Таблетки что пропало молоко: инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Содержание

Гормональные и негормональные противозачаточные средства во время грудного вскармливания

Противозачаточные меры для кормящих грудью женщин имеют важное значение во всем мире. Отсрочка последующей беременности улучшает здоровье женщин и детей. Каждый год миллионы женщин решают, следует ли им принимать контрацептивы после рождения ребенка. Это решение включает в себя вид контрацептивов и время, когда начать их использовать. Исследователи и работники здравоохранения обсуждают эти вопросы. Некоторые опасаются, что гормоны могут повлиять на грудное молоко и, следовательно, рост ребенка. В идеале, противозачаточные средства не должны влиять на качество или количество грудного молока, или рост ребенка. Определение лучшего времени для начала контрацепции также имеет важное значение. При неопределенном возврате месячных циклов женщина может забеременеть снова.

Комбинированные средства контрацепции содержат гормоны эстроген и прогестин. Другие виды контрацепции содержат либо только прогестин, либо не содержат гормонов. Мы рассмотрели, влияет ли комбинированная контрацепция или методы контрацепции с исключительно прогестином на грудное вскармливание больше, чем другие методы. Мы провели компьютерный поиск рандомизированных испытаний противозачаточных мер, используемых во время грудного вскармливания, по 2 марта 2015 года. Эти испытания сравнивали гормональные методы контрацепции с другими гормональными методами, либо с плацебо (метод «пустышки»). Мы также рассмотрели списки литературы, чтобы найти испытания. При разработке первоначального обзора, мы также обращались к исследователям (писали письма), чтобы найти другие исследования.

Мы включили в этот обзор 11 исследований, с участием в общей сложности 1482 женщин. Эти испытания рассматривали многие методы: таблетки, импланты, инъекционные ‘Депо’ препараты и гормональное внутриматочное устройство (ВМУ). Некоторые более старые отчеты не имеют достаточного объема данных. В большинстве испытаний не было замечено серьезных различий в связи с использованием гормональных противозачаточных мер. В двух из восьми испытаний было отмечено меньшее грудное вскармливание у женщин, использующих гормональные противозачаточные средства. Одним из них была комбинированная таблетка с немногими результатами, а другим — гормональное ВМУ. В одном исследовании, дети из группы, в которой матери установили импланты, набрали больше веса, чем те, чьи матери не принимали никакие противозачаточные средства, но дети в группе «Депо» препаратов набрали еще больше веса. Два испытания отметили, что комбинированные таблетки оказывают негативное влияние на объем грудного молока или его качество (содержание компонентов). В одном из отчетов об этих испытаниях было мало данных. В другом был показан меньший объем молока у женщин, принимающих комбинированные таблетки, чем у женщин, принимающих таблетки только с прогестином.

Мы нашли мало информации о каких-либо конкретных противозачаточных методах, обычно было два исследования на метод. Результаты не были согласующимися (совместимыми) во всех испытаниях. В целом, данные были среднего качества. Результаты лучшего качества показали незначительное влияние контрацепции на грудное вскармливание или рост младенцев.

Биологически активная добавка Леовит лактогон 20таблеток

Заметили, что грудного молока стало меньше? Используйте БАД “Лактогон”! Он разработан специально для сохранения и поддержки грудного вскармливания при недостаточной лактации. Дополнительно в нем содержится йод. При недостатке йода снижается образование гормонов щитовидной железы, приводящее к снижению интеллекта, прибавке массы тела. Дефицит йода в детстве ведет к отставанию в умственном и физическом развитии, плохо развиваются мозг и костная система.

Биологически активная добавка к пище:

Основу составляют компоненты, содержащие природные биологически активные вещества с лактогонной активностью
Компоненты обеспечивают стимуляцию лактации путем увеличения в 1,5-2 раза суточного объема молока у кормящих женщин*
Увеличение объема молока у кормящих женщин наступает уже на 2-3-й день приема*
Дополнительный источник йода
Эффективность клинически доказана

*По результатам клинического испытания БАД “Лактогон”.

Назначение: в качестве биологически активной добавки к пище для кормящих женщин — дополнительного источника йода.

Рекомендации к применению:

для эффективного стимулирования лактации и улучшения качества грудного молока;

при гипогалактии – уменьшении объема грудного молока или продолжительности лактации;

кормящим женщинам в периоды уменьшения продукции молока (не связано с гипогалактией):

лактационные кризы, связанные с гормональными перестройками организма. Они часто совпадают с менструальным циклом у женщин, а также случаются из-за усталости или стрессовой ситуации. Лактационные кризы чаще всего возникают на 3-6-й неделе, 3-м, 4-м и 7-м месяце лактации.
голодные кризы – малыш начинает расти очень быстро и ему не хватает того количества молока, которого хватало раньше. Чаще всего это случается на 4-й неделе, а также на 3-й, 7-й и 11-й месяце лактации.

кормящим женщинам по 1 таблетке 4 раза в день во время еды. Продолжительность приема – 1 месяц. При необходимости курс можно повторить.

Ограничения по использованию: Противопоказана при индивидуальной непереносимости компонентов, диабете, беременным женщинам. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом. Лицам, страдающим заболеванием щитовидной железы, перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом-эндокринологом.

Состав: сахар, крахмал картофельный, овсяная мука, морковь, агент антислеживающий — кальция стеарат, имбирь, крапивы лист, молочко маточное пчелиное (экстракт), укропа плоды, душицы трава, витамин С, стабилизатор — поливинилпирролидон, калия йодид.

Условия хранения: В сухом, защищенном от света месте, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Пищевая ценность: Энергетическая ценность в 1 таблетке (0,55 г) — 0 кКал

Габариты упаковки: 10,4 см х 10,9 см х 1,9 см

Вес упаковки: 11 г

Кровотечения, пропало молоко — Вопрос гинекологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 72 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 97.46% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Отзывы хороших мам / Nutrilak

Ирина 09-08-2019

Мне очень нравится эта смесь. Действительно эффективно и для меня очень вкусно. На сегодняшний день это продукт N1 для увеличения лактации. Незнаю как в России, но в Казахстане я думаю она несовсем доступна все из-за цены. Дороговато. Но мне очень нравится. Делайте акционные скидки на свою продукцию было бы очень приятно и главное доступно.

Наталья 07-08-2019

Много смеси перепробовали, но не могли найти подходящую, и спасибо Нутрилак премиум, что заботятся о малышах и их здоровье, начали кушать Нутрилак безлактозный, вкус очень приятный! После чего с удовольствием перешли на прумиум 2 и 3 сейчас пьем с удовольствием!

Алсу 07-07-2019

Спасибо большое за качественный товар! Моему ребёнку в реанимации давали вашу смесь, придя домой, приобрела тоже ее, была очень приятно удивлена, качеству и доступности ( Нутрилак Премиум).

Ольга Воронцова 10-06-2019

Кормила сына грудью до 2 лет. За это время было несколько кризов, когда мы были в 1 шаге от смеси. Я сторонник ГВ и смесь для меня очень страшная штука. Честно мне не нравится вкус Лактамила, но молока от него всегда становилось больше. В данном случае польза сильно больше травяного привкуса, который можно потерпеть.

Анна 04-06-2019

На 3 месяце кормления грудью был сильный стресс. Молоко резко пропало. В панике я скупала все чаи для лактации. В итоге спас меня Лактамил.

Nadezhda86 15-05-2019

Сначала абсолютно не верила в эффект средства. Но вкус манго нравился. Трудно отказать себе в приятном напитке, который вроде как для пользы. А после получения анализов крови была в шоке, Фемилак действует!

Nadezhda86 15-05-2019

Екатерина Михалова 09-04-2019

Порадовал богатый состав с жирными кислотами Омега 3 и 6, пребиотиками, нуклеотидами и лютеином. И если пребиотики более менее часто встречаются в смесях, то наличие нуклеотидов и лютеина можно считать подарком судьбы, ибо это очень редкие гости в составе смесей.

Лена Мусихина 04-04-2019

Я не могу глотать большие таблетки и витамины. Когда я сказала об этом своему гинекологу, она посоветовала попить Фемилак. Он содержит Омега-3 и все значимые витамины.

Лена Мусихина 04-04-2019

Ольга Андреева 04-04-2019

По мне, так состав хороший, есть лютеин, который полезен для зрения (если не ошибаюсь, то только в Нутрилаке он присутствует) не самый высокий показатель осмолярности, что тоже хорошо.

Ирина Кисина 18-03-2019

Хочется сказать огромное спасибо! Благодаря Вам,перейдя на смесь Нутрилак Гипоаллергенный мы справились с аллергией,после чего перешли на обычный Нутрилак Премиум.От запоров помогает Нутрилак Антирефлюксный,а колики уменьшали Нутрликаком Кисломолочным! Малышка ест смесь с удовольствием! Так же огромное спасибо специалистам за ответы на наши вопросы!

Наталья Кайсина 02-10-2018

Хотелось бы сказать большое СПАСИБО производителям такой замечательной смеси как Nutrilak.Моя история началась банально, через месяц после родов у меня заболел зуб…Промучившись сутки я все-таки приняла решение обратится к врачу, предварительно сцедив молока для дочери т.к. в тот момент она была полностью на ГВ.Но как это всегда бывает, пока очередь, пока лечение да и после лечения доктор сказал, что нельзя кормить еще несколько часов, сцеженное молоко закончилось…?Я понимала, что скоро мой ребенок начнёт плакать от голода, и как любая мама конечно же не могла этого допустить! Я зашла в аптеку и попросила посоветовать мне какую-нибудь смесь, т.к. на тот момент сама ничего о них не знала…В тот момент и состоялось наше знакомство с Nutrilak Premium 1, смесью готовой к употреблению. Смесь подошла нам идеально, понравилась и по вкусу и не было никакой отрицательной реакции. Но всё оказалось не так хорошо и радужно…?Через пару дней у меня пропало молоко, видимо сказался стресс от зубной боли или так подействовали лекарства…Я конечно расстроилась, что теперь придется переходить на ИВ, но тут одна знакомая посоветовала мне смесь для повышения лактации…И конечно же это оказалась лактамил? С ее помощью мы смогли перейти на СВ, и это тоже очень хороший результат , ведь сразу молоко пропало от слова совсем… Ну и конечно же в эти дни мама пила свой лактамил, а доча кушала Nutrilak Premium 1, только купили мы уже сухую смесь. У меня перестали лезть волосы и стали крепче ногти, помогли витамины в составе лактамил. Но на этом история не заканчивается…Через неделю СВ у дочери начались проблемы со стулом 🙁 Нам пришлось заменить смесь ( по неопытности я думала, что значит она нам не подошла).Но с новой смесью проблема не ушла,так мы промучились месяц…Я помогала лекарствами, но эффекта не было:( Тогда по совету я решила дать ребенку Nutrilak Premium КМ, и о чудо !!!! Дочь сходила в туалет сама буквально на следующий день! Так мы вернулись к нашему мишке 🙂 И теперь кушаем Nutrilak Premium 1 и два кормления в день Nutrilak Premium КМ. Нашей проблемы как не бывало, доченька развивается, хорошо набирает вес и её не беспокоит животик! Большое спасибо за такую замечательную смесь!!!

P.S: Как говорит мой папа, запас в…Ну в общем очень хорошо, когда он есть??

Татьяна Кирина 21-09-2018

Я и так принимаю NutriMa Фемилак, поскольку это хороший источник витаминов, минералов ,которой очень необходим мамам в качестве дополнительного,но очень нужного и полезного источника питания, тк детки-цветы жизни,но требуют много сил и энергии,которые NutriMa Фемилак восполняет,плюс не содержит сахара,что важно для мам,которые заботятся о своей фигуре после родов. Я как чувствую усталость и истощенность за день,сразу иду принимать этот волшебный напиток и на самом деле силы восполняются и я снова готова заниматься любимым чадом и домом! И это не эффект Плацебо, а реальный результат на практике,на собственном опыте!

Анжелика Агафонова 21-08-2018

Здравствуйте) хотелось бы поблагодарить за смесь кесария бифи, мой малыш появился как раз путём КС. У него были жуткие колики, мне казалось, что он постоянно плачет и этому не будет конца спасибо педиатру, она нам посоветовала вашу смесь-когда мой ребёнок перестал мучиться, я не могу вам передать, как я была рада и благодарна кесарии) наткнулась на вашу группу и вот решила написать.

Лептаден: отзывы о компании

Официальное Представительство ALARSIN

Рекомендует

В последнее время все чаще в Официальное Представительство компании ALARSIN обращаются покупатели с проблемой приобретения не оригинальных препаратов ALARSIN в интернет-магазинах России, Украины и иных стран СНГ, торгующих неофициальной, незарегистрированной продукцией ALARSIN. Покупатели сообщают, что, в целях экономии или, не желая тратить время на ожидание посылки с препаратами, заказанными на официальных сайтах www.alarsin.ru или www.alarsin.com.ua, за покупкой обращаются не к официалам. В итоге, приобретенные препараты оказываются не только не оригинальными, но и имеют неподобающий вид. Вот фрагмент из недавнего диалога с девушкой, которая обратилась в Официальное Представительство ALARSIN с историей о том, что, заказав Мирон на неофициальном российском сайте,торгующем сомнительной продукцией, получила довольно странный препарат: «Клиент 898 2015-06-19 12:33:06 Добрый день! Получила по почте препарат Мирон. Сразу появились вопросы…1. Почему флакон был без коробочки? Сам флакончик, извините, какого-то затасканного вида…2.Какой запах у лекарства? При открытии флакона пахнуло ну просто резко-химическим неприятным запахом…Пока не спешу их принимать…» Поэтому ОБРАЩАЕМ ВАШЕ ВНИМАНИЕ: 1. Если Вы решили пройти курс терапии препаратами ALARSIN, не нужно экономить на своем здоровье: заказывайте препараты только на сайте Официального Представительства (или покупайте в аптеках Украины — список аптек есть на www.alarsin.com.ua) и будьте уверены в высоком качестве продукции. 2. Оригинальная продукция ALARSIN упакована в картонную коробочку с информацией о препарате на украинском языке. На баночке с препаратом наклеен стикер с переводом (состав препарата, рекомендация к использованию и т.д.). Баночка обязательно должна быть опломбирована и иметь защитную фольгу под крышкой. Также в коробочке обязательно должна быть инструкция на украинском/русском языке. Кроме того, посылка сопровождается специальным санитарно-эпидемиологическим заключением, что подтверждает оригинальность и безопасность рецептуры препарата, адаптированной специально под жителей СНГ. 3. Если Вы все-таки сомневаетесь в оригинальности препарата, мы можем проверить это: сообщите нам batch-number, который находится на баночке препарата, и мы сообщим Вам о подлинности приобретенной продукции. Мы заботимся о Вашем здоровье и отвечаем за качество препаратов ALARSIN. Ведь самое главное для человека – это здоровье, а экономить на нем и рисковать им – согласитесь, не выход для преодоления того или иного заболевания.

26.06.15

границ | Оценка термической обработки и обработки pH на деградацию цефтиофура в цельном молоке

Введение

Противомикробные препараты, несомненно, являются одним из важнейших инструментов профилактики и лечения заболеваний. Снижение скорости отбора по лекарственной устойчивости важно как для медицины, так и для ветеринарии. Непродаваемое молоко, также известное как отработанное молоко, — это молоко, не получаемое из-за остатков фармацевтических препаратов от кормящих коров, получающих лекарства по терапевтическим причинам.Чтобы снизить производственные потери из-за отходов молока, 30,6% молочных ферм в США скармливают отработанное молоко телятам до отъема (1). Кормление телят отработанным молоком также связано с нарушением остатков антибиотиков (2, 3). Были оценены рекомендации по интервалам прекращения убоя для телят, которых кормили молозивом от коров, получавших антибиотики в сухой период (4). Удаление отработанного молока с остатками фармацевтических препаратов может быть трудоемким и дорогостоящим для молочных фермеров и все же может представлять собой потенциальный источник для выбора устойчивости окружающей среды (5).Следовательно, существует потребность в подходах, которые позволили бы устойчивое использование отработанного молока без выбора устойчивости к противомикробным препаратам или других нежелательных результатов.

Исследование Pereira et al. (6) оценили влияние кормления отработанным молоком с остаточными концентрациями ампициллина, пенициллина, цефтиофура и тетрациклина в соответствии с наиболее распространенными лекарствами, ранее обнаруженными в отработанном молоке на молочных заводах Нью-Йорка (7). К концу испытания у телят, которых кормили молоком с добавлением противомикробных препаратов, содержание E.coli , резистентность к одному из шести различных противомикробных препаратов, а также множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) E. coli (резистентность к 3 и более лекарственным средствам) по сравнению с контрольными телятами, которых кормили молоком без добавления противомикробных препаратов (71% лечения МЛУ против 13% МЛУ контроль, P <0,0001). Уменьшение остатков лекарств в молоке может помочь избежать вредного воздействия кормления отработанным молоком на выбор лекарственной устойчивости.

На разложение β-лактамных антибиотиков в водных растворах влияют температура и pH (8, 9).Бета-лактам цефтиофура нестабилен в водных щелочных (pH 10,0) и кислых (pH 3,0) растворах (8). Подкисление молока до pH от 4,0 до 4,5 и скармливание телятам до отъема — это практика, которая стала обычным явлением в последние годы в США с целью понижения pH молока до точки, при которой он не подходит для роста и выживания бактерий без нежелательные побочные эффекты для здоровья телят (10). Влияние подкисления отработанного молока на разложение остатков лекарств в настоящее время неизвестно. Тепловая обработка отработанного молока для уменьшения количества бактерий потенциально может быть вариантом противомикробной деградации.Roca et al. (11) сообщили о деградации 41,2% цефапирина (цефалоспорина первого поколения) в молоке после нагревания образцов при 63 ° C в течение 30 минут и дальнейшего разложения различных бета-лактамных препаратов, когда образцы подвергались воздействию более высоких температур ( 100 ° С). Целью этого исследования было оценить влияние обработки нагреванием и pH на концентрацию цефтиофура и эквивалентов цефтиофура в свободной кислоте (CFAE) в молоке, добавленных в концентрациях, ранее наблюдавшихся в отработанном молоке на молочных фермах.

Материалы и методы

Пробы молока с добавками

Товарное пастеризованное гомогенизированное цельное молоко (3,25% жирности) было добавлено с использованием исходных растворов цефтиофура, как описано ранее (6). Вкратце, 60 мг порошка цефтиофура натрия (чистота 93,6%, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) разбавляли в 93,6 мл дистиллированной воды (Millipore Corp., Бедфорд, Массачусетс) с 0,96% диметилсульфоксида (Cell Signaling Technology). , Данверс, Массачусетс, США) добавляли для увеличения растворимости цефтиофура до исходной концентрации 600 мкг / мл, которую использовали для добавления объема 3 л молока, до конечной концентрации 200 частей на миллиард для испытаний термической обработки и 400 частей на миллиард для испытаний pH.Исходные растворы хранили в отдельных флаконах при -80 ° C до использования. Концентрации цефтиофура в партиях молока были основаны на ранее сообщенных концентрациях цефтиофура в отходах молока на молочных фермах в США (7, 12).

Всего было проведено четыре повтора с новыми партиями молока для каждой тепловой обработки и анализа pH. Это количество повторений было основано на опубликованных справочных материалах по стабильности противомикробных препаратов при нагревании и pH, где мы оцениваем статистическую мощность 80,5%, позволяющую идентифицировать значительную разницу между образцами после обработки по сравнению с контрольной группой (α = 0.05, стандартное отклонение = 0,22, обнаруживаемая разница = 0,18) (8, 11, 13).

Термическая обработка

Были оценены три термообработки, где две комбинации температуры и времени были основаны на пастеризационных обработках, используемых для отработанного молока на молочных фермах: низкая температура — длительное время ( LTLT ), где образцы нагревали до 63 ° C (145 ° F) и выдерживали при этой температуре 30 мин; высокая температура — короткое время ( HTST ), когда образцы нагревали до 72 ° C (161 ° F) в течение 15 с; и высокая температура — долгое время ( HTLT ), когда образцы нагревали до 92 ° C (197.6 ° F) и выдерживали при этой температуре в течение 20 мин. Контрольную группу поддерживали при комнатной температуре, и образцы из этой группы были собраны в соответствующее время для трех образцов термообработки.

Та же самая начальная партия молока с добавлением цефтиофура была разделена на четыре аликвоты и использована для каждой группы термообработки для уменьшения вариаций между группами обработки для каждого повторения. Собранные образцы хранили при -80 ° C до количественного определения лекарства. Для каждой группы лечения было выполнено четыре повтора.Схема процедуры термообработки представлена на дополнительном рисунке 1.

Обработка pH

Оценивали две обработки pH: группу с низким pH ( LpH ), приготовленную путем добавления разбавленной муравьиной кислоты к молоку и осторожного перемешивания до достижения pH 4,0; и группа с высоким pH ( HpH ), полученная путем добавления гидроксида натрия к образцам молока и осторожного перемешивания до достижения pH 10,0. PH измеряли с помощью pH-метра (basic pH meter 840087, Sper Scientific ltd., Скоттсдейл, Аризона). В качестве контрольной пробы использовали контрольную группу молока (pH ~ 6,5–6,7), содержащуюся при комнатной температуре, а пробы из контрольной группы собирали в те же временные точки, что и пробы для групп обработки pH.

Подобно протоколу термообработки, та же самая начальная партия молока была разделена на три аликвоты после добавления цефтиофура и использовалась для каждой группы обработки pH и контрольной группы. Собранные образцы хранили при -80 ° C до количественного определения лекарственного средства. Для каждой группы лечения было выполнено четыре повтора.Все группы, обработанные молоком, осторожно перемешивали перед взятием образцов в каждый момент времени, а также каждые 6 часов после начала тестирования. Схема процедуры обработки pH представлена на дополнительном рисунке 2.

Хроматографический анализ

Цефтиофур был определен количественно в образцах с помощью масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией (LC-MS / MS) в лаборатории токсикологии здоровья животных и безопасности пищевых продуктов Калифорнии (Дэвис, Калифорния). Этот подход позволяет количественно определять только цефтиофур, но не десфуроилцефтиофур.Анализ образцов проводился с использованием метода ЖХ-МС / МС, описанного в LIB № 4443 Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (14). Предел количественного определения (LOQ) анализа составлял 100 частей на миллиард цефтиофура в молоке. Образцы ниже предела обнаружения после обработки анализировали с использованием 10 частей на миллиард цефтиофура в качестве конечной концентрации.

Концентрации эквивалентов цефтиофуровой свободной кислоты (CFAE) измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). CFAE был определен количественно только для образцов из группы обработки с высоким pH из-за значительной деградации цефтиофура в испытании с высоким pH.Метод был описан в предыдущем исследовании (15). Вкратце, дитиоэритритол использовали для расщепления любых макромолекул, связанных с десфурилцефтиофуром в молоке, и для превращения исходного лекарственного средства и метаболитов в десфурилцефтиофур. Затем образец пропускали через колонку твердофазной экстракции (SPE) C18 (Thermo Scientific, Rockwood, TN, USA) и дериватизировали йодацетамидом с получением ацетамида десфуроилцефтиофура. После элюирования из колонки C18 SPE была проведена дополнительная очистка на SPE с сильным катионообменом (SCX) (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США).Анализ ВЭЖХ проводили изократически (подвижная фаза представляла собой 7% ацетонитрил, 1% уксусную кислоту, с 90 мг гептансульфоновой кислоты / литр и pH = 4,0) на Nova-Pak C18, 4 мкм, 3,9 × 150 мм (Waters Corporation, Милфорд, Массачусетс, США) с УФ-детектированием при 240 нм. Стандартная кривая была построена для молока в диапазоне от 0,01 до 1,0 мкг / мл. В образцы контроля качества добавляли пики для получения конечной концентрации 200 частей на миллиард для испытаний термообработки и 400 частей на миллиард цефтиофура для испытаний pH со средней степенью извлечения 94%.

Статистический анализ

Предположение о нормальности для концентрации цефтиофура и CFAE из испытаний обработки pH было проверено с использованием критерия Шапиро-Уилка W, а предположение об однородности дисперсии было проверено с использованием теста Левена с использованием JMP. Если предположения были сохранены, анализ проводился с использованием JMP Pro 14 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина). Чтобы оценить влияние обработки pH с течением времени на разложение цефтиофура и CFAE, многомерные смешанные модели были подогнаны к данным с использованием процедуры GLIMMIX SAS.Были созданы две модели, в которых зависимыми переменными были цефтиофур и CFAE. Независимыми переменными, предложенными для модели, были лечение (например, контроль, LpH и HpH), временные точки отбора проб и взаимодействие между обработкой и временными точками. Эффект индивидуального идентификатора образца, а также номера испытания контролировался во всех моделях как случайный эффект. Поскольку образцы из HpH приводили к нескольким концентрациям цефтиофура в молоке ниже предела обнаружения (10 частей на миллиард), был использован более консервативный подход для оценки данных, когда образцы с концентрацией цефтиофура ниже уровня обнаружения 10 частей на миллиард были помечены как содержащие цефтиофур. концентрация 10 частей на миллиард.Было проведено попарное сравнение Тьюки-Краммера между всеми различными группами лечения и временными точками. Когда либо тест Шапиро-Уилка W, либо тест Левена были отклонены, непараметрический тест Dunn All Pairs для определения суставных рангов в JMP использовался для оценки того, была ли значительная разница в концентрации цефтиофура в молоке между группами обработки pH и контрольными образцами для каждый момент времени с использованием попарного подхода. Был выбран тест Dunn All Pairs для определения совместных рангов, потому что он оказался лучшим выбором, потому что он оказался более мощным тестом для выявления различий между крайними вариантами лечения, а также потому, что процедура совместного ранжирования оказалась немного выше. мощности, чем парное ранжирование, что снижает риск ошибок 2-го типа (16).

Предположение о нормальности концентрации цефтиофура из испытаний температурной обработки было проверено с использованием критерия Шапиро-Уилка W, а предположение об однородности дисперсии было проверено с использованием критерия Левена с использованием JMP. Чтобы оценить влияние тепловой обработки с течением времени на разложение цефтиофура, многомерные смешанные модели были подогнаны к данным с использованием процедуры GLIMMIX SAS. Независимыми переменными, предложенными для модели, были лечение (например, контроль, HTLT, LTLT и HTST), временные точки выборки и взаимодействие между лечением и временными точками.Когда либо критерий Шапиро-Уилка W, либо критерий Левена были отклонены, непараметрический тест Dunn All Pairs для определения суставных рангов в JMP использовался для оценки того, была ли значительная разница в концентрации цефтиофура в молоке между группами температурной обработки и контрольными образцами для каждый момент времени с использованием попарного подхода. Значение P ≤ 0,05 считалось статистически значимым для анализа, проведенного в этом исследовании.

Результаты

Группа термической обработки

Результаты анализа термообработки показаны на Рисунке 1.Среднее значение наименьших квадратов ( LSM ) для начальной концентрации цефтиофура для термообработки составило 128,5 частей на миллиард (95% доверительный интервал 121,07–135,96). Данные по концентрации цефтиофура для термообработки отклонили тест Шапиро-Уилка W, и для этого анализа использовали тест Dunn All Pairs для оценки суставов.

Рисунок 1 . Наименьшее квадратичное среднее значение цефтиофура (LSM ± SD) при целевой температуре (начало) было достигнуто и в конце каждого протокола термообработки для образцов молока, нагретых при 63 ° C в течение 30 минут ( LTLT, ), 72 ° C в течение 15 с. ( HTST ) и 92 ° C в течение 20 мин ( HTLT ) и контроль.Буквы отражают результаты непараметрического теста Dunn All Pairs для совместных рангов, а разные буквы указывают на значительную разницу между экспериментальной группой в каждой временной точке.

Контрольный образец, собранный из пула молока после добавления и смешивания молока при комнатной температуре перед любой тепловой обработкой, существенно не отличался от контрольных образцов, собранных в моменты времени 15 с, 20 мин и 30 мин (дополнительная таблица 1). Наблюдалась значительная деградация цефтиофура, когда образцы нагревали до 92 ° C и выдерживали при этой температуре в течение 20 минут (HTLT) по сравнению с контрольной группой ( P <0.016) (дополнительная таблица 1) с окончательным LSM для цефтиофура на уровне 83,22 частей на миллиард (ДИ 95% 76,62–89,81). Распад цефтиофура в молоке существенно не отличался между контролем, HTST и LTLT, с LSM, наблюдаемым на уровне 129,9 (ДИ 95% 124,29–135,68), 127,56 частей на миллиард (ДИ 95% 120,96–134,15) и 124,78 частей на миллиард (ДИ 95% 118,18). –131,37), соответственно (рисунок 1 и дополнительная таблица 1).

Группа обработки pH

Концентрация цефтиофура в группе лечения HpH была ниже уровней обнаружения для 8 из 12 образцов в момент времени «0», которые были собраны сразу после добавления гидроксида натрия к образцам молока и осторожного перемешивания до достижения pH 10.0 было достигнуто. Для группы HpH все образцы, собранные в моменты времени 12 и 24 часа, были ниже пределов обнаружения (10 частей на миллиард для цефтиофура). Данные о концентрации цефтиофура для обработки pH отклоняют тест Шапиро-Уилка W, и для этого анализа использовали тест Dunn All Pairs для определения совместных рангов.

Результаты анализа обработки pH показаны на рисунке 2. LSM для начальной концентрации цефтиофура для обработки pH составлял 234 частей на миллиард (ДИ 95% 216,19–251,80). Концентрация цефтиофура по LSM составляла 213.75 ppb (CI 95% 195,94–231,55) для нормального pH и 240,33 ppb (CI 95% 230,04–250,61) для низкого pH, но снизилось до 10 (CI 95% −0,28–20,28 ppb) ppb сразу после добавления гидроксида натрия и pH 10, что привело к значительной деградации цефтиофура по сравнению с контрольной группой ( P <0,0001) (рисунок 2 и дополнительная таблица 2).

Рисунок 2 . Наименьшее квадратичное среднее значение цефтиофура (LSM ± SD) после добавления молока (Ct), при заданном pH и через 12 и 24 часа после достижения целевого значения pH для образцов молока, достигающих pH = 10 ( HpH ), образцов молока, достигающих pH = 4.0 ( LpH ) и контрольный образец. Буквы отражают результаты непараметрического теста Dunn All Pairs для совместных рангов, а разные буквы указывают на значительную разницу между экспериментальной группой в каждой временной точке.

Контрольный образец, собранный из пула молока после добавления и смешивания молока при комнатной температуре перед любой обработкой pH, существенно не отличался от контрольных образцов, собранных в моменты времени 12 и 24 часа (дополнительная таблица 2).

Количественное определение эквивалентов свободной кислоты цефтиофура

Результаты анализа концентрации CFAE в цефтиофурном цельном молоке с высоким pH показаны на рисунке 3.Ни нормальная дисперсия, ни предположения о равной дисперсии для использования линейной регрессионной модели не были отклонены для набора данных CFAE. Средняя начальная концентрация CFAE составляла 286,5 частей на миллиард (ДИ 95% 252,40–320,59). Концентрация CFAE в образцах снизилась в среднем до 113,58 частей на миллиард (ДИ 95% 82,1–144,84) после подщелачивания молока до pH 10, что привело к значительной деградации цефтиофура по сравнению с контрольной группой ( P <0,0001) ( Рисунок 3 и дополнительная таблица 3).

Рисунок 3 .Наименьшее квадратичное значение эквивалентов свободной кислоты цефтиофура (CFAE) (LSM ± SD) после добавления молока (Ct), при заданном pH и через 12 часов после достижения целевого значения pH для образцов молока, достигающих pH = 10 ( HpH ) и контроля образец. Звездочкой обозначены моменты времени, когда наблюдалась значительная разница между HpH и контролем в тот же момент времени.

Обсуждение

Нагревание молока с добавлением цефтиофура при 92 ° C в течение 20 мин привело к значительному снижению концентраций цефтиофура и CFAE по сравнению с контрольной обработкой.Подобно нашим результатам, Zorraquino et al. (17) оценили тепловую обработку пяти препаратов цефалоспорина, не включая цефтиофур, и наблюдали инактивацию более 90% протестированных препаратов цефлоспорина, когда образцы молока подвергали термообработке при 92 ° C в течение 20 минут, и от 6 до 18% разложения при нагревании. обрабатывали при 60 ° C в течение 30 мин. Разница по сравнению с нашим исследованием состоит в том, что в их исследовании концентрации лекарств измерялись не с помощью хроматографических методов, а с помощью биоанализа, основанного на ингибировании Geobacillus stearothermophilus var. калидолактис . Потенциальная проблема при нагревании молока до 92 ° C — это возможное влияние на содержание питательных веществ. Было показано, что более высокие температуры снижают процент растворимых сывороточных белков в молоке из-за денатурализации (18). Наши результаты подтверждают необходимость проведения дальнейших исследований для оценки жизнеспособности внедрения подхода, в котором используются более высокие температуры, чем те, которые традиционно используются в молочной промышленности.

Не наблюдалось значительного разложения цефтиофура или CFAE при использовании HTST или LTLT по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что время, а также температура нагревания являются критическими факторами для эффективного разложения цефтиофура.HTST и LTLT — распространенные методы пастеризации отработанного молока, скармливаемого телятам, с целью снижения бактериального загрязнения (19). Исследование Li et al. (20) оценили влияние температуры на разложение цефтиофура в водных растворах с добавлением оборотной воды, полученной с мясной фермы, или без нее. Образцы инкубировали при 15, 25, 35 и 45 ° C. Скорость гидролиза цефтиофура в деионизированной воде без сточных вод увеличилась с 0,1 до 5,4 × 10 ^-3 ч ^-1 при повышении температуры с 10 до 45 ° C, что представляет увеличение скорости гидролиза на 3.Повышение температуры в 8 раз на каждые 10 ° C. Различием в нашем исследовании было влияние всех других компонентов молока, которое может привести к иной динамике разложения, чем в воде. Было показано, что период полураспада цефалоспоринов, отличных от цефтиофура, в молоке составляет от 32 до 90 минут при 70 ° C и от 40 до 127 минут при 60 ° C (11). Horton et al. (21) сообщили, что для полной деградации цефхинома, цефалоспорина четвертого поколения, молоко требует термической обработки при 50 ° C в течение более 72 часов, что приводит к 86% деградации через 48 часов инкубации (t _½ = 30.9 ч). Наши результаты показали, что гидролиз цефалоспоринов при 63 ° C и 72 ° C может потребовать больше времени, чем стандартные протоколы пастеризации, используемые в настоящее время в молочной промышленности.

Обработка молока с добавлением цефтиофура с использованием pH 10 привела к значительному и быстрому разложению цефтиофура и CFAE, хотя последнее происходило более медленными темпами. Исследование Horton et al. (21) наблюдали аналогичные результаты с увеличением pH молока до 10,0, что привело к снижению концентрации цефхинома, цефалоспорина четвертого поколения, ниже предела обнаружения (<125 мкг / кг) в течение 8 часов.Потенциальная проблема, связанная с подщелачиванием молока, - это возможное воздействие на питательные вещества, а также безопасность в качестве пищевого продукта для телят. Было продемонстрировано, что повышение pH молока до 10,0 приводит к уменьшению размера мицелл казеина и мутности молока, которые не возвращаются к исходным уровням после того, как pH молока доводится до нормального, что указывает на постоянное изменение мицелл казеина (22). Это необратимое изменение структуры казеина может повлиять на пищевую ценность отработанного молока. Другой возможный аспект, который может повлиять на применимость подщелачивания молока, - это вкусовые качества, а также влияние на рост бактерий, которые, насколько нам известно, не были оценены.Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния щелочной обработки на качество молока, а также подходов к корректировке конечного pH и добавлению дополнительных питательных веществ в молоко перед кормлением телят.

Подкисление молока до pH 4,0 не привело к значительному разложению цефтиофура. Другие исследования показали, что кислотно-катализируемый гидролиз оказывает незначительное влияние на деградацию других β-лактамов (23, 24). В исследовании Mitchel et al. (24) скорость гидролиза трех β-лактамных антибиотиков оценивалась с использованием ацетатного и боратного буферов при pH 4.0–9,0, инкубирование образцов при 25, 50 и 60 ° C. Расчетные периоды полураспада цефалотина (цефалоспорин первого поколения), цефокситина (цефалоспорин второго поколения) и ампициллина при pH 4,0 и 25 ° C составили 5,2, 9,3 и 3 дня соответственно. Цефалоспорины первого и второго поколения могут отличаться по путям разложения до цефалоспоринов третьего поколения (например, цефтиофура), что может влиять на скорость гидролиза и период полураспада компонентов. Gilbertson et al. (23) наблюдали аналогичные результаты с нашим исследованием при оценке разложения цефтиофура на ацетате (pH 5.0), фосфатный (pH 7,0) и боратный (pH 9,0) буферы, инкубированные при 22 и 47 ° C.

В Gilbertson et al. (23) изучали, что период полураспада цефтиофура при 22 ° C составлял 100,3, 8 и 4,2 дня при pH 5,0, 7,0 и 9,0 соответственно. Несмотря на то, что период полураспада антибиотиков в обоих исследованиях значительно отличался (23, 24), они все же были дольше, чем время, оцененное в нашем исследовании, что объясняет, что pH 4,0 не увеличивал разложение цефтиофура в образцах молока. Одно различие между обоими исследованиями и нашим заключается в том, что они оценивали разложение антибиотиков с использованием буферных растворов вместо молока, что может влиять на скорость разложения антибиотиков.Подкисление отработанного молока — это метод консервирования, используемый для подавления роста и выживания бактерий, не влияя на их пищевую ценность (25). Показано, что снижение pH молока до 4,0 с помощью муравьиной кислоты снижает рост колиформных и аэробных бактерий в заменителях молока (26) и сыром бестарном молоке (27), а также снижает количество эпизодов диареи у телят по сравнению с пастеризованным и необработанным отработанным молоком (28). ). Подкисленное молоко скармливают 1,7% ферм в США (29), и в случае успеха оно может представлять собой экономически эффективную стратегию обработки остатков антимикробных препаратов в молоке.Кроме того, наше исследование предоставляет новую информацию, поясняющую, что подкисление отработанного молока как процесс подавления бактерий не может влиять на разложение остатков цефтиофура.

Десфуроилцефтиофур является основным продуктом гидролиза цефтиофура (30). Свободный десфуроилцефтиофур представляет собой активный метаболит с интактной цефалоспориновой частью молекулы, ответственной за биологическую активность. Десфуроилцефтиофур является маркером остатка цефтиофура с уровнем толерантности в молоке 0.1 промилле. Маркерный остаток — это остаток, концентрация которого находится в известной зависимости от концентрации общего остатка в съедобной ткани (31). Подход к измерению как свободного десфуроилцефтиофура, так и конъюгированного цефтиофура заключается в количественном определении не содержащих цефтиофура кислотных эквивалентов (CFAE) (32). В нашем исследовании, учитывая значительную деградацию цефтиофура, наблюдаемую при повышении pH молока до 10,0, также оценивались концентрации CFAE, чтобы определить, просто ли цефтиофур превращается в другой микробиологически активный метаболит.

Заключение

Тепло, pH и обработка могут быть альтернативными экономически эффективными стратегиями на ферме, которые могут увеличить разложение антимикробных препаратов в отходах молока. Добавление гидроксида натрия к молоку с добавками цефтиофура до достижения pH 10 увеличивало разложение цефтиофура и CFAE в молоке. Нагревание цефтиофура с добавками молока до 92 ° C в течение 20 минут также снизило концентрацию цефтиофура в образцах с добавками молока, но в гораздо меньшей степени. Необходимы дальнейшие исследования для оценки возможности использования этих подходов на фермах, включая вкусовые качества, корректировку продуктов конечной обработки для обеспечения безопасного потребления молока телятами и оценку того, снижают ли эти альтернативные методы потенциал устойчивости к противомикробным препаратам при скармливании загрязненного антибиотиками отработанного молока до телят.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.

Авторские взносы

RPe, PP и SA внесли свой вклад в концепцию и дизайн исследования. RPo, PP, RPe и LT способствовали проведению экспериментов и аналитических испытаний образцов. RPe и AG провели статистический анализ. RPe и AG написали первый вариант рукописи. Все авторы внесли свой вклад в доработку рукописи, прочитали и одобрили представленную версию.

Финансирование

Финансирование предоставлено Министерством сельского хозяйства США, номер проекта CALV-AH-368. Любые мнения, выводы, заключения или рекомендации, выраженные в этой публикации, принадлежат авторам и не обязательно отражают точку зрения Министерства сельского хозяйства США. Спонсор не имел никакого отношения к дизайну исследования, сбору и анализу данных, принятию решения о публикации или подготовке рукописи. Финансирование анализа остатков лекарств было частично предоставлено Программой предотвращения и истощения пищевых остатков животных (USDA-NIFA).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Скотта Ветцлиха из Программы предотвращения и истощения пищевых остатков животных (FARAD, Дэвис, Калифорния), Элизабет Тор и Линду Астон из Калифорнийской лабораторной системы здоровья животных и безопасности пищевых продуктов (CAHFS Toxicology, Дэвис, Калифорния) и Сагора Бисваса за их поддержка этого проекта.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2020.00288/full#supplementary-material

Список литературы

1. USDA. Молочное хозяйство 2007: Практика охраны здоровья и содержания телят на молочных предприятиях США . Форт-Коллинз, Колорадо (2007). п. 168.

PubMed Аннотация | Google Scholar

2. Musser JMB, Андерсон KL, Рашинг JE, Моутс WA. Способность молока, содержащего пенициллин G или амоксициллин, вызывать образование остатков у телят. J Dairy Sci . (2001) 84: 126–33. DOI: 10.3168 / jds.S0022-0302 (01) 74460-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Мзык Д.А., Геринг Р., Телль Л.А., Викрой Т.В., Ривьер Дж. Э., Раган Г. и др. Соображения по применению препарата экстра-метки у телят. J Am Vet Med Assoc . (2017) 250: 1275–82. DOI: 10.2460 / javma.250.11.1275