Ученые доказали, что можно создать вакцину от стафилококка
https://ria.ru/20200630/1573694195.html
Ученые доказали, что можно создать вакцину от стафилококка
Ученые доказали, что можно создать вакцину от стафилококка — РИА Новости, 30.06.2020
Ученые доказали, что можно создать вакцину от стафилококка
Американские ученые разработали новую стратегию защиты от золотистого стафилококка, устойчивого к большинству лекарственных препаратов. Результаты исследования… РИА Новости, 30.06.2020
2020-06-30T16:46
2020-06-30T16:46
2020-06-30T16:48
наука
нью-йоркский университет
открытия — риа наука
здоровье
биология
/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content
/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content
https://cdnn21.img.ria.ru/images/38377/19/383771982_0:47:800:497_1920x0_80_0_0_1ac0db23967ce7152d268cebc7381bc8.jpg
МОСКВА, 30 июн — РИА Новости. Американские ученые разработали новую стратегию защиты от золотистого стафилококка, устойчивого к большинству лекарственных препаратов. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Experimental Medicine.Биологи из Медицинской школы имени Гроссмана при Нью-Йоркском университете в экспериментах на мышах показали, что против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) — потенциально смертельного штамма, устойчивого к антибиотикам — возможно создать вакцину.По словам исследователей, попытки разработать стафилококковую вакцину до сих пор не увенчались успехом, потому что ученые искали вещество, непосредственно воздействующее на бактерию. Теперь же авторы предложили нацелиться на лейкоцидины — токсичные молекулы, выделяемые стафилококками. Лейкоцидины убивают клетки иммунной системы — лейкоциты, необходимые иммунной системе для борьбы с инфекцией. В итоге, у зараженного организма-хозяина не только не вырабатывается должный иммунный ответ, но и не формируется долгосрочный иммунитет через антитела, которые также продуцируются лейкоцитами.Результаты нового исследования показывают, что 70 процентов мышей, получавших экспериментальную вакцину против лейкоцидинов, выжили после заражения золотистым стафилококком, а без вакцины ни одна зараженная мышь не выжила.В своем предыдущем исследовании авторы доказали, что генетически модифицированные лейкоцидины, утратившие свои токсические свойства, не представляют опасности для мышей. Все зараженные стафилококковыми бактериями с измененными лейкоцидинами мыши выжили. В новом исследовании такие нетоксичные молекулы легли в основу экспериментальной вакцины.»Наше исследование предлагает план разработки эффективной вакцины против всех стафилококковых инфекций, особенно MRSA, — приводятся в пресс-релизе Медицинской школы слова старшего исследователя Виктора Торреса (Victor J. Torres), доктора философии, профессора микробиологии Нью-Йоркского университета. — Эта стратегия основана на максимальном снижении способности бактерии убивать клетки иммунной системы».В новом исследовании ученые наблюдали иммунный ответ у мышей, неоднократно инфицированных стафилококковыми бактериями. Ключевым результатом было то, что мыши, инфицированные бактериями, сконструированными так, чтобы не продуцировать токсины, имели в два раза больше антител, нацеленных на бактерии, чем мыши, зараженные стафилококками, вырабатывающими токсины.Исследователи считают, что этот усиленный иммунный ответ доказывает, что нацеливание на лейкоцидины — наилучший способ одержать победу над бактерией.»Ориентируясь на токсины, выделяемые бактериями, наша экспериментальная вакцина не только предотвращает уничтожение бактериями нейтрофилов — лейкоцитов, которые иммунная система использует для борьбы с патогенным микроорганизмом, но и защищает другие лейкоциты, такие как Т-клетки и В-клетки. Это обеспечивает долгосрочную защиту от будущей инфекции», — говорит Торрес.Ученые предупреждают, что коммерчески доступная вакцина против лейкоцидина будет доступна не раньше, чем через несколько лет. Для ее внедрения потребуется проведение клинических испытаний, чтобы выяснить, формируется ли у человека такой же токсин-специфический иммунный ответ, который наблюдается у мышей.В любом случае, речь идет о вакцине только против одной токсичной молекулы, выделяемой бактериями. В будущем исследователи планируют создать универсальную вакцину от всех токсинов стафилококков.
https://ria.ru/20200614/1572897927.html
https://ria.ru/20200527/1572067414.html
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
2020
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
Новости
ru-RU
https://ria.ru/docs/about/copyright.html
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
https://cdnn21.img.ria.ru/images/38377/19/383771982_38:0:763:544_1920x0_80_0_0_1f872f582f4af6fff009a6e9c5941d43.jpgРИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
нью-йоркский университет, открытия — риа наука, здоровье, биология
МОСКВА, 30 июн — РИА Новости. Американские ученые разработали новую стратегию защиты от золотистого стафилококка, устойчивого к большинству лекарственных препаратов. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Experimental Medicine.Биологи из Медицинской школы имени Гроссмана при Нью-Йоркском университете в экспериментах на мышах показали, что против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) — потенциально смертельного штамма, устойчивого к антибиотикам — возможно создать вакцину.По словам исследователей, попытки разработать стафилококковую вакцину до сих пор не увенчались успехом, потому что ученые искали вещество, непосредственно воздействующее на бактерию.
Теперь же авторы предложили нацелиться на лейкоцидины — токсичные молекулы, выделяемые стафилококками. Лейкоцидины убивают клетки иммунной системы — лейкоциты, необходимые иммунной системе для борьбы с инфекцией. В итоге, у зараженного организма-хозяина не только не вырабатывается должный иммунный ответ, но и не формируется долгосрочный иммунитет через антитела, которые также продуцируются лейкоцитами.
Результаты нового исследования показывают, что 70 процентов мышей, получавших экспериментальную вакцину против лейкоцидинов, выжили после заражения золотистым стафилококком, а без вакцины ни одна зараженная мышь не выжила.
14 июня 2020, 01:22Распространение коронавирусаУченый рассказал, в чем сложность создания вакцины от COVID-19В своем предыдущем исследовании авторы доказали, что генетически модифицированные лейкоцидины, утратившие свои токсические свойства, не представляют опасности для мышей. Все зараженные стафилококковыми бактериями с измененными лейкоцидинами мыши выжили. В новом исследовании такие нетоксичные молекулы легли в основу экспериментальной вакцины.
«Наше исследование предлагает план разработки эффективной вакцины против всех стафилококковых инфекций, особенно MRSA, — приводятся в пресс-релизе Медицинской школы слова старшего исследователя Виктора Торреса (Victor J. Torres), доктора философии, профессора микробиологии Нью-Йоркского университета. — Эта стратегия основана на максимальном снижении способности бактерии убивать клетки иммунной системы».
В новом исследовании ученые наблюдали иммунный ответ у мышей, неоднократно инфицированных стафилококковыми бактериями. Ключевым результатом было то, что мыши, инфицированные бактериями, сконструированными так, чтобы не продуцировать токсины, имели в два раза больше антител, нацеленных на бактерии, чем мыши, зараженные стафилококками, вырабатывающими токсины.
Исследователи считают, что этот усиленный иммунный ответ доказывает, что нацеливание на лейкоцидины — наилучший способ одержать победу над бактерией.
«Ориентируясь на токсины, выделяемые бактериями, наша экспериментальная вакцина не только предотвращает уничтожение бактериями нейтрофилов — лейкоцитов, которые иммунная система использует для борьбы с патогенным микроорганизмом, но и защищает другие лейкоциты, такие как Т-клетки и В-клетки. Это обеспечивает долгосрочную защиту от будущей инфекции», — говорит Торрес.
Ученые предупреждают, что коммерчески доступная вакцина против лейкоцидина будет доступна не раньше, чем через несколько лет. Для ее внедрения потребуется проведение клинических испытаний, чтобы выяснить, формируется ли у человека такой же токсин-специфический иммунный ответ, который наблюдается у мышей.
В любом случае, речь идет о вакцине только против одной токсичной молекулы, выделяемой бактериями. В будущем исследователи планируют создать универсальную вакцину от всех токсинов стафилококков.
27 мая 2020, 15:39Распространение коронавирусаУченые пока не могут сказать, защищает ли вакцина БЦЖ от COVID-19Вакцина стафилококковая (Антифагин стафилококковый) ампулы , 1 мл , 10 шт.
ОписаниеФармакологическое действие
Вакцина стафилококковая оказывает противомикробное действие. Введение препарата в организм вызывает у вакцинированных образование специфического антимикробного противостафилококкового иммунитета.
Вакцина стафилококковая (Антифагин стафилококковый) ампулы , 1 мл , 10 шт. инструкция на украинскомФорма випуску
Розчин для ін’єкцій
упаковка10 ампул по 1 мл.
Фармакологічна діяВакцина стафілококова має протимікробну дію. Введення препарату в організм викликає у вакцинованих утворення специфічного антимікробної протистафілококового імунітету.
показанняЛікування гнійничкових захворювань шкіри стафілококової етіології: фурункули, карбункули, стафилодермия.
ПротипоказанняГострі інфекційні (нестафілококковой природи) і неінфекційні захворювання, що включають період реконвалесценції, хронічні захворювання в стадії загострення.
Лікування вакциною проводять не раніше, ніж через місяць після одужання. Хвороби печінки і нирок Додаткові протипоказання для дітей від 6 міс. до 6 років
Алергічні захворювання: бронхіальна астма, поширена екзема і нейродерміт, рецидивний астматичний бронхіт, набряк Квінке, хвороби ЦНС, рахіт 2 і 3 ступеня, хвороби ендокринної системи, гіпотрофія 2 і 3 ступеня. При недоношеності (маса тіла при народженні менше 2,500 кг) лікування проводять за умови досягнення дитиною нормальних вікових показників. Застосування при вагітності та годуванні груддю
Протипоказано проводити вакцинацію у времябеременності і в період лактації.
особливі вказівкиНе придатний до застосування препарат в ампулах з порушеною цілісністю, маркуванням, при зміні фізичних властивостей (наявність опалесценции, осаду), при минулому терміні придатності, неправильному зберіганні. Розтин ампули з вакциною і процедуру вакцинації здійснюють при суворому дотриманні правил асептики і антисептики. Вакцина в розкритій ампулі повинна використовуватися негайно.
склад1 амп. містить комплекс розчинних термостабільних антигенів, витягнутих з мікробних клітин стафілокока водно-фенольной екстракцією
Спосіб застосування та дози Вакцина стафілококова вводиться підшкірно в область плеча або подлопаточную область дітям, починаючи від 6 місяців, підліткам і дорослим.
Курс лікування дорослих і дітей з 7 річного віку складається з одноразових щоденних ін’єкцій за наступною схемою:
1 день — 0,2 мл, 2 день — 0,3 мл, 3 день — 0,4 мл, 4 день — 0,5 мл, 5 день — 0,6 мл, 6 день — 0,7 мл, 7 день — 0,8 мл, 8 день — 0,9 мл, 9 день — 1,0 мл.
Для дітей від 6 місяців до 7 років доза при першій ін’єкції — 0,1 мл.
При захворюваннях з поширеними ураженнями шкіри, що протікають з рецидивами, доцільно проведення повторного курсу лікування за тією ж схемою через 10-15 діб.
Побічні діїУ місці введення препарату може розвинутися гіперемія шкіри і незначна болючість. У окремих хворих введення препарату може супроводжуватися підвищенням температури на 0,5-1 ° С. Якщо будь-які із зазначених в інструкції побічних ефектів поглиблюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, повідомте про це лікаря.
Умови зберіганняУ сухому місці, при температурі 2-10 ° C.
Термін придатності2 роки.
Діюча речовинаВакцина для лікування стафілококових інфекцій
Похожее видеоДополнительная информацияВакцина стафилококковая (Антифагин стафилококковый) ампулы , 1 мл , 10 шт. производит Биомед Красногорск, страна производства Россия. Только у нас Вы всегда сможете заказать и купить (с оплатой при получении) Вакцина стафилококковая (Антифагин стафилококковый) ампулы , 1 мл , 10 шт. в любой город Украины (Киев, Винница, Кропивницкий (Кировоград), Полтава, Харьков, Днепр (Днепропетровск), Луганск, Ровно, Херсон, Донецк, Луцк, Симферополь, Хмельницкий, Житомир, Львов, Сумы, Черкассы, Запорожье, Николаев, Тернополь, Чернигов, Ивано-Франковск, Одесса, Ужгород, Черновцы и другие города). Мы отправляем нашу продукцию день-в-день или на следующий рабочий день. Будьте здоровы!
(10079)
Вакцина стафилококковая р-р для ин 1мл N10 амп
Состав
Вакцина для лечения стафилококковых инфекций (комплекс пептидогликана и тейхоевых кислот, извлекаемый из микробных клеток водно-фенольной экстракцией) -1 мл .
Форма выпуска
Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета, со специфическим запахом.,№ 10.
Фармакологическое действие
Введение препарата в соответствии с утвержденной схемой вызывает у привитых формирование специфического антимикробного противостафилококкового иммунитета.
Показание к применению
Лечение гнойничковых заболеваний стафилококковой этиологии:
- стафилодермии;
- абсцессах, фурункулах и карбункулах кожи;
- гордеолуме и других глубоких воспалениях век;
- пиодермии.
Вакцина разрешена к применению с 6-месячного возраста.
Способ применения и дозы
Вакцину стафилококковую лечебную вводят подкожно в область плеча или в подлопаточную область.
- Курс лечения взрослых и детей с 7-летнего возраста состоит из однократных ежедневных инъекций по следующей схеме:
1-й день — 0,2 мл
2-й день — 0,3 мл
3-й день — 0,4 мл
4-й день — 0,5 мл
5-й день — 0,6 мл
6-й день — 0,7 мл
7-й день — 0,8 мл
8-й день — 0,9 мл
9-й день -1,0 мл
- Для детей от 6 месяцев до 7 лет доза при первой инъекции составляет 0,1 мл. При отсутствии реакции препарат вводят ежедневно по указанной схеме, последовательно увеличивая каждую дозу на 0,1 мл (на вторую инъекцию — 0,2 мл; на третью — 0,3 мл и т.д.) в течение 9 дней. Использование вакцины детям в возрасте от 6 месяцев до 7 лет дополнительно должно быть согласовано с лечащим врачом.
- При недоношенности (масса тела при рождении менее 2,5 кг) лечение проводят при условии достижения ребенком нормальных возрастных показателей. Каждую последующую дозу препарата вводят на расстоянии — 20-30 мм от места предыдущих инъекций или в другую руку.
- При заболеваниях с распространенными поражениями кожи, протекающих с рецидивами, целесообразно проведение повторного курса лечения по той же схеме через 10-15 суток. При развитии местной или общей реакции последующее введение вакцины проводят после исчезновения реакции в той же дозе, что и предыдущая. В случае выраженной реакции на введение вакцины (повышение температуры тела до 38°С и выше, значительная болезненность в воспалительных очагах, инфильтрат в месте введения вакцины более 20 мм в диаметре) по усмотрению лечащего врача возможно удлинение интервала между инъекциями до 2-3 суток, повторение или уменьшение дозы при повторных инъекциях. Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, отсутствующей или плохо читаемой маркировкой, при изменении физических свойств (наличие опалесценции, осадка), при истекшем сроке годности, неправильном хранении.
- Меры предосторожности при применении .Вскрытие ампулы с вакциной и процедуру вакцинации осуществляют при строгом соблюдении правил асептики и антисептики. Вакцина во вскрытой ампуле должна использоваться немедленно.
- Особенности действия препарата при первом приеме .После первых 2-х инъекций в воспалительных очагах может усилиться болезненность. При пропуске приема одной или нескольких доз следует повторно ввести последнюю принятую дозу и далее продолжать лечение по указанной схеме.
Противопоказания
- детский возраст с рождения до 6 месяцев;
- рахит II и III степени;
- гипотрофия II и III степени;
- болезни эндокринной системы;
- болезни печени и почек;
- аллергические заболевания;
- отек Квинке;
- бронхиальная астма;
- распространенная экзема;
- хронический бронхит неуточненный;
- астматический бронхит;
- болезни центральной нервной системы;
- острые инфекционные (нестафилококковой этиологии) и неинфекционные заболевания, включая период реконвалесценции; хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации. Лечение вакциной стафилококковой проводят не ранее, чем через месяц после клинического выздоровления (ремиссии).
Особые указания
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами .Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре от 2 до 10°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.
Примечание
Отпускается по рецепту врача .
Наука: Наука и техника: Lenta.ru
Многие ученые и врачи считают, что человечество вступает в новую эру, когда антибиотики, спасающие множество жизней, перестают быть эффективными против новых штаммов микробов. Ситуация обостряется с каждым годом во многом из-за того, что люди злоупотребляют препаратами и буквально сами взращивают неуязвимые бактерии. Золотистый стафилококк, устойчивый к метициллину, — как раз один из таких смертельно опасных монстров. «Лента.ру» пишет, чем опасны новые штаммы стафилококков, откуда они появились и можно ли их победить.
В 2008 году в педиатрическое отделение при Университете Аристотеля (Греция) поступила десятилетняя девочка с царапиной на локте правой руки. У ребенка в последние три дня держалась высокая температура 40 градусов, и она с трудом могла двигать правой ногой. Врачи диагностировали воспаление правого тазобедренного сустава. Заподозрив бактериальную инфекцию, врачи назначили антибиотик клоксациллин. Тогда они еще не знали, что столкнулись со смертельно опасным противником.
Состояние девочки ухудшалось с каждым часом. Проявились симптомы поражения мозга и серьезные нарушения дыхания из-за проникновения инфекции в легкие. Стало ясно, что клоксациллин не помогает, поэтому было назначено сразу несколько новых антибиотиков. На пятый день рентген показал обширное поражение правой бедренной кости и прилегающей мышечной ткани. Доктора провели дренирование мягких тканей на ноге и выпустили гной, в котором кишели метициллинрезистентные золотистые стафилококки (МРЗС).
Микробные культуры золотистого стафилококка
Фото: Andrei Papkou
Девочка находилась в критическом состоянии целую неделю, после чего ее самочувствие стало улучшаться благодаря интенсивной терапии. Однако инфекция терроризировала организм ребенка в течение нескольких месяцев, бактерии практически «объели» кость. На полное восстановление организма после тяжелой инфекции потребовалось три года. Девочке сильно повезло, потому что благополучный исход составляет лишь небольшой процент подобных случаев.
МРЗС обычно связан с внутрибольничными инфекциями. Иными словами, пациенты в больницах, имеющие раны и ослабленный иммунитет, являются основной группой риска. Золотистый стафилококк способен выживать в почти стерильных условиях и распространяется несмотря на дезинфекцию. Но, к сожалению, МРЗС встречается и за пределами больниц, в этом случае он называется бытовым. Именно его подхватила десятилетняя пациентка через обыкновенную царапину. Стафилококк может и не вызвать инфекции, но если организм по какой-то причине ослаблен, последствия могут быть катастрофическими.
МРЗС является одной из тех самых «пожирающих плоть бактерий», о которых СМИ рассказывают леденящие душу истории. Этот микроб отвечает за треть всех случаев некротизирующего фасциита — тяжелой инфекции, буквально разъедающей мягкие ткани организма. Входными воротами для смертельно опасного микроба может быть порез или ожог, хотя известны случаи, когда фасциит развивался после употребления сырых морепродуктов. Зубные болезни тоже повышают риск инфекции.
Впрочем, некротизирующий фасциит можно предотвратить, если правильно ухаживать за ранами, мыть руки и следить за гигиеной полости рта. При лечении врачи ампутируют пораженные ткани и вводят ударную смесь антибиотиков. Однако даже при правильном и своевременном лечении треть пациентов умирает.
Легкие, пораженные стафилококком
В 2015 году врачи сообщили о крайне необычном случае некротизирующего фасциита, вызванного бытовым стафилококком. Инфекция развивалась молниеносно у пациента с нормальной иммунной системой. Мужчина в возрасте 52 лет поступил в больницу с невыносимой болью в левом бедре и отеком, который держался уже неделю. На коже ноги виднелись гематомы, пузыри, а пораженные участки потеряли чувствительность. Несмотря на агрессивную терапию, хирургическую обработку раны и прием антибиотиков широкого спектра действия больной скончался от сепсиса менее чем через 24 часа после обращения. У мужчины не было никаких травм или предполагаемых контактов с МРЗС, однако он лечился от остеоартроза левого колена периодическими инъекциями стероидов. Последняя инъекция была сделана за три недели до начала симптомов.
МРЗС вызывает не только инфекции мягких тканей. Стафилококк наряду с некротизирующим фасциитом способен провоцировать смертельную некротизирующую пневмонию или внутреннюю гангрену, быстро разрушающую легочные ткани. В большинстве случаев заболевание приводит к летальному исходу, даже несмотря на ударную дозу сильнодействующих антибиотиков, нацеленных против стафилококков. Такая пневмония чаще развивается у детей и молодых взрослых, особенно после вирусной респираторной инфекции, однако поражает и людей старшего возраста.
Ежегодно в США регистрируется почти 300 тысяч госпитализаций, связанных с золотистым стафилококком, при этом почти половина приходится на МРЗС. Бытовой стафилококк отличается от внутрибольничного генетически. В Северной Америке наиболее распространен «суперзаразный» штамм USA300.
Материалы по теме
00:01 — 9 июля 2020
Возвращение мора
На границе с Россией вспышка смертельной бубонной чумы. Чем это грозит россиянам?
00:04 — 15 апреля 2020
Грязный убийца
Как безобидный микроб веками убивал миллионы людей по всему миру
Устойчивость к метициллину придает ген mecA, располагающийся в так называемой стафилококковой кассетной хромосоме (SCC, staphylococcal cassette chromosome), которые у разных штаммов имеют разное строение. Бытовые штаммы имеют меньшую и менее сложную версию SCC, специалисты ее обозначают как SCC mecA типа IVa. Она содержит меньше генов, способствующих устойчивости, чем внутрибольничные виды МРЗС, однако включает уникальные гены вирулентности, то есть способности вызывать заболевания или гибель организма. Таким образом бытовые штаммы легче поддаются лечению, но они убивают быстрее, чем те, что атакуют пациентов больниц и клиник. Гены вирулентности производят токсины, представляющие опасность даже для здоровых людей с нормальным иммунитетом. Один из таких токсинов — лейкоцидин Пантона-Валентайна (PVL) — помогает бактерии бороться с клетками иммунитета. Попадание МРЗС, вырабатывающих PVL, в организм человека часто приводит к инфекции мягких тканей, в том числе некротизирующему фасцииту.
Распространение золотистого стафилококка в Европе
Штамм USA300 прибыл в Северную Америку в первой половине XX века из Европы, где он появился в середине XIX века. Тогда он был менее заразным и не имел многих мутаций, сейчас делающих его смертельно опасным. Роковую роль в создании супермикроба-монстра сыграл заразивший стафилококк вирус — бактериофаг ϕSa2USA, который нес в себе ген, кодирующий PVL. В начале третьего тысячелетия штамм получил широкое распространение в США, а также переселился в Южную Америку, Европу, Африку и Азиатско-Тихоокеанский регион. Считается, что к 2001 году МРЗС колонизировал примерно восемь процентов населения США.
Журналистка Соня Шах в своей книге «Пандемия: Всемирная история смертельных вирусов» так вспоминает свою встречу с бытовым МРЗС, которым заразился ее сын: «Педиатр, обычно шутливая и жизнерадостная, взглянув на колено моего сына, резко посуровела. Назначение она выписала, не дожидаясь результатов анализов: сильный антибиотик клиндамицин, старый добрый и надежный бактрим и в придачу жесткий режим избавления от гноя с помощью горячих компрессов и выдавливания… Каждую каплю требовалось аккуратно подбирать и удалять, чтобы она не просочилась в микротрещины на коже или, что еще хуже, не поселилась на полотенцах, постелях, обивке или свободных поверхностях, где она может ждать своего часа целый год».
Золотистый стафилококк
Ребенок выздоровел, однако, несмотря на все усилия и гигиенические процедуры, семье не удалось полностью избавиться от МРЗС. Рецидив сначала случился у сына, так как стафилококк поселился у него в организме, иногда проявляясь в виде болезненных нарывов, наполненных гноем. Через некоторое время инфекция перешла и на журналистку. Шах пишет, что хроническая инфекция затихла сама собой, несмотря на всю борьбу с коварными микробами. Тем не менее в запущенных случаях иногда единственным способом остановить заражение остается ампутация конечностей.
Пока МРЗС остается восприимчив к ряду антибиотиков, не принадлежащих бета-лактамам. Однако обнаруживаются новые штаммы, которые проявляют устойчивость и к другим лекарствам. Ситуацию осложняет то, что антибиотики применяют повсеместно и часто неправильно, что только провоцирует размножение бактерий, вызывающих трудноизлечимые или вообще неизлечимые инфекции. При этом антибиотики новых классов изобретаются достаточно редко, а эффективных заменителей, к сожалению, пока не существует.
«Вакцина стафилококковая лечебная» или «Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный»? – meds.is
Сравнение эффективности Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла
Эффективность у Вакцины стафилококковой лечебной достотаточно схожа с Бактериофагом клебсиеллом поливалентным очищенным – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.
Например, если терапевтический эффект у Вакцины стафилококковой лечебной более выраженный, то при применении Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Вакцины стафилококковой лечебной она достаточно схожа с Бактериофагом клебсиеллом поливалентным очищенным. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Вакцины стафилококковой лечебной, также как и у Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Вакцины стафилококковой лечебной нет никаих рисков при применении, также как и у Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла.
Сравнение противопоказаний Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Вакцины стафилококковой лечебной достаточно схоже с Бактериофагом клебсиеллом поливалентным очищенным и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Вакцины стафилококковой лечебной достаточно схоже со аналогичными значения у Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Вакцины стафилококковой лечебной значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла.
Сравнение побочек Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Вакцины стафилококковой лечебной состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Вакцины стафилококковой лечебной схоже с Бактериофагом клебсиеллом поливалентным очищенным: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.
Сравнение удобства применения Вакцины стафилококковой лечебной и Бактериофага поливалентного очищенного клебсиелла
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Вакцины стафилококковой лечебной примерно одинаковое с Бактериофагом клебсиеллом поливалентным очищенным. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2021-01-10 10:01:02
Детская вакцинация | Детская клиника «Здоровёнок» Нижний Новгород
Наличие данной услуги в конкретном филиале уточняйте по тел. (831) 4-30-01-30
Вакцинопрофилактика — это возможность предотвратить появление и развитие множества серьезных и тяжелых вирусных заболеваний эпидемиологического характера, у детей с самого раннего возраста, а также снять риск осложнения у часто болеющих детей.
В детской клинике «Здоровенок» проводится вакцинация детей с первых дней жизни. Применяется вакцинопрофилактика, являющаяся обязательной и входящая в общероссийский стандарт — Календарь прививок, а также вакцинация от отдельных групп заболеваний, таких как оспа или клещевой энцефалит.
Среди новых услуг клиники — вакцина стафилококковая лечебная (антифагин стафилококковый) и менингококковая вакцина Менактра.
Что такое вакцинация?
Вакцинация = Активация иммунной системы человекаОсобенность нашей иммунной системы в ее способности к распознаванию чужеродных агентов, попадающих к нам в организм и так называемой иммунологической памяти. Если клетки иммунной системы (лимфоциты) хотя бы 1 раз встретятся с каким-либо микробом, то этот контакт останется в иммунной памяти, то есть образуются антитела — иммуноглобулины. А если тот же микроб когда-либо опять попадет в наш организм, то иммунный ответ по борьбе с этим микробом будет гораздо более интенсивным, сильным и быстрым, по сравнению с первым. Это происходит благодаря предварительно сформировавшимся антителам и химическим веществам, производимым клетками иммунологической памяти, которые активируются при вторичном контакте с микробом. Эффект иммунологической памяти может быть достигнут при введении в организм ослабленных микробов или их отдельных компонентов (антигенов) — в этом и заключается принцип вакцинации. Препараты, содержащие ослабленных микробов или их отдельные компоненты называются вакцинами. На сегодняшний день вакцинопрофилактика — самое эффективное средство предотвращения инфекционных заболеваний у детей.
Зачем нужно проводить вакцинопрофилактику маленьким детям?
Благодаря вакцинации по мировой статистике ежегодно спасается более 2000000 детских жизнейБольшая часть обязательных прививок приходится на первый год жизни ребенка, именно в это время детский организм наиболее восприимчив к инфекциям, чем организм взрослого.
Современные вакцины, предлагаемые для вакцинопрофилактики детей в клинике «Здоровенок» самого высокого качества и абсолютно безопасны для здоровья и позволяют своевременно предотвратить все возможные инфекционные заболевания, такие как менингит, свинка, столбняк и Гепатит B.
Существует распространенный миф, что маленькие дети испытывают сильную физическую и психологическую нагрузку от большого количества инъекций, а введение вакцин приводит к заболеванию ребенка и, что лучше переболеть, чем вакцинироваться.
Формирование антител к микробам и активизация иммунитета малыша, согласитесь лучше, чем ослабление иммунной системы ребенка сильным мощным вирусом и дальнейшее поражение систем его организма. Именно это происходит, если не проводить своевременную вакцинацию.
В детской клинике «Здоровенок» применяются многокомпонентные вакцины последнего поколения. Они удобны в использовании и максимально безопасны для детей. Их преимущество заключается в том, что в одном препарате содержатся компоненты, предотвращающие развитие сразу нескольких инфекционных заболеваний, (такие как вакцинация-дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит и вакцинация-корь, эпидемический паротит (свинка), краснуха), с одновременным снижением антигенной нагрузки. Благодаря чему существенно сокращается количество инъекций, которые необходимо делать ребенку в первые годы жизни.
Календарь прививок
В представленной таблицы приведены обязательные прививки, рекомендованные всем детям Минздравом РФ и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), которые ребенок может пройти в комфортных условиях стерильного процедурного кабинета клиники «Здоровенок».
Прививка | Возраст ребенка |
Первая вакцинация-гепатит В | Первые 12 часов жизни малыша |
Вторая вакцинация-гепатит В | 1 мес |
Первая вакцинация-дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит | 3 мес |
Вторая вакцинация-дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит | 4,5 мес |
Третья-дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит. Третья вакцинация-гепатит В | 6 мес |
Первая вакцинация-корь, эпидемический паротит (свинка), краснуха | 12 мес |
Первая ревакцинация-дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит | 18 мес |
Вторая ревакцинация-полиомиелит | 20 мес |
Вторая вакцинация-корь,эпидемический паротит,краснуха | 6 лет |
Вторая ревакцинация-дифтерия и столбняк, | 7 лет |
Вакцинация против вирусного гепатита В Вакцинация против краснухи(девочки) | 13 лет |
Третья ревакцинация-дифтерия,столбняк,полиомиелит | 14 лет |
Кроме обязательных прививок, защищающих от определенных типов вирусов, на сегодняшний день существует множество не менее опасных инфекций, заражение которыми при определенных условиях также может носить эпидемиологический характер, в особенности при поступлении ребенка в детский сад или школу, переезде на новое место жительства или перелетах в другие страны. В детской клинике «Здоровенок» проводится вакцинопрофилактика к следующим инфекциям:
Гемофильная инфекция типа b (Hib)
Особенно опасна для детей до 5 лет. Инфекция вызывающая развитие бактериального менингита, воспаление легких, бронхиты, отиты и частые ОРВИ. Вакцинация необходима при поступлении ребенка в детский сад, так как передается воздушно-капельным и контактным путем, через игрушки или слюну. Прививку от Hib рекомендуется делать в 3, 6 и 12 месяцев, в возрасте старше 12 месяцев прививку нужно делать однократно.
Менингококковая инфекция
Инфекция, являющаяся главной причиной такого страшного заболевания как менингит – воспаление мягкой оболочки головного мозга у детей. Прививку от менингококка можно делать малышам, начиная с 2 месяцев. Вакцинация проводится однократно, она защищает ребенка от вируса на срок не менее 3 лет, после чего прививку можно повторить.
Энцефалит
Является специфическим вирусным поражением головного мозга. Заражение чаще всего происходит через укус энцефалитного клеща. Поэтому перед началом сезона (весенне-летнего периода) рекомендуется сделать прививку от клещевого энцефалита. Стандартная схема вакцинации предусматривает проведение 2 прививок перед посещением лесной территории. Курс вакцинации можно проводить в течение всего года, в том числе и в летний период.
Ветряная оспа или ветрянка
Ветряная оспа чаще встречается у детей, вызывается вирусом простого герпеса, передается воздушно-капельным и контактным путем. Инкубационный период с момента заражения до появления симптомов обычно длится 14-16 дней. Симптомы ветряной оспы: повышение температуры, болезненное состояние, появление зудящей сыпи по всему телу, из сыпи со временем образуются наполненные жидкостью пустулы. Вакцинация против ветряной оспы рекомендуется детям начиная с 12 месяцев.
Грипп
Тяжелая вирусная инфекция, которая нередко осложняется пневмонией, отитом, ангиной и другими бактериальными инфекциями . Болезнь очень заразная, передается воздушно-капельным путем, вспышки эпидемии гриппа наблюдаются ежегодно. При гриппе возможно развитие бактериальной пневмонии, воспаление головного мозга (энцефалит), воспаление сердечной мышцы , поражение почек и других органов. В группу риска тяжелого течения гриппа входят грудные дети.
В каждый сезон свойства вируса меняются . Особенностью инфекции является очень частое изменение наружных антигенов — нейроминидазы (N) и гемагглютинина (H), определяющих подтип (штамм) вируса. Например штамм нашумевшего свиного гриппа h4N1.
Рекомендуют ежегодно проводить детям прививку от сезонного гриппа вакциной, которая содержит антигены трех наиболее актуальных штаммов выявленных в конкретный период. Эффективность вакцинопрофилактики гриппа составляет порядка 80%. Вакцинацию детей следует проводить в начале осеннего и весеннего периода.
Новый вид диагностики туберкулеза — диаскинтест.
Относительно недавно российская медицинская компания «Генериум» совместно с главным фтизиатром страны, д. м. н., профессором Валентиной Аксеновой разработали современный кожный тест на туберкулез — диаскинтест.
Диаскинтест —высокочувствительный метод определения активного туберкулеза, который имеет ряд заметных преимуществ и является дополнением к привычной нам со времен СССР пробе Манту. В отличие от пробы Манту данный тест реагирует только непосредственно на активные микробы туберкулеза в организме ребенка, не допуская возможности реакции, например, на вакцину БЦЖ (Bacillus Calmette — Guérin) или же аллергию, что делает диагностику активного туберкулеза более точной и эффективной.
Диаскинтест применяют для обнаружения туберкулеза, а также, при течении заболевания, для оценки хода лечения.
Тест абсолютно безопасен для детей и исключает возможность заражения туберкулезом после инъекции.
Методика проведения Диаскинтеста ничем не отличается о той, которую проводят для пробы Манту.
Диаскинтест можно проводить только здоровому ребёнку.
Перед постановкой Диаскинтеста ОАК (общий анализ крови) и ОАМ (общий анализ мочи) не требуется.
Пневмококковая инфекция
Пневмококки – это вид микробов, обитающих в верхних отделах дыхательных путей. Они в большинстве случаев являются основной причиной частых ОРЗ, бронхитов, отитов (воспаления среднего уха),гайморита и воспаления легких (пневмония). Прививку против пневмококкойвой инфекции рекомендуется делать ребенку перед поступлением в детский сад, желательно комбинировать с вакциной от Hib инфекции и вакцинацией от гриппа, так как она в 2 и более раз усиливает комбинированное воздействие защитных сил организма ребенка. Привика от пневмококка проводится однократно, начиная с 2 лет, защитное действие распространяется до 5 лет. Прививка является обязательной для детей с хроническими заболевания дыхательной и сердечнососудистой систем.
Вакцинопрофилактика при аллергии
Для детей, подверженных аллергическим реакциям в детской клинике «Здоровенок» проводится вакцинация специализированными препаратами со сниженной чувствительностью к аллергенам. Препараты подбираются специально для малыша по результатам анализа крови и аллергических тестов.
Профилактика инфекционных заболеваний перед школойКогда ребенок впервые идет в школу, для него самого и для его маленького организма в частности начинается новая жизнь. Помимо уймы всего нового и интересного ребенка начинает окружать множество новых бактерий и вирусов, которые при отсутствии у ребенка иммунитета становятся причиной его частых заболеваний. Что же делать, спросят заботливые родители?
Повысить иммунитет ребенка с помощью вакцинопрофилактики! Чтобы при встрече с болезнетворными бактериями у ребенка был сильный иммунитет для быстрого и мощного отражения «атаки».
Перед поступлением в школу врачи детской клиники «Здоровенок» рекомендуют дополнительно к обязательным прививкам против дифтерии, столбняка, кори, краснухи и паротита защитить ребенка от таких инфекций, как ветряная оспа, гепатит А, весной против клещевого энцефалита , а более взрослых девочек- от вируса паппиломы человека, вызывающего рак шейки матки. Ежегодно всем детям школьного и дошкольного возраста рекомендуется вакцинация против гриппа.
Как проходит вакцинация детей в детской клинике «Здоровёнок»
Вакцинирование детей, в обязательном порядке, проводят опытные аллергологи клиники: Ермолаева Елена Владимировна и Челогузова Елена Евгеньевна. Для того, чтобы сделать прививку ребенку, необходимо записаться к одному из специалистов. Обратите внимание — для тех пациентов, которых хотя бы один раз посатили педиатра клиники «Здоровёнок», консультация аллерголога перед вакцинацией будет стоить вдвое меньше, чем обычно! На приём с собой нужно взять результаты общего анализа крови и мочи, не более чем двухнедельной давности, а так же родовой сертификат. Консультация длится 30 минут, потом Вы можете попить чай или кофе в холле клиники, ребенок поиграет в игровой, около получаса. После этого ребенка опять посмотрит доктор, убедившись, что вакцинация прошла успешно, Вы сможете смело отправляться домой, не беспокоясь, что у ребенка будет негативная реакция на прививку.
Защитите здоровье своих малышей и они вам будут благодарны!
Вакцина стафилококковая лечебная жидкая (Антифагин стафилококковый)
Состав. Препарат представляет собой комплекс растворимых термостабильных антигенов, извлеченных из микробных клеток стафилококка водно-фенольной экстракцией.
Иммунологические свойства. Введение препарата в соответствии с утвержденной схемой вызывает у привитых формирование антимикробного противостафилококкового иммунитета.
Назначение. Лечение гнойничковых заболеваний кожи стафилококковой этиологии (фурункулы, карбункулы, гидрадениты, пиодермии и пр.) .
Применение и дозы. Препарат вводят подкожно в область плеча или в подлопаточную область. Курс лечения взрослых и детей с 7-летнего возраста состоит из однократных ежедневных инъекций по следующей схеме:
в первый день – 0,2 мл, затем, увеличивая дозу на 0,1 мл вводят в течение 8 дн (ежедневно, всего 9 дн). Для детей от 6 мес до 7 лет доза при первой инъекции составляет 0,1 мл. При отсутствии реакции на введение препарат вводят ежедневно, в течение 8 дн, последовательно увеличивая дозу на 0,1 мл. Каждую последующую инъекцию вводят на расстоянии 20-30 мм от месте предыдущей или в противоположную руку.
При заболеваниях с распространенными поражениями кожи, протекающих с рецидивами, целесообразно проведение повторного курса лечения по той же схеме через 10-15 суток.
Противопоказания. Острые инфекционные (нестафилококковой этиологии) и неинфекционные заболевания; хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации. Лечение вакциной проводят не ранее, чем через месяц после выздоровления. Болезни печени и почек.
Дополнительные противопоказания для детей в возрасте от 6 мес до 7 лет: аллергические заболевания: бронхиальная астма, рецидивирующий астматический бронхит, распространенная экзема и нейродермит, отек Квинке, болезни центральной нервной системы, рахит 2 и 3 степени, гипотрофия 2 и 3 степени, болезни эндокринной системы.
Побочное действия. На месте введения препарата может развиться гиперемия кожи и незначительная болезненность. У отдельных больных введение препарата может сопровождаться повышением температуры. После первых двух инъекций в воспалительных очагах может усилиться болезненность.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Допускается применение препарата одновременно с химио- и антибиотикотерапией.
Информация для медицинского персонала. В случае выраженной реакции на введение вакцины (повышение температуры, значительная болезненность в воспалительных очагах, инфильтрат на месте введения более 20 мм в диаметре) по усмотрению лечащего врача возможно удлинение интервала между инъекциями до 2-3 сут, уменьшение дозы при последующих инъекциях.
Срок годности. 2 г.
Форма выпуска. В ампулах по 1 мл.
Вакцина брюшнотифозная Ви-полисахаридная «Вианвак»
Состав. Вакцина представляет собой раствор капсульного полисахарида, извлеченного из супернатанта культуры Salmonella typhi, очищенного ферментативным и физико-химическими методами.
Иммунологические свойства. Введение вакцины приводит к быстрому и интенсивному нарастанию специфических антител, обеспечивающих через 1-2 нед невосприимчивость к инфекции, которая сохраняется в течение 2-3 лет.
Назначение. Профилактика брюшного тифа у взрослых.
Применение и дозы. Прививки производят однократно. Вакцину вводят подкожно, в наружную поверхность верхней трети плеча в доза 0,5 мл (25 мкг).
Противопоказания. Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний, беременность.
Побочное действие. Реакции на введение вакцины редки и расцениваются как слабые. Они могут проявляться в течение первых суток после иммунизации в виде болезненности и покраснения на месте прививки, а также небольшого повышения температуры (менее 38,0 ºС), головной боли.
Срок годности. 2 г.
Форма выпуска. В ампулах по 0,5 мл (25 мкг Vi-антигена).
Живая вакцина против инфекции Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus — важный патоген для человека, ответственный за значительную заболеваемость и смертность во всем мире. S. aureus является серьезной причиной инфекций кровотока, кожи и мягких тканей, а также пневмонии. S. aureus может составлять пятую часть всех инфекций кровотока [ 2 ]. Колонизация S. aureus является относительно обычным явлением, до 30% населения являются постоянными носителями, и связана с повышенным риском инфекции [ 3 , 4 ].В недавних отчетах Всемирной организации здравоохранения и Центров по контролю за заболеваниями подчеркивается проблема, с которой мы сталкиваемся из-за устойчивости к противомикробным препаратам [ 5 , 6 ], при этом устойчивость к метициллину S. aureus (MRSA) представляет собой серьезную проблему. . Инфекции MRSA увеличивают уровень смертности, пребывания в больнице, септического шока и последующих инфекций. Инфекции MRSA вызывают более 94 000 случаев и 18 000 смертей ежегодно в Соединенных Штатах, и хотя оценки его экономического воздействия различаются, на него приходятся миллиарды долларов расходов в Соединенных Штатах, а также в других странах [ 7–9 ].Учитывая его важность, большое значение имеет разработка вакцины и новых противомикробных препаратов против S. aureus .
В настоящее время вакцины против инфекции S. aureus не существует. В прошлом исследования основывались на препаратах одного антигена, а в настоящее время усилия сосредоточены на множестве антигенов [ 10 , 11 ]. В прошлых попытках были исследованы такие кандидаты, как определитель поверхности железа А и капсульные полисахариды. Оба показали отличные перспективы на моделях на мышах, однако не повторили этот успех в испытаниях на людях [ 12–16 ].Эти результаты ставят под сомнение полезность мышиных моделей для прогнозирования важности специфических факторов вирулентности в патогенезе и, следовательно, точности разработки вакцины с учетом присутствия специфических факторов вирулентности человека в S. aureus [ 17–21 ]. S. aureus также продуцирует белок А. Белок А представляет собой обильный поверхностный белок, который способен взаимодействовать с частью Fc иммуноглобулина, подавляя адаптивный иммунный ответ за счет ограничения продукции антител к В-клеткам [ 22 ].Делеция или мутация области связывания IgG протеина A, чтобы свести на нет этот эффект, также показали многообещающие результаты в исследованиях вакцин на мышах [ 23 ], таким образом, данные свидетельствуют о том, что протеин A препятствует продукции антител и действию против S. aureus . Это некоторые из причин, по которым вакцина S. aureus не поступила на рынок. S. aureus также экспрессирует большое количество факторов вирулентности, так что вакцина против любого из них может оказаться неэффективной, и поэтому текущие испытания сосредоточены на множественных препаратах антигенов.Эти составы содержат смесь факторов вирулентности S. aureus , таких как фактор слипания A (ClfA), транспортный белок C марганца (MntC), связывающий фибронектин белок B (FnbB) и капсульные полисахариды, и в настоящее время проходят клинические испытания [ 247– 26 ]. Все вакцины, разработанные на сегодняшний день, содержат очищенные белки факторов вирулентности S. aureus или поверхностные белки, а не аттенуированные живые штаммы.
В этом выпуске Москосо и др. [ 1 ] предоставляют данные с использованием новой вакцины-кандидата, которая использует живую вакцину S.aureus , который является ауксотрофом по D-аланину S. aureus . У позвоночных обнаружены только следовые количества D-аланина, и он является основным компонентом пептидогликана в клеточной стенке S. aureus [ 27 ]. Они использовали тройной мутант, лишенный трансаминазы D-аминокислоты и двух генов аланинрацемазы, оба из которых участвуют в синтезе D-аланина. Хотя в присутствии D-аланина не наблюдалось роста или морфологических дефектов, в его отсутствие мутант не мог расти, в результате чего клетки имели ненормальный размер и проявляли морфологические свидетельства разрушения клеточной стенки.В модели летальной инфекции ауксотроф был значительно менее вирулентным и быстро выводился из крови и органов независимо от пути введения: модели внутривенной, внутрибрюшинной или катетерной инфекции. Было показано, что ауксотрофный мутант защищает от последующей инфекции парентеральных штаммов со 100% защитой по сравнению с отсутствием защиты в невакцинированном контроле. В соответствии с этой защитой, количество бактерий в почках, селезенке, печени и легких было значительно снижено.Использование этого подхода с использованием живой вакцины было также подтверждено на модели инфекции с ослабленным иммунитетом с использованием мышей с лейкопенией, получавших циклофосфамид. Было показано, что иммунный ответ состоит из значительно высоких уровней IgG, IgG3 и IgM, причем титры IgG и IgM увеличиваются после введения второй дозы вакцины. Объединенные иммунные сыворотки также оказались защитными при передаче наивным мышам. Титры перекрестно-реактивных антител были очевидны для нескольких штаммов S. aureus , и вакцинный штамм обеспечивал защиту как штамму крупного рогатого скота, так и широко распространенному штамму USA300 в дополнение к родительскому штамму.Интересным наблюдением является то, что, хотя ауксотроф быстро выводился из мышей, он все еще мог индуцировать выработку защитных антител. Хотя полученные к настоящему времени данные являются положительными, еще предстоит увидеть, как стратегия живой вакцины будет работать в других модельных системах на животных, учитывая предыдущие расхождения между исследованиями на мышах и людях. Поскольку S. aureus является патогеном, адаптированным к человеку, исследования с использованием гуманизированных мышей или кроликов, которые чувствительны к нескольким специфическим для человека факторам вирулентности, потенциально укрепят эту стратегию и определят ее ценность для клинического применения этой стратегии живой вакцинации.
Это исследование вносит интересный и важный вклад в будущую разработку профилактических методов лечения инфекции S. aureus . Как предыдущие, так и текущие основные усилия и испытания вакцины против S. aureus использовали вакцины на основе белков и полисахаридных субъединиц. Это исследование подчеркивает потенциальное использование живого аттенуированного штамма S. aureus для профилактики этого важного патогена.
Надежда на вакцинацию против инфекции Staphylococcus areus? — ScienceDaily
Staphylococcus aureus ( S.aureus ) входит в число наиболее важных причин инфекций у людей в мире и считается опасным больничным патогеном. Активная и пассивная иммунизация против мультирезистентных штаммов рассматривается как потенциально ценная альтернатива антибактериальной терапии. Однако до сих пор все вакцины-кандидаты оказались безуспешными. С помощью иммунизации на основе эпитопов ученые больницы Кельнского университета и Немецкого центра исследований инфекций (DZIF) описали новую стратегию вакцинации против S.aureus в журнале Nature Partner NPJ VACCINES .
S. aureus вызывает опасные для жизни состояния, такие как инфекции глубоких ран, сепсис, эндокардит, пневмония или остеомиелит. Кроме того, повышение устойчивости к антибиотикам, например, в случае устойчивого к метициллину S. aureus (MRSA), ставит перед медициной новые задачи. В прошлом было разработано множество вакцин против S. aureus , но все без исключения они оказались безуспешными на стадиях клинических испытаний.«Для будущего развития вакцин это означает, что традиционные подходы к разработке вакцин должны быть качественно изменены, чтобы добиться прорыва в создании эффективной вакцины против S. aureus », — объясняет профессор д-р Мартин Кренке, директор Институт медицинской микробиологии, иммунологии и гигиены клиники Кельнского университета.
После десятилетий исследований кельнские ученые опубликовали новую многообещающую стратегию вакцины против S.aureus . Первоначально охарактеризовав несколько антигенов S. aureus как потенциальных кандидатов в вакцины, они пошли еще дальше. С помощью моноклональных антител, которые продемонстрировали защитный эффект на модели инфекции, доктор Александр Климка, первый автор исследования и глава рабочей группы DZIF, смог установить точное расположение их сайтов связывания, известных как эпитопы. , в вакцинационных антигенах.
«Для протеин-копропорфииноген III оксидазы S. aureus (CgoX) мы смогли сузить эпитоп до участка, состоящего из 12 аминокислот», — объясняет Клима.«Что делает эту работу особенной, так это то, что с помощью этой чрезвычайно маленькой части CgoX стало возможным вызвать защитный иммунный ответ против инфекции S. aureus . Сужение вакцины до небольшого эпитопа из 12 аминокислот составляет беспрецедентную точность кандидатная вакцина против S. aureus ».
Особенно обнадеживает наблюдение, что более 97 процентов из более чем 35 000 исследованных клинических штаммов S. aureus имеют этот эпитоп в неизменном виде, и что эта вакцина-кандидат, таким образом, будет иметь широкий эффект.«Иммунизация, ориентированная на эпитопы, представляет собой новое качество в разработке вакцин, поскольку можно ожидать гораздо меньшего количества неблагоприятных иммунных реакций, чем тех, которые иногда наблюдаются при использовании общих белков или даже инактивированных патогенов», — заключает профессор Кренке.
История Источник:
Материалы предоставлены Немецким центром инфекционных исследований . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.
Почему нет вакцины от стафилококка? — Медицинский факультет Вашингтонского университета в г.Луи
Посетите новостной центрНовый подход указывает на неиспользованные иммунные клетки, раннюю иммунизацию
Getty ImagesИсследование Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе может помочь объяснить, почему предыдущие попытки разработать вакцину против стафилококка потерпели неудачу, а также предложить новый подход к разработке вакцины который направлен на активацию неиспользованного набора иммунных клеток, а также прививку против стафилококка (на фото) внутриутробно или в течение первых нескольких дней после рождения.
Бактерии стафилококка, основная причина потенциально опасных кожных инфекций, вызывают наибольшее опасение из-за устойчивых к лекарствам штаммов, которые стали серьезной угрозой для здоровья населения. Попытки разработать вакцину против метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) не смогли перехитрить повсеместность супербактерии и приспособляемость к антибиотикам.
Итак, исследование Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе может помочь объяснить, почему предыдущие попытки разработать вакцину против стафилококка потерпели неудачу, а также предложить новый подход к созданию вакцины.Этот подход направлен на активацию неиспользованного набора иммунных клеток, а также на иммунизацию против стафилококка внутриутробно или в течение первых нескольких дней после рождения.
Исследование на мышах показало, что Т-клетки — один из основных типов высокоспецифичных иммунных клеток — играют решающую роль в защите от бактерий стафилококка. Большинство вакцин полагаются исключительно на стимуляцию другого основного типа иммунных клеток, В-клеток, которые вырабатывают антитела для атаки болезнетворных микроорганизмов, таких как бактерии.
Результаты опубликованы в Интернете 24 декабря в The Journal of Clinical Investigation.
«Во всем мире стафилококковые инфекции стали повсеместной угрозой здоровью из-за растущей устойчивости к антибиотикам», — сказала старший автор исследования Джулиан Бубек Варденбург, доктор медицинских наук, директор университетского отделения педиатрической реанимации. «Несмотря на все усилия медицинского сообщества, супербактерия продемонстрировала стойкую способность ускользать от лечения. Наши результаты показывают, что устойчивый Т-клеточный ответ абсолютно необходим для защиты от инфекций стафилококка.”
Очень заразный стафилококк выживает и процветает на коже человека и может передаваться через контакт кожа к коже или через загрязненные поверхности. Обычно бактерии безвредно и незаметно живут примерно у одной трети населения. Поселяясь на коже, бактерии могут вызывать красные язвы, заполненные гноем. Вечно стойкий супербактерий вызывает рецидивирующие инфекции примерно у половины своих жертв.
Штаммы стафилококка могут попадать в кровоток, кости или органы и приводить к пневмонии, серьезным поражениям органов и другим серьезным осложнениям у сотен тысяч людей каждый год.Ежегодно в США от устойчивых к лекарствам стафилококковых инфекций умирает более 10 000 человек.
«В последние 20 лет основное внимание в области вакцины против Staphylococcus aureus уделялось выработке антител, а не специфических Т-клеточных ответов», — сказал Бубек Варденбург. «Этот новый подход многообещающий».
В течение почти 15 лет Бубек Варденбург изучал единственный токсин, называемый альфа-токсином, вырабатываемый стафилококком. Этот токсин играет роль в повреждении тканей при различных формах инфекции.«Важная особенность альфа-токсина в том, что он содержится во всех штаммах стафилококка, то есть в тех, которые устойчивы и не являются устойчивыми к антибиотикам», — сказала она. «Понимание этого позволило нам разработать исследования на мышах, которые изучали влияние альфа-токсина на иммунный ответ при незначительных кожных инфекциях, а также при более серьезных инфекциях, которые распространяются в кровотоке».
Исследователи обнаружили, что иммунные клетки не защищают мышей с незначительными инфекциями стафилококка на коже. Однако у мышей, подвергшихся опасному для жизни стафилококку в кровотоке, защита развивалась.«Мы обнаружили устойчивый Т-клеточный ответ, направленный на стафилококк в кровотоке», — сказал Бубек Варденбург. «Напротив, количество Т-лимфоцитов уменьшилось при кожных инфекциях в результате воздействия токсина. Поскольку кожная инфекция очень распространена, мы думаем, что стафилококк использует альфа-токсин для предотвращения активации Т-клеточного ответа, обеспечивающего защиту от бактерий ».
С точки зрения общей картины, Бубек Варденбург сказал, что блокирование токсина при кожных инфекциях может дать здоровый Т-клеточный ответ.
Кроме того, защита Т-клеточного ответа с момента рождения может перепрограммировать общий эффект бактерий на иммунную систему. «Эта ошибка преднамеренная и с самого начала действует зловещим образом», — сказала она. «Похоже, что насекомое использует токсин для формирования ответа Т-клеток таким образом, чтобы это было благоприятно для насекомого, но не для человека».
Предыдущие усилия по разработке вакцины были сосредоточены на взрослых. Однако, по словам Бубека Варденбурга, вакцина может иметь больше шансов на успех, если ее вводить до того, как младенцы впервые столкнутся со стафилококком.Следовательно, иммунизация должна происходить до первоначального контакта со стафилококком, чтобы заблокировать токсин и вызвать сильный Т-клеточный ответ.
«Мы предполагаем две стратегии», — сказал Бубек Варденбург. «Один из них — иммунизация беременных женщин, чтобы они могли передавать антитела, которые защищают младенцев от токсина при рождении. Второй предполагает иммунизацию младенцев в течение одного-двух дней после рождения. На сегодняшний день ни одна из этих стратегий для вакцин против стафилококка не рассматривалась ».
Lee B, Olaniyi R, Kwiecinski J, Bubeck Wardenburg J.A-токсин Staphylococcus aureus подавляет антиген-специфический Т-клеточный ответ. Журнал клинических исследований. Online 24 декабря 2019 г.
Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (NIH), гранты AI097434 и T32 HD007009; Сообщество исследователей фонда Берроуза Веллкома по патогенезу инфекционных заболеваний; и Программа обучения по вопросам роста, развития и инвалидности Чикагского университета.
Медицинский факультет Вашингтонского университета состоит из 1500 врачей-преподавателей, которые также входят в состав Barnes-Jewish и St.Детские больницы Луи. Медицинский факультет является лидером в области медицинских исследований, обучения и ухода за пациентами, входя в десятку лучших медицинских школ страны по версии U.S. News & World Report. Медицинская школа связана с BJC HealthCare через свои связи с больницами Barnes-Jewish и St. Louis Children’s.
ВакцинаMRSA, нацеленная на токсичные молекулы, защищает мышей от смертельной инфекции
Ранние эксперименты на мышах показали, как вакцина, нацеленная на молекулы токсичного лейкоцидина, выделяемые стафилококковыми бактериями, может защитить животных от заражения потенциально смертельным метициллин-устойчивым Staphylococcal aureus или MRSA.
Вместо того, чтобы нацеливаться на сами бактерии, вакцина, нацеленная на токсины из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета, эффективно блокирует опосредованное лейкоцидином иммунное уклонение, позволяя иммунной системе мыши генерировать антитела против патогена MRSA, а также не позволяя бактериям убивать другие ключевые иммунные клетки. системные ячейки.
«Нацеленная на токсины, выделяемые бактериями, наша экспериментальная вакцина не только останавливает бактерии от уничтожения нейтрофилов, ключевого типа лейкоцитов, которые иммунная система использует для уничтожения вторгающегося патогена, но также защищает другие лейкоциты, такие как Т-клетки и B. клетки, необходимые для обеспечения долгосрочной защиты от инфекции в будущем », — сказал старший исследователь Виктор Дж.Торрес, доктор философии, C.V. Старр, профессор микробиологии Нью-Йоркского университета в Лангоне. «Эта стратегия основана на максимальном разоружении способности бактерии убивать все типы клеток иммунной системы… Наше исследование представляет собой дорожную карту для разработки эффективной вакцины против всех стафилококковых инфекций, особенно MRSA».
Торрес и его коллеги сообщили о разработке вакцины в журнале Journal of Experimental Medicine . Их статья озаглавлена: «Нацеливание на опосредованное лейкоцидином иммунное уклонение защищает мышей от бактериемии Staphylococcus aureus .”
Золотистый стафилококк — это грамположительная бактерия, которая может вызывать ряд заболеваний, от легких инфекций кожи и мягких тканей до опасных для жизни состояний, таких как бактериемия. По оценкам, в 2017 году более 119000 человек в США пострадали от стафилококковых инфекций кровотока (ИБК), что привело почти к 20000 смертельным исходам.
Антибиотики являются стандартным подходом к лечению инфекции S. aureus , но использование таких лекарств способствовало росту штаммов с множественной лекарственной устойчивостью.В то время как вакцина против S. aureus против может предложить потенциальное решение того, что команда называет «эпидемией устойчивости к противомикробным препаратам», попытки разработать такие вакцины до сих пор не увенчались успехом, говорят исследователи, отчасти потому, что токсичные бактериальные лейкоцидины убивают клетки иммунной системы хозяина, необходимые для борьбы с патогеном, производство которого может вызвать вакцина.
Фактически, стафилококковые бактерии выделяют лейкоцидины не только для того, чтобы избежать немедленной атаки иммунных клеток, но и для предотвращения развития у инфицированного хозяина — человека или мыши — долгосрочного иммунитета через антитела.Патогенные штаммы S. aureus , которые инфицируют людей, могут продуцировать и секретировать до пяти различных лейкоцидинов. « S. aureus лейкоцидины широко признаны профессиональными убийцами лейкоцитов и являются важными факторами вирулентности в патогенезе S. aureus », — пояснили ученые. «Вместе лейкоцидины могут нацеливаться и убивать широкий спектр первичных лейкоцитов человека, важных для врожденной иммунной защиты и адаптивного иммунитета, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и эффекторные Т-клетки памяти.”
Торрес и его коллеги предположили, что разработка вакцины для ингибирования или разрушения этих лейкоцидинов позволит иммунной системе выработать ответ против инфекции S. aureus . «Мы предполагаем, что лейкоцидины действуют как молекулы иммунной субверсии, которые мешают развитию адаптивного иммунитета во время инфекции S. aureus . Следовательно, нейтрализация активности этих молекул иммунного уклонения посредством вакцинации может защитить хозяина от S.aureus ».
Благодаря опубликованному исследованию исследователи показали, что мыши, неоднократно инфицированные стафилококковыми бактериями, выделяющими токсины, действительно демонстрировали иммунный ответ на инфекцию и вырабатывали антитела как к бактериям, так и к их лейкоцидинам. Однако у мышей, инфицированных бактериями, не продуцирующими токсины, было в два раза больше антител, нацеленных на бактерии, что показало гораздо более сильный иммунный ответ, когда токсины отсутствовали. Этот усиленный иммунный ответ, по словам исследователей, привел их к нацеливанию на лейкоцидины как на лучшее средство, позволяющее организму победить в борьбе с бактериями.
Предыдущая работа исследователей показала, что мыши могут пережить заражение стафилококковыми бактериями, лейкоцидины которых были генетически модифицированы, чтобы потерять свои токсические эффекты. Эти нетоксичные лейкоцидины легли в основу экспериментальной вакцины. Первоначальные тесты на мышиной модели рецидивирующей бактериемии показали, что инфицирование мутантом лейкоцидина приводит к повышению уровня антител против S.aureus по сравнению с мышами, инфицированными штаммом вируса дикого типа, «… что указывает на отрицательный эффект лейкоцидинов. Воздействие поколения противотанковых С.aureus in vivo », — писали они.
Их эксперименты показали, что 70% мышей, которым вводили экспериментальную вакцину, направленную на лейкоцидин, выжили после инфицирования этой бактерией, в то время как ни одна из невакцинированных мышей не выжила. «В нашей модели иммунизация на основе лейкоцидинов приводит к выработке токсин-нейтрализующих антител и возникновению ответов Th2 / Th27… Иммунизация на основе лейкоцидинов предотвращает цитотоксические и иммуносупрессивные эффекты токсинов in vivo и обеспечивает хозяину защиту во время BSI.”
Торрес предупредил, что до появления коммерчески доступной вакцины против лейкоцидина еще несколько лет. Следующим шагом его команды будут клинические испытания, чтобы выяснить, проявляют ли люди, вакцинированные против токсинов, такой же токсин-специфический иммунный ответ, что и у мышей. «Мы утверждаем, что успешная вакцина против S. aureus должна включать антигены, которые вызывают антитела, и Т-клеточные ответы, которые будут ограничивать способность бактерий уклоняться от иммунной защиты хозяина, одновременно способствуя очищению от бактерии», — заключила команда.«Это исследование идентифицирует лейкоцидины как потенциальные вакцинные антигены, которые приводят к разоружению бактерий и активации антител и Т-клеточных ответов, что в конечном итоге приводит к усилению защиты хозяина».
Торрес сказал, что исследователи также хотят выяснить, проявляются ли такие же антитоксиновые эффекты для какой-либо из сотен других молекул, высвобождаемых во время стафилококковых инфекций. Он предположил, что «надежная» вакцина против бактерий, включая MRSA, скорее всего, будет нацелена не только на токсины лейкоцидина.«… Защитный эффект вакцины на основе лейкоцидина ограничен штаммами S. aureus , которые могут продуцировать лейкоцидины; Следовательно, необходимо изучить дополнительные антигены, чтобы распространить защитную эффективность на штаммы, которые производят мало токсинов или не вырабатывают их вообще », — отметили исследователи.
Новая вакцина защищает мышей от инфекции Staphylococcus aureus
Новая вакцина 4X-SA-GP использует противогрибковый иммунный ответ для обеспечения иммунитета против золотистого стафилококка (S.aureus) инфекция.
Исследователи разработали экспериментальную вакцину, защищающую иммунизированных мышей от инфекции Staphylococcus aureus ( S. aureus ).
Новая вакцина под названием 4X-SA-GP, состоящая из грибковых частиц β-глюкана, загруженных четырьмя белками S. aureus , предназначена для стимуляции противогрибкового иммунного ответа, достаточного для защиты вакцинированного организма от инфекции бактериями S. aureus .
S. aureus — одна из наиболее распространенных бактериальных инфекций во всем мире, и устойчивые к антибиотикам штаммы, такие как устойчивые к метициллину S. aureus (MRSA), представляют собой серьезную угрозу и бремя для общественного здравоохранения. MRSA заражает не только пациентов с ослабленным иммунитетом, но и здоровых людей, и быстро распространился из медицинских учреждений во внешнее сообщество. Хотя вакцины, нацеленные на бактерии, были разработаны для борьбы с быстрым распространением болезни, все они потерпели неудачу в клинических испытаниях, причины которых остаются неясными.
Лица с ослабленным иммунитетом, например люди с ВИЧ, очень восприимчивы к инфекциям S. aureus , а также имеют повышенный риск развития грибковых инфекций. Основываясь на этих доказательствах, Дэвид Андерхилл из Cedars-Sinai Medical Center, США, и его коллеги проверили, будет ли стимуляция противогрибкового иммунитета способствовать типу иммунных ответов, необходимых для эффективной защиты хозяина от S. aureus .
Мышей вакцинировали один раз в неделю в течение трех недель 4X-SA-GP, а затем вводили S.aureus через четыре или восемь недель. Вакцинация индуцировала защитные ответы Т-клеток и антител. Ответы Т-клеток были важны для индуцированной вакциной защиты от инфекции S. aureus . Более того, у мышей обнаруживались уровни антител и снижение уровня S. aureus в селезенке и почках через восемь недель после иммунизации. По мнению авторов, эта работа потенциально расширяет использование системы вакцины с частицами β-глюкана для столь необходимой вакцины, нацеленной на S.aureus .
Авторы пришли к выводу: «Нам нужны новые творческие подходы для изучения в целях разработки вакцины S. aureus , и мы рады поделиться нашим недавним опытом с антиген-нагруженными грибковыми частицами».
Исследование было опубликовано в PLOS Pathogens .
Последние достижения в области инфекции Staphylococcus aureus: акцент на вакцине d
Введение
Сценарий заражения
Staphylococcus aureu sStaphylococcus aureus — распространенный патоген человека, который может колонизировать кожу, нос и глотку, причем передние ноздри являются основным резервуаром. 1,2 S. aureus является одним из основных болезнетворных организмов благодаря своей уникальной способности избегать врожденного иммунного ответа, такого как убийство, опосредованное фагоцитами, комплементом или антимикробным пептидом (AMP), что способствует выживанию в крови и другие ткани при хронических инфекциях. 3 Было обнаружено, что S. aureus связан с высоким уровнем инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (HAI), у госпитализированных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом, а также с внебольничными инфекциями (CAI). 4 В отчете была обнаружена носовая колонизация S. aureus у 37,8% взрослых, которая увеличилась до 54,7% при добавлении образцов из горла для обнаружения. 5 Фактически, проблемы HAI и CAI увеличились за последние два десятилетия. Этот организм приобрел способность вызывать широкий спектр инфекций, от незначительных инфекций, таких как инфекции кожи и глаз, до серьезных инфекций, таких как инфекции кровотока (ИБС) и пневмония. 6–8 Множественная лекарственная устойчивость S.aureus был признан одним из основных микроорганизмов, вызывающих BSI, которые связаны с высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире. 9 Сообщалось, что неонатальная септицемия чаще всего вызывается этим микроорганизмом среди BSI. 10 Эпидемиологические исследования показали, что патоген, вызывающий BSIs, значительно различается между развитыми и развивающимися странами. 11 В недавнем европейском отчете финской программы больничных инфекций, которая проводилась в 1999–2001 и 2005–2010 годах, было обнаружено, что S.aureus вошел в тройку основных организмов, вызывающих BSI. 12 Более того, в другом общенациональном обсервационном исследовании, проведенном недавно в Швейцарии по всем случаям посева на кончике внутрисосудистого катетера (IVC), было сообщено, что S. aureus является одним из наиболее распространенных организмов, вызывающих последующие BSI в неинтенсивной терапии (не в условиях интенсивной терапии). ICU) и пациентов ICU. Результаты также подчеркнули, что следует обратить особое внимание, если из кончиков НПВ выделены Candida albicans, S. aureus, Serratia marcescens и Pseudomonas aeruginosa , поскольку эти организмы связаны с более высокой частотой последующих ИБС, чем другие патогены. 13 Также было обнаружено, что S. aureus был ведущим микроорганизмом, вызывающим инфекцию нативного и протезного клапана в странах с высоким уровнем дохода. 14 Кроме того, S. aureus также был выделен от инфекций нижних дыхательных путей, таких как пневмония. Несколько клинических исследований подчеркнули его роль как преобладающего организма, вызывающего вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП), 15–17 , который является наиболее распространенным ИСМП в отделениях интенсивной терапии во всем мире. 18,19 Эпиднадзорное исследование, проведенное в странах Европейского союза (ЕС) и Европейской экономической зоны по поводу пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи (HAP), показало, что 12% случаев были вызваны S. aureus, — вторым по величине. преобладали бактерии, вызывающие HAP, 47% изолятов были устойчивы к метициллину. 20 Несмотря на то, что S. aureus вызывает инфекции у тяжелобольных пациентов, он также считается наиболее распространенным бактериальным возбудителем внебольничной пневмонии. 21 Муковисцидоз, преимущественно связанное с P. aeruginosa- заболевание, также вызывается S. aureus . 22
S. aureus и устойчивость к противомикробным препаратамВозникновение инфекций, вызываемых лекарственно-устойчивыми бактериями, представляет собой серьезную и растущую глобальную проблему для здравоохранения. Поэтому значительные усилия прилагаются к разработке новых противомикробных соединений с улучшенной эффективностью. 23,24 Однако, несмотря на эти усилия, растет число бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, включая устойчивые к метициллину S.aureus (MRSA), бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), продуцирующие Enterobacteriaceae, и устойчивые к карбапенемам грамотрицательные бактерии постоянно поступают. 25–27 Когда-то бета-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды и триметоприм-сульфаметоксазол считались эффективными антибиотиками для лечения инфекций, вызванных S. aureus . Однако злоупотребление им и неправильное использование вызвали резистентность, и сообщалось, что до 85% изолятов нечувствительны к большинству из этих антибиотиков, используемых в настоящее время в клинической практике. 28–30
В последние годы устойчивость к противомикробным препаратам стала серьезной проблемой общественного здравоохранения, и штаммы MRSA, у которых развилась устойчивость ко всем бета-лактамным антибиотикам, включая пенициллины, цефалоспорины (кроме цефтаролина и цефтобипрола) и карбапенемы, как сообщается, составляют около 25% и даже в некоторых регионах более 50%. Центры по контролю и профилактике заболеваний сообщили о 80 000 тяжелых случаев инфицирования MRSA только в Соединенных Штатах в 2011 году, при этом показатель смертности составлял 11 000 ежегодно. 31,32 Более половины внутрибольничных инфекций вызываются S. aureus в большинстве азиатских стран. 33,34 Аналогичным образом, в 2012 году, по оценкам, MRSA вызвал инфекции у более 75 000 пациентов, что привело к смерти более 9600 человек в Соединенных Штатах. 35 В ЕС доля смертельных случаев составляет около 50 000, вызванных стафилококками с множественной лекарственной устойчивостью, из примерно 3 миллионов случаев нозокомиальной инфекции, по данным Европейского центра профилактики и контроля заболеваний. 36 В китайском надзорном исследовании сообщается о S. aureus как об одном из основных патогенов, вызывающих ИБС, при этом более половины выделенных штаммов устойчивы к пенициллину, эритромицину, цефазолину и цефуроксиму, тогда как доля MRSA колеблется от 30%. –40%. 37 В другом исследовании, проведенном в 26 государственных больницах Гонконга в период с января 2010 г. по декабрь 2012 г., сообщалось о росте заболеваемости MRSA. 38 В недавнем отчете метаанализа из Азиатско-Тихоокеанского региона сообщалось, что доля MRSA среди всех протестированных образцов достигает 39%, а доля MRSA среди всех S.aureus составляла до 89%. 39 Мультирезистентный S. aureus, , включая MRSA, может легко распространяться из больниц в сообщество и внутри сообщества и создает дополнительные проблемы для стратегий инфекционного контроля. 40 Однако программы инфекционного контроля были внедрены недавно в нескольких странах. В Соединенных Штатах, Европе и многих других странах существует множество «пакетов» по борьбе с инфекциями, например выделение отдельных комнат для пациентов, колонизированных MRSA или инфицированных, целевое обследование при поступлении для пациентов с высоким риском и медицинских работников с высоким риском заражения множественными инфекциями. -резистентные к лекарственным средствам патогены, молекулярное типирование всех штаммов MRSA и деколонизация носителей MRSA были инициированы и протестированы для контроля распространения.Сообщается о снижении частоты MRSA в результате этих стратегий. Однако структура лекарственной устойчивости по-прежнему остается большой проблемой. Эмпирическое лечение предполагаемых заболеваний S. aureus с помощью альтернативы антистафилококковым бета-лактамам, таким как клиндамицин и триметоприм-сульфаметоксазол, стало широко распространенным в 1990-х годах, когда до 2000-х годов наблюдался рост числа связанных с населением MRSA. 41,42 Однако из-за чрезмерного использования этих антибиотиков продолжали поступать сообщения о росте резистентности, и в настоящее время резистентность к этим антибиотикам представляет большую угрозу для лечения инфекций. 43,44 Тем не менее, в недавнем обсервационном исследовании педиатрических клинических культур, проведенном в период с 2005 по 2017 год в США, тенденция к снижению MRSA с 41% до 27% за период исследования, однако тенденция к увеличению клиндамицина (с Сообщалось об устойчивости 21–38% для MRSA и 5–40% для MSSA) и триметоприм-сульфаметоксазола (от 2–13% для MRSA и относительно стабильной для MSSA). 45 Более того, в других исследованиях сообщалось о повышении заболеваемости MRSA, а также устойчивости к антибиотикам. 46–49 В развитие устойчивости к антибиотикам вовлечены многочисленные факторы, такие как чрезмерное и неправильное использование антибиотиков, в основном в развивающихся странах; однако биопленочная устойчивость бактерий к лекарствам является еще одним важным механизмом, и было предсказано, что, если текущая практика лечения останется неизменной, инфекции, вызванные устойчивыми к антибиотикам бактериями, станут основной причиной смерти в 2050 году, когда ожидаемое число смертей будет около 10 миллионов ежегодно. 50
Чтобы справиться с этими проблемами множественной лекарственной устойчивости, для лечения опасных для жизни инфекций, вызываемых с множественной лекарственной устойчивостью S. aureus . Более того, в настоящее время в некоторых странах ванкомицин и тейкопланин являются наиболее часто используемыми препаратами для лечения инфекций MRSA. 51 Однако сообщалось, что повышенные МПК и сниженная чувствительность к этим антибиотикам, плохое проникновение в ткани и побочные реакции из-за использования этих антибиотиков вызывают ограничение их использования в клинической практике. 43,44,52–58 Из-за возникающей проблемы устойчивости Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила MRSA и недавно появившийся устойчивый к ванкомицину S. aureus (VRSA) как «высокоприоритетные» смертельные. бактериальные возбудители. 59 Для преодоления сложных ситуаций при ведении инфекций, вызываемых S. aureus с множественной лекарственной устойчивостью, первостепенное значение имеют альтернативные терапевтические стратегии.
Последние достижения терапевтических стратегий
Растущая устойчивость к обычным антибиотикам — самая распространенная проблема здоровья во всем мире.Чтобы преодолеть эту проблему, многие природные противомикробные соединения привлекают внимание многих исследователей при разработке новых методов лечения инфекций, вызываемых микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью. Несколько таких соединений с антимикробными свойствами были недавно описаны во многих исследованиях.
Пептиды (аминокислоты) и их производные, конъюгированные с лекарственными средствами
AMP — это небольшие пептиды, содержащие менее 50 аминокислот с чистым положительным зарядом, обладающие широким спектром антибактериальной активности и привлекающие значительное внимание. 60 Эти AMP проявляют антимикробную активность за счет образования пор в клеточной мембране и нарушения целостности мембраны. Хотя им не нужен специфический лиганд для связывания, они обладают способностью подавлять активность определенных ферментов и предотвращать синтез белка и нуклеиновых кислот в бактериях. 61,62 Противомикробная активность АМП, таких как дицентрацин-подобный пептид и моронецидин, против грамотрицательных бактерий (таких как Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, P.aeruginosa ), грамположительные бактерии (такие как S. aureus, Staphylococcus epidermidis ) и Candida spp . (например, C. glabrata, C. tropicalis, C. albicans ), и была обнаружена высокая активность против S. aureus, S. epidermidis, и E. coli , а также была обнаружена более низкая активность против других грамотрицательных бактерий. бактерии, такие как клинические изоляты P. aeruginosa и A. baumannii . Было обнаружено, что моронецидин проявляет большую активность, чем дицентрацин-подобный пептид, против S.aureus , включая MRSA. 63 Другой такой пептид, Гекат, конъюгированный с ванкомицином (Van / Hec), был протестирован на устойчивых к ванкомицину и чувствительных штаммах S. aureus, , и результаты микроскопии показали нарушение целостности бактериальных клеток, что привело к гибели всех испытуемых. штаммы, включая MRSA дикого типа и VRSA, которые не наблюдались при использовании только ванкомицина или геката. 64,65 Было обнаружено, что кателицидин человека (LL-37) и тромбоцидин-1 (TC-1) синергизируют активность амоксициллина / клавулановой кислоты и тейкопланина против S.aureus . 66,67 Ксантоны представляют собой класс гетероциклических соединений, обладающих кислородной составляющей, которые широко распространены в природе, включая два основных семейства растений, Guttiferae и Gentianaceae, а также в грибах и лишайниках. 68–70 Фармакологическая активность природных и синтетических производных ксантона описана в нескольких недавних публикациях. 71–73 Антибактериальная активность синтезированных конъюгированных с ксантоном аминокислот была недавно оценена в отношении грамположительных организмов ( S.aureus и Bacillus subtilis ) и грамотрицательных организмов ( E. coli и Klebsiella pneumoniea) , а также против некоторых грибов ( Aspergillus niger, C. albicans и Fusarium oxysporum). 74
Противостафилококковые фенольные соединения
Было обнаружено, что антистафилококковые фенольные соединения, такие как полифенолы (флавонолы и фенольные кислоты), проявляют противомикробную активность против нескольких бактериальных патогенов, ингибируя активность факторов вирулентности бактерий, обладающих способностью взаимодействовать с цитоплазматической мембраной, подавляя образование биопленок, и может усиливать антимикробную активность антибиотиков.Была проведена оценка антибактериальной активности полифенольных соединений против штаммов стафилококков, и было обнаружено, что они проявляют многообещающую активность как отдельно, так и в сочетании с антибиотиками. 75
Составы против биопленки
Биопленка — это толстый внеклеточный полисахаридный материал, продуцируемый многими организмами, и его синтез предотвращает проникновение многих антибиотиков в бактериальные клетки и делает их устойчивыми. Было выяснено, что более 25% инфекций связаны со способностью бактерий продуцировать биопленку.Биопленка, продуцирующая S. aureus , развивает способность расти внутри биопленки и выдерживать фагоцитоз и действие антибиотиков. 76 Наноразмерные материалы, такие как наночастицы серебра, появились как новые противомикробные агенты в сочетании с существующими антибиотиками и показали наиболее эффективную антимикробную активность in vitro. 77–79 Несколько недавних исследований проверяли эффективность этих наночастиц серебра в сочетании с антибиотиками, и было обнаружено, что они представляют собой новую терапевтическую стратегию для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью. 80–82 Синергетический эффект, увеличивающий антибиотическую активность пенициллина в сочетании с наночастицами серебра, был обнаружен против S. aureus , включая MRSA. 83–85 В недавнем исследовании Манукумар и др. Описали эффективность нагруженных тимолом наночастиц хитозана серебра ([электронная почта защищена]) против биопленки, продуцирующей MRSA, с использованием метода дисковой диффузии. Использование различных концентраций [защищено по электронной почте] от 10, 25, 50, 100, 200 и 250 мкг / мл и сравнение концентрации, которая дает 10.08 ± 0,06 мм зоны ингибирования (ZOI) стандартным антибиотиком ципрофлоксацином (10 мкг), имеющим ZOI 10,95 ± 0,08 мм, выявили дозозависимую биоцидную и антибиотикопленочную активность. 86 В другом недавнем исследовании также описана антибактериальная активность наночастиц хитозана и серебра, украшенных бензодиоксановой средой и пиперазином (BP * [email protected]). В исследовании с использованием теста диффузии в лунках с использованием различных концентраций синтетического БП * [защита электронной почты] от биопленки, продуцирующей MRSA, показано дозозависимое повреждение мембраны, приводящее к гибели бактерий.В исследовании также показана роль BP * [защищенная электронная почта] в ингибировании синтеза биопленок, что приводит к снижению сцепления бактериальных клеток друг с другом. 87
Последние разработки в области активной иммунизации
Поскольку устойчивость к антибиотикам была признана основной проблемой при лечении инфекций, вызываемых бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, вакцинация может обеспечить защиту от инфекций, вызванных устойчивостью к антибиотикам, а также восприимчивыми организмами.В первую очередь, разработка вакцины направлена на стимулирование реакции антител, которая способна блокировать токсины, участвующие в уничтожении иммунных клеток, а также помогать в опсонизации бактериальных клеток. Поэтому было предпринято несколько попыток разработки безопасных и эффективных вакцин (таблица 1). Однако некоторые вакцины-кандидаты не смогли показать значительную защиту, и это может быть из-за чрезмерной зависимости от опосредованной антителами защитной реакции. 88
Таблица 1 Вакцины-кандидаты для активной иммунизации |
Капсульные полисахариды (КП) в качестве кандидатов на вакцины
Бактериальная капсула — это внеклеточный материал, который можно визуализировать под микроскопом с помощью специальных методов, покрывая бактериальные клетки.Было обнаружено, что капсулы содержат несколько бактерий, таких как E. coli, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae , а также S. aureus . Бактериальные капсулы состоят из длинных полисахаридных цепей, известных как CP. Капсулы представляют собой бактериальную структуру, впервые распознаваемую иммунной системой, поэтому инкапсулированные бактерии развили свойство уклонения от иммунитета, которое используется при разработке вакцин. 89 CP были нацелены как эффективная кандидатная вакцина для защиты от многих бактериальных инфекций, таких как S.pneumoniae, H. influenzae и N. meningitidis . 90 Целых восемь различных серотипов капсул, таких как CP 1-8 (CP1 – CP8), были обнаружены у S. aureus ; однако большинство изолятов, вызывающих заболевания, обладают СР5 и СР8, которые являются основными эффективными мишенями для вакцины. 91–94 Экспрессия этих CP может быть динамичной во время инфекции, поэтому для адекватной защиты требуются дополнительные белковые антигены. 95 В 2002 году первые S.aureus вакцина StaphVAX, разработанная Nabi Biopharmaceuticals, состоящая из CP5 и CP8, конъюгированных с рекомбинантным экзопротеином A P. aeruginosa , использовалась в качестве кандидата на вакцину у пациентов, получающих гемодиализ, в начальной фазе III клинических испытаний. Тем не менее, исследование не продемонстрировало значительного защитного эффекта по сравнению с плацебо в период последующего наблюдения в течение 3–54 недель после вакцинации. Было высказано предположение, что это может быть связано со многими причинами, такими как целевая популяция, производство неоптимального конъюгата или различное производство конъюгата между испытаниями; однако частичная защита со значительным снижением в S.aureus число бактериемии в период наблюдения в течение 3–40 недель после вакцинации было обнаружено в ходе последующего исследования. 96 Основываясь на этой частичной защите, Fattom et al провели аналогичное исследование с использованием StaphVAX в той же популяции пациентов, получающих гемодиализ. Оценка защитной эффективности у реципиентов вакцины по сравнению с плацебо до 35 недель после получения однократной дозы или до 60 недель после получения одной или двух доз вакцины показала отсутствие защиты от бактериемии S. aureus . 97 Неудача этой вакцины, содержащей два отдельных антигена, предполагает, что вакцина с несколькими антигенами, содержащая несколько антигенов, может быть успешной. В результате было разработано первое поколение мультиантигенной вакцины, содержащей три антигена ( трехантигена S. aureus [SA3Ag]), такие как CP5, CP8, конъюгированные с CRM , 197, и ClfA. 98
Недавно появились два типа вакцин, а именно вакцина SA3Ag, содержащая CP5, CP8 и ClfA, и S.Вакцина с четырьмя антигенами (SA4Ag) aureus , содержащая CP5, CP8, ClfA, и рекомбинантный P305A, разработанная на основе липопротеинового транспортера марганца C (MntC), была успешно разработана исследователями и продемонстрировала превосходную иммуногенность по сравнению с предыдущими вакцинами. 96,98–104 Исследования показали, что предыдущие вакцины генерировали антистафилококковые антитела, способные связываться с S. aureus , что приводит к поглощению фагоцитарными клетками, в то время как мультиантигенные вакцины (SA3Ag и SA4Ag) способны к индуцирование высокого уровня антистафилококковых антител, которые приводят к гибели S.aureus за счет увеличения фагоцитоза бактерий, и был сделан вывод, что он безопасен без значительного увеличения системных побочных эффектов или местных побочных эффектов у здоровых взрослых. 96,104,105 Частичный успех первого этапа испытаний побудил исследователей разработать новую мультиантигенную вакцину (SA4Ag), содержащую CP5 и CP8, конъюгированные с CRM 197 (CP5-CRM 197 и CP8-CRM 197 ) вместе с антигенами MntC и ClfA. 106 Многоцентровое исследование фазы I / II, проведенное в США, оценивало иммуногенность, безопасность и переносимость вакцины SA4Ag у здоровых взрослых добровольцев в возрасте 18–64 лет при однократном внутримышечном введении. 106 Результаты недавнего исследования на животных показали, что эта вакцина может вызывать выработку цитокинов наивными мононуклеарными клетками периферической крови, что приводит к индукции антистафилококковых антител и ответу B-клеток памяти. 107 В настоящее время проводится исследование фазы II / III по оценке эффективности вакцины SA4Ag для профилактики инвазивной болезни S. aureus у пациентов в возрасте 18–85 лет, перенесших плановую операцию на позвоночнике. 108,109 Было показано, что эта вакцина безопасна и хорошо переносится на ранней стадии клинических испытаний, индуцирующих высокие уровни бактериальных антител, убивающих бактерии. 101
Альфа-токсин и лейкоцидин Пантона-Валентина (PVL)
Альфа-токсин S. aureus — это высококонсервативный токсин, разрушающий ткани и эндотелиальный барьер и усиливающий проникновение бактерий. 110 PVL представляет собой порообразующий белок цитотоксической природы, который разрушает лейкоциты и вызывает некроз тканей. 111 Снижение риска сепсиса у взрослых пациентов с инвазивной инфекцией S. aureus было обнаружено при более высоком уровне антител IgG к альфа-токсину. 112 Недавнее исследование фазы I было проведено Landrum et al. На здоровых взрослых в возрасте от 18 до 55 лет для оценки безопасности и иммуногенности рекомбинантного альфа-токсоида (rAT) и рекомбинантного PVL (rLuks-PV) либо одновалентный или двухвалентный. Субъектам вводили моновалентную форму и наблюдали на 7, 14, 28 и 84 дни, а тем, кому вводили двухвалентную форму, вводили вторую дозу на 84 день и наблюдали на 98 и 112 дни. Токсин-нейтрализующие антитела были обнаружены у большого количества субъектов против rAT и rLuks-PV.В результате было обнаружено, что вакцинные составы rAT и rLuks-PV обладают благоприятным профилем безопасности, хорошо переносятся и обладают высокой иммуногенностью с нейтрализующим антителом при введении отдельно или в комбинации здоровым взрослым. 113
Секреторные белки EsxA и EsxB в качестве модели вакцины
Система бактериальной секреции помогает бактериям переносить факторы вирулентности в клетки-хозяева. Система секреции типа VII является наиболее охарактеризованной системой у S.aureus . Система секреции (ESS) ранней секретируемой антигенной мишени-6 кДа (ESAT-6) представляет собой специализированную систему секреции, аналогичную системе секреции Esx-1, описанной в Mycobacterium tuberculosis , также идентифицированной в S. aureus . ESS в S. aureus состоит из 12 белков, включая высококонсервативные EsxA и EsxB, тесно связанные с ESAT-6 и CFP-10 соответственно M. tuberculosis . 114 В 2005 г. эти белки были идентифицированы и подтверждены как секретируемые и участвующие в развитии и сохранении образования стафилококкового абсцесса на мышиной модели. 115 В недавнем исследовании аттенуированный Salmonella typhimurium SPI-1 T3SS был использован для транслокации секреторных белков EsxA и EsxB, слитых с N-концевым доменом SipA (1–169 аминокислот), в клетки-хозяева BALB / c мышей. Мышей иммунизировали перорально тремя дозами штаммов S. typhimurium N19, N20 и векторным контрольным штаммом N106 в день 1, день 8 и день 22 и 5 × 10 10 КОЕ свеже культивированных и промытых PBS бактерий. клеток, и вакцинированных мышей внутривенно заражали 5 × 10 7 КОЕ S.aureus USA300 или штаммы Ньюмана после 10 дней вторичной бустерной дозы. Исследование иммуногенности показало, что мыши, иммунизированные штаммом N19, генерировали высокий уровень EsxA-специфических антител IgG1 и IgG2a, что указывает на иммунный ответ типа Th2 / Th3 и предвзятый ответ на Th3 против антигена EsxB, защищающего вакцинированных N20 мышей, при одновременном улучшении выживаемость мышей, вакцинированных N19. 116
Поверхностный белок А в качестве кандидата на вакцину
SpA представляет собой обильный поверхностный белок и фактор вирулентности, который высвобождается во время нормального деления клеток.SpA способен взаимодействовать с Fc-частью IgG и подавлять адаптивный иммунный ответ, ограничивая продукцию антител B-клетками, тогда как он усиливает иммунный ответ, если связывается с B-клеточным рецептором, позволяя активировать B-клетки. 117–119 Следовательно, подавление связывающих IgG эффектов SpA может способствовать усилению иммунного ответа. В исследовании Kim et al. При иммунизации модели мышей нетоксигенным белком A с заменами Gly 9 Lys, Gln 10 Lys, Asp 36 Als и Asp 37 Ala в D-домене области связывания Ig (SpA-D KKAA ), было обнаружено повышение титров антител и защитная эффективность против инфекции MRSA и MSSA. 120 Другое недавнее исследование продемонстрировало эффективность комбинированной вакцины, содержащей рекомбинантный поверхностный белок A S. aureus (SasA) и C-фрагмент домена транслокации внутренней тяжелой цепи нейротоксина столбняка (TenT-Hc). Комбинированная вакцина обеспечивала полную защиту мыши от летального внутрибрюшинного заражения с использованием 3 × 10 9 КОЕ штаммов MRSA USA300. 121
Ауксотрофный по D-аланину штамм
S. aureus в качестве модели вакциныD-аланин является важным компонентом полисахарида бактериальной клеточной стенки.Отсутствие гена, участвующего в биосинтезе D-аланина, приводит к ослаблению штаммов. 122 В недавнем исследовании была предпринята попытка оценить влияние ауксотрофии по D-аланину на защиту от родительских штаммов. Штамму S. aureus 132, лишенному гена, участвующего в биосинтезе D-аланина, позволяли расти на среде с добавлением экзогенного D-аланина. Инфекция штаммом, ауксотрофным по D-аланину, вызывала защитный иммунный ответ и генерировала перекрестно-реактивные антитела, которые обеспечивали защиту после введения различных доз его родительского штамма иммунизированным мышам BALB / c.Вакцина с ауксотрофом D-аланина показала снижение измеренной бактериальной нагрузки в жизненно важных органах, таких как почки, селезенка, сердце, печень и легкие. Вакцина защищала от образования абсцессов, и выживаемость иммунизированных мышей увеличивалась после заражения родительским штаммом. 123
AdsA
AdsA — это закрепленный за клеточной стенкой фермент, который играет важную роль в уклонении от иммунитета. 3 Штаммы с дефицитом AdsA оказались лабильными после поглощения полиморфно-ядерными лейкоцитами, в то время как штаммы дикого типа остаются стабильными.В исследовании была проведена активная иммунизация 6-недельных самок мышей BALB / c 25 мкг белка rAdsA путем внутримышечной инъекции с последующим инфицированием штаммом S. aureus Newman или USA300. В результате у мышей, вакцинированных rAdsA, по сравнению с контрольными мышами наблюдались высокий уровень анти-AdsA IgG и уменьшенный размер абсцесса с незначительным дермонекрозом или без него. Было обнаружено, что антитело против AdsA способствует уничтожению S. aureus иммунными клетками и снижает внутриклеточное, а также внеклеточное число на S.aureus в макрофагах мышей. 124 Следовательно, AdsA является важным кандидатом на антиген для вакцины или терапевтического подхода против инфекции S. aureus .
Coa как модель вакцины
S. aureus Coa — это белок с ферментативным действием, который активирует протромбин для превращения фибриногена в фибриновые нити через его N-концевой домен D1-D2. Фибриновые нити создают защитный экран на поверхности S. aureus через его C-концевой R-домен.Было обнаружено, что моноклональное антитело против домена R способствует фагоцитозу S. aureus иммунными клетками, что предполагает его роль в усилении уничтожения бактерий и защите хозяина. 125–127 Что касается этих результатов, недавнее исследование оценило защитную эффективность R-домена Coa (CoaR6), слитого с белком-носителем (Hc), 66 C-концевым фрагментом тяжелой цепи столбнячного нейротоксина (TT). на модели мыши с перитонитом, зараженной внутрибрюшинно 2 × 10 9 КОЕ MRSA252 или 1 × 10 9 КОЕ USA300 через 4 недели после третьей иммунизации Hc-CoaR6 в сочетании с квасцами и CpG.TT использовался для повышения иммуногенности так называемой вакцины Hc-CoaR6. Результаты показали, что вакцина Hc-CoaR6 может улучшать иммуногенность по сравнению с иммуногенностью, вызванной одним CoaR6. Полученные данные также свидетельствуют о том, что модель вакцины Hc-CoaR6 может вызвать сильный Т-клеточный ответ и защиту мышей от летальной дозы S. aureus . 128
Стафилококковый энтеротоксин B (SEB)
SEB — стабильный токсин, который в очень низкой дозе оказывает сильное действие на человека.При вдыхании SEB может вызывать несколько симптомов, от головной боли, миалгии, учащенного сердцебиения, кашля, кишечной дисфункции (тошнота, рвота и диарея) до опасного для жизни синдрома токсического шока. 129,130 В предыдущем исследовании использовалась вакцина анатоксина SEB, обработанная формалином, и, хотя она продемонстрировала некоторую степень защиты животных моделей, она не была одобрена для использования на людях. 131 Благодаря этой защитной эффективности недавнее исследование также оценило защиту на модели мышей, иммунизированной мутантным кандидатом в вакцину SEB, полученным путем сайт-специфического мутагенеза.Был вызван значительный уровень нейтрализующего токсина ответа антител, который обеспечил эффективную защиту мышей BALB / c от летальной дозы заражения SEB. 132
Последние разработки в области пассивной иммунизации
Антистафилококковые моноклональные антитела в качестве профилактических средств для пациентов с высоким риском развития тяжелых инфекций S. aureus считаются новым подходом к борьбе с стафилококками. Потенциальное преимущество повышения эффективности обычного лечения антибиотиками было предложено против стафилококковых антител.Поскольку альфа-токсин экспрессируется большинством штаммов S. aureus , моноклональные антитела против альфа-токсина могут быть эффективными для защиты от инфекций, вызываемых S. aureus, , включая MRSA. В нескольких исследованиях утверждается защитная роль антител против альфа-токсина от инфекций S. aureus . 133–135 Испытание фазы II моноклонального антитела оценило эффективность и безопасность однократной дозы человеческого моноклонального антитела против стафилококка против S.aureus α-токсина в рамках проекта под названием «Человеческое моноклональное антитело против α-токсина S. aureus у взрослых на искусственной вентиляции легких». Однако результаты этого исследования и то, может ли этот подход оказать положительное влияние на лечение стафилококковых заболеваний, еще предстоит оценить. 136 В другом недавнем исследовании была предпринята попытка оценить эффективность антистафилококковых антител путем инъекции 200 мкл кроличьей антисыворотки, иммунизированной rAdsA, в хвостовую вену 8-недельных мышей BALB / c за 24 часа до заражения . С.aureus . В результате пассивная иммунизация AdsA-специфической антисывороткой уменьшала инфицирование S. aureus Newman или USA300 в мышиной модели. Было обнаружено, что антисыворотка, специфичная к AdsA, способствует уничтожению S. aureus иммунными клетками при одновременном снижении тяжести инфекции в другой модели мыши. 120 В исследовании, проведенном Varshney et al., Было обнаружено, что природные антитела против протеина A Staphylococcus (514G3) способствуют опсонофагоцитарному уничтожению S.aureus клетками крови человека и защищал мышиную модель бактериемии от летального внутривенного заражения 3 × 10 7 КОЕ MRSA. 137 Защитная роль пассивной иммунотерапии поликлональными антителами против рекомбинантного автолизина (r-аутолизина) была недавно оценена Kalali et al. В результате было обнаружено, что добавление анти-r-аутолизина способствует фагоцитозу S. aureus , и количество жизнеспособных бактериальных клеток снижается более чем на 66,5% через 90 минут по сравнению с контрольной группой; и в мышиной модели сепсиса добавление фракции IgG к r-аутолизину значительно увеличивало выживаемость животных. 138 Роль гемолизин-альфа (Hla) -специфических и перекрестно нейтрализующих Hla-лейкоцидин моноклональных антител оценивалась по их эффективности в защите от пневмонии. В исследовании самок мышей BALB / cJRj в возрасте 6–8 недель интраназально заражали летальной дозой 8 × 10 8 КОЕ клонов CA-MRSA USA300-0114 через 24 часа после иммунизации моноклональными антителами и выживаемость. контролировали ежедневно в течение 10 дней после заражения. Результат показал защитную эффективность на модели индуцированной пневмонии у мышей. 139 Аналогичное исследование, проведенное Stulik et al., Также продемонстрировало профилактическую эффективность моноклональных антител против Hla в модели летальной кроличьей пневмонии, зараженной MRSA и MSSA. 140 MRSA проявляет устойчивость к метициллину, которая обеспечивается приобретением мобильного генетического элемента, mecA, , который кодирует измененный белок, участвующий в синтезе клеточной стенки (PBP2a). Активная иммунизация мышей рекомбинантным PBP2a (rPBP2a) значительно индуцирует специфические антитела. 141 Предполагалось, что антитела против rPBP2a могут проявлять защитную активность при использовании для пассивной иммунизации. Нагшбанди и др. Провели исследование, чтобы выяснить эффективность пассивной иммунизации фракцией IgG против rPBP2a у мышей, зараженных MRSA. В исследовании мышей пассивно иммунизировали 500 мкл фракции IgG за 2 часа до и через 24 часа после заражения летальной дозой 5 × 10 5 КОЕ MRSA, и наблюдали за выживаемостью до 30 дней после инокуляции.В результате было обнаружено, что пассивная иммунизация играет значительную роль в защите, которая увеличивает выживаемость экспериментальных мышей. 142 Однако, несмотря на несколько разработок вакцин-кандидатов, существует возможность уклонения от иммунитета. Недавно было описано, что присутствие ДНК бактериофага, кодирующей белок TarP в MRSA, может модифицировать полимеры бактериальной клеточной стенки, ингибируя распознавание адаптивным иммунным ответом хозяина, что может сделать бактерии устойчивыми к распознаванию антителами.Таким образом, уклонение от бактерий иммунной системы может вызвать серьезные инфекции. 143
Заключение
Широко распространенные инфекции, вызываемые мультирезистентными S. aureus , потребовали первоочередного внимания в разработке эффективных терапевтических подходов. Хотя некоторые вакцины-кандидаты продемонстрировали защитную эффективность в исследованиях на доклинической или ранней клинической фазах, до сих пор ни одна вакцина не была одобрена для использования на людях. В дополнение к активной иммунизации, использование новых стратегий пассивной иммунизации на основе антител может вселить надежду, поскольку они показали многообещающую эффективность на доклинической стадии оценки.
Вклад авторов
Все авторы участвовали в анализе данных, составлении или редактировании статьи, окончательно одобрили версию, которая будет опубликована, и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы.
Раскрытие
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.
Список литературы
1. Мермель Л.А., Картони Дж. М., Ковингтон П., Макси Дж., Морс Д. Метициллин-резистентная колонизация Staphylococcus aureus на разных участках тела: проспективный количественный анализ. Дж. Клин Микробиол . 2011. 49 (3): 1119–1121. DOI: 10.1128 / JCM.02601-10
2. Каспар Ю., Кригескорте А., Шуберт Т. и др. Культурома среды обитания человеческого носа выявляет индивидуальные образцы бактериальных отпечатков пальцев. Энвирон Микробиол . 2016; 18 (7): 2130–2142. DOI: 10.1111 / 1462-2920.12891
3. Thammavongsa V, Kern JW, Missiakas DM, Schneewind O. Staphylococcus aureus синтезирует аденозин, чтобы избежать иммунных ответов хозяина. J Exp Med .2009; 206: 2417–2427. DOI: 10.1084 / jem.200
4. Lowy FD. Устойчивость к противомикробным препаратам: на примере Staphylococcus aureus . Исследование J Clin . 2003; 111: 1265–1273. DOI: 10.1172 / JCI18535
5. Антри К., Аккоу М., Бушиат С. и др. Высокие уровни носительства Staphylococcus aureus и MRSA в здоровом населении Алжира выявлены с помощью дополнительного обогащения и многоцентрового скрининга. Eur J Clin Microbiol Infect Dis . 2018; 37 (8): 1521–1529.DOI: 10.1007 / s10096-018-3279-6
6. Казимото Т., Абдулла С., Батегереза Л. и др. Возбудители и паттерны устойчивости к противомикробным препаратам инфекций кожи и мягких тканей человека в Багамойо, Танзания. Acta Trop . 2018; 186: 102–106. DOI: 10.1016 / j.actatropica.2018.07.007
7. Дегучи Х., Китадзава К., Каюкава К. и др. Тенденция устойчивости к антибиотикам при глазной инфекции Staphylococcus aureus , коагулазонегативных стафилококков и коринебактерий по сравнению с 10-летним предыдущим: ретроспективное обсервационное исследование. PLoS One . 2018; 13 (9): e0203705. DOI: 10.1371 / journal.pone.0203705
8. Белыхун Ю., Могес Ф., Эндрис М. и др. Глазные бактериальные инфекции и паттерны устойчивости к антибиотикам у пациентов, посещающих клиническую больницу Гондэр, Северо-Западная Эфиопия. Примечания BMC Res . 2018; 11: 597. DOI: 10.1186 / s13104-018-3705-y
9. Кейханян Ф., Саейдиния А., Аббаси К., Кейханян Ф. Эпидемиология антибиотикорезистентности посевов крови в образовательных больницах в Раште, на севере Ирана. Устойчивость к лекарствам от инфекций . 2018; 11: 1723–1728. DOI: 10.2147 / IDR.S169176
10. Ядав Н.С., Шарма С., Чаудхари Д.К. и др. Бактериологический профиль неонатального сепсиса и чувствительность к антибиотикам изолятов, поступивших в детскую больницу Канти, Катманду, Непал. Примечания BMC Res . 2018; 11: 301. DOI: 10.1186 / s13104-018-3394-6
11. Dat VQ, Vu HN, Nguyen The H, et al. Бактериальные инфекции кровотока в специализированной инфекционной больнице в Северном Вьетнаме: этиология, лекарственная устойчивость и результаты лечения. BMC Infect Dis . 2017; 17 (1): 493. DOI: 10.1186 / s12879-017-2757-2
12. Хуттунен Р., Аттман Э., Аиттониеми Дж. И др. Нозокомиальные инфекции кровотока в финской больнице третичного уровня: ретроспективное когортное исследование 2175 эпизодов в 1999–2001 и 2005–2010 годах. Заразить Dis . 2015; 47 (1): 20–26. DOI: 10.3109 / 00365548.2014.956791
13. Buetti N, Lo Priore E, Atkinson A, et al. Низкая частота последующей бактериемии или фунгемии после удаления колонизированного кончика внутрисосудистого катетера. Clin Microbiol Infect . 2018; 24: 548e1–548e3. DOI: 10.1016 / j.cmi.2017.09.009
14. Pant S, Patel NJ, Deshmukh A, et al. Тенденции заболеваемости инфекционным эндокардитом, микробиологии и замены клапана в США с 2000 по 2011 год. J Am Coll Cardiol . 2015; 65 (19): 2070–2076. DOI: 10.1016 / j.jacc.2015.03.518
15. Валашек М., Ружаньска А., Валашек М.З., Вуйковска-Мах Й. Команда Польского общества больничных инфекций. Эпидемиология вентилятор-ассоциированной пневмонии, микробиологическая диагностика и продолжительность противомикробного лечения в отделениях интенсивной терапии Польши в 2013–2015 гг. BMC Infect Dis . 2018; 18: 308. DOI: 10.1186 / s12879-018-3109-6
16. Хуанг И, Цзяо И, Чжан Дж. И др. Микробная этиология и прогностические факторы вентилятор-ассоциированной пневмонии: многоцентровое ретроспективное исследование в Шанхае. Clin Infect Dis . 2018; 67 (S2): S146 – S152. DOI: 10.1093 / cid / ciy686
17. Бонелл А., Азаррафий Р., Хыонг В.Т.Л. и др. Систематический обзор и метаанализ респираторно-ассоциированной пневмонии у взрослых в Азии: анализ уровня национального дохода по заболеваемости и этиологии. Clin Infect Dis . 2018; 68 (3): 511–518. DOI: 10.1093 / cid / ciy543
18. Розенталь В.Д., Маки Д.Г., Мехта А. и др. Члены международного консорциума по контролю над нозокомиальной инфекцией. Международный отчет, сводка данных за 2002–2007 гг. Am J Infect Control . 2008. 36: 627–637. DOI: 10.1016 / j.ajic.2008.03.003
19. Розенталь В.Д., Аль-Абдели Х.М., Эль-Холи А.А. и др. Отчет международного консорциума по контролю за внутрибольничными инфекциями, сводка данных по 50 странам за 2010–2015 гг .: модуль, связанный с устройством. Am J Infect Control . 2016; 44: 1495–1504. DOI: 10.1016 / j.ajic.2016.08.007
20. Ян В., Себастьян Х, Шанталь К. и др. Пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи, в больницах неотложной помощи в странах Европейского Союза / Европейской экономической зоны: анализ данных обследования точечной распространенности, 2011–2012 гг. евро Surveill . 2018; 23 (32): 1700843.
21. Эль-Соккари Р. Х., Рамадан Р. А., Эль-Шабрави М. и др. Внебольничная пневмония среди взрослых пациентов в египетской университетской больнице: бактериальная этиология, профиль восприимчивости и оценка реакции на начальную эмпирическую антибактериальную терапию. Устойчивость к лекарствам от инфекций . 2018; 11: 2141–2150. DOI: 10.2147 / IDR.S182777
22. Акил Н, Мухлебах МС. Биология и лечение метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus при муковисцидозе. Пульмонол детский . 2018; 53: S64 – S74. DOI: 10.1002 / ppul.24139
23. Престинаци Ф., Пеццотти П., Пантости А. Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальное многогранное явление. Здоровье патогенных шаров . 2015; 109: 309–318. DOI: 10.1179 / 2047773215Y.0000000030
24.Маннаа Д., Мандал А.К., Сен И.К. и др. Антибактериальный потенциал и потенциал деградации ДНК наночастиц серебра, синтезированных зеленым путем. Инт Дж Биол Макромол . 2015; 80: 455–459. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2015.07.028
25. Alabi AS, Frielinghaus L, Kaba H, et al. Ретроспективный анализ устойчивости к противомикробным препаратам и бактериального спектра инфекции в Габоне, Центральная Африка. BMC Infect Dis . 2013; 13: 455. DOI: 10.1186 / 1471-2334-13-455
26. Нурджади Д., Фридрих-Янике Б., Шефер Дж. И др.Инфекции кожи и мягких тканей у лиц, путешествующих между континентами, и импорт мультирезистентного Staphylococcus aureus в Европу. Clin Microbiol Infect . 2015; 21: 567e1–10. DOI: 10.1016 / j.cmi.2015.01.016
27. Klein EY, Sun L, Smith DL, Laxminarayan R. Изменяющаяся эпидемиология метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus в Соединенных Штатах: национальное обсервационное исследование. Am J Epidemiol . 2013; 177: 666–674. DOI: 10.1093 / AJE / kws273
28.Сантаджит С., Индраваттана Н. Механизмы устойчивости к противомикробным препаратам у возбудителей ESKAPE. Биомед Рес Инт . 2016; 2016: 2475067. DOI: 10.1155 / 2016/2475067
29. Ансари С., Непал Х. П., Гаутам Р. и др. Угроза лекарственно-устойчивого Staphylococcus для здоровья в Непале. BMC Infect Dis . 2014; 14: 157. DOI: 10.1186 / 1471-2334-14-157
30. Ансари С., Непал Х. П., Гаутам Р. и др. Staphylococcus aureus : устойчивость к метициллину и небольшие варианты колоний от гноеродных инфекций кожи, мягких тканей и костей. J Совет по вопросам здравоохранения Непала . 2015; 13 (30): 126–132.
31. ECDC. Европейский центр профилактики и контроля заболеваний. 2011. Ежегодный эпидемиологический отчет за 2011 год. Отчетность по данным эпиднадзора за 2009 год и данным эпидемиологической разведки за 2010 год . Доступно по адресу: https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/annual-epidemiological-report-2011-2009-data. По состоянию на 10 ноября 2011 г.
32. Наджафи А. От возбудителей ESKAPE никуда не деться ; 2016 г. Доступно по адресу: https: // emerypharma.com / blog / eskapepathogens -olated /. По состоянию на 29 ноября 2016 г.
33. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Угрозы устойчивости к антибиотикам в США ; 2013. Доступно по ссылке: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. По состоянию на апрель 2013 г.
34. Jean -S-S, Hsueh P-R. Высокое бремя устойчивости к противомикробным препаратам в Азии. Int J Антимикробные агенты . 2011. 37 (4): 291–295. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2011.01.009
35.Центры по контролю и профилактике заболеваний. Отчет об активном бактериальном эпиднадзоре, метициллин-устойчивый золотистый стафилококк ; 2012. Доступно по адресу: https://www.cdc.gov/abcs/reports-findings/survreports/mrsa12.html. По состоянию на 7 марта 2014 г.
36. Войтычка Р.Д., Дзедзич А., Кепа М. и др. Берберин усиливает антибактериальную активность некоторых антибиотиков против коагулазонегативных штаммов стафилококка in vitro. Молекулы . 2014; 19: 6583–6596. DOI: 10.3390 / молекулы183
37.Тянь Л., Сунь З., Чжан З. Устойчивость к противомикробным препаратам патогенов, вызывающих внутрибольничную инфекцию кровотока, в провинции Хубэй, Китай, с 2014 по 2016 год: многоцентровое ретроспективное исследование. BMC Public Health . 2018; 18: 1121. DOI: 10.1186 / s12889-018-6013-5
38. You JHS, Choi KW, Wong TY, et al. Бремя болезни, характеристики и исходы метициллин-резистентной инфекции кровотока Staphylococcus в Гонконге. Asia Pac J Public Health . 2017; 29 (5): 451–461.DOI: 10.1177 / 1010539517717365
39. Лим У.В., Ву П., Бонд Х.С. и др. Детерминанты распространенности MRSA в Азиатско-Тихоокеанском регионе: систематический обзор и метаанализ. J Global Antimicrobial Resist . 2018; 16: 17–27. DOI: 10.1016 / j.jgar.2018.08.014
40. Гурунатан С., Хан Дж. В., Квон Д. Н., Ким Дж. Х. Повышенная антибактериальная и антибиотикопленочная активность наночастиц серебра против грамотрицательных и грамположительных бактерий. Nanoscale Res Lett . 2014; 9: 373. DOI: 10.1186 / 1556-276X-9-373
41. DeLeo FR, Chambers HF. Возрождение устойчивого к антибиотикам Staphylococcus aureus в эпоху геномики. Дж. Клин Инвест . 2009. 119: 2464–2474. DOI: 10.1172 / JCI38226
42. Херигон Дж. С., Херш А. Л., Гербер Дж. С., Заутис Т. Э., Ньюленд Дж. Г.. Лечение антибиотиками инфекций Staphylococcus aureus в детских больницах США, 1999–2008 гг. Педиатрия . 2010; 125 (6): e1294 – e300. DOI: 10.1542 / педс.2009-2867
43.Моран Г.Дж., Кришнадасан А., Горвиц Р.Дж. и др. Метициллин-устойчивые инфекции S. aureus среди пациентов в отделении неотложной помощи. N Engl J Med . 2006; 355: 666–674. DOI: 10.1056 / NEJMoa055356
44. Мандал С.М., Гош А.К., Пати BR. Распространение устойчивости к антибиотикам у устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus и устойчивых к ванкомицину S. aureus , выделенных из сточных вод больниц. Am J Infect Control . 2015; 43: e87 – e8.DOI: 10.1016 / j.ajic.2015.08.015
45. Хамаш Д.Ф., Воскертчян А., Тамма П.Д. и др. Повышение устойчивости к клиндамицину и триметоприм-сульфаметоксазолу при инфекциях Staphylococcus aureus у детей. J Pediatric Infect Dis Soc . 2018; XX (XX): 1–3. (Впереди печать).
46. Энстром Дж., Фродинг И., Гиске К. Г. и др. USA300, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus в Стокгольме, Швеция, с 2008 по 2016 год. PLoS One . 2018; 13 (11): e0205761.DOI: 10.1371 / journal.pone.0205761
47. Джордж М., Ирамиот Дж. С., Мухиндо Р., Олупот-Олупот П., Нантеза А. Бактериальная этиология и профиль чувствительности к антибиотикам послеоперационного сепсиса среди хирургических пациентов в больнице третичного уровня в сельской восточной части Уганды. Microbiol Res J Int . 2018; 24 (2): 1–8. DOI: 10.9734 / MRJI
48. Sutter DE, Milburn E, Chukwuma U, Dzialowy N, Maranich AM, Hospenthal DR. Изменение восприимчивости золотистого стафилококка в педиатрической популяции США. Педиатрия . 2016; 137: e20153099. DOI: 10.1542 / peds.2015-3099
49. Акри М.Э., Морган Э., Дэвид М.З. Staphylococcus aureus случаев инфицирования в Чикаго, 2006–2014 гг .: рост CA-MSSA и снижение заболеваемости MRSA. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2017; 38: 1226–1234. DOI: 10.1017 / ice.2017.177
50. О’Нил Дж. Глобальная борьба с лекарственно-устойчивыми инфекциями: окончательный отчет и рекомендации. Rev Antimicrob Resist . 2016; 84.
51.Дэвид MZ, Daum RS. Лечение Staphylococcus aureus инфекций. Curr Top Microbiol Immunol . 2017; 409: 325–383. DOI: 10.1007 / 82_2017_42
52. Леонг Х.Н., Куруп А., Тан М.Ю. и др. Лечение осложненных инфекций кожи и мягких тканей с особым упором на роль новейших антибиотиков. Устойчивость к лекарствам от инфекций . 2018; 11: 1959–1974. DOI: 10.2147 / IDR.S172366
53. Тан Дж., Ху Дж., Кан Л., Дэн З., Ву Дж, Пан Дж. Использование ванкомицина в лечении взрослых пациентов с метициллин-резистентной инфекцией Staphylococcus aureus (MRSA): обследование в больнице третичного уровня в Китае. Int J Clin Exp Med . 2015; 8 (10): 19436–19441.
54. Госвами Н.Н., Триведи Х.Р., Госвами АПП, Патель Т.К., Трипатхи CB. Профиль чувствительности к антибиотикам бактериальных патогенов при послеоперационных раневых инфекциях в больнице третичного уровня в Гуджарате, Индия. J Pharmacol Pharmacother . 2011; 2: 158–164. DOI: 10.4103 / 0976-500X.83279
55. Rayner CR, Forrest A, Meagher AK, Birmingham MC, Schentag JJ. Клиническая фармакодинамика линезолида у тяжелобольных пациентов, получавших лечение по программе сострадательного использования. Клин Фармакокинет . 2003. 42 (15): 1411–1423. DOI: 10.2165 / 00003088-200342150-00007
56. Нацумото Б., Йокота К., Омата Ф., Фурукава К. Факторы риска линезолид-ассоциированной тромбоцитопении у взрослых пациентов. Инфекция . 2014. 42 (6): 1007–1012. DOI: 10.1007 / s15010-014-0674-5
57. Ли СН, Ван М.С., Хуанг И.В., Чен Ф.Дж., Лодердейл, TL. Развитие нечувствительности к даптомицину с гетерогенной промежуточной устойчивостью к ванкомицину и чувствительностью к оксациллину у метициллин-резистентных Staphylococcus aureus во время лечения высокими дозами даптомицина. Противомикробные агенты Chemother . 2010; 54: 4038–4040. DOI: 10.1128 / AAC.00533-10
58. Sabat AJ, Tinelli M, Grundmann H, et al. Устойчивый к даптомицину Клинический штамм Staphylococcus aureus с новыми несинонимичными мутациями в генах mprF и vraS: новое понимание устойчивости к даптомицину. Передний микробиол . 2018; 9: 2705. DOI: 10.3389 / fmicb.2018.02705
59. Всемирная организация здравоохранения. Глобальный приоритетный список устойчивых к антибиотикам бактерий для руководства исследованиями, открытием и разработкой новых антибиотиков .Доступно по адресу: https://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf. По состоянию на 27 февраля 2017 г.
60. Андерссон Д.И., Хьюз Д., Кубичек-Сазерленд JZ. Механизмы и последствия устойчивости бактерий к антимикробным пептидам. Обновление лекарств . 2016; 26: 43–57. DOI: 10.1016 / j.drup.2016.04.002
61. Guilhelmelli F, Vilela N, Albuquerque P, Derengowski LdS, Silva-Pereira I, Kyaw CM. Проблемы разработки антибиотиков: различные механизмы действия антимикробных пептидов и устойчивость бактерий. Передний микробиол . 2013; 4: 353. DOI: 10.3389 / fmicb.2013.00077
62. Брогден К.А. Противомикробные пептиды: порообразователи или ингибиторы метаболизма у бактерий? Nat Rev Microbiol . 2005. 3 (3): 238–250. DOI: 10.1038 / nrmicro1098
63. Taheri B, Mohammadi M, Nabipour I., Momenzadeh N, Roozbehani M, Bhunia A. Идентификация нового антимикробного пептида азиатского морского окуня (поздний кальцифер) с помощью in silico и характеристики активности. PLoS One . 2018; 13 (10): e0206578.DOI: 10.1371 / journal.pone.0206578
64. Sanches PRS, Carneiro BM, Batista MN, et al. Конъюгат литического пептида геката и галловой кислоты: структура, активность против рака шейки матки и токсичность. Аминокислоты . 2015; 47 (7): 1433–1443. DOI: 10.1007 / s00726-015-1980-7
65. Jelinkova P, Splichal Z, Jimenez AMJ, et al. Новый конъюгат ванкомицин-пептид как мощный антибактериальный агент против резистентности к ванкомицину. Infect Drug Resist 2018; 11: 1807–1817.DOI: 10.2147 / IDR.S160975
66. Leszczyńska K, Namiot A, Janmey PA, Bucki R. Модуляция экзогенной антибиотической активности кателицидином LL-37 хозяина. АПМИС . 2010. 118: 830–836. DOI: 10.1111 / j.1600-0463.2010.02667.x
67. Koppen BC, Mulder PPG, de Boer L, et al. Синергетический микробицидный эффект катионных антимикробных пептидов и тейкопланина против планктона и биопленок Staphylococcus aureus . Int J Антимикробные агенты . 2019; 53 (2): 143–151.DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2018.10.002
68. Хостеттман К., Хостеттман М. Методы биохимии растений, фенольные соединения растений, под ред. П. М. Дей и Дж. Б. Харбоун . 1989; 1: 493.
69. Roberts JC. Встречающиеся в природе ксантоны. Chem Ред. . 1961. 61 (6): 591–605. DOI: 10.1021 / cr60214a003
70. Gales L, Damas AM. Ксантоны — структурная перспектива. Curr Med Chem . 2005. 12 (21): 2499–2515.
71. Пинто М.М., Соуза М.Э., Насименто М.С.Производные ксантона: новый взгляд на биологическую активность. Curr Med Chem . 2005. 12 (21): 2517–2538.
72. Na Y. Последние разработки противораковых препаратов с ксантоновыми структурами. Дж Фарм Фармакол . 2009. 61 (6): 707–712. DOI: 10.1211 / JPP / 61.06.0002
73. Панда СС, Чанд М., Сакуджа Р., Джайн С.К. Ксантоны как потенциальные антиоксиданты. Curr Med Chem . 2013. 20 (36): 4481–4507.
74. Чен Х, Ленг Дж, Ракеш К.П. и др. Исследования синтеза и молекулярного стыковки аминокислот, присоединенных к ксантону, как потенциальных противомикробных и противовоспалительных агентов. Med Chem Commun . 2017; 8: 1706–1719. DOI: 10.1039 / C7MD00209B
75. Miklasinska-Majdanik M, Kepa M, Wojtyczka RD, et al. Фенольные соединения снижают устойчивость к антибиотикам клинических штаммов Staphylococcus aureus . Int J Environ Res Public Health . 2018; 15: E2321. DOI: 10.3390 / ijerph25061188
76. Shi SF, Jia JF, Guo XK, et al. Уменьшает образование биопленок Staphylococcus aureus в присутствии наночастиц оксида железа, покрытых хитозаном. Инт Дж. Наномед . 2017; 11: 6499–6506. DOI: 10.2147 / IJN.S41371
77. Morones JR, Elechiguerra JL, Camacho A, Ramirez JT. Бактерицидное действие наночастиц серебра. Нанотехнологии . 2005; 16: 2346–2353. DOI: 10.1088 / 0957-4484 / 16/10/059
78. Рай М., Ядав А., Гаде А. Наночастицы серебра как новое поколение противомикробных препаратов. Biotechnol Adv . 2008. 27: 76–83. DOI: 10.1016 / j.biotechadv.2008.09.002
79. Duran N, Marcato P, De Conti R, Alves O.Возможное использование наночастиц серебра на патогенных бактериях, их токсичность и возможные механизмы действия. J Braz Chem Soc . 2010; 21: 949. DOI: 10.1590 / S0103-50532010000600002
80. Руден С., Хильперт К., Бердич М., Вадхвани П., Ульрих А. Синергетическое взаимодействие между наночастицами серебра и проницаемыми для мембраны антимикробными пептидами. Противомикробные агенты Chemother . 2009; 53: 3538. DOI: 10.1128 / AAC.01106-08
81. Кора А.Дж., Растоги Л. Повышение антибактериальной активности закрытых наночастиц серебра в сочетании с антибиотиками на модельных грамотрицательных и грамположительных бактериях. Bioinorg Chem Appl . 2013; 2013: 871097. DOI: 10.1155 / 2013/871097
82. Тирумуруган Г., Рао С., Дханараджу М. Выяснение фармакодинамического взаимодействия наночастиц серебра с доставляемыми антибиотиками для местного применения. Научный сотрудник . 2016; 6: 29982. DOI: 10.1038 / srep29982
83. Рахим К., Мохамед А. Бактерицидный и антибиотический 241 синергетический эффект наносеребра против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus . Джундишапур Дж. Микробиол . 2015; 8: 11.
84. Das P, Saulnier E, Carlucci C, Allen-Vercoe E, Shah V, Walker VK. Взаимодействие между антибиотиком широкого спектра действия и наночастицами серебра в экосистеме кишечника человека. Дж Наномед Нанотехнология . 2016; 7 (5): 1000408.
85. Surwade P, Ghildyal C, Weikel C, et al. Повышенная антибактериальная активность ампициллина с наночастицами серебра против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA). J Антибиотики . 2019; 72 (1): 50–53. DOI: 10.1038 / s41429-018-0111-6
86.Манукумар Х.М., Чандрасекхар Б., Ракеш К.П. и др. Новый [email protected] опосредованный биоцидный механизм против биопленок, устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus (Bap-MRSA) 090, исследования цитотоксичности и его молекулярной стыковки. Med Chem Commun . 2017; 8: 2181–2194. DOI: 10.1039 / C7MD00486A
87. Xu Z, Manukumar HM, Rakesh KP, et al. Роль BP * [email protected] в Bap-зависимом многоклеточном поведении клинически важного метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA) прилипание к биопленке: ключевое исследование вирулентности. Microb Pathog . 2018; 123: 275–284. DOI: 10.1016 / j.micpath.2018.07.025
88. O’Brien EC, McLoughlin RM. Рассмотрение «альтернатив» разработки вакцины против Staphylococcus aureus нового поколения. Тенденции в Mol Med . 2019; 25 (3): S1471–4914.
89. Уиллис Л.М., Уитфилд С. Структура, биосинтез и функция бактериальных капсульных полисахаридов, синтезируемых ABC-транспортер-зависимыми путями. Углеводородное соединение . 2013; 378: 35–44.DOI: 10.1016 / j.carres.2013.05.007
90. Троттер К.Л., МакВернон Дж., Рамзи М.Э. и др. Оптимизация использования конъюгированных вакцин для предотвращения заболеваний, вызываемых Haemophilus influenzae типа b, Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae . Вакцина . 2008; 26: 4434–4445. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2008.05.073
91. O’Riordan K, Lee JC. Staphylococcus aureus капсульные полисахариды. Clin Microbiol Ред. . 2004. 17: 218–234.
92. Коккиаро Дж. Л., Гомес М. И., Рисли А., Солинга Р., Сорделли Д. О., Ли Дж. К.. Молекулярная характеристика локуса капсулы из нетипируемого Staphylococcus aureus . Мол микробиол . 2006; 59: 948–960. DOI: 10.1111 / j.1365-2958.2005.04978.x
93. Arbeit RD, Karakawa WW, Vann WF, Robbins JB. Преобладание двух недавно описанных типов капсульных полисахаридов среди клинических изолятов Staphylococcus aureus . Диагностика Microbiol Infect Dis .1984; 2: 85–91.
94. Hochkeppel HK, Braun DG, Vischer W и др. Серотипирование и электронно-микроскопические исследования клинических изолятов Staphylococcus aureus с использованием моноклональных антител к капсульным полисахаридам типов 5 и 8. J Clin Microbiol . 1987. 25: 526–530.
95. Нанра Дж. С., Тимофеева Ю., Буйтраго С. М. и др. Гетерогенная экспрессия фактора слипания А и капсульного полисахарида in vivo с помощью Staphylococcus aureus : значение для разработки вакцины. Вакцина . 2009. 27: 3276–3280. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.01.062
96. Шайнфилд Х, Блэк С., Фаттом А и др. Использование конъюгированной вакцины Staphylococcus aureus у пациентов, получающих гемодиализ. N Engl J Med . 2002; 346: 491–496. DOI: 10.1056 / NEJMoa011297
97. Fattom A, Matalon A, Buerkert J, et al. Профиль эффективности бивалентной гликоконъюгированной вакцины Staphylococcus aureus у взрослых, находящихся на гемодиализе: рандомизированное исследование III фазы. HumVaccin ImmunoTher . 2015; 11: 632–641.
98. Rozemeijer W, Fink P, Rojas E, et al. Оценка подходов к мониторингу экспрессии фактора вирулентности Staphylococcus aureus во время болезни человека. PLoS One . 2015; 10 (2): e0116945. DOI: 10.1371 / journal.pone.0116945
99. Begier E, Seiden DJ, Patton M, et al. SA4Ag, вакцина против 4-антигена Staphylococcus aureus , быстро индуцирует высокие уровни антител, убивающих бактерии. Вакцина .2017; 35 (8): 1132–1139. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2017.01.024
100. Frenck RJ, Creech CB, Sheldon EA, et al. Безопасность, переносимость и иммуногенность вакцины против 4-антигена Staphylococcus aureus (SA4Ag): результаты первого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 1/2 фазы с участием людей. Вакцина . 2017; 35 (2): 375–384. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.11.010
101. Крич С.Б., Френк Р.Дж., Шелдон Е.А. и др. Безопасность, переносимость и иммуногенность однократной дозы вакцины 4-антиген или 3-антиген Staphylococcus aureus у здоровых пожилых людей: результаты рандомизированного исследования. Вакцина . 2017; 35 (2): 385–394. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.11.032
102. Маршалл Х., Ниссен М., Ричмонд П. и др. Безопасность и иммуногенность бустерной дозы вакцины 3-антиген Staphylococcus aureus (SA3Ag) у здоровых взрослых: рандомизированное исследование фазы 1. J Заразить . 2016; 73 (5): 437–454. DOI: 10.1016 / j.jinf.2016.08.004
103. Ниссен М., Маршалл Н., Ричмонд П. и др. Рандомизированное исследование I фазы безопасности и иммуногенности трех возрастающих уровней доз вакцины 3-антиген Staphylococcus aureus (SA3Ag) у здоровых взрослых. Вакцина . 2015; 33 (15): 1846–1854. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.02.024
104. Фаулер В.Г., Аллен К.Б., Морейра Э.Д. и др. Эффект экспериментальной вакцины для предотвращения инфекций Staphylococcus aureus после кардиоторакальной хирургии: рандомизированное исследование. J Am Med Assoc . 2013. 309 (13): 1368–1378. DOI: 10.1001 / jama.2013.3010
105. Xu X, Zhu H, Lv H. Безопасность вакцины Staphylococcus aureus с четырьмя и тремя антигенами у здоровых взрослых: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний. Hum Vaccin Immunother . 2018; 14 (2): 314–321. DOI: 10.1080 / 21645515.2017.1395540
106. Dupont CD, Скалли И.Л., Зимниски Р.М. и др. Две вакцины против Staphylococcus aureus вызывают иммунный ответ, опосредованный В-клетками. мСфера . 2018; 3: e00217 – e18. DOI: 10.1128 / mSphere.00217-18
107. Френк Р.В. мл., Крич С.Б., Шелдон Э.А. и др. Безопасность, переносимость и иммуногенность вакцины против 4-антигена Staphylococcus aureus (SA4Ag): результаты первого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 1/2 фазы с участием людей. Вакцина . 2017; 35: 375–384. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2016.11.010
108. Янсен К.Ю., Книрш К., Андерсон А.С. Роль вакцин в предотвращении устойчивости бактерий к противомикробным препаратам. Нат Мед . 2018; 24: 10–20. DOI: 10,1038 / нм 4465
109. Mohamed N, Wang MY, Le Huec JC, et al. Разработка вакцины для предотвращения Staphylococcus aureus инфекций в области хирургического вмешательства. Br J Surgery . 2017; 104: e41 – e54. DOI: 10.1002 / bjs.10454
110. Берубе Б.Дж., Бубек Варденбург Дж. Staphylococcus aureus альфа-токсин: интриги почти столетие. Токсины . 2013; 5: 1140–1166.
111. Genestier AL, Michallet MC, Prevost G, et al. Staphylococcus aureus Panton-Valentine LEUKOCIDIN непосредственно воздействует на митохондрии и индуцирует bax-независимый апоптоз нейтрофилов человека. Дж. Клин Инвест . 2005; 115: 3117–3127. DOI: 10.1172 / JCI22684
112. Adhikari RP, Ajao AO, Aman MJ, et al. Более низкие уровни антител к Staphylococcus aureus экзотоксинов связаны с сепсисом у госпитализированных взрослых с инвазивным S.aureus инфекции. J Заразить Dis . 2012; 206: 915–923. DOI: 10.1093 / infdis / jis462
113. Ландрам М.Л., Лалани Т., Никниан М. и др. Безопасность и иммуногенность рекомбинантного альфа-токсоида Staphylococcus aureus и рекомбинантной субъединицы лейкоцидина Пантона-Валентайна у здоровых взрослых. Hum Vaccin Immunother . 2017; 13 (4): 791–801. DOI: 10.1080 / 21645515.2016.1248326
114. Korea CG, Balsamo G, Pezzicoli A, et al. Белки стафилококка Esx модулируют апоптоз и высвобождение внутриклеточного Staphylococcus aureus во время инфекции в эпителиальных клетках. Заражение иммунной . 2014. 82 (10): 4144–4153. DOI: 10.1128 / IAI.01576-14
115. Бертс М.Л., Уильямс В.А., ДеБорд К., Миссиакас Д.М. EsxA и EsxB секретируются системой, подобной ESAT-6, которая необходима для патогенеза инфекций Staphylococcus aureus . Proc Natl Acad Sci U S A . 2005. 102 (4): 1169–1174. DOI: 10.1073 / pnas.0405620102
116. Xu C, Zhang B-Z, Lin Q, et al. Живые аттенуированные вакцины Salmonella typhimurium , доставляющие SaEsxA и SaEsxB через систему секреции типа III, обеспечивают защиту от инфекции Staphylococcus aureus . BMC Infect Dis . 2018; 18: 195. DOI: 10.1186 / s12879-018-3104-y
117. Паркер Д., Принц А. Иммунопатогенез Staphylococcus aureus легочной инфекции. Семин Иммунопатол . 2012; 34: 281–297. DOI: 10.1007 / s00281-011-0291-7
118. Беккер С., Франкель М.Б., Шнеуинд О., Миссиакас Д. Высвобождение белка А из клеточной стенки Staphylococcus aureus Proc Natl Acad Sci USA . 2014; 111: 1574–1579. DOI: 10.1073 / pnas.1317181111
119.Паули Н.Т., Ким Х.К., Фалуги Ф. и др. Инфекция Staphylococcus aureus вызывает у людей опосредованное белком А иммунное уклонение. J Exp Med . 2014; 211: 2331–2339. DOI: 10.1084 / jem.20141404
120. Ким Х.К., Ченг А.Г., Ким Х.Й., Миссиакас Д.М., Шнеуинд О. Нетоксигенная белковая вакцина А против метициллин-устойчивых инфекций Staphylococcus aureus . J Exp Med . 2010; 207: 1863–1870. DOI: 10.1084 / jem.20092514
121. Yang Y, Yu R, Yang X, et al. Защита от Staphylococcus aureus и столбнячных инфекций с помощью комбинированной вакцины, содержащей SasA и TeNT-Hc, у мышей. Мол Мед Реп . 2017; 15: 2369–2373. DOI: 10.3892 / mmr.2017.6227
122. Cava F, Lam H, de Pedro MA, Waldor MK. Новые знания о регуляторной роли D-аминокислот в бактериях. Cell Mol Life Sci . 2011; 68: 817–831. DOI: 10.1007 / s00018-010-0571-8
123. Москосо М., Гарсиа П., Кабрал М.П., Румбо К., Боу Г. Ауксотрофная живая вакцина с D-аланином эффективна против летальной инфекции, вызываемой Staphylococcus aureus . Вирулентность . 2018; 9 (1): 604–620.DOI: 10.1080 / 21505594.2017.1417723
124. Zhang B-Z, Cai J, Yu B, et al. Иммунотерапия, направленная на аденозинсинтазу А, снижает тяжесть инфекции Staphylococcus aureus на модели мышей. J Заразить Dis . 2017; 216: 245–253. DOI: 10.1093 / infdis / jix290
125. Макадоу М., Дедент А.С., Эмоло С. и др. Коагулазы как детерминанты защитных иммунных ответов против Staphylococcus aureus . Заражение иммунной . 2012; 80: 3389e98. DOI: 10.1128 / IAI.06224-11
126. Поцци К., Баньоли Ф., Раппуоли Р. Staphylococcus aureus домен коагулазы R, новый механизм уклонения и мишень для вакцины. J Exp Med . 2016; 213: 292. DOI: 10.1084 / jem.20151916
127. Guggenberger C, Wolz C, Morrissey JA, Heesemann J. Два различных коагулазозависимых барьера защищают Staphylococcus aureus от нейтрофилов в трехмерной модели инфекции in vitro. PLoS Pathog . 2012; 8: e1002434. DOI: 10,1371 / журнал.ppat.1002434
128. Цянь М., Чжао Т., Ли Р. и др. Нацеливание на R-домен коагулазы с помощью активной вакцинации защищает мышей от смертельной инфекции Staphylococcus aureus . Микробы заражают . 2018: S1286–4579. (18) 30177-1.
129. Кракауэр Т., Прадхан К., Стайлз Б.Г. Суперантигены стафилококка вызывают опосредованные хозяином сигналы опасности. Фронт Иммунол . 2016; 7: 23. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00023
130. Кульханкова К., Кинг Дж., Сальгадо-Пабон В. Синдром токсического шока стафилококка: суперантиген-опосредованное усиление эндотоксинового шока и адаптивное подавление иммунитета. Иммунол Рес . 2014; 59: 182–187. DOI: 10.1007 / s12026-014-8538-8
131. Mantis NJ. Вакцины против токсинов категории B: стафилококковый энтеротоксин B, эпсилон-токсин и рицин. Adv Drug Deliv Rev . 2005; 57: 1424e1439. DOI: 10.1016 / j.addr.2005.01.017
132. Choi JY, Shin S, Kim NY, et al. Новый кандидат в вакцину субъединицы B стафилококкового энтеротоксина вызывает защитный иммунный ответ на мышиной модели. Токсикон . 2017; 131: 68–77. DOI: 10.1016 / j.токсикон.2017.03.012
133. Tkaczyk C, Hua L, Varkey R, et al. Идентификация моноклональных антител против альфа-токсина, которые снижают тяжесть дермонекроза Staphylococcus aureus и демонстрируют корреляцию между аффинностью и эффективностью. Clin Vaccine Immunol . 2012; 19: 377–385. DOI: 10.1128 / CVI.05589-11
134. Кеннеди А.Д., Бубек Варденбург Дж., Гарднер Д.Д. и др. Нацеливание на альфа-гемолизин с помощью активной или пассивной иммунизации снижает тяжесть кожной инфекции USA300 на модели мышей. J Заразить Dis . 2010. 202: 1050–1058. DOI: 10.1086 / 656043
135. Ragle BE, Bubeck Wardenburg J. Моноклональные антитела против альфа-гемолизина опосредуют защиту от пневмонии Staphylococcus aureus . Заражение иммунной . 2009; 77: 2712–2718. DOI: 10.1128 / IAI.00115-09
136. Cheung GY, Otto M. Потенциальное использование токсиновых антител в качестве стратегии борьбы с острыми инфекциями Staphylococcus aureus . Мнение эксперта, цели .2012. 16 (6): 601–612. DOI: 10.1517 / 14728222.2012.682573
137. Варшней А.К., Кузьмичева Г.А., Лин Дж. И др. Природное человеческое моноклональное антитело, направленное на белок А стафилококка, защищает от бактериемии Staphylococcus aureus . PLoS One . 2018; 13 (1): e01. DOI: 10.1371 / journal.pone.01
138. Kalali Y, Haghighat S, Mahdavi M. Пассивная иммунотерапия со специфической фракцией IgG против аутолизина: аналогичная защита от инфекции MRSA с терапией антибиотиками. Иммунол Летт . 2018; S0165–2478. (18) 30132-9.
139. Diep BA, Le VTM, Visram ZC, et al. Повышенная защита на модели кролика от ассоциированной с сообществом метициллин-устойчивой Staphylococcus aureus некротической пневмонии при нейтрализации лейкоцидинов в дополнение к альфа-гемолизину. Противомикробные агенты Chemother . 2016; 60 (10): 6333–6340. DOI: 10.1128 / AAC.01213-16
140. Стулик Л., Руха Х., Лабрусс Д. и др. Предотвращение патологии легких и смертности у кроликов Staphylococcus aureus моделей пневмонии с цитотоксин-нейтрализующими моноклональными IgG, проникающими в эпителиальную выстилочную жидкость. Научный сотрудник . 2019; 9: 5339. DOI: 10.1038 / s41598-019-41826-6
141. Haghighat S, Siadat SD, Rezayat Sorkhabadi SM, et al. Рекомбинантный PBP2a в качестве кандидата на вакцину против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus : иммуногенность и защитная способность. Microb Pathog . 2017; 108: 32–39. DOI: 10.1016 / j.micpath.2017.04.037
142. Нагшбанди Р.З., Хагигхат С., Махдави М. Пассивная иммунизация против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus , рекомбинантный PBP2a на модели сепсиса мышей: сопоставимые результаты с терапией антибиотиками. Инт Иммунофармакол . 2018; 56: 186–192. DOI: 10.1016 / j.intimp.2018.01.035
143. Герлах Д., Го Й., Де Кастро С. и др. Метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus изменяет гликозилирование клеточной стенки, чтобы избежать иммунитета. Природа . 2018; 563 (7733): 705–709. DOI: 10.1038 / s41586-018-0730-x
Эффект исследуемой вакцины для предотвращения инфекций Staphylococcus aureus после кардиоторакальной хирургии: рандомизированное испытание | Кардиоторакальная хирургия | JAMA
Значение Инфекции, вызываемые Staphylococcus aureus , являются серьезными осложнениями кардиоторакальной хирургии.Новая вакцина-кандидат (V710), содержащая высококонсервативную поверхностную детерминанту B железа S aureus , является иммуногенной и обычно хорошо переносится добровольцами.
Цель Оценить эффективность и безопасность предоперационной вакцинации для предотвращения серьезной послеоперационной инфекции S aureus у пациентов, перенесших кардиоторакальные операции.
Дизайн, условия и участники Двойное слепое рандомизированное исследование, управляемое событиями, проведенное в период с декабря 2007 г. по август 2011 г. среди 8031 пациента в возрасте 18 лет и старше, которым была запланирована полная медианная стернотомия в течение 14-60 дней после вакцинации в 165 сайтов в 26 странах мира.
Вмешательство Участники были случайным образом распределены для получения однократной внутримышечной инъекции 0,5 мл либо вакцины V710, 60 мкг (n = 4015), либо плацебо (n = 4016).
Основные показатели результатов Первичной конечной точкой эффективности была профилактика бактериемии S aureus и / или инфекции глубоких ран грудины (включая медиастинит) до 90-го дня после операции. Вторичные конечные точки включали все хирургические области S aureus и инвазивные инфекции через 90-е сутки после операции.Было запланировано три промежуточных анализа с оценкой бесполезности.
Результаты Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить исследование после второго промежуточного анализа из-за проблем безопасности и низкой эффективности. В конце исследования вакцина V710 не была значительно более эффективной, чем плацебо, в предотвращении основных конечных точек (22 из 3528 реципиентов вакцины V710 [2,6 на 100 человеко-лет] против 27 из 3517 реципиентов плацебо [3,2 на 100 человек] -лет]; относительный риск, 0.81; 95% ДИ 0,44–1,48; P = 0,58) или вторичные конечные точки, несмотря на то, что они вызывают устойчивые ответы антител. По сравнению с плацебо вакцина V710 была связана с более неблагоприятным опытом в течение первых 14 дней после вакцинации (1219/3958 реципиентов вакцины [30,8%; 95% ДИ, 29,4% -32,3%] и 866/3967 реципиентов плацебо [21,8%; 95% ДИ, 20,6–23,1%], в том числе 797 [20,1%; 95% ДИ, 18,9–21,4%] и 378 [9,5%; 95% ДИ, 8,6–10,5%] с реакциями в месте инъекции и 66 [ 1,7%; 95% ДИ 1,3% -2.1%] и 51 [1,3%; 95% ДИ, 1,0% -1,7%] с серьезными нежелательными явлениями, соответственно) и значительно более высокий уровень полиорганной недостаточности в течение всего исследования (31 против 17 событий; 0,9 [95% ДИ, 0,6-1,2] против 0,5 [95% CI, 0,3-0,8] событий на 100 человеко-лет; P = 0,04). Хотя общая частота серьезных нежелательных явлений, связанных с вакцинами (по 1 в каждой группе), и уровень смертности от всех причин (201/3958 против 177/3967; 5,7 [95% ДИ, 4,9-6,5] против 5,0 [95% ДИ, 4.3-5.7] смертей на 100 человеко-лет; P =.20) статистически не различались между группами, уровень смертности у пациентов со стафилококковыми инфекциями был значительно выше среди пациентов с вакциной V710, чем у реципиентов плацебо (15/73 против 4/96; 23,0 [95% ДИ, 12,9-37,9] против 4,2 [95%] ДИ 1,2–10,8] на 100 человеко-лет; разница 18,8 [95% ДИ 8,0-34,1] на 100 человеко-лет).
Выводы и значимость Среди пациентов, перенесших кардиоторакальную операцию со средней стернотомией, использование вакцины против S aureus по сравнению с плацебо не снизило частоту серьезных послеоперационных инфекций S aureus и было связано с повышенной смертностью среди пациентов. который развил инфекций S aureus .Эти данные не подтверждают использование вакцины V710 для пациентов, перенесших хирургические вмешательства.
Регистрация исследования Clinicaltrials.gov Идентификатор: NCT00518687
Инфекции, вызванные золотистым стафилококком после средней стернотомии, вызывают значительную заболеваемость и смертность. 1 -3 Безопасная вакцина, обеспечивающая защиту от большинства штаммов S aureus в послеоперационный период, могла бы удовлетворить важную неудовлетворенную медицинскую потребность. 4 , 5
Новая вакцина-кандидат (V710; Merck Sharp & Dohme Corp), содержащая высококонсервативный поверхностный детерминант B железа S aureus 0657nI (IsdB), была защитной в моделях заражения животных 6 -8 и иммуногенна в течение 14 дней после заражения. разовая доза препарата с адъювантом или без него для здоровых добровольцев. 9 , 10 Ответ антител на V710 был одинаковым у молодых и старших участников. 9 , 10 Повышенный ответ антител сохранялся в течение как минимум 1 года после вакцинации у большинства пациентов. 10 Иммуногенность и переносимость лиофилизированного состава V710 в целом были аналогичны свойствам исходного жидкого состава. 10
Текущая фаза исследования 2b / 3 была начата для оценки эффективности и безопасности предоперационной вакцинации неадъювантным лиофилизированным V710 для предотвращения серьезных инфекций S aureus у пациентов, которым предстоит выполнить срединную стернотомию для кардиоторакальной хирургии.
Основная цель эффективности заключалась в том, чтобы продемонстрировать, может ли однократная доза вакцины V710, введенная в период от 14 до 60 дней до кардиоторакальной операции (включая полную срединную стернотомию), снизить долю взрослых пациентов с послеоперационной бактериемией S aureus и / или Инфекции глубоких ран грудины, вызванные S aureus , на 90-е сутки послеоперационного периода не менее чем на 20% по сравнению с плацебо.Вторичные цели эффективности включали демонстрацию снижения доли пациентов, у которых развилась инвазивная или хирургическая инфекция области S aureus до 90-го дня после операции. Основная цель безопасности заключалась в оценке профиля побочных эффектов однократной дозы вакцины V710, введенной до операции. пациентам, ожидающим кардиоторакальной операции. Также оценивалась иммуногенность.
В международном масштабе было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с последовательным дизайном для оценки безопасности, эффективности и иммуногенности вакцины V710 в дозе 60 мкг у пациентов в возрасте 18 лет и старше, запланированных на кардиоторакальную операцию. включая полную срединную стернотомию в течение 14–60 дней после вакцинации.Протокол был одобрен институциональными наблюдательными советами или комитетами по этической экспертизе на каждом объекте и выполнен в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики. Пациенты были исключены при беременности или кормлении грудью, при лихорадке (≥38,0 ° C [100,4 ° F]) в предыдущие 48 часов, с ослабленным иммунитетом (включая, помимо прочего, инфекцию вируса иммунодефицита человека или иммунодепрессивную терапию), нестабильные или недавно иммунизированные любым другим препаратом. вакцина (за исключением пневмококковой или противогриппозной вакцин, которые были разрешены как минимум за 7 дней до или через 15 дней после вакцинации в рамках исследования).Также были исключены пациенты с циррозом, кровоточащим диатезом, почечной недостаточностью, нуждающиеся в диализе, или пациенты, употреблявшие наркотики инъекционным путем в течение последних 5 лет. Во время скрининга были оценены конкретные предоперационные переменные для расчета баллов Общества торакальных хирургов для оценки риска серьезных инфекций после кардиоторакальной операции, при этом более высокие баллы представляют больший риск. 11 , 12 Отвечающие критериям пациенты предоставили письменное информированное согласие до проведения каких-либо процедур исследования.
Вакцина V710 была предоставлена в виде лиофилизированного состава без адъюванта, который хранился при температуре от 2 ° C до 8 ° C (от 35,6 ° F до 46,4 ° F). 0,45% физиологический раствор для восстановления V710 и раствор плацебо хранили при комнатной температуре. Вакцина должна была быть восстановлена непосредственно перед применением, чтобы получить прозрачную, бесцветную или слегка желтоватую жидкость, и вводиться неслепым фармацевтом или координатором исследования, не участвующим иным образом в последующем уходе за пациентом.
участников были рандомизированы в соотношении 1: 1 (рисунок) по сайтам с использованием интерактивной системы голосового ответа для получения одного 0.5 мл инъекции 60 мкг вакцины V710 или 0,9% физиологического раствора плацебо в дельтовидную мышцу (или бедро) во время включения в исследование. За пациентами наблюдали на предмет признаков немедленной реакции гиперчувствительности в течение 30 минут после вакцинации. Общее время в исследовании для каждого пациента должно было составлять от 14 до 60 дней от вакцинации до кардиоторакальной операции и еще 360 дней после операции; после завершения набора пациенты, все еще участвующие в исследовании, наблюдались в течение не менее 90 дней после вакцинации.Пациентам, участвовавшим в исследовании, была предписана предоперационная антибиотикопрофилактика в дополнение к другим обычным предоперационным и периоперационным мерам в соответствии с местными стандартами лечения. Протокол предлагал необязательные рекомендации относительно выбора, времени и продолжительности профилактического лечения антибиотиками. Независимый комитет по мониторингу данных постоянно анализировал данные о безопасности в сочетании с заранее определенными промежуточными анализами эффективности.
Определение дел и процесс рассмотрения
Все конечные точки эффективности оценивались в течение 90-го дня после операции и выносились независимым судебным комитетом, не имеющим отношения к группе лечения, с использованием определений Центров по контролю и профилактике заболеваний для нозокомиальных инфекций. 13 Для первичных конечных точек инфекция кровотока определялась как минимум 1 положительный посев крови на S aureus (независимо от наличия клинических симптомов), а инфекция глубоких ран грудины определялась как послеоперационный медиастинит или инфекция области хирургического вмешательства, включающая грудины или более глубоких плоскостей миофасциальной ткани. Вторичными конечными точками эффективности были инвазивные инфекции S aureus (включая бактериемию или любую глубоко укоренившуюся инфекцию) и поверхностные или глубокие инфекции области хирургического вмешательства (включая стернотомию, взятие сосудов и участки плевральной дренажной трубки).
Исследование было разработано для выявления как минимум 20% -ного снижения числа случаев на основе предварительно заданной комбинированной конечной точки бактериемии S aureus и / или S aureus инфекции глубоких ран грудины на 90-й день после операции у реципиентов V710 по сравнению с реципиентами плацебо (т. е. эффективность вакцины> 20%). Все зарегистрированные нежелательные явления, независимо от интенсивности или причинности, были занесены в таблицу для 14-дневного периода сразу после вакцинации; Отобранные серьезные нежелательные явления продолжали собираться в течение всего 360-дневного послеоперационного периода исследования.Пациентов обрабатывали как рандомизированных для первичного анализа эффективности и как пролеченных для анализа безопасности.
Испытание было ориентировано на события, с использованием количества случаев S aureus , а не числа включенных пациентов для измерения прогресса исследования и определения того, когда оно было завершено. Общий охват оценивался по ожидаемому количеству накопленных случаев бактериемии S aureus и / или инфекций глубоких ран грудины S aureus . В исследовании использовался групповой последовательный дизайн с 4 отдельными стадиями (24, 48, 77 и 107 событий первичной конечной точки), так что после достижения каждого порогового значения событий первичной конечной точки проводился анализ бесполезности и / или эффективности. был проведен.Групповые последовательные методы 14 с использованием точных методов для биномиальных данных (которые скорректированы с учетом предопределенных правил успешной и бесполезной остановки на каждом этапе) использовались для расчета точной мощности, частоты ошибок типа I и доверительных интервалов для эффективности. Правила остановки из-за бесполезности были выбраны, чтобы гарантировать, что вероятность продвижения неэффективной вакцины будет низкой, при одновременном контроле уровня односторонних ошибок типа I на уровне 2,5%. Кроме того, правила остановки для успеха были выбраны таким образом, что, если они будут соблюдены, результирующий нижний предел доверительного интервала для эффективности вакцины будет больше 20% (предварительно определенный порог для успеха исследования).На первых двух этапах оценивалась только бесполезность, чтобы гарантировать, что достаточно большая база данных по безопасности будет собрана до возможной остановки для успеха.
Первоначальный промежуточный обзор после того, как были накоплены 24 события первичной конечной точки, должен был служить оценкой безопасности и анализом бесполезности; исследование должно было быть прекращено досрочно, если в группе вакцины V710 произошло не менее 13 случаев S aureus (из 24 случаев). Второй промежуточный анализ, запланированный после накопления 48 случаев, также был предназначен для оценки бесполезности, определенной как минимум как 22 случая в группе V710.Третий промежуточный анализ должен был включить 77 случаев для оценки как бесполезности, так и эффективности. Бесполезность должна быть объявлена при последнем промежуточном анализе, если в группе V710 произошло не менее 32 случаев. Статистический критерий успеха был определен как нижняя граница точного 95% доверительного интервала для эффективности вакцины более 20% и будет соблюдаться при этом промежуточном анализе, если в группе V710 произошло 22 или меньше случаев.
Если критерии бесполезности или успеха не были удовлетворены во время промежуточного анализа, исследование продолжалось до тех пор, пока не будет набрано конечное целевое значение — 107 случаев S aureus .При 107 случаях, предполагаемой эффективности вакцины 60% и ошибке типа I 0,05, исследование имело общую мощность приблизительно 92%, чтобы сделать вывод о том, что истинная эффективность вакцины была выше 20%. Приблизительно 15 000 пациентов потребуются для накопления 107 случаев S aureus , необходимых для окончательного анализа. Нижняя граница точного 95% доверительного интервала эффективности V710 по сравнению с плацебо, превышающая 20% для первичной комбинированной конечной точки, будет свидетельствовать об эффективности вакцины, определенной протоколом.Если бы первичная гипотеза была удовлетворена, эффективность вакцины более 0% относительно вторичной конечной точки позволила бы сделать дополнительный вывод о том, что вакцина была эффективна в предотвращении конкретной конечной точки.
Результаты исследования эффективности основывались на модифицированном подходе к лечению (ITT). Эффективность вакцины определялась протоколом как снижение относительного риска конечной точки у реципиентов вакцины по сравнению с группой плацебо.Первичный анализ эффективности был проведен в первичной модифицированной популяции ITT, предварительно определенной как вакцинированные пациенты, которым была выполнена полная срединная стернотомия между 14 и 60 днями после вакцинации и у которых не развилось серьезное предоперационное инфицирование S aureus . Первичная модифицированная популяция ITT была обозначена как полный набор анