017).
ЭрадикацияHp может иметь как положительные, так и отрицательные эффекты. С одной стороны, эрадикация Hp восстанавливает состав микробиоты в соответствии с Hp-отрицательными контролями (Li et al., 2017). С другой стороны, эрадикация Hp, как сообщается, вызывает изменения в составе микробиоты, которые могут негативно повлиять на хозяина (Yap et al., 2016). Эрадикация Hp была связана с уменьшением относительной численности Bacteroidetes и увеличением Firmicutes .Увеличение распространенности бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, может привести к повышенному риску метаболических нарушений (Yap et al., 2016). Неудача эрадикационной терапии Hp была связана с плохим соблюдением режима лечения из-за побочных эффектов, связанных с антибиотиками (Losurdo et al., 2018).
Стратегия эрадикации Hp, сочетающая пробиотики ( S. boulardii ) с тройной терапией, была более эффективной и имела лучший профиль нежелательных явлений, чем плацебо или отсутствие вмешательства плюс тройная терапия (Szajewska et al., 2010; Szajewska et al., 2015). Добавление пробиотиков, содержащих Lactobacillus и Bifidobacterium , к эрадикационной терапии Hp также было связано с улучшением профиля эффективности и безопасности по сравнению с эрадикационной терапией без пробиотиков (Wang et al., 2013; Losurdo et al., 2018). В метаанализе исследований у пациентов, получавших антибиотикотерапию для эрадикации Hp, добавление L. acidophilus , L. casei DN-114001, L. gasseri и Bifidobacterium infantis 2036 было связано со значительно более высокой эрадикацией. показатели по сравнению с контролем (без пробиотических добавок) (Dang et al., 2014).
Долгосрочные последствия
Антибиотики широко используются у младенцев и детей, причем системные антибиотики являются наиболее часто назначаемыми лекарствами для детей в США (Chai et al., 2012). Использование антибиотиков в детстве было связано с несколькими негативными последствиями в более позднем возрасте, включая развитие ожирения, астмы, аллергии и ВЗК (Cho et al., 2012; Bokulich et al., 2016; Korpela et al., 2016; Turta и Раутава, 2016).
Воздействие антибиотиков в младенчестве было связано с задержкой развития кишечной микробиоты.В исследовании младенцев в возрасте до 2 лет задержка развития микробиоты после приема антибиотиков была особенно выражена в возрасте от 6 до 12 месяцев (Bokulich et al., 2016). Enterobacteriaceae , Lachnospiraceae и Erysipelotrichaceae были среди рабочих таксономических единиц, которые были истощены антибиотиками (Bokulich et al., 2016). Более того, частое использование макролидных антибиотиков в первые 2 года жизни было в значительной степени связано либо с текущей астмой и ожирением, либо с последующим развитием этих состояний (Korpela et al., 2016).
Считается, что раннее воздействие антибиотиков и возникший в результате дисбактериоз вносят вклад в патогенез ВЗК. Популяционное когортное исследование показало, что у младенцев, получавших антианаэробные антибиотики на первом году жизни, вероятность диагностирования ВЗК выше, чем у детей, не получавших антибиотики (Kronman et al., 2012). Точно так же общенациональное датское когортное исследование детей показало, что вероятность развития ВЗК была самой высокой в первые 3 месяца после приема антибиотиков, а также у детей, прошедших не менее семи курсов антибиотиков (Hviid et al., 2011). Общенациональное финское исследование «случай-контроль» также показало более сильную связь между болезнью Крона и применением антибиотиков у мальчиков, чем у девочек; класс антибиотиков с наиболее сильной ассоциацией с болезнью Крона — цефалоспорины (Virta et al., 2012).
Известно, что генетика человека и диета играют важную роль в определении массы тела; однако в настоящее время широко признано, что увеличение распространенности ожирения за последние 30 лет также может быть связано с изменениями в составе микробиоты кишечника (Biedermann and Rogler, 2015).В частности, воздействие антибиотиков в раннем возрасте было связано с развитием ожирения у людей (Trasande et al., 2013).
Выводы
Недавние исследования показали, что микробиота кишечника представляет собой сложную сеть метаболически взаимозависимых микроорганизмов. Симбиотическая микробиота кишечника выполняет несколько жизненно важных функций, помогая пищеварению, стимулируя и регулируя иммунную систему и предотвращая рост патогенов. Все более широкое использование антибиотиков является серьезной причиной для беспокойства, поскольку антибиотики разрушают микробиоту кишечника.Чтобы решить эту проблему, необходимы дальнейшие исследования, чтобы улучшить наше понимание микробиоты кишечника и стратегии по обращению вспять этих нарушений, включая использование пробиотиков.
Вклад авторов
Все авторы (JR, LB, VS, FG, AM и HC) написали, отредактировали и рецензировали черновики рукописи и соглашаются нести ответственность за содержание работы. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.
Финансирование
Разработка этой обзорной статьи финансировалась Biocodex France.Спонсор не участвовал в разработке, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решении представить ее для публикации.
Конфликт интересов
FG является членом консультативных советов Biocodex и Instituto Danone; и получил гранты на исследования от AB Biotics, Takeda и Abbvie. AM является спикером и членом консультативного совета Biocodex France. HC является консультантом Biocodex и Megapharma.
Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
Мы хотели бы поблагодарить Георгия Филатова из Springer Healthcare Communications, оказавшего помощь в редактировании этой рукописи, и Сару Грейг, PhD, Springer Healthcare Communications, которая оформляла рукопись для подачи. Эта помощь в написании медицинских документов финансировалась Biocodex.
Ссылки
Allaband C., McDonald D., Vazquez-Baeza Y., Minich J. J., Tripathi A., Brenner D. A., et al. (2019). Микробиом 101: изучение, анализ и интерпретация данных микробиома кишечника для врачей. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 17, 218–230. doi: 10.1016 / j.cgh.2018.09.017
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Анантакришнан А. Н., Сингал А. Г., Чанг Л. (2019). Микробиом кишечника и здоровье пищеварительной системы — новые рубежи. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 17, 215–217. doi: 10.1016 / j.cgh.2018.10.040
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Beaugerie L., Flahault A., Barbut F., Atlan P., Lalande V., Кузен П. и др. (2003). Диарея, связанная с антибиотиками, и Clostridium difficile в сообществе. Aliment Pharmacol. Ther. 17, 905–912. DOI: 10.1046 / j.1365-2036.2003.01531.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Bendezú García R., Barba E., Burri E., Cisternas D., Accarino A., Quiroga S., et al. (2016). Содержание толстой кишки в здоровье и его связь с функциональными симптомами кишечника. Нейрогастроэнтерол. Мотил. 28, 849–854.doi: 10.1111 / nmo.12782
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Бокулич Н. А., Чанг Дж., Батталья Т., Хендерсон Н., Джей М., Ли Х. и др. (2016). Антибиотики, способ родов и диета влияют на созревание микробиома в молодом возрасте. Sci. Пер. Med. 8, 343ra82. doi: 10.1126 / scitranslmed.aad7121
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Браун Х. П., Форстер С. К., Анонье Б. О., Кумар Н., Невилл Б. А., Старес М.D., et al. (2016). Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека обнаруживает новые таксоны и обширное спороношение. Природа. 533, 543–546. DOI: 10.1038 / nature17645
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Cammarota G., Ianiro G., Tilg H., Rajilic-Stojanovic M., Kump P., Satokari R., et al. (2017). Европейская консенсусная конференция по трансплантации фекальной микробиоты в клинической практике. Gut. 66, 569–580. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-313017
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Чай Г., Говернэйл Л., МакМахон А. В., Тринидад Дж. П., Стаффа Дж., Мерфи Д. (2012). Тенденции амбулаторного использования рецептурных лекарств среди детей в США, 2002-2010 гг. Педиатрия. 130, 23–31. doi: 10.1542 / peds.2011-2879
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Чо И., Яманиши С., Кокс Л., Мете Б. А., Завадил Дж., Ли К. и др. (2012). Антибиотики в раннем возрасте изменяют микробиом толстой кишки и ожирение мышей. Природа. 488, 621–626. doi: 10.1038 / nature11400
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Choo J.М., Канно Т., Заин Н. М., Леонг Л. Э., Абелл Г. К., Кибл Дж. Э. и др. (2017). Дивергентные отношения между фекальной микробиотой и метаболомом после различных нарушений, вызванных антибиотиками. мСфера 2, e00005–17. doi: 10.1128 / mSphere.00005-17
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Clemente J. C., Pehrsson E. C., Blaser M. J., Sandhu K., Gao Z., Wang B., et al. (2015). Микробиом индейцев, не вступавших в контакт. Sci. Adv . 1, e1500183.doi: 10.1126 / sciadv.1500183
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Costea P. I., Hildebrand F., Arumugam M., Backhed F., Blaser M. J., Bushman F. D., et al. (2018). Энтеротипы в структуре микробного сообщества кишечника. Nat. Microbiol. 3, 8–16. doi: 10.1038 / s41564-017-0072-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Dang Y., Reinhardt J. D., Zhou X., Zhang G. (2014). Влияние добавок пробиотиков на скорость эрадикации Helicobacter pylori и побочные эффекты во время эрадикационной терапии: метаанализ. PloS One 9, e111030. doi: 10.1371 / journal.pone.0111030
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Детлефсен Л., Релман Д. А. (2011). Неполное восстановление и индивидуальные ответы микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 108 Приложение 1, 4554–4561. DOI: 10.1073 / pnas.1000087107
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Duvallet C., Gibbons S.М., Гарри Т., Иризарри Р. А., Алм Э. Дж. (2017). Мета-анализ исследований микробиома кишечника определяет специфические для болезни и общие реакции. Nat. Commun. 8, 1784. doi: 10.1038 / s41467-017-01973-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M., et al. (2005). Разнообразие микробной флоры кишечника человека. Наука. 308, 1635–1638. DOI: 10.1126 / science.1110591
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Эдвардс А.Н., Карим С. Т., Паскуаль Р. А., Джоухар Л. М., Андерсон С. Э., Макбрайд С. М. (2016). Химическая и стрессоустойчивость спор и вегетативных клеток Clostridium difficile. Фронт. Microbiol. 7, 1698. doi: 10.3389 / fmicb.2016.01698
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Феннер Л., Видмер А. Ф., Гой Г., Рудин С., Фрей Р. (2008). Быстрый и надежный алгоритм диагностики Clostridium difficile . J. Clin. Microbiol. 46, 328–330. doi: 10.1128 / JCM.01503-07
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Foliaki S., Pearce N., Bjorksten B., Mallol J., Montefort S., von Mutius E., et al. (2009). Использование антибиотиков в младенчестве и симптомы астмы, риноконъюнктивита и экземы у детей 6 и 7 лет: Международное исследование астмы и аллергии в детстве, фаза III. J. Allergy Clin. Иммунол. 124, 982–989. doi: 10.1016 / j.jaci.2009.08.017
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гедрайтиене А., Виткаускене А., Нагиниене Р., Павилонис А. (2011). Механизмы устойчивости к антибиотикам клинически важных бактерий. Medicina (Каунас). 47, 137–146. doi: 10.3390 / medicina47030019
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гилберт Дж. А., Блазер М. Дж., Капорасо Дж. Г., Янссон Дж. К., Линч С. В., Найт Р. (2018). Современное понимание микробиома человека. Nat. Med. 24, 392–400. DOI: 10,1038 / нм.4517
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гольденберг Дж.З., Ма С. С., Сакстон Дж. Д., Мартцен М. Р., Вандвик П. О., Торлунд К. и др. (2013). Пробиотики для профилактики диареи, вызванной Clostridium difficile , у взрослых и детей. Кокрановская база данных Syst. Ред. 5, CD006095. doi: 10.1002 / 14651858.CD006095.pub3
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Гольденберг Дж. З., Литвин Л., Стойрих Дж., Паркин П., Махант С., Джонстон Б. С. (2015). Пробиотики для профилактики детской диареи, связанной с приемом антибиотиков. Кокрановская база данных Syst. Ред. 12, CD004827. doi: 10.1002 / 14651858.CD004827.pub4
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Guarner F. (2012). Кишечная микробиота (Сан-Рафаэль, Калифорния: Morgan & Claypool Publishers).
Google Scholar
Яниро Г., Маллиш Б. Х., Келли К. Р., Кассам З., Куиджпер Э. Дж., Нг С. С. и др. (2020). Реорганизация служб трансплантации фекальной микробиоты во время пандемии COVID-19. Gut. 69, 1555–1563.doi: 10.1136 / gutjnl-2020-321829
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Имдад А., Николсон М. Р., Таннер-Смит Э. Э., Закуляр Дж. П., Гомес-Дуарте О. Г., Больё Д. Б. и др. (2018). Трансплантация кала для лечения воспалительного заболевания кишечника. Кокрановская база данных Syst. Ред. 11, CD012774. doi: 10.1002 / 14651858.CD012774.pub2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Johnson S., Maziade P. J., McFarland L.В., Трик В., Донски К., Карри Б. и др. (2012). Возможна ли первичная профилактика инфекции Clostridium difficile с помощью определенных пробиотиков? Внутр. J. Infect. Дис. 16, e786 – e792. doi: 10.1016 / j.ijid.2012.06.005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Карами Н., Новрузиан Ф., Адлерберт И., Волд А. Э. (2006). Устойчивость к тетрациклину у Escherichia coli и устойчивость в микробиоте толстой кишки у младенцев. Антимикробный.Агенты Chemother. 50, 156–161. doi: 10.1128 / AAC.50.1.156-161.2006
PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кляйн Э. Ю., Ван Бекель Т. П., Мартинес Э. М., Пант С., Гандра С., Левин С. А. и др. (2018). Глобальный рост и географическая конвергенция потребления антибиотиков в период с 2000 по 2015 гг. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 115, E3463 – E3E70. DOI: 10.1073 / pnas.1717295115
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Корпела К., Салонен А., Вирта Л. Дж., Кекконен Р. А., Форслунд К., Борк П. и др. (2016). Кишечный микробиом связан с пожизненным использованием антибиотиков финскими дошкольниками. Nat. Commun. 7, 10410. doi: 10.1038 / ncomms10410
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кронман М. П., Заутис Т. Э., Хейнс К., Фенг Р., Коффин С. Э. (2012). Воздействие антибиотиков и развитие ВЗК у детей: популяционное когортное исследование. Педиатрия. 130, e794 – e803.doi: 10.1542 / peds.2011-3886
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кюне С. А., Картман С. Т., Хип Дж. Т., Келли М. Л., Кокейн А., Минтон Н. П. и др. (2010). и токсин B при инфекции Clostridium difficile . Природа. 467, 711–713. DOI: 10.1038 / nature09397
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кейперс Э. Дж. (2019). Энциклопедия гастроэнтерологии (Амстердам, Нидерланды: Elsevier Science).
Google Scholar
Ламичхейн С., Сен П., Диккенс А. М., Оресич М., Бертрам Х. С. (2018). Метаболом кишечника встречается с микробиомом: методологическая перспектива для понимания взаимоотношений между хозяином и микробом. Методы. 149, 3–12. doi: 10.1016 / j.ymeth.2018.04.029
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., et al. (2013). Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами. Природа. 500, 541–546. doi: 10.1038 / nature12506
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Li J., Jia H., Cai X., Zhong H., Feng Q., Sunagawa S., et al. (2014). Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека. Nat. Biotechnol. 32, 834–841. doi: 10.1038 / nbt.2942
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ли Т. Х., Цинь Ю., Шам П. С., Лау К. С., Чу К. М., Леунг В. К. (2017).Изменения в микробиоте желудка после эрадикации H. pylori и на различных гистологических стадиях канцерогенеза желудка. Sci. Rep. 7, 44935. doi: 10.1038 / srep44935
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Losurdo G., Cubisino R., Barone M., Principi M., Leandro G., Ierardi E., et al. (2018). Монотерапия пробиотиками и эрадикация Helicobacter pylori : систематический обзор с анализом объединенных данных. Мир J.Гастроэнтерол. 24, 139–149. doi: 10.3748 / wjg.v24.i1.139
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., Gisbert J.P., Kuipers E.J., Axon A.T. и др. (2017). Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский V / Флорентийский консенсусный доклад. Кишечник 66, 6–30. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Маллиш Б. Х., Кураиши М.Н., Сигал Дж. П., МакКьюн В. Л., Бакстер М., Марсден Г. Л. и др. (2018). Использование трансплантации фекальной микробиоты для лечения рецидивирующей или резистентной инфекции Clostridium difficile и других потенциальных показаний: совместные рекомендации Британского общества гастроэнтерологии (BSG) и Общества инфекционистов здравоохранения (HIS). Кишечник 67, 1920–1941. doi: 10.1136 / gutjnl-2018-316818
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Neut C., Mahieux S., Dubreuil L.J. (2017).Чувствительность пробиотических штаммов к антибиотикам: разумно ли комбинировать пробиотики с антибиотиками? Med. Mal. Заразить. 47, 477–483. doi: 10.1016 / j.medmal.2017.07.001
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Паллея А., Миккельсен К. Х., Форслунд С. К., Кашани А., Аллин К. Х., Нильсен Т. и др. (2018). Восстановление кишечной микробиоты здоровых взрослых после воздействия антибиотиков. Nat. Microbiol. 3, 1255–1265. doi: 10.1038 / s41564-018-0257-9
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Panda S., Эль-хадер И., Каселлас Ф., Лопес Виванкос Дж., Гарсия Корс М., Сантьяго А. и др. (2014). Кратковременное действие антибиотиков на микробиоту кишечника человека. PloS One 9, e95476. doi: 10.1371 / journal.pone.0095476
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Пастер Л. (1885). Наблюдения за родственниками à la précédente de M. Duclaux. C. R. Acad. Sci. 100, 68–69.
Google Scholar
Перес-Перес Г., Блазер М. (1996). «Глава 23: Campylobacter и Helicobacter», в Медицинская микробиология .Эд. Барон С. (Галвестон, Техас: медицинский филиал Техасского университета в Галвестоне).
Google Scholar
Суравич К. М., Брандт Л. Дж., Бинион Д. Г., Анантакришнан А. Н., Карри С. Р., Гиллиган П. Х. и др. (2013). Руководство по диагностике, лечению и профилактике инфекций, вызванных Clostridium difficile . Am. J. Gastroenterol. 108, 478–98; викторина 99. doi: 10.1038 / ajg.2013.4
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Szajewska H., Колоджей М. (2015а). Систематический обзор с метаанализом: Lactobacillus rhamnosus GG в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи у детей и взрослых. Aliment Pharmacol. Ther. 42, 1149–1157. doi: 10.1111 / apt.13404
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Szajewska H., Kolodziej M. (2015b). Систематический обзор с метаанализом: Saccharomyces boulardii в профилактике диареи, связанной с антибиотиками. Aliment Pharmacol. Ther. 42, 793–801. doi: 10.1111 / apt.13344
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Szajewska H., Horvath A., Piwowarczyk A. (2010). Мета-анализ: влияние добавки Saccharomyces boulardii на частоту эрадикации Helicobacter pylori и побочные эффекты во время лечения. Aliment Pharmacol. Ther. 32, 1069–1079. doi: 10.1111 / j.1365-2036.2010.04457.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Szajewska H., Хорват А., Колодзей М. (2015). Систематический обзор с метаанализом: добавление Saccharomyces boulardii и искоренение инфекции Helicobacter pylori . Aliment Pharmacol. Ther. 41, 1237–1245. doi: 10.1111 / apt.13214
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Szajewska H., Canani R. B., Guarino A., Hojsak I., Indrio F., Kolacek S., et al. (2016). Пробиотики для профилактики диареи, связанной с приемом антибиотиков. J. Pediatr. Гастроэнтерол. Nutr. 62, 495–506. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000001081
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Trasande L., Blustein J., Liu M., Corwin E., Cox L.M., Blaser M.J. (2013). Воздействие антибиотиков на младенцев и масса тела в раннем возрасте. Внутр. J. Obes. (Лондон). 37, 16–23. doi: 10.1038 / ijo.2012.132
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ван Бекель Т. П., Брауэр К., Гилберт М., Гренфелл Б. Т., Левин С. А., Робинсон Т. П. и др. (2015). Мировые тенденции использования противомикробных препаратов для пищевых животных. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 112, 5649–5654. DOI: 10.1073 / pnas.1503141112
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Вирта Л., Аувинен А., Хелениус Х., Хуовинен П., Колхо К. Л. (2012). Связь повторного приема антибиотиков с развитием болезни Крона у детей — национальное финское исследование методом случай-контроль на основе регистров. Am. J. Epidemiol. 175, 775–784. DOI: 10.1093 / aje / kwr400
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Vrieze A., Out C., Fuentes S., Jonker L., Reuling I., Kootte R. S., et al. (2014). Влияние перорального ванкомицина на микробиоту кишечника, метаболизм желчных кислот и чувствительность к инсулину. J. Hepatol. 60, 824–831. doi: 10.1016 / j.jhep.2013.11.034
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Wang Z. H., Gao Q. Y., Fang J.Ю. (2013). Мета-анализ эффективности и безопасности препарата пробиотического соединения, содержащего Lactobacillus и Bifidobacterium , в эрадикационной терапии Helicobacter pylori . J. Clin. Гастроэнтерол. 47, 25–32. doi: 10.1097 / MCG.0b013e318266f6cf
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Виллинг Б. П., Рассел С. Л., Финли Б. Б. (2011). Сдвиг баланса: влияние антибиотиков на мутуализм хозяина и микробиоты. Nat. Rev. Microbiol. 9, 233–243. doi: 10.1038 / nrmicro2536
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Wirbel J., Pyl P. T., Kartal E., Zych K., Kashani A., Milanese A., et al. (2019). Мета-анализ фекальных метагеномов выявляет глобальные микробные сигнатуры, специфичные для колоректального рака. Nat. Med. 25, 679–689. doi: 10.1038 / s41591-019-0406-6
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ву Г.Д., Чен Дж., Хоффманн К., Биттингер К., Чен Ю. Ю., Кейлбо С. А. и др. (2011). Связывание долгосрочных диетических моделей с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334, 105–108. DOI: 10.1126 / science.1208344
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Яп Т. В., Ган Х. М., Ли Ю. П., Леоу А. Х., Азми А. Н., Франсуа Ф. и др. (2016). Ликвидация Helicobacter pylori вызывает нарушение микробиома кишечника человека у молодых людей. PloS One 11, e0151893.doi: 10.1371 / journal.pone.0151893
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Яссур М., Ватанен Т., Сильяндер Х., Хамалайнен А. М., Харконен Т., Риханен С. Дж. И др. (2016). Естественная история микробиома кишечника младенца и влияние лечения антибиотиками на разнообразие и стабильность бактериальных штаммов. Sci. Пер. Med. 8, 343ra81. doi: 10.1126 / scitranslmed.aad0917
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
побочные эффекты антибиотиков на микробиоту кишечника и иммунитет хозяина
Chin Med J (англ.).2019 20 мая; 132 (10): 1135–1138.
Sheng Zhang
1 Отделение неотложной медицинской помощи и реанимации, Шанхайская больница Чанчжэн, Второй военно-медицинский университет, Шанхай 200003, Китай
Де-Чанг Чен
2 Отделение интенсивной терапии, Северный госпиталь Жуйцзинь , Медицинский факультет Шанхайского университета Цзяо Тонг, Шанхай, 200025, Китай.
Редактор мониторинга: Ли-Минь Чен
1 Отделение неотложной и интенсивной терапии, Шанхайская больница Чангчжэн, Второй военно-медицинский университет, Шанхай 200003, Китай
2 Отделение интенсивной терапии, Северный госпиталь Жуйцзинь, Медицинский факультет Шанхайского университета Цзяо Тонг, Шанхай, 200025, Китай.
Для корреспонденции: проф. Де-Чанг Чен, отделение интенсивной терапии, северная больница Жуйцзинь, медицинский факультет Шанхайского университета Цзяо Тонг, Шанхай 200025, Китай Электронная почта: nc.981@20002581981 Авторские права © 2019 Китайская медицинская ассоциация, выпущено Wolters Kluwer, Inc. по лицензии CC-BY-NC-ND. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-Non Commercial-No Derivatives License 4.0 (CCBY-NC-ND), где разрешается скачивать и делиться работой при условии правильного цитирования.Работа не может быть изменена или использована в коммерческих целях без разрешения журнала. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0Эта статья цитируется другими статьями в PMC.млекопитающих существуют на Земле миллионы лет. В течение этого длительного периода млекопитающие и их кишечные комменсальные микробы эволюционировали и коадаптировались, образуя сложную и неразрывную взаимосвязь, называемую «суперорганизмами». С одной стороны, пища и среда кишечника играют важную роль в формировании состава и функции микробиоты кишечника.С другой стороны, микробиота кишечника активно участвует в метаболизме питания хозяина и глубоко влияет на его иммунитет. Однако этот естественный процесс совместного развития в последние десятилетия был значительно изменен введением антибиотиков. Хотя антибиотикотерапия считается важной вехой в борьбе с инфекционными заболеваниями, ее отрицательное воздействие на микробиоту кишечника и здоровье хозяина было признано. Здесь мы обсудим неблагоприятные эффекты и основной механизм действия антибиотиков на микробиоту кишечника и иммунитет хозяина, а также возможные решения для устранения побочных эффектов, вызванных лечением антибиотиками.
Обзор микробиоты кишечника
Кишечник является крупнейшим резервуаром микробиоты у млекопитающих и людей. Однако наше понимание кишечных микробов долгое время было ограниченным, потому что большинство кишечных микробов не могут быть идентифицированы с помощью традиционных технологий культивирования. В последнее время быстрое развитие технологии высокопроизводительного секвенирования, включая метагеномику, метатранскриптомику и метапротеомику, предоставило нам мощные инструменты для изучения состава и функции кишечной микробиоты.По оценкам, в кишечнике обитает около 100 триллионов микробов более чем 1000 видов и более 7000 штаммов. Хотя недавно были идентифицированы огромные кишечные микробы, помимо бактерий (включая гельминты, простейшие, археи, вирусы, фаги, дрожжи и грибы), бактерии по-прежнему являются основными участниками гомеостаза кишечника и хозяина.
Пять основных типов бактерий в кишечнике: Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria , Proteobacteria и Verrucomicrobia , что составляет более 90% от общей популяции бактерий, обитающих в кишечнике.Остальные бактерии относятся к менее многочисленным типам, таким как Fusobacteria и Fibrobacteres . [1] Эти микробные сообщества проживают с различной плотностью в разных сегментах кишечника и играют решающую роль во многих аспектах физиологических процессов, включая облегчение переваривания пищи и использования энергии, синтез витаминов и незаменимых аминокислот, способствуя развитию иммунная система, поддерживающая целостность барьера слизистой оболочки кишечника и защищающая от энтерогенных патогенов. [1]
Введение антибиотиков приводит к заболеваниям, связанным с микробным дисбиозом кишечника
С тех пор, как Александр Флеминг открыл первый антибиотик (пенициллин) в 1928 году, тысячи антибиотических веществ были извлечены из природных веществ или были синтезированы искусственно. Появление антибиотиков защитило человечество от нападений различных патогенных бактерий и спасло миллионы жизней за последнее столетие. Однако широкое употребление антибиотиков также негативно сказывается на здоровье человека.Растущее число исследований показало, что антибиотики могут вызывать микробный дисбиоз, а нарушение микробиоты кишечника у новорожденных и взрослых способствует возникновению множества заболеваний, включая диабет, ожирение, воспалительные заболевания кишечника, астму, ревматоидный артрит, депрессию, аутизм и суперинфекцию. у тяжелобольных.
Прямое и косвенное воздействие антибиотиков на микробиоту кишечника
Антибиотики могут влиять на микробиоту кишечника через прямые или косвенные механизмы.Антибиотики преднамеренно вводятся для уничтожения болезнетворных бактерий; однако из-за их широкого спектра действия подмножества комменсальных микробов также без разбора уничтожаются или подавляются. Примечательно, что разные антибиотики или их комбинации имеют разные антимикробные спектры и приведут к различным изменениям микробиома. Например, ванкомицин снижает микробное разнообразие фекалий и абсолютное количество грамположительных бактерий, особенно филума Firmicutes , тогда как амоксициллин не меняет существенно общее количество бактерий и микробное разнообразие.Комбинация антибиотиков, содержащих ампициллин, гентамицин, метронидазол, неомицин и ванкомицин, не только уменьшила общее количество бактерий, но и резко изменила состав микробиоты кишечника. [2,3] Следовательно, когда мы используем антибиотики в качестве инструмента для изучения воздействия микробиоты на здоровье хозяина, мы должны сначала выбрать подходящие антибиотики и понять, как выбранные антибиотики изменят микробиом кишечника.
Помимо прямого воздействия, антибиотики могут также косвенно влиять на микробиоту кишечника.Симбиоз и созависимость универсальны для разных подгрупп кишечной микробиоты. В нормальных физиологических условиях микробиота поддерживает гомеостатическое состояние. Вторичные метаболиты, продуцируемые некоторыми видами микробиоты, могут быть необходимыми питательными веществами для других колонизаторов. Например, Bifidobacterium adolescentis могут использовать фруктоолигосахариды и крахмал для производства лактата и ацетата. Анаэробы, продуцирующие бутират, не могут напрямую использовать фруктоолигосахариды и крахмал, но могут использовать лактат и ацетат в качестве субстратов для роста.Следовательно, B. adolescentis может способствовать пролиферации и размножению видов , продуцирующих бутират, in vivo путем перекрестного кормления. Эти зависимые от перекрестного кормления симбиотические отношения также обнаружены у Rhodopseudomonas palustris и Escherichia coli , Methanobrevibacter smithii и Bacteroides thetaiotaomicron и Eubacterium rectale B. [4] В противном случае некоторые метаболиты, накопленные в кишечнике, могут быть токсичными для других микробов, и микробная биотрансформация этих токсичных метаболитов может быть ограничена определенными видами.Один из наиболее ярких примеров — конъюгированные желчные кислоты, которые могут подавлять рост бактерий в двенадцатиперстной и тощей кишках. Деконъюгация с помощью Lactobacilli , Bifidobacteria , Clostridium и Bacteroides является ключевым шагом в снижении токсичности желчной кислоты. Деконъюгированные желчные кислоты могут использоваться бактериями или реабсорбироваться печенью для энтерогепатической циркуляции желчных кислот. [5] Таким образом, потеря определенных популяций микробиоты может привести к изменению метаболитов и микросреды в кишечнике, что, в свою очередь, влияет на рост других членов микробиоты кишечника.
Негативное влияние антибиотиков на микробиоту кишечника и иммунитет хозяина
Увеличение генов устойчивости к антибиотикам
Антибиотики могут оказывать ряд неблагоприятных воздействий на здоровье хозяина. Одним из прямых побочных эффектов является то, что прием антибиотиков может стимулировать образование и распространение генов устойчивости к антибиотикам в кишечной микробиоте. Под селективным давлением антибиотиков чувствительные штаммы будут устранены, что даст устойчивым к антибиотикам штаммам преимущество в росте.Затем гены устойчивости к антибиотикам могут горизонтально распространяться среди бактерий с помощью трех механизмов: конъюгации, трансдукции и трансформации. [2] Среди всех горизонтально передаваемых генов между различными видами бактерий в кишечном микробиоме человека процент переданных генов устойчивости к антибиотикам составляет примерно 6%, что в 4,8 раза выше, чем процент переданных генов устойчивости к антимикробным пептидам. . [6] Более того, гены устойчивости к антибиотикам легче передаются между видами бактерий, что может привести к быстрому распространению устойчивости к антибиотикам среди других членов микробиоты кишечника.
Изменение бактериальных метаболитов
Антибиотики также влияют на иммунитет хозяина, изменяя бактериальные метаболиты и сигналы, передаваемые от кишечной микробиоты к хозяину, особенно сигналы, распознаваемые эпителиальными клетками кишечника и иммунными клетками кишечника. Метабономический анализ показал, что антибиотики могут оказывать сильное влияние на липиды, желчные кислоты, аминокислоты и вещества, связанные с аминокислотами, в кишечнике. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), продуцируемые бактериями в толстом кишечнике путем ферментации волокон, оказывают широкое влияние на энтероциты, включая поддержание целостности эпителия, регуляцию дифференцировки и накопления Treg, а также модуляцию воспалительных и иммунных реакций. [2, 3] Истощение комменсальных бактерий антибиотиками приводит к снижению продукции SCFA, более низкой частоте Th27 и Treg-клеток и усилению воспаления кишечника во время пероральных инфекций у мышей. Введение SCFA способствует исчезновению C. albicans и разрешению воспаления у мышей, получавших антибиотики. [7]
Clostridium difficile , спорообразующие грамположительные анаэробные бактерии и основная причина антибиотико-ассоциированной диареи, значительно подавляется вторичными желчными кислотами.Комбинация цефоперазона, клиндамицина и ванкомицина связана с потерей семейств Lachnospiraceae и Ruminococcaceae и снижением трансформации первичных желчных кислот во вторичные желчные кислоты в толстой кишке, что увеличивает риск заражения C. difficile . . В противном случае, изменение аминокислот, особенно пролина, вызванное антибиотиками, было идентифицировано как важный фактор для колонизации C. difficile . [8]
Нарушение бактериальной передачи сигналов и секреции антимикробных пептидов
Несмотря на влияние антибиотиков на метаболиты бактерий, влияние антибиотиков на взаимодействие между хозяином и микробиотой кишечника более глубокое и всеобъемлющее.Микробы кишечника постоянно общаются с хозяином посредством активации рецепторов распознавания паттернов хозяина (PRR), включая toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-подобные рецепторы. Истощение грамотрицательных бактерий антибиотиками снижает TLR4- и MyD88-опосредованную передачу сигналов, что приводит к снижению экспрессии Reg3g, секретируемого антимикробного пептида лектина С-типа, который убивает грамположительные бактерии. Клиренс устойчивых к ванкомицину Enterococci (VRE) нарушен у мышей с истощением грамотрицательных комменсальных бактерий.Пероральное введение LPS (агониста TLR4) восстанавливает продукцию Reg3g и исправляет дефект VRE-клиренса в просвете кишечника. [2] Истощение грамположительных бактерий снижает активацию TLR2, что снижает экспрессию Reg3β, другого антимикробного пептида лектина С-типа, нацеленного на определенные грамотрицательные бактерии. У мышей с дефицитом Reg3β нарушена защита от транслокации и распространения грамотрицательных клеток Salmonella в тканях хозяина. [3] NOD1, который распознает пептидогликан, главным образом полученный из грамотрицательных бактерий, играет важную роль в инициации функции нейтрофилов и усилении его уничтожения Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus .Истощение кишечной микробиоты антибиотиками снижает концентрацию пептидогликана, полученного из грамотрицательных бактерий, и коррелирует с нарушенной способностью убивать S. pneumoniae и S. aureus . Введение лигандов NOD1 восстанавливает функцию нейтрофилов и защищает мышей от раннего пневмококкового сепсиса. [2] NOD2 может распознавать пептидогликан, полученный из грамотрицательных и грамположительных бактерий, и индуцировать экспрессию α-дефенсинов (антимикробный пептид) в клетках Панета.Присутствие комменсальной микробиоты кишечника необходимо для экспрессии NOD2, а дефицит NOD2 связан с повышенной восприимчивостью к инфекциям S. pneumoniae , S. aureus и Listeria monocytogenes у мышей. [3]
Нарушение регуляции иммунных клеток кишечника
Нарушение микробиоты, вызванное антибиотиками, не только влияет на передачу сигналов PRR слизистой оболочки и секрецию антимикробных пептидов в кишечнике, но также ставит под угрозу развитие и функцию иммунных клеток кишечника.Резидентные в тканях врожденные лимфоидные клетки группы 3, которые преобладают в собственной пластинке кишечника, имеют важное значение для удержания микробов в просвете кишечника и предотвращения транслокации бактерий через интерлейкин (IL) -22-зависимый путь. Истощение кишечной микробиоты антибиотиками оказывает сильное влияние на набор и развитие врожденных лимфоидных клеток группы 3, что приводит к снижению выработки IL-22 и делает хозяина более восприимчивым к вторжению патогенов. [3] В противном случае нарушение микробиоты кишечника антибиотиками может также затронуть другие группы иммунных клеток кишечника, что проявляется в нарушении регуляции соотношения Т-хелперов типа 1 и Т-хелперов типа 2, нарушении дифференцировки наивных Т-хелперов. клетки в регуляторные Т-клетки, а также снижение частоты появления Т-хелперов 17-го типа.Все эти изменения изменяют иммунный гомеостаз кишечника и могут повышать восприимчивость к энтерогенным инфекциям. [3]
Дисфункция системного иммунитета хозяина
Примечательно, что индуцированное антибиотиком нарушение иммунного гомеостаза не ограничивается кишечником. Недавние исследования показали, что истощение резидентной микробиоты также влияет на системный иммунитет. Введение антибиотиков материнским мышам снижает продукцию IL-17A, уровни гранулоцит-колониестимулирующего фактора в плазме, а также количество нейтрофилов в костном мозге и кровообращение у новорожденных мышей, что связано с повышенной восприимчивостью к E.coli K1 и Klebsiella pneumoniae сепсис в раннем неонатальном периоде. Истощение микробиоты антибиотиками также нарушает защиту легких от патогенов. Истощение микробиоты приводит к изменению метаболизма в альвеолярных макрофагах, что коррелирует со сниженной способностью фагоцитозировать S. pneumoniae и сниженным ответом на стимуляцию липополисахаридами и липотейхоевой кислотой. Более того, потеря микробиоты кишечника опосредует нарушение регуляции передачи сигналов TLR, что также вызывает снижение экспрессии лиганда, индуцирующего пролиферацию (APRIL), и снижение выработки легочного иммуноглобулина A (IgA) у мышей и пациентов в критическом состоянии.Поскольку IgA может связываться с P. aeruginosa и увеличивать его клиренс, вторичный дефицит IgA в легких, вызванный лечением антибиотиками, предрасполагает хозяина к пневмонии, вызванной P. aeruginosa . [9] В противном случае плазматические клетки IgA +, полученные из кишечника, могут проникать в центральную нервную систему и ослаблять нейровоспаление посредством IL-10-зависимого способа на моделях мышей и у пациентов с рассеянным склерозом. [10] Истощение кишечной микробиоты антибиотиками также влияет на адаптивный иммунитет хозяина против инфекции вируса гепатита B (HBV).У пациентов, получавших антибиотики, наблюдалось снижение продукции интерферона-γ (IFN-γ) и нарушение клиренса HBV. [11]
Стратегии снижения вызванного антибиотиками микробного дисбактериоза кишечника и иммунных расстройств
Поскольку введение антибиотиков вызывает множество побочных эффектов, как упоминалось в этом обзоре, меры, принятые для ограничения чрезмерного использования антибиотиков, являются обязательными. В недавнем метаанализе, включавшем 6708 пациентов из 26 подходящих исследований в 12 странах, было высказано предположение, что внедрение протоколов прокальцитонина для руководства лечением антибиотиками у пациентов с острыми респираторными инфекциями может снизить воздействие антибиотиков и побочные эффекты, а также улучшить выживаемость. [12] Несмотря на прокальцитонин, другие биомаркеры или клинические алгоритмы, такие как алгоритм на основе С-реактивного белка, оценка клинической легочной инфекции, рутинная бронхоскопия и микробиологические исследования, также продемонстрировали свою эффективность в снижении воздействия антибиотиков. Однако полностью отказаться от антибиотиков в клинической практике, особенно у пациентов с тяжелыми инфекциями, нереально. Поэтому было предложено несколько стратегий для ослабления вызванного антибиотиками микробного дисбиоза и иммунных нарушений, хотя большинство исследований проводилось в лабораторных условиях.Первая стратегия — местное или системное введение агонистов PRR. Пероральное введение LPS (агониста TLR4) частично устраняет постнатальную гранулоцитопению через TLR4- и MyD88-зависимый путь у новорожденных мышей, получающих антибиотики. [2] Системное введение флагеллина (агониста TLR5) или пероральная доставка резиквимода (синтетический лиганд TLR7) может усилить экспрессию Reg3g через IL-22-зависимый путь, тем самым усиливая защиту от инфекции VRE в мышей, получавших лечение антибиотиками. [3] Однако введение определенного агониста PRR не может восстановить сложную сигнальную сеть, управляемую различными резидентными микробами в кишечнике. Таким образом, второй метод заключается в использовании бактериальных лизатов или продуктов, содержащих несколько лигандов PRR, для восстановления иммунного гомеостаза. Было продемонстрировано, что инкубация периферических В-клеток (CD19 +) и Т-лимфоцитов (CD3 +) с резидентными антигенпрезентирующими клетками (APC) TNLG8A и продуктами кишечных микробов при физиологическом соотношении аэробов и анаэробов 1: 100 может заметно индуцировать экспрессию члена 4 семейства сигнальных молекул активации лимфоцитов, который является маркером иммунных клеток кишечника и способствует защите хозяина от кишечных патогенов, таких как L.monocytogenes и Citrobacter rodentium . [13] Третья стратегия — пероральное введение живых пробиотиков для восстановления баланса кишечной микробиоты. Роды Lactobacillus , Saccharomyces , Bacillus , Bifidobacterium и Enterococcus являются пятью наиболее часто используемыми пробиотиками. Хотя экспериментальные исследования показывают, что хозяева могут получить пользу от приема пробиотиков с помощью нескольких механизмов, включая ингибирование роста патогенов за счет конкуренции за пространство и питательные вещества, стимуляцию иммунитета хозяина, индукцию антимикробных пептидов и поддержание целостности эпителиальный барьер, эффективность пробиотиков в профилактике или лечении вызванного антибиотиками микробного дисбиоза все еще остается спорной.Комплексный метаанализ, включавший 82 рандомизированных контролируемых исследования, показал, что пробиотическое вмешательство связано со снижением риска диареи, связанной с приемом антибиотиков; однако из-за значительной неоднородности различных подгрупп этот вывод следует интерпретировать с осторожностью. Недавнее исследование показало, что пробиотики могут специфически предотвращать инфекцию C. difficile у пациентов, получающих антибиотики. [14] Четвертый метод — трансплантация кишечной микробиоты.Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) может контролировать воспаление кишечника и восстанавливать гомеостаз кишечника с помощью нескольких механизмов, включая увеличение выработки IL-10 CD4 + T-клетками, iNKT-клетками и APC, восстановление вторичного метаболизма желчных кислот, обеспечение сигналов для регенерации эпителия и стимуляция противомикробных препаратов. секреция пептидов. Было доказано, что FMT является успешным в лечении рецидивирующей или рефрактерной инфекции Clostridium difficile , при этом уровень излечения составляет от 87% до 90%.Более конкретно, селективного переноса одного вида бактерий, Clostridium scindens , достаточно для повышения устойчивости хозяина к инфекции C. difficile , поскольку C. scindens может превращать первичные соли желчных кислот во вторичные соли желчных кислот, которые служат в качестве сильнодействующих веществ. ингибиторы колонизации C. difficile . [15] До сих пор неизвестно, может ли трансплантация микробиоты быть столь же эффективной при лечении других суперинфекций, как при лечении C.difficile , но трансплантация микробиоты является многообещающим кандидатом, который может помочь нам противодействовать негативному воздействию антибиотиков на микробиоту кишечника и гемостаз хозяина.
Ожидания в будущем
С быстрым развитием технологий микробиологии наше понимание негативного воздействия антибиотиков на микробиоту кишечника и иммунную систему хозяина станет более всеобъемлющим. Учитывая широкое влияние антибиотиков на микробиоту кишечника, в будущих исследованиях необходимо оценить влияние антибиотиков на состав и функциональность микробиоты кишечника и иммунитет хозяина.Пробиотики и FMT — два многообещающих терапевтических метода лечения вызванного антибиотиками микробного дисбиоза кишечника. Тем не менее, долгосрочное наблюдение в отношении вопросов безопасности, воздействия пробиотиков и FMT на кишечную микробиоту и иммунитет хозяина, а также влияние на метаболизм питательных веществ еще предстоит оценить в будущих исследованиях.
Финансирование
Это исследование было поддержано грантами Национального фонда естественных наук Китая (№ 81571943, № 81272137, № 81173402 и №81873944).
Конфликт интересов
Нет.
Сноски
Как цитировать эту статью : Zhang S, Chen DC. Перед лицом новой проблемы: неблагоприятное воздействие антибиотиков на микробиоту кишечника и иммунитет хозяина. Chin Med J 2019; 00: 00–00. DOI: 10.1097 / CM9.0000000000000245
Ссылки
1. Уолтер Дж., Лей Р. Микробиом кишечника человека: экология и недавние эволюционные изменения. Annu Rev Microbiol 2011; 65: 411–429. DOI: 10.1146 / annurev-micro-0-102830.[PubMed] [Google Scholar] 2. Уиллинг Б.П., Рассел С.Л., Финли ББ. Сдвиг баланса: влияние антибиотиков на мутуализм хозяина и микробиоты. Nat Rev Microbiol 2011; 9: 233–243. DOI: 10,1038 / nrmicro2536. [PubMed] [Google Scholar] 3. Бекаттини С., Таур Ю., Памер Э.Г. Изменения микробиоты кишечника и заболевания, вызванные антибиотиками. Trends Mol Med 2016; 22: 458–478. DOI: 10.1016 / j.molmed.2016.04.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Хейнкен А, Тиле И. Аноксические условия способствуют видоспецифическому взаимопониманию между кишечными микробами in silico. Appl Environ Microbiol 2015; 81: 4049–4061. DOI: 10.1128 / AEM.00101-15. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Роуленд I, Гибсон Дж., Хейнкен А., Скотт К., Суонн Дж., Тиле И. и др. Функции кишечной микробиоты: метаболизм питательных веществ и других компонентов пищи. Eur J Nutr 2018; 57: 1–24. DOI: 10.1007 / s00394-017-1445-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Кинцес Б., Мехи О, Ари Э., Шамель М., Дьеркей Б., Джангир П.К. и др. Филогенетические барьеры для горизонтального переноса генов устойчивости к антимикробным пептидам в микробиоте кишечника человека. Нат Микробиол 2019; 4: 447–458. DOI: 10.1038 / s41564-018-0313-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Бхаскаран Н., Куигли С., Лапа С., Бутала С., Шнайдер Е., Пандиян П. и др. Роль короткоцепочечных жирных кислот в контроле Treg и иммунопатологии во время инфекции слизистой оболочки. Передний микробиол 2018; 9: 1995. doi: 10.3389 / fmicb.2018.01995. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Баффи К. Дж., Буччи В., Стейн Р. Р., МакКенни П. Т., Линг Л., Гобурн А. и др. Прецизионное восстановление микробиома восстанавливает опосредованную желчными кислотами устойчивость к Clostridium difficile . Природа 2015; 517: 205–208. DOI: 10,1038 / природа13828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Робак О.Х., Хеймсаат М.М., Круглов А.А., Prepens S, Ninnemann J, Gutbier B и др. Вторичный дефицит IgA, вызванный лечением антибиотиками, увеличивает восприимчивость к пневмонии Pseudomonas aeruginosa . J Clin Invest 2018; 128: 3535–3545. DOI: 10,1172 / JCI97065. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Рохас О.Л., Пребстел А.К., Порфилио Е.А., Ван А.А., Чарабати М., Сан Т. и др.Рециркулирующие кишечные IgA-продуцирующие клетки регулируют нейровоспаление через IL-10. Ячейка 2019; 176: 610–624.e18. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.11.035. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Chou HH, Chien WH, Wu LL, Cheng CH, Chung CH, Horng JH и др. Возрастное иммунное очищение от инфекции вируса гепатита B требует установления микробиоты кишечника. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112: 2175–2180. DOI: 10.1073 / pnas.1424775112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.Schuetz P, Wirz Y, Sager R, Christ-Crain M, Stolz D, Tamm M и др. Влияние лечения антибиотиками под контролем прокальцитонина на смертность от острых респираторных инфекций: метаанализ на уровне пациента. Ланцет Infect Dis 2018; 18: 95–107. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (17) 30592-3. [PubMed] [Google Scholar] 13. Кабиниан А, Синсимер Д., Тан М, Джанг Й, Чой Б., Лауар И и др. Симбиотические микробы кишечника отпечатывают иммунные клетки кишечника с помощью врожденного рецептора SLAMF4, который способствует иммунной защите кишечника от кишечных патогенов. Кишка 2018; 67: 847–859. doi: 10.1136 / gutjnl -2016- 313214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Гольденберг Дж. З., Мертц Д., Джонстон Британская Колумбия. Пробиотики для предотвращения инфекции Clostridium difficile у пациентов, получающих антибиотики. JAMA 2018; 320: 499–500. DOI: 10.1001 / jama.2018.9064. [PubMed] [Google Scholar] 15. Баффи К. Дж., Буччи В., Стейн Р. Р., МакКенни П. Т., Линг Л., Гобурн А. и др. Прецизионное восстановление микробиома опосредованной желчной кислотой устойчивости к Clostridium difficile . Природа 2015; 517: 205–208. DOI: 10,1038 / природа13828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Нарушение кишечной экосистемы антибиотиками
Yonsei Med J. 2018, 1 января; 59 (1): 4–12.
1, 2 и 1, 2Mi Young Yoon
1 Отдел микробиологии и иммунологии, Проект Brain Korea 21 для медицинских наук, Сеул, Корея.
2 Институт иммунологии и иммунологических заболеваний, Медицинский колледж Университета Йонсей, Сеул, Корея.
Сан Сун Юн
1 Отдел микробиологии и иммунологии, Проект Brain Korea 21 для медицинских наук, Сеул, Корея.
2 Институт иммунологии и иммунологических заболеваний, Медицинский колледж Университета Йонсей, Сеул, Корея.
1 Отдел микробиологии и иммунологии, Проект Brain Korea 21 для медицинских наук, Сеул, Корея.
2 Институт иммунологии и иммунологических заболеваний, Медицинский колледж Университета Йонсей, Сеул, Корея.
Автор, ответственный за переписку. Автор, ответственный за переписку: д-р Сан Сон Юн, факультет микробиологии и иммунологии, Медицинский колледж Университета Йонсей, 50-1 Йонсей-ро, Содэмун-гу, Сеул 03722, Корея. Тел .: 82-2-2228-1824, Факс: 82-2-392-7088, ca.shuy@nooy_nusgnas © Авторское право: Медицинский колледж Университета Йонсей, 2018 г. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution Non- Коммерческая лицензия (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.Abstract
Микробиота кишечника представляет собой сложную экосистему, состоящую из различных микроорганизмов, которая расширяет генетический репертуар человека и, следовательно, влияет на здоровье и болезни человека. Метаболические процессы и пути передачи сигналов хозяина и кишечных микроорганизмов тесно связаны, и ненормальное развитие каждого процесса приводит к изменениям в кишечной среде. Изменения в микробных сообществах приводят к изменениям функциональных структур на основе метаболитов, продуцируемых в кишечнике, и эти изменения окружающей среды приводят к различным бактериальным инфекциям и хроническим кишечным воспалительным заболеваниям.Здесь мы проиллюстрируем, как антибиотики связаны с повышенным риском заболеваний, связанных с антибиотиками, вызывая изменения кишечной среды, которые способствуют распространению и вирулентности патогенов. Понимание патогенеза, вызываемого антибиотиками, будет решающим ключом к лечению заболеваний, связанных с антибиотиками, путем смягчения изменений в кишечной среде и восстановления ее до исходного состояния.
Ключевые слова: Микробиота, антибиотики, трансплантация фекальной микробиоты (FMT), пробиотики, кишечные патогены
ВВЕДЕНИЕ
Кишечная микробиота играет полезную роль во многих физиологических процессах организма хозяина.Он извлекает энергию и питание из пищи, защищает от энтеропатогенов и поддерживает развитие и поддержание иммунной системы хозяина. 1 , 2 , 3 Биоразнообразие кишечной микробиоты среди индивидуумов означает, что она поддерживает состояние гомеостатического равновесия при снижении ее состава и функций. 4 , 5 Особые взаимоотношения между кишечной микробиотой и хозяином являются продуктом длительного сосуществования и эволюции. 5 , 6 , 7 Дисбиоз, нарушение микробного состава из-за различных стрессов, вызывает воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), рак толстой кишки, ожирение, астму и другие заболевания. 1 , 8 , 9 Первым шагом в лечении этих заболеваний является понимание симбиотических отношений между кишечной микробиотой и ее хозяином. Здесь мы рассматриваем и обрисовываем в общих чертах исследования, которые показали, как антибиотики изменяют микробный состав, как результат физические и химические изменения в организме, и как такие изменения становятся триггером заболевания.Наконец, мы обсуждаем недавний прогресс в подходах, направленных на восстановление нарушенной экосистемы.
СИМБИОЗ И ДИСБИОЗ
Позвоночные животные являются хозяевами плотного микробного сообщества бактерий, вирусов и грибов, а именно микробиоты, в органах, содержащих слизистые оболочки, таких как полость рта и кишечник. У здоровых людей Proteobacteria, Bacteroidetes и Archaebacteria считаются основными таксонами бактерий. 10 Поселяясь в кишечнике, эти разнообразные микроорганизмы образуют сложные экологические сети посредством взаимодействия с другими бактериями для получения питательных веществ, необходимых для их колонизации и размножения. 3 , 4 , 11 , 12 , 13 Взаимодействия между хозяином и микробами и микробно-микробными взаимодействиями устанавливают равновесное состояние микробного состава в кишечном тракте. 6 , 10 , 14 Полная кишечная микробиота поддерживает симбиоз кишечника, подавляя вторжение микроорганизмов извне и регулируя чрезмерное размножение микроорганизмов, которые присутствуют в кишечнике в небольшом количестве.Когда кишечные микробные сообщества разрушаются или становятся неуравновешенными из-за множества причин, таких как антибиотики, химические токсические вещества, патогенные инфекции и резкие изменения в пищевых привычках, иммунные реакции хозяина действуют ненормально, что приводит к ВЗК. 6 , 8 , 15 В частности, чрезмерное дозирование антибиотиков вызывает потерю естественной кишечной микробиоты. Такая потеря увеличивает количество дрожжей, таких как Candida albicans , и бактерий, таких как Proteus , Staphylococcus и Clostridium difficile ( C.difficile ), которые обычно существуют в небольших количествах, что приводит к угнетению пищеварительных функций или возникновению заболеваний, связанных с кишечником. 8 , 9 , 16 , 17 Понятно, что внешние стимулы изначально вызывают нарушения в кишечной среде, которые приводят к одному из четырех состояний — сопротивлению, сопротивляемости, избыточности или дисбиозу — в зависимости от того, является ли нарушение преодолевается микробной экосистемой кишечника. 4 , 12 , 14 , 18 , 19 , 20 Когда кишечная микробиота соответствующим образом реагирует на любые колебания и восстанавливается до своего исходного состояния до того, как подвергнуться стрессу из-за воздействия окружающей среды, состояние окружающей среды кишечника считается сопротивлением. 7 Однако в случаях, когда стресс очень силен, происходят изменения в сообществе на уровне родов или видов и потеря функций, и кишечная среда начинает изменяться в следующих трех направлениях: если эффект незначителен, экосистема кишечника переходит в состояние устойчивости с микробным сообществом, аналогичным исходному, путем преобразования в исходное состояние. В состоянии избыточности рост бактерий, отличных от бактерий в исходном состоянии, увеличивается, так что разнообразие бактерий увеличивается, хотя гены не претерпевают функциональных изменений.В этом случае продуцируются белки и метаболиты, аналогичные исходным по функциям. 12 , 18 , 21 Устойчивость, устойчивость и избыточность — это атрибуты, которые проявляются, когда кишечная микробиота сильна и показывает функциональное восстановление. 14 , 15 , 18 Напротив, дисбиоз относится к состоянию, при котором необратимые изменения происходят в кишечной микробиоте с вариациями и функциональными нарушениями на уровне генов или белков, что в конечном итоге приводит к нарушениям ответов и иммунной системы. в кишечных эпителиальных клетках вместе с изменениями кишечных метаболитов.
АНТИБИОТИКИ ИЗМЕНЯЮТ БАЛАНС СООБЩЕСТВА И ФУНКЦИЮ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА
Антибиотики могут быть очень мощным фактором, вызывающим дисбаланс микробиоты кишечника. 22 , 23 , 24 В 1954 году Bohnhoff и др. заметили, что мыши, которым давали стрептомицин, легко заражались сероваром Enteritidis Salmonella enterica и представили концепцию, согласно которой кишечная микробиота может подавлять рост бактерий, вторгающихся в мышей извне за счет устойчивости к колонизации. 25 Прямое взаимодействие кишечной микробиоты с бактериями и конкуренция за кишечные питательные вещества являются прямыми методами подавления кишечной колонизации патогенов. Однако дозирование антибиотиков снижает разнообразие и численность кишечной микробиоты, что приводит к снижению способности конкурентного исключения. 26 , 27 , 28 Косвенно это разрушает структуру сообщества, тем самым нарушая взаимодействия между видами микробов и дополнительные системы метаболических путей питательных веществ, что приводит к широко распространенным колебаниям в кишечной среде.Эти изменения полностью не отменяются даже после нескольких месяцев прекращения приема препарата. 16 , 22 В конце концов, вызванный антибиотиками дисбиоз кишечной микробиоты влияет на развитие и регуляцию иммунной системы и увеличивает риск кишечных заболеваний, таких как ВЗК и инфекционные заболевания, в дополнение к разнообразному иммунитету: родственные расстройства, такие как аллергические или атопические кожные заболевания и диабет 1 типа. 16 , 28 , 29 В эксперименте, в котором мышей лечили антибиотиками в субтерапевтических концентрациях, изменения в составе кишечной микробиоты были связаны с изменениями общей массы тела, содержания жира в организме, плотности костей, продуктивности. короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) и метаболизма жирных кислот в печени.Чтобы понять влияние антибиотиков на гомеостаз иммунной системы, нам сначала нужно понять, как антибиотики сильно меняют микробную экосистему кишечника. Антибиотики обычно вводят для уничтожения определенных микроорганизмов; однако, поскольку большинство антибиотиков обладают широким спектром действия, они также влияют на родственные микроорганизмы. Эти эффекты сохраняются в кишечной среде в течение нескольких месяцев после прекращения приема препарата. 19 , 23 , 30 , 31 Влияние антибиотиков на таксономический состав кишечной микробиоты у разных людей различается, а симптомы, такие как сокращение разнообразия бактерий, снижение гомологии и относительное чрезмерное увеличение определенных видов восстанавливается или сохраняется.Могут возникать и другие симптомы, в зависимости от различий в характеристиках людей.
Исследования воздействия антибиотиков сразу после рождения показывают, что численность и разнообразие кишечной микробиоты меняются независимо от типа антибиотика. 32 , 33 Микробиота кишечника недоношенных детей, рожденных до 33 недель, примерно в 10 раз меньше, чем у доношенных детей. Кроме того, воздействие различных антибиотиков сразу после рождения также приводит к заметным различиям в первоначальном формировании микробных сообществ.В частности, численность и разнообразие кишечной микробиоты быстро снижается при воздействии меропенема, цефотаксима и тикарциллин-клавуланата. В отличие от других антибиотиков, прием ванкомицина и гентамицина не сильно меняет разнообразие, но наблюдается увеличение экспрессии генов, связанных с устойчивостью к этим антибиотикам. Активная регуляция таких генов показывает тесную связь с увеличением количества определенных микроорганизмов. В частности, тикарциллин-клавуланат и ампициллин связаны с заметным увеличением количества Klebsiella pneumoniae вместе с увеличением экспрессии генов, связанных с устойчивостью к антибиотикам. 34
Анаэробные бактерии составляют большую часть кишечной микробиоты и играют важную роль в развитии кишечного иммунитета. 15 , 26 , 32 , 33 , 35 Эти организмы производят летучие жирные кислоты, такие как бутират, которые активируют иммунные клетки для поддержания здоровья кишечника. Клиндамицин, антибиотик широкого спектра действия против анаэробных бактерий, выделяется из желчи после приема и накапливается в высоких концентрациях в кале, влияя на состав кишечной микробиоты в течение длительного времени, даже после прекращения приема. 22 Известно, что клиндамицин оказывает наибольшее влияние на функцию кишечной микробиоты, которая проявляет устойчивость к патогенным бактериям C. difficile . Исследования влияния кларитромицина, метронидазола и омепразола на состав таксонов глоточных и фекальных бактерий показывают, что эти антибиотики могут влиять на 30% или более состава микробиоты, и, хотя микробиота может частично восстанавливаться, эффекты могут сохраняться до не менее 4 лет после заражения. 33 Кроме того, анализ изменений микробиоты до и после лечения пациентов фторхинолоновыми и β-лактамными антибиотиками в течение 1 недели показал, что количество копий 16S рРНК не изменилось или не увеличилось, в то время как изменения в составе микробиоты и сокращение разнообразия не наблюдалось. В частности, наблюдалось увеличение соотношения Bacteroidetes и Firmicutetes, а распределение бактериальных таксонов имело тенденцию к упрощению. 26
Даже ципрофлоксацин, который проявляет относительно низкую активность в отношении анаэробных бактерий, может оказывать сильное влияние на состав кишечной микробиоты. 36 , 37 Ципрофлоксацин прописывался в течение 5 дней пациентам, которые ранее не принимали антибиотик, и были проанализированы изменения микробиоты кишечника между 60 днями до и после дозирования, а также между после дозирования и через 6 месяцев после прекращения дозирования. Результаты показали, что разнообразие бактериальных таксонов уменьшилось примерно на треть, а таксономическая численность, разнообразие и однородность кишечной микробиоты снизились. 36 , 38 Результаты другого исследования показали, что разнообразие бактериальных таксонов уже начало уменьшаться на ранних стадиях воздействия антибиотика, и когда различия в ответах между людьми, а также степень и время восстановления микробиота была измерена, наблюдалось повсеместное уменьшение количества Ruminococcaceae в дополнение к быстрому разрушению бактериального разнообразия.Хотя некоторые изменения состава сохранялись, даже по прошествии 6 месяцев, большинство композиций демонстрировали тенденцию к почти полному восстановлению через 1 месяц после введения дозы. Было показано, что эти различия объясняются разнообразием кишечной микробиоты на ранней стадии, что указывает на то, что разнообразие бактериальных таксонов кишечной микробиоты играет важную роль в последующем восстановлении разнообразия до состояния избыточности. 5 , 37 Кроме того, повторное воздействие того же количества ципрофлоксацина через 6 месяцев показало аналогичные эффекты на структуру кишечной микробиоты, хотя наблюдалась тенденция к менее эффективному восстановлению. 36
РАСПРОСТРАНЕНИЕ КИШЕЧНИКОВЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ БАКТЕРИЙ
Антибиотики вызывают распространение кишечных патогенных бактерий 22 из-за способности инфекционных бактерий эффективно использовать расстройство, возникающее при разрушении кишечной микробиоты. 10 , 39 Хотя все еще остается много вопросов о причинах увеличения бактериальных инфекций в кишечнике после лечения антибиотиками, наиболее интересные факты, выявленные к настоящему времени, описаны ниже ().
Патогены используют вызванные антибиотиками воспалительные состояния. Патогены используют сахара и неорганические соединения, вырабатываемые кишечной микробиотой, в качестве источников углерода или энергии и выполняют анаэробное дыхание при воспалительных состояниях, вызванных антибиотиками. (A) Когда распределение кишечных микроорганизмов находится в стабильном состоянии, инвазия патогенных бактерий подавляется антимикробными веществами, продуцируемыми кишечными бактериями и клетками-хозяевами, и воспаление контролируется соответствующим образом.(B) При воспалительном состоянии колонизация E. coli и Salmonella увеличивается за счет анаэробного дыхания с использованием ROS и RNS, которые высвобождаются DUOX2 и iNOS в эпителиальных клетках. Сероводород, полученный из сульфатредуцирующих бактерий, таких как Desulfovibrio spp. превращается в тиосульфат во время клеточного дыхания в эпителиальных клетках толстой кишки. АФК, генерируемые нейтрофилами, превращают тиосульфат в тетратионат, который можно использовать в качестве акцептора электронов.Во время этого процесса образующийся тетратионат ускоряет рост S. Typhimurium посредством тетратионатного дыхания, которое превращает тетратионат в тиосульфат. E. coli восстанавливает нитраты до нитритов посредством нитратного дыхания. (C) Bacteroides thetaiotaomicron разлагает гликоконъюгаты слизистой оболочки с образованием сиаловой кислоты. EHEC и Salmonella могут использовать сиаловую кислоту в качестве источника углерода. Воспалительные состояния приводят к высвобождению фукозы из гликана хозяина, и высвобожденная фукоза впоследствии потребляется патогенами.Например, известно, что EHEC регулирует экспрессию генов вирулентности, ощущая фукозу. (D) C. difficile , C. rodentium и EHEC используют сукцинат, который продуцируется другими кишечными микроорганизмами. SCFAs выделяются в процессе метаболизма полисахаридов аэробными бактериями, а бутират, пропионат и ацетат преимущественно присутствуют в кишечной среде. Комменсальная бактерия, Bacteroides spp., В основном распределяет сукцинат, который впоследствии в стабильном состоянии потребляется вторичными ферментативными микробами и поэтому редко накапливается в кишечной среде.Однако сукцинат не потребляется при лечении антибиотиками или при воспалительных процессах, что в конечном итоге приводит к его накоплению в просвете кишечника. Сукцинат способствует глюконеогенезу EHEC. Кроме того, усиливается колонизация и пролиферация C. rodentium , особенно при экспрессии генов вирулентности LEE. C. difficile может связывать метаболизм сукцината и превращать его в бутират с ферментацией углеводов, тем самым увеличивая его колонизацию и вирулентность.(E) Антибиотики могут вызвать рост энтеробактерий. АФК в высоких концентрациях приводит к расширению E. coli , несущей дополнительную каталазу, которая генерируется генетически в результате хромосомной модификации, и в конечном итоге способствует кишечной колонизации Vibrio cholerae , штамма, который является высокочувствительным штаммом к АФК, за счет снижения АФК. которые чрезмерно генерируются при воспалительных состояниях. E. coli , Escherichia coli ; АФК, активные формы кислорода; RNS, активные формы азота; iNOS, индуцибельная синтаза оксида азота; EHEC, Enterohemorrhagic Escherichia coli ; С.difficile , Clostridium difficile ; C. rodentium , Citrobacter rodentium ; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; LEE, место сглаживания энтероцитов.
Воспалительные реакции хозяев
В кишечной среде обязательные анаэробные бактерии, такие как Bacteroidia и Clostridia , не имеют генов, связанных с аэробным дыханием, и растут за счет ферментации аминокислот или полисахаридов (). Дисбаланс кишечной микробиоты вызывает воспалительные реакции кишечника, и наиболее важным изменением окружающей среды в этом отношении является увеличение количества активных форм азота (RNS) и активных форм кислорода (ROS).У пациентов, страдающих ВЗК, увеличивается экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота в кишечном эпителии и увеличивается концентрация оксида азота (NO —) в просвете толстой кишки. NO — реагирует с супероксидными радикалами (O 2-) с образованием пероксинитрита (ONOO —) с образованием нитрата (NO 3-) или окисляет органические сульфиды и третичные амины до S-оксидов и N- оксиды соответственно. В отличие от обязательных анаэробных бактерий, Enterobacteriaceae способны к анаэробному дыханию, используя нитраты, S-оксиды и N-оксиды в качестве конечных рецепторов переноса электронов. 40 АФК и РНС, продуцируемые иммунной системой хозяина, могут использоваться факультативными анаэробными бактериями, такими как Escherichia coli ( E. coli ) и аэробными бактериями. 41 , 42 E. coli присутствует в небольшом количестве в здоровом кишечнике, но ее уровни имеют тенденцию к значительному увеличению у мышей, получавших стрептомицин (). Мутант E. coli , лишенный moaA, гена, необходимого для биосинтеза кофактора молибдена, который абсолютно необходим для активности нитратредуктаз, S-оксидредуктаз и N-оксидредуктаз, имеет тенденцию демонстрировать снижение кишечной пролиферации. у мышей с воспалением, вызванным декстрансульфатом натрия. 42 Salmonella также подвергается аэробному дыханию с использованием АФК, продуцируемых нейтрофилами и тетратионатом (S 4 O 6 2-), соединением для переноса электрона, образующимся в процессе окисления сероводорода (H 2 ). S), продуцируемые микроорганизмами (). 42 При исследовании патогенеза Vibrio cholerae в условиях окислительного стресса, вызванного различными антибиотиками, после введения стрептомицина наблюдался избыточный рост Enterobacteriaceae и Enterococci. 43 Это исследование показало, что изменения в сообществе кишечной микробиоты, вызванные антибиотиком, приводят к увеличению ROS в кишечной среде. Атипичная E. coli , несущая дополнительную каталазу ( katE ), адаптирована к этой среде и чрезмерно размножается, что приводит к временному снижению концентрации АФК, и бактерии холеры могут эффективно использовать такие условия ().
Питательные вещества кишечника
Микроорганизмы производят и потребляют продукты посредством различных метаболических путей, поэтому экосистема состоит из очень сложных сетей. 44 , 45 Archaebacteriae Methanobrevibacter smithii и Bacteroides thethaiotaomicron могут более эффективно внедряться у стерильных крыс вместе, чем по отдельности, благодаря сотрудничеству в метаболизме полисахаридов через путь, который превращает фруктан в ацетат и в результате. 46 Кроме того, результаты, показывающие, что Bifidobacterium adolescentis , который разлагает макромолекулярные углеводы, способен обеспечивать лактат и ацетат субстратов для бактерий, которые продуцируют бутират в кишечнике, демонстрируют способность бактерий использовать друг друга для преодоления условий недостаточного метаболические пути. 47
Сообщалось, что антибиотики изменяют кишечную микробиоту, участвующую в углеводном обмене, тем самым увеличивая кишечную концентрацию углеводов, необходимых для размножения инфекционных бактерий. 48 Большинство кишечных резидентных и патогенных бактерий могут использовать кишечную сиаловую кислоту (Neu5Ac) в качестве питательного вещества (). Bacteroides thetatiotaomicron ( B. thetatiotaomicron ), одна из репрезентативных комменсальных бактерий, обладает ферментом сиалидазой, способным разлагать гликоконъюгаты, присутствующие в слизистой оболочке, для производства сиаловой кислоты , но метаболический путь, который потребляет ее, является неполным. 49 Напротив, Salmonella enterica серовар Typhimurium ( S. Typhimurium здесь и далее) и C. difficile имеют оперон nan , который необходим для использования сиаловой кислоты, но не содержат сиалидазы, которая требуется. для производства сиаловой кислоты из слизистой оболочки кишечника. Когда B. thetatiotaomicron был перенесен на стерильных мышей и степень метаболизма сиаловой кислоты S. Typhimurium и C. difficile у этих мышей сравнивали с таковой у необработанных мышей, экспрессия nanE увеличивалась. (ген в пути деградации сиаловой кислоты) и оперон fuc1 (кластер генов, метаболизирующих фукозу) наблюдались у S.Typhimurium пролиферирует у мышей B. thetatiotaomicron . В случае C. difficile наблюдалось увеличение экспрессии генов nanA и nanE . Кроме того, когда нормальных мышей лечили стрептомицином, производилось относительно больше сиаловой кислоты, и в группе, получавшей антибиотик, было выявлено увеличение экспрессии генов, связанных с метаболизмом сиаловой кислоты. 49 Другое исследование показало, что C.difficile способна размножаться в кишечнике с помощью метаболического пути сукцинат-бутират (). В присутствии B. thetatiotaomicron дополнительно индуцируется путь, по которому C. difficile метаболизирует сукцинат, продукт ферментации B. thetatiotaomicron , в бутират. 50 В средах с избытком полисахарида B. thetatiotaomicron производит сукцинат в высокой концентрации, а C. difficile производит бутират.Кроме того, количество сукцината, присутствующего в кишечнике мышей с нормальной бактериальной флорой, увеличивалось после лечения антибиотиками, а мутантные штаммы, лишенные способности использовать сукцинат из-за потери переносчика сукцината, демонстрировали снижение кишечной пролиферации. 50 Фактически, B. thetatiotaomicron — это нормальная кишечная бактериальная флора и полезная бактерия, способная метаболизировать различные углеводы. Следовательно, производство сукцината также происходит в условиях нормальной бактериальной флоры. 51 Однако в этом исследовании уровни SCFAs ацетата и бутирата снизились, а уровень сукцината увеличился в кишечнике, где диарея была вызвана лечением антибиотиками или полиэтиленгликолем, что указывает на то, что повышение уровня сукцината из-за изменений в кишечном глюконеогенезе вызванные антибиотиками, могут быть одной из различных причин, способствующих пролиферации C. difficile . Использование сукцината также наблюдается в Citrobacter rodentium ( C.rodentium ) (). C. rodentium , как известно, инициирует экспрессию генов патогенных факторов ler, espA, eae, nleAr и stx2, которые являются локусом генов удаления энтероцитов, необходимых для кишечных инфекций, путем распознавания сукцината и регулирования фактора транскрипции Cra. 52
Компоненты респираторной системы транспорта электронов
Воспалительные реакции кишечника помогают S. Typhimurium распространяться в просвет толстой кишки, а миграция в толстую кишку способствует переносу фекалий в полость рта другим высокочувствительным хозяевам. 25 , 53 , 54 Сообщалось, что S. typhimurium , который вызывает сальмонеллез у людей, амплифицируется у мышей, получавших ванкомицин и стрептомицин. 16 В частности, чрезмерное употребление антибиотиков во время послеоперационного выздоровления может вызвать рецидив бактериальных инфекций и патологических симптомов. Известные патогенные факторы для нетифоидной Salmonella , такие как S. typhimurium , включают связанную с инвазией систему секреции типа III (T3SS-1), необходимую для проникновения патогена в эпителиальные клетки кишечника, и секрецию второго типа III. система (T3SS-2), необходимая для выживания возбудителя в тканях.Увеличение пролиферации S. Typhimurium в кишечнике связано с увеличением компонентов транспорта респираторных электронов, генерируемых во время воспалительных реакций хозяина (). Например, S. Typhimurium может образовывать нитрат, субстрат для анаэробного дыхания, используя РНС, один из результатов воспаления. 55 Другие примеры объясняются использованием SCFA (). SCFAs, такие как бутират, ацетат и пропионат, продуцируются анаэробными бактериями, присутствующими в толстом кишечнике, и используются для барьерных функций, таких как секреция IL-8 и выработка слизи эпителиальными клетками кишечника, плотное соединение между клетками кишечника и активация кишечных клеток. 44 , 56 , 57 Они также используются в качестве источника энергии для клеток кишечника. Кроме того, бутират играет роль в регуляции фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), фактора транскрипции, который регулирует барьерную функцию, выработку слизи и защищает от патогенов эпителиальных клеток кишечника. 45 , 57 Эпителий толстой кишки относительно гипоксичен, потому что он расположен между просветом кишечника с низким парциальным давлением кислорода и собственной пластинкой с высокой концентрацией кислорода.SCFAs способствуют потреблению O 2 клеток кишечника человека для поддержания анаэробной среды кишечника и стабилизации HIF-1α, субъединицы HIF. После обработки антибиотиками окрашивание чувствительным красителем пимонидазолом O 2- пропадало, и активность HIF-1α снижалась. Кроме того, пероральное введение бутирата приводило к увеличению концентрации HIF-1α и восстановлению барьерного эффекта кишечных клеток в зависимости от концентрации байтрата. 45
Влияние антибиотиков на гипоксический барьер кишечных эпителиальных клеток.(A) В нормальных условиях напряжение кислорода неуклонно снижается от подслизистого слоя кишечника к просвету. Хотя парциальное давление кислорода в базальном слое составляет примерно 100 мм рт. Ст., В просвете оно составляет почти 0 мм рт. При лечении антибиотиками или при воспалительных условиях Clostridia продуцируют бутират, а эпителиальные клетки толстой кишки превращают бутират в диоксид углерода, что приводит к поддержанию гипоксии в просвете. (B) Когда в кишечнике не хватает бутирата, клетки используют глюкозу для клеточного дыхания, а лактат, который выделяется во время процесса, увеличивает оксигенацию в просвете. S. Typhimurium может пролиферировать с использованием цитохрома bd-II оксидазы, кодируемой в cyxB , которая высоко экспрессируется при низких концентрациях кислорода.
Лечение антибиотиками увеличивает производство кислорода в эпителиальных клетках толстой кишки, увеличивая содержание кислорода в просвете кишечника. Ожидается, что снижение уровня Clostridia , продуцента бутирата, усилит реакции окисления кишечных клеток и будет способствовать диффузии кислорода в просвет кишечника ().Кислород — единственный рецептор респираторного транспорта электронов с большим окислительно-восстановительным потенциалом, чем нитрат, и более эффективно используется аэробными или факультативно анаэробными микроорганизмами. Парциальное давление кислорода, составляющее около 100 мм рт. Ст. В базальном слое, становится 20-40 мм рт. Ст. В слое слизи и достигает почти 0 мм рт. Ст. В просвете, что приводит к гипоксии. 58 Следовательно, изменения парциального давления кислорода в кишечнике, вызванные лечением антибиотиками, являются первым препятствием для выживания кишечной микробиоты и могут быть очень важным фактором в индукции инфекционного заболевания.Клетки толстой кишки окисляют бутират с образованием CO 2 , что приводит к гипоксическому (<7,6 мм рт. Ст. Или <1% O 2 ) состоянию. Однако в случае новорожденных мышей, поскольку бутират, который является метаболитом кишечной микробиоты, отсутствует, энергия получается путем производства лактата из глюкозы. Этот процесс увеличивает оксигенацию клеток кишечника. 45 Для дыхания с использованием кислорода Salmonella использует цитохром bd оксидазу, продуцируемую cydA , и цитохром bd-II оксидазу, продуцируемую cyxB . Salmonella может размножаться с помощью оксидазы цитохрома bd-II при низком парциальном давлении кислорода (0,8%) (). 54 Кроме того, лечение трибутирином спасало толстую кишку мышей, получавших стрептомицин, от состояния гипоксии и увеличивало концентрацию бутирата в слепой кишке.
ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АНТИБИОТИКАМИ
Самым серьезным заболеванием кишечника, вызываемым антибиотиками, является псевдомембранозное заболевание, которое представляет собой типичную диарею, связанную с антибиотиками, вызванную повышением уровня C.difficile . Инфекция C. difficile (ИКД) является одной из наиболее распространенных патогенных инфекций и особенно распространена среди пациентов, постоянно принимающих антибиотики. 48 , 59 , 60 CDI впервые был признан в развитых странах, таких как США и европейские страны, где наблюдается много случаев. Лечение и рецидивы этого заболевания происходят неоднократно, и, поскольку рецидивирующие случаи не поддаются лечению с помощью общих антибиотиков, эта бактерия классифицируется как возбудитель серьезного заболевания. 59 Контроль и полное лечение C. difficile сложно, потому что его споры могут выжить несколько лет даже в алкоголе. 48 Несмотря на то, что число пациентов с ИКД в зарубежных странах постоянно растет, число случаев заболевания в Южной Корее по-прежнему невелико, хотя коллективные вспышки считаются возможными.
Были предприняты такие подходы, как разработка антибиотиков с новым активным механизмом, нацеливание на патогенные факторы или использование природных микроорганизмов, таких как пробиотики. 61 , 62 Однако такие разработки или попытки все еще вызывают много споров с точки зрения безопасности или эффективности. В следующем разделе представлены репрезентативные методы лечения без применения антибиотиков, используемые для лечения C. difficile и других заболеваний кишечника.
Трансплантация фекальной микробиоты
Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), метод, который включает инъекцию фекальных микроорганизмов здоровых людей, которые с высокой вероятностью будут иметь структуру кишечной микробиоты, аналогичную микробиоте пациента, для восстановления нормальной бактериальной флоры в кишечник, было показано, что он эффективен в различных клинических испытаниях.Трансплантация фекальной микробиоты приводит к восстановлению кишечной среды пациентов с составом кишечной микробиоты донора, в конечном итоге вызывая относительный контроль над C. difficile и тем самым обеспечивая эффективное лечение. 63 , 64 Этот метод очень эффективен и, как сообщается, показывает процент излечения в диапазоне 80-100%, в зависимости от количества применений FMT. Это очень эффективно, поскольку обеспечение здоровой кишечной микробиоты позволяет приобрести способность противостоять вторичной проблеме инфицирования другими патогенами, такими как устойчивые к ванкомицину Enterococcus и устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae. 48 , 64 , 65 FMT, по-видимому, является важной альтернативой антибиотикам, которые уничтожают важные комменсальные бактерии и обеспечивают устойчивость к колонизации, например исключение ниш для патогенов, производство противомикробных препаратов и активацию иммунной системы слизистый слой. 64
В недавних исследованиях была предпринята попытка контролировать инфекций Salmonella с использованием бактериальной флоры, таксоны и характеристики которой были идентифицированы среди бактерий, выделенных из кишечника. 62 Терапевтическая микробная экосистема (MET-1) — это экологическая система, состоящая из 33 видов микроорганизмов, выделенных из фекалий человека, включая актинобактерии (в основном Bifidobacterium spp.), Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria. У мышей, получавших MET-1, наблюдалась потеря массы тела из-за инфекции S. Typhimurium , а также снижение сывороточных цитокинов, ядерное окрашивание NF-κB и инфильтрация нейтрофилов в слепую кишку. Кроме того, в слепой кишке сохранялся ZO-1, белок с плотными контактами, клеточная локализация клаудина-1 снижалась и S.Транслокация Typhimurium в селезенку уменьшилась. Однако изменений в колониеобразующих единицах Salmonella в кишечнике не наблюдалось. Следовательно, MET-1 должен был регулировать системные инфекции путем поддержания плотного соединения для контроля доступа к системному кровообращению. 62
Несмотря на многочисленные попытки и положительные результаты, все еще остаются вопросы о безопасности FMT. Взаимодействие между патогенными бактериями и микроорганизмами непростое, и соответствующей информации все еще недостаточно.Кроме того, промышленное использование FMT расширяется, а использование FMT пациентами, у которых не был определен диагноз ИКД, может вызвать другие проблемы, а также существует возможность существования других патогенов в кишечной микробиоте донора. Следовательно, использование FMT требует строгих критериев в отношении оптимизированного состава кишечной микробиоты, основанных на составе и функциях микроорганизмов, которые подходят для лечения заболевания, вызывающего заболевание, возраста реципиента и стадии прогрессирования заболевания. 63 Очень важно получить подтвержденную бактериальную флору путем полного обследования состояния здоровья донора, определения того, является ли какое-либо генетическое заболевание латентным, и подробный анализ состава кишечной микробиоты. 64
Пробиотики
Пробиотики начали сосредотачиваться в 1908 году, когда Мечников сообщил о взаимосвязи между ферментированной пищей и долголетием, объяснив, что кишечная микробиота развивает иммунную систему слизистых оболочек и может предотвратить вторжение инфекционных бактерий.После этого различные бактериальные таксоны были протестированы в различных экспериментальных условиях, чтобы определить, могут ли пробиотики лечить различные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, ИКД, инфекционная диарея и некротический энтероколит. 35 , 61 , 66 , 67 Идея о том, что пробиотики могут улучшить или предотвратить диарею, началась с представления о том, что эти кишечные заболевания были вызваны коллапсом «устойчивости к колонизации» из-за отсутствия нормального бактериальная флора.Во многих исследованиях пробиотики использовались для лечения заболеваний кишечника путем активации иммунной системы, конкуренции за места поселения в клетках кишечника и выработки бактериоцина. Эти эффекты различаются в зависимости от формы и причин диареи, например, вирусной диареи, диареи, связанной с антибиотиками, или диареи путешественника.
Пробиотики, как известно, очень эффективны для лечения диареи, связанной с антибиотиками: Saccharomyces boulardii ( S.boulardii ), E. coli Nissle 1917, Lactobacillus и Bifidobacterium в качестве основного объекта исследований. 66 , 68 Положительные эффекты были выявлены в условиях, когда молочнокислые бактерии, такие как Lactobacillus GG (LGG), S. boulardii , E. faecium , Lactobacillus acidophilus ( L. acidophilus ), , и Lactobacillus bulgaris принимали вместе с различными типами антибиотиков. 35 Когда здоровые взрослые были проинструктированы о приеме эритромицина и LGG, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов диареи с 8 до 2 дней, а частота сопутствующих симптомов, таких как боль в животе, снизилась с 39% до 23%. В педиатрическом исследовании, проведенном с участием примерно 200 детей, которым вводили антибиотики, назначение LGG снизило частоту диареи с 26% до 8% и сократило период диареи с 5,88 дней до 4,7 дней. 67 Кроме того, л.plantarum 299v, вводимый вместе с пероральными антибиотиками, облегчал симптомы заболеваний, возникших после прекращения использования антибиотиков, а L. rhamnosus предотвращал диарею, вызванную лечением антибиотиками. 68 S. boulardii способен расщеплять C. difficile токсин A и токсин B, высвобождая протеазу 54 кДа. В исследовании, проведенном с участием 138 пациентов больницы, в котором пациенты, которым случайным образом назначали пробиотический штамм, сравнивались с пациентами плацебо, только 2.Было обнаружено, что 9% тех, кто принимал пробиотики, были токсин-положительными C. difficile по сравнению с 7,25% пациентов, получавших плацебо.61 Когда были исследованы все образцы кала, только 46% группы, принимавшей пробиотики, показали C. difficile токсин-положительных реакций по сравнению с 78% в группе плацебо. Кроме того, была продемонстрирована эффективность пробиотиков в качестве адъювантных терапевтических агентов. В исследовании, проведенном с участием 124 взрослых пациентов с заболеванием, ассоциированным с Clostridium difficile, примерно 60% пациентов прописали S.boulardii вместе с антибиотиками облегчили симптомы инфекции. Кроме того, S. boulardii также продемонстрировал относительные эффекты для профилактики вторичных заболеваний у пациентов с риском рецидива ИКД, 61 , 67 , хотя это противоречиво.
Результаты исследований, проведенных на данный момент, показывают, что механизмы, с помощью которых пробиотики могут лечить заболевания, весьма разнообразны, и информация о том, какие механизмы индуцируют отдельные пробиотики, полностью не проверена.Эти механизмы различаются в зависимости от типов бактериальных таксонов, используемых в качестве пробиотиков, и типа экспериментального заболевания, а известные эффекты в основном включают поддержание взаимодействий между хозяином и микроорганизмами, удаление бактерий, секрецию слизи из бокаловидных клеток, контроль функции эпителиального барьера. кишечных клеток, производство антибактериальных факторов, таких как молочная кислота, перекись водорода и бактериоцин, и активация приобретенной иммунной системы хозяина. 20 , 35 , 67 , 68 Однако различные механизмы, используемые для получения положительных эффектов, затрудняют выбор пробиотиков.По сути, для проверки эффектов необходимо определить, выживут ли пробиотики, а также продуцируемые поверхностные белки и бактериоцин. Кроме того, чтобы использовать пробиотики для лечения различных заболеваний, необходимо точно определить как заболевание, так и механизмы действия пробиотиков. Тщательный выбор полностью изученных и проверенных пробиотиков может обеспечить альтернативную терапию для улучшения здоровья и заменить антибиотики в основных терапевтических целях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Диарея, связанная с антибиотиками, возникающая у пациентов, принимающих антибиотики, подчеркивает важность сбалансированной кишечной микробиоты.Воздействие антибиотиков на кишечную микробиоту на самом деле является ключом к пониманию того, какие молекулярные вещества или механизмы каждая инфекционная бактерия может эффективно использовать в изменившейся среде, чтобы расти и вызывать заболевание в среде хозяина. Недавние исследования предоставили информацию о том, как антибиотики могут изменять кишечную среду, как реагируют вредные бактерии и полезные бактерии и как патогенные бактерии используют эту среду. Патогены используют сахара, радикалы и кислород, возникающие в результате нарушения кишечной микробиоты и воспалительной реакции хозяина.Применение FMT и пробиотиков для искоренения желудочно-кишечных заболеваний и энтеропатогенов демонстрирует потенциал для восстановления деградированной экосистемы и защиты от колонизации и распространения энтеропатогенов. Это новое исследование дало нам лучшее понимание и новые направления при рассмотрении будущих подходов к лечению инфекционных заболеваний, связанных с антибиотиками.
БЛАГОДАРНОСТИ
Это исследование было поддержано грантами Корейского национального исследовательского фонда (NRF), финансируемых правительством Кореи (MSIP), 2017M3A9F3041233, 2017R1A2A2A05019987, 2015M3C9A2054024 и 2017R1500A100A1A.
Сноски
У авторов нет финансового конфликта интересов.
Ссылки
1. Кумар Х., Лунд Р., Лайхо А., Лунделин К., Лей Р.Э., Исолаури Э. и др. Микробиота кишечника как эпигенетический регулятор: пилотное исследование на основе анализа метилирования всего генома. MBio. 2014; 5: e02113 – e02114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Ха CW, Лам YY, Холмс AJ. Механические связи между динамикой микробного сообщества кишечника, микробными функциями и метаболическим здоровьем. Мир Дж. Гастроэнтерол.2014; 20: 16498–16517. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Соммер Ф., Андерсон Дж. М., Бхарти Р., Раес Дж., Розенштиль П. Устойчивость кишечной микробиоты влияет на здоровье и болезни. Nat Rev Microbiol. 2017; 15: 630–638. [PubMed] [Google Scholar] 5. Наим С., Ли С. Биоразнообразие повышает надежность экосистемы. Природа. 1997; 390: 507–509. [Google Scholar] 6. Guarner F, Malagelada JR. Флора кишечника в норме и при болезнях. Ланцет. 2003. 361: 512–519. [PubMed] [Google Scholar] 7. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, Subramanian S, Seedorf H, Goodman AL, et al.Долгосрочная стабильность микробиоты кишечника человека. Наука. 2013; 341: 1237439. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Клементе Дж. К., Урселл Л. К., Парфри Л. В., Найт Р. Влияние микробиоты кишечника на здоровье человека: комплексный взгляд. Клетка. 2012; 148: 1258–1270. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Камада Н., Со Су, Чен Г. Ю., Нуньес Г. Роль кишечной микробиоты в иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 321–335. [PubMed] [Google Scholar] 10. Камада Н., Чен Г.Й., Инохара Н., Нуньес Г.Контроль болезнетворных микроорганизмов и патобионтов микробиотой кишечника. Nat Immunol. 2013; 14: 685–690. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Тернбо П.Дж., Бэкхед Ф., Фултон Л., Гордон Дж. Ожирение, вызванное диетой, связано с заметными, но обратимыми изменениями в микробиоме дистального отдела кишечника мыши. Клеточный микроб-хозяин. 2008; 3: 213–223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека. Природа.2012; 489: 220–230. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Тамбурини С., Шен Н., Ву ХК, Клементе Дж. С.. Микробиом в раннем возрасте: последствия для здоровья. Nat Med. 2016; 22: 713–722. [PubMed] [Google Scholar] 14. Моя А., Феррер М. Устойчивость кишечной микробиоты, вызванная функциональной избыточностью, подвергается нарушениям. Trends Microbiol. 2016; 24: 402–413. [PubMed] [Google Scholar] 15. Уиллинг Б.П., Рассел С.Л., Финли ББ. Сдвиг баланса: влияние антибиотиков на мутуализм хозяина и микробиоты. Nat Rev Microbiol.2011; 9: 233–243. [PubMed] [Google Scholar] 16. Секиров И., Там Н.М., Йогова М., Робертсон М.Л., Ли Ю., Лупп С. и др. Вызванные антибиотиками нарушения микробиоты кишечника изменяют восприимчивость хозяина к кишечной инфекции. Заражение иммунной. 2008. 76: 4726–4736. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Потгитер М., Бестер Дж., Келл Д. Б., Преториус Э. Микробиом спящей крови при хронических воспалительных заболеваниях. FEMS Microbiol Rev.2015; 39: 567–591. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Эллисон SD, Мартини JB.Доклад коллоквиума: устойчивость, устойчивость и избыточность в микробных сообществах. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105 (Приложение 1): 11512–11519. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Бекаттини С., Таур Ю., Памер Э.Г. Изменения микробиоты кишечника и заболевания, вызванные антибиотиками. Тенденции Мол Мед. 2016; 22: 458–478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Comte J, Fauteux L, Del Giorgio PA. Связь между метаболической пластичностью и функциональной избыточностью в сообществах пресноводного бактериопланктона.Front Microbiol. 2013; 4: 112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Лэнгдон А., Крук Н., Дантас Г. Влияние антибиотиков на микробиом на протяжении всего развития и альтернативные подходы к терапевтическому модуляции. Genome Med. 2016; 8: 39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. ДиДжиулио Д.Б., Ромеро Р., Амоган Х.П., Кусанович Дж.П., Бик Э.М., Готч Ф. и др. Распространенность, разнообразие и изобилие микробов в околоплодных водах во время преждевременных родов: молекулярное исследование и исследование на основе культуры.PLoS One. 2008; 3: e3056. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Бонхофф М, Дрейк Б.Л., Миллер С.П. Влияние стрептомицина на восприимчивость кишечного тракта к экспериментальной сальмонеллезной инфекции. Proc Soc Exp Biol Med. 1954. 86: 132–137. [PubMed] [Google Scholar] 26. Панда С., Эль-Хадер I, Каселлас Ф., Лопес Виванкос Дж., Гарсия Корс М., Сантьяго А. и др. Кратковременное действие антибиотиков на микробиоту кишечника человека. PLoS One. 2014; 9: e95476. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Перес-Лопес А., Бенсен Дж., Нуччио С.П., Раффателлу М.Иммунитет слизистых оболочек к болезнетворным кишечным бактериям. Nat Rev Immunol. 2016; 16: 135–148. [PubMed] [Google Scholar] 28. Шуберт AM, Sinani H, Schloss PD. Вызванные антибиотиками изменения микробиоты кишечника мышей и последующие эффекты на устойчивость к колонизации против Clostridium difficile. MBio. 2015; 6: e00974. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Прюдом М., Аттайек Л., Санчес Дж., Мартин Б., Клаверис Дж. П. Стресс антибиотиками вызывает генетическую трансформируемость человеческого патогена Streptococcus pneumoniae.Наука. 2006; 313: 89–92. [PubMed] [Google Scholar] 30. Gipponi M, Sciutto C, Accornero L, Bonassi S, Raso C, Vignolo C и др. Оценка изменений кишечной бактериальной флоры у пациентов, длительно принимающих пероральный прием бакампициллина или амоксициллина: случайное исследование. Химиотерапия. 1985; 4: 214–217. [PubMed] [Google Scholar] 31. Nord CE, Sillerström E, Wahlund E. Влияние тигециклина на нормальную микрофлору ротоглотки и кишечника. Антимикробные агенты Chemother. 2006; 50: 3375–3380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32.Джернберг С., Лёфмарк С., Эдлунд С., Янссон Дж. Долгосрочное экологическое влияние приема антибиотиков на микробиоту кишечника человека. ISME J. 2007; 1: 56–66. [PubMed] [Google Scholar] 33. Jakobsson HE, Jernberg C, Andersson AF, Sjölund-Karlsson M, Jansson JK, Engstrand L. Кратковременное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. PLoS One. 2010; 5: e9836. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Гибсон М.К., Ван Б., Ахмади С., Бернем К.А., Тарр П.И., Уорнер Б.Б. и др.Динамика развития микробиоты кишечника недоношенных новорожденных и резистома к антибиотикам. Nat Microbiol. 2016; 1: 16024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. McFarland LV. Использование пробиотиков для коррекции дисбактериоза нормальной микробиоты после болезни или разрушительных событий: систематический обзор. BMJ Open. 2014; 4: e005047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Детлефсен Л., Хусе С., Согин М.Л., Релман Д.А. Всестороннее воздействие антибиотика на микробиоту кишечника человека, что выявлено глубоким секвенированием 16S рРНК.PLoS Biol. 2008; 6: e280. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Детлефсен Л, Релман Д.А. Неполное восстановление и индивидуальные ответы микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4554–4561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Hill DA, Hoffmann C, Abt MC, Du Y, Kobuley D, Kirn TJ и др. Метагеномные анализы выявляют вызванные антибиотиками временные и пространственные изменения кишечной микробиоты с соответствующими изменениями гомеостаза иммунных клеток.Mucosal Immunol. 2010; 3: 148–158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и др. Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: многомерный подход. Кишечник. 2013; 62: 1591–1601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Гарретт В.С., Галлини С.А., Яцуненко Т., Мишо М., Дюбуа А., Делани М.Л. и др. Enterobacteriaceae действуют совместно с микробиотой кишечника, вызывая спонтанный и передаваемый от матери колит.Клеточный микроб-хозяин. 2010. 8: 292–300. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Spees AM, Wangdi T., Lopez CA, Kingsbury DD, Xavier MN, Winter SE и др. Воспаление, вызванное стрептомицином, усиливает колонизацию кишечника Escherichia coli за счет нитратного дыхания. MBio. 2013; 4: e00430 – e00413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Winter SE, Winter MG, Xavier MN, Thiennimitr P, Poon V, Keestra AM и др. Нитрат, полученный из организма хозяина, ускоряет рост кишечной палочки в воспаленном кишечнике. Наука. 2013; 339: 708–711.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Yoon MY, Min KB, Lee KM, Yoon Y, Kim Y, Oh YT и др. Один ген комменсального микроба влияет на восприимчивость хозяина к кишечной инфекции. Nat Commun. 2016; 7: 11606. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Ли М., Ван Б., Чжан М., Ранталайнен М., Ван С., Чжоу Х. и др. Симбиотические кишечные микробы модулируют метаболические фенотипы человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 2117–2122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Келли CJ, Zheng L, Campbell EL, Saeedi B., Scholz CC, Bayless AJ, et al.Перекрестное взаимодействие между короткоцепочечными жирными кислотами, полученными из микробиоты, и HIF кишечного эпителия усиливает барьерную функцию ткани. Клеточный микроб-хозяин. 2015; 17: 662–671. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Сэмюэл Б.С., Гордон Джи. Гуманизированная модель гнотобиотической мыши мутуализма «хозяин-архей-бактерия». Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103: 10011–10016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Беленгер А., Дункан С.Х., Колдер А.Г., Холтроп Дж., Луис П., Лобли Г.Е. и др. Два пути метаболического перекрестного питания между Bifidobacterium adolescentis и анаэробами, продуцирующими бутират, из кишечника человека.Appl Environ Microbiol. 2006. 72: 3593–3599. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Ley RE. Использование микробиоты для уничтожения патогена: сладкоежки Clostridium difficile. Nat Med. 2014; 20: 248–249. [PubMed] [Google Scholar] 49. Нг К.М., Феррейра Дж. А., Хиггинботтом С. К., Линч Дж. Б., Кашьяп П.С., Гопинатх С. и др. Высвобожденные микробиотой сахара хозяина способствуют распространению кишечных патогенов после приема антибиотиков. Природа. 2013; 502: 96–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Грицковиан А. Дж., Були Д. М., Веймер Британская Колумбия, Зонненбург Дж. Л.Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфицированию C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 16: 770–777. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Curtis MM, Hu Z, Klimko C, Narayanan S, Deberardinis R, Sperandio V. Кишечный комменсальный Bacteroides thetaiotaomicron обостряет кишечную инфекцию за счет изменения метаболического ландшафта. Клеточный микроб-хозяин. 2014. 16: 759–769. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Winter SE, Thiennimitr P, Winter MG, Butler BP, Huseby DL, Crawford RW и др.Воспаление кишечника является акцептором респираторных электронов для сальмонелл. Природа. 2010; 467: 426–429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Ривера-Чавес Ф., Чжан Л.Ф., Фабер Ф., Лопес К.А., Биндлосс МХ, Олсан Э.Е. и др. Истощение кишечной микробиоты клостридий, продуцирующих бутират, вызывает аэробное распространение сальмонелл в просвете. Клеточный микроб-хозяин. 2016; 19: 443–454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Лопес Калифорния, Ривера-Чавес Ф, Биндлосс МХ, Боймлер А.Дж. Периплазматическая нитратредуктаза NapABC поддерживает рост в просвете серовара Typhimurium Salmonella enterica во время колита.Заражение иммунной. 2015; 83: 3470–3478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. Обилие и разнообразие углеводно-активных ферментов в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 2013; 11: 497–504. [PubMed] [Google Scholar] 57. Донохо Д.Р., Гарге Н., Чжан Х, Сан В., О’Коннелл TM, Бангер М.К. и др. Микробиом и бутират регулируют энергетический обмен и аутофагию в толстой кишке млекопитающих. Cell Metab. 2011; 13: 517–526. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58.Эспей МГ. Роль градиентов кислорода в формировании окислительно-восстановительных отношений между кишечником человека и его микробиотой. Free Radic Biol Med. 2013; 55: 130–140. [PubMed] [Google Scholar] 59. Lessa FC, Mu Y, Bamberg WM, Beldavs ZG, Dumyati GK, Dunn JR, et al. Бремя инфекции Clostridium difficile в США. N Engl J Med. 2015; 372: 825–834. [PubMed] [Google Scholar] 60. Келли С.П., Поулакис С., Ламонт Дж. Т.. Колит Clostridium difficile. N Engl J Med. 1994; 330: 257–262. [PubMed] [Google Scholar] 61.Джонстон BC, Ma SS, Голденберг JZ, Thorlund K, Vandvik PO, Loeb M, et al. Пробиотики для профилактики диареи, связанной с Clostridium difficile: систематический обзор и метаанализ. Ann Intern Med. 2012; 157: 878–888. [PubMed] [Google Scholar] 62. Martz SL, McDonald JA, Sun J, Zhang YG, Gloor GB, Noordhof C и др. Введение определенной микробиоты оказывает защитное действие на мышиной модели инфекции Salmonella. Научный доклад 2015; 5: 16094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Баккен Дж.С., Бороды Т., Брандт Л.Дж., СП Брилл, Демарко Д.С., Франзос М.А. и др.Лечение инфекции Clostridium difficile с помощью трансплантации фекальной микробиоты. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9: 1044–1049. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Бороды Т.Дж., Хоруц А. Трансплантация фекальной микробиоты и новые применения. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2011; 9: 88–96. [PubMed] [Google Scholar] 65. Хассетт DJ, Элкинс Дж. Г., Ма Дж. Ф., Макдермотт Т. Р.. Чувствительность биопленок Pseudomonas aeruginosa к биоцидам: использование перекиси водорода в качестве модельного противомикробного агента для изучения механизмов устойчивости.Методы Энзимол. 1999; 310: 599–608. [PubMed] [Google Scholar] 66. Шульц М. Клиническое использование E. coli Nissle 1917 при воспалительном заболевании кишечника. Воспаление кишечника. 2008; 14: 1012–1018. [PubMed] [Google Scholar] 67. Хемпель С., Ньюберри С.Дж., Махер А.Р., Ван З., Майлз Дж. Н., Шанман Р. и др. Пробиотики для профилактики и лечения диареи, связанной с антибиотиками: систематический обзор и метаанализ. ДЖАМА. 2012; 307: 1959–1969. [PubMed] [Google Scholar] 68. Гаро М.Г., Шерман П.М., Уокер В.А. Пробиотики и микробиота кишечника в здоровье и болезнях кишечника.Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2010; 7: 503–514. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]антибиотиков изменяют микробиом кишечника и здоровье хозяина
Кредит: Юлия Петрова / Alamy Stock Photo
Антибиотики действуют не только на бактерии, вызывающие инфекции, но и на микробиоту, живущую там. Хотя этот побочный эффект давно осознали, достижения в технологиях секвенирования позволили детально изучить, как антибиотики изменяют микробиом кишечника.
Хотя состав микробиоты кишечника варьируется от человека к человеку, сообщество каждого человека остается относительно стабильным с течением времени (этап 7). В 2008 году Релман и его коллеги изучили трех здоровых людей и показали, что лечение ципрофлоксацином влияет на численность примерно одной трети бактериальных таксонов в образцах фекалий. Эти изменения уменьшили таксономическое богатство, разнообразие и равномерность сообщества. Хотя большинство бактериальных групп восстановилось после лечения, некоторые таксоны не восстановились (даже через шесть месяцев), и уровень восстановления варьировал между людьми.Последующее исследование показало, что второй курс ципрофлоксацина имел аналогичные эффекты. Не было корреляции между величиной сдвига микробиома при первом и втором сеансах лечения у любого человека; каждое лечение было очередным «броском кости».
Из-за тесных связей между резидентной микробиотой и хозяином такое нарушение микробиоты антибиотиками может повлиять на физиологию хозяина и потенциально на его здоровье. Действительно, одно исследование показало, что введение антибиотиков молодым мышам увеличивало ожирение и уровни метаболических гормонов в крови, а трансплантация фекалий от мышей, леченных антибиотиками, мышам, свободным от микробов, передала метаболический фенотип.Помимо воздействия на метаболизм, микробиота кишечника также тесно взаимодействует с иммунной системой хозяина и влияет на нее, и, таким образом, нарушения микробиома могут повлиять на развитие ряда аутоиммунных, воспалительных и аллергических заболеваний.
Лечение мышей антибиотиками с рождения также изменяет экспрессию генов и количество клеток, регулирующих иммунные реакции. Импульсное лечение антибиотиками увеличивало частоту диабета типа 1 у восприимчивых мышей, и относительные уровни противовоспалительных Т-клеток были ниже у этих мышей (до начала заболевания), чем у нелеченных мышей.Лечение новорожденных антибиотиками увеличивало восприимчивость взрослых мышей к псориазу, индуцированному имиквимодом.
Подобные наблюдения были сделаны для астмы. У детей, которые подвергаются воздействию антибиотиков в первый год жизни, риск развития астмы несколько повышается, и этот риск увеличивается с увеличением количества курсов антибиотиков. Регрессионный анализ детей с астмой показал, что раннее воздействие антибиотиков является фактором риска. Численность родов Faecalibacterium , Lachnospira , Veillonella и Rothia (FLVR) снизилась у детей в возрасте трех месяцев, которые лечились антибиотиками и позже у них развилась астма.В экспериментах по переносу фекалий одного из этих детей добавление FLVR уменьшало тяжесть заболевания на мышиной модели астмы. Изменения в составе сообщества сопровождались изменениями метаболитов, таких как ацетат, короткоцепочечная жирная кислота, которая, как известно, влияет на метаболизм и иммунную функцию хозяина. В другом исследовании воздействие антибиотика ванкомицина в раннем возрасте действительно увеличивало иммуноглобулин Е и снижало уровни регуляторных Т-клеток у мышей.
Исследование, посвященное нарушению антибиотиков микробиоты кишечника и риску развития воспалительного заболевания кишечника, также показало, что передача нарушенной микробиоты кишечника от матери мышей их новорожденным детенышам способствовала и ускоряла развитие воспаления кишечника у потомства.
Определенные меры могут помочь восстановить микробное сообщество кишечника до исходного состояния, если потребуются антибиотики. Например, Элинав и его коллеги недавно обнаружили, что введение определенных пробиотиков затрудняет, а аутологичная фекальная трансплантация помогает восстановить микробиом.
Наблюдение за тем, что микробиом кишечника может быть постоянно нарушен даже при краткосрочном лечении или лечении низкими дозами антибиотиков, и что это изменение может иметь долгосрочные последствия для здоровья, предостерегает от широко распространенного и потенциально ненужного использования антибиотиков, особенно у молодых детям и беременным женщинам, и показывает, что антибиотики не следует считать безвредными.Однако это также вселяет надежды на модуляцию микробиома в качестве терапевтического лечения иммунных состояний.
Дополнительная литература
Willing, C.P. et al. Сдвиг баланса: влияние антибиотиков на мутуализм хозяина и микробиоты. Nat. Rev. Microbiol. 9 , 233–243 (2011).
Как предотвратить диарею при приеме антибиотиков — Клиника Кливленда
Когда вам нужно принимать антибиотики для лечения бактериальной инфекции, последнее, что вы хотите сделать, — это добавить в смесь дополнительных симптомов.
Клиника Кливленда — некоммерческий академический медицинский центр. Реклама на нашем сайте помогает поддерживать нашу миссию. Мы не поддерживаем продукты или услуги, не принадлежащие Cleveland Clinic. Политика
Тем не менее, многие люди страдают от расстройства желудка при приеме антибиотиков. Диарея — обычное дело. А также спазмы в животе и газы. В худших случаях длительное использование антибиотиков может даже привести к C. diff , тяжелой инфекции, вызывающей колит или воспаление толстой кишки.
«Проблема в том, что когда вы пытаетесь убить бактерии в пазухах, легких или в другом месте, антибиотики также убивают бактерии, которые живут в вашем кишечнике и поддерживают здоровье пищеварительной системы», — говорит доктор семейной медицины Майкл Рабовский.
Эти побочные эффекты — одна из многих причин, по которым эксперты предостерегают от чрезмерного использования антибиотиков. Но когда вам действительно нужно принимать их для борьбы с инфекцией, вы также можете принять меры для предотвращения или сведения к минимуму диареи и других проблем с желудком.
Сила пробиотиков
Это может показаться странным: вы принимаете антибиотиков , так разве пробиотиков не отменит пользу вашего лечения?
Однако пробиотики добавляют в вашу пищеварительную систему полезные бактерии, а не бактерии, вызывающие инфекции. Они не влияют на лечение антибиотиками. Лечат только побочные эффекты.
«Было доказано, что больше всего помогает в предотвращении диареи прием пробиотиков одновременно с приемом антибиотиков», — сказал д-р.- говорит Рабовский. Он отмечает, что обзоры исследований показывают, что пробиотики эффективны как при обычной диарее, связанной с антибиотиками, так и при диарее, связанной с C. diff . Они также помогают при побочных эффектах, таких как спазмы и газы.
Пробиотики бывают нескольких видов. Наиболее часто изучаются пробиотики на основе Lactobacillus rhamnosus- и Saccharomyces boulardii- на основе диареи, связанной с антибиотиками. Пробиотики выпускаются в капсулах, таблетках, порошках и даже в жидкой форме.
При таком большом количестве вариантов обязательно проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо пробиотики, как и при приеме любых других добавок. Пробиотики могут быть вредными для людей с иммунодефицитом или тех, кто серьезно ослаблен.
Смотрите, что вы едите
Вы бы предпочли получать пробиотики из пищи? Многие виды йогурта содержат пробиотики. Ищите на этикетке слова «активные и живые культуры». Доктор Рабовский часто рекомендует один или два простых греческих йогурта в день пациентам, принимающим антибиотики.
Однако, если молочные продукты вызывают проблемы с желудком, не употребляйте другие молочные продукты, принимая антибиотики.
«Люди, которые имеют больше симптомов со стороны ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), действительно, как правило, имеют больше побочных эффектов со стороны ЖКТ при приеме антибиотиков, по крайней мере, эпизодически», — говорит д-р Рабовский. «Это очень индивидуально».
Это означает, что продукты, вызывающие у вас проблемы с желудком, могут быть полезны для кого-то другого, так что доверяйте своей интуиции. Если острая пища обычно является причиной расстройства желудка, избегайте их при приеме антибиотиков.Если сахар — ваш спусковой крючок, следите за своим пристрастием к сладкому. И хотя клетчатка обычно важна для пищеварения, вам может потребоваться снизить потребление, если диарея обострится во время приема антибиотиков.
Взять с едой или без?
Проверьте этикетку на ваших антибиотиках. Рекомендуется ли принимать их во время еды или натощак?
В любом случае следуйте инструкциям. Некоторые антибиотики лучше всасываются натощак, поэтому не стоит ограничивать их эффективность.Но если на этикетке написано: «Принимайте во время еды», прием таблеток во время еды может помочь облегчить проблемы с желудком.
Помимо вышеперечисленных особенностей, все еще применимы старые добрые советы по лечению диареи. Пейте много воды, чтобы избежать обезвоживания, и при необходимости используйте регидратирующие напитки с высоким содержанием электролитов. Избегайте алкоголя и кофеина, если они усугубляют диарею. Имейте в виду, что алкоголь может вызвать серьезные реакции, когда вы принимаете определенные антибиотики, поэтому также проверьте этикетку на наличие этой информации.Придерживайтесь более мягкой диеты, чем обычно.
Лучше проявлять осторожность, чем столкнуться с неприятными побочными эффектами.
«Здравый смысл подсказывает, что вы нарушите естественный баланс с помощью антибиотиков, — говорит доктор Рабовски, — поэтому все, что вызывает у вас желудочно-кишечные симптомы, может усугубить побочные эффекты».
Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера для приема файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
- Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
- Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
- Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.
антибиотиков испортили мне кишечник. Что теперь?
«Лучше перестраховаться, чем сожалеть» — таковы были последние слова Андреа Дюкло.Она сказала это себе, когда принимала рецепт на антибиотики около двух лет назад. Сейчас 32-летняя основательница блога о стиле жизни OhDearDrea в Уэст-Палм-Бич, штат Флорида, недавно вернулась из почти трехнедельной поездки в Индию с некоторым расстройством пищеварения и порезом, которым она не хотела заразиться. Антибиотики казались очевидным следующим шагом, и врач ее местной клиники согласился.
(Getty Images)
Но Дюкло сожалел больше, чем убегал. Как только она начала курс антибиотиков — типа широкого спектра действия, часто применяемого при серьезных инфекциях, — у нее поднялась температура и усилились все более сильные боли в теле, которые пронеслись от ступней до макушки.
«Однажды после начала приема антибиотиков это была нисходящая спираль, — вспоминает Дюкло. «Я дошел до того, что не мог встать с постели, чтобы ходить». Врачи проверили ее на наличие экзотических болезней, переносимых комарами, таких как чикунгунья, но результат оказался отрицательным.
Через неделю после прекращения приема препарата симптомы Дюкло ухудшились — теперь она включала диарею, из-за которой она бегала в туалет до 20 раз в день. Она похудела на 15 фунтов за две недели. «Это был кошмар», — говорит она.
Только когда Дюкло провела собственное отчаянное исследование на больничной койке, она попросила пройти тест на Clostridium difficile (он же C.diff) инфекция. Состояние обычно возникает, когда антибиотики уничтожают «хорошие» бактерии кишечника и позволяют «плохим» бактериям Clostridium difficile процветать. Тест оказался положительным.
«Я был рад, наконец, получил этот ответ, но в моем теле все еще происходило так много всего», — говорит Дюкло, которому прописали антибиотик, нацеленный на C. diff, но он не начал чувствовать себя даже слегка функциональным для около пяти месяцев. Даже сегодня у нее наблюдаются остаточные симптомы, такие как звон в ушах и скрежетание зубами.
«Не было бы этого, если бы мне поставили диагноз раньше или с этим справились бы раньше?» она задается вопросом.
Антибиотики — не панацеяАнтибиотики произвели революцию в здоровье человека и значительно увеличили продолжительность жизни. Они представляют собой изобретение, спасающее жизнь: попросту говоря, их задача — убивать бактерии, вызывающие такие заболевания, как инфекции мочевыводящих путей и пневмония, а также предотвращать рост болезнетворных бактерий в уязвимых местах, например в ранах.
Антибиотики имеют давнюю репутацию безвредных и поэтому часто используются при таких состояниях, как ангина, которую они редко эффективно лечат, — говорит доктор Юджин Б. Чанг, профессор и исследователь Чикагского университета и член научный консультативный совет Центра исследований и образования кишечного микробиома Американской гастроэнтерологической ассоциации.
«Следствием этого является то, что мы стали выдавать антибиотики не только людям с болью в горле и обычными недугами, но даже здоровым людям в качестве коленного рефлекса, если кто-то приходит с недугом», — говорит он.
Это проблема по нескольким причинам, не последней из которых является уничтожение кишечных бактерий, необходимых для поддержания многих аспектов здоровья. Чрезмерное употребление или неосторожное использование антибиотиков в раннем возрасте кажется особенно проблематичным для будущего здоровья кишечника и правильного функционирования иммунной системы. Исследования Чанга на мышах показывают, что даже некоторые женщины, принимающие определенные антибиотики во время беременности, могут негативно повлиять на микробиом их будущих детей.
«Эти микробы, которые вы получаете от своей матери, очень важны в молодом возрасте, потому что они учат иммунную систему не реагировать на типы (здоровых) микробов, которые живут в вашем кишечнике», — говорит он.
В идеале следует полностью избегать ненужного использования антибиотиков. Но на самом деле многие люди, подобные Дюкло, уже страдают от желудочно-кишечных последствий. Многие люди задаются вопросом, окажутся ли эффекты постоянными, но для многих эффекты можно обратить вспять.
В то время как Чанг говорит, что трансплантация фекальной микробиоты является многообещающим средством лечения трудноизлечимых состояний, таких как инфекции C. diff, на данный момент наиболее распространенным подходом к исцелению кишечника является прием пищи.
Изменения образа жизни, которые вы можете внестиЕсли вы недавно проходили курс антибиотиков и обнаружили, что у вас проблемы с последствиями неисправной пищеварительной системы, поговорите со специалистом в области здравоохранения. о тонкой настройке диеты и подумайте о внесении следующих изменений:
1.Избавьтесь от продуктов, вызывающих стресс.
Исключите продукты, которые могут вызывать расстройство пищеварения: а именно добавки, содержащиеся в некоторых сильно обработанных пищевых продуктах, таких как искусственные подсластители и эмульгаторы. Возможно, вы захотите исключить другие продукты, которые, как вы знаете, вызывают проблемы. Хотя Дюкло всегда была относительно здоровой (и веганской) едой, теперь она полностью избегает раздражающих кишечник блюд, таких как пицца и начо, и отказалась от глютена и рафинированного сахара.
2. Замените их более легко усваиваемыми цельными продуктами.
Вместо того, чтобы есть продукты, которые беспокоят желудок, употребляйте такие продукты, как фрукты и овощи, которые являются хорошими источниками растворимой клетчатки, которая помогает поддерживать полезные кишечные бактерии, поскольку они используют растворимую клетчатку в качестве источника энергии. К продуктам с высоким содержанием растворимой клетчатки относятся:
- Бобовые, фасоль и чечевица.
- Цитрусовые, такие как апельсины и грейпфрут.
- Крестоцветные овощи, например брокколи.
- Дыни, груши, инжир и яблоки.
- Овсянка.
- Сквош.
Дюкло, который придерживается диеты, состоящей на 80% из углеводов, которые легче усваиваются организмом, чем жиры и белки, рекомендует смешивать фрукты и овощи в смузи или супах, если они плохо сидят или не имеют хорошего вкуса.
Ферментированные продукты, такие как йогурт, чайный гриб и кефир, содержат активные культуры, штаммы полезных бактерий, которые могут помочь восстановить популяцию кишечной флоры после приема антибиотиков.
Некоторые врачи также рекомендуют принимать добавки с пробиотиками, особенно если недавний курс антибиотиков привел к диарее.Поговорите со своим врачом о том, какой из них лучше всего подходит для вашей ситуации. Дюкло говорит, что сначала она принимала пробиотики ежедневно, но теперь она в основном использует их только при необходимости, например, во время путешествий.
4. Измените свой образ жизни.
Так же, как кишечник влияет почти на все аспекты здоровья, почти все аспекты здоровья влияют на кишечник. Ники Стрили, диетолог из Портленда, штат Орегон, специализирующаяся на здоровье пищеварительной системы, говорит, что «полноценный сон, управление стрессом и достаточное количество упражнений — все это также важные части головоломки.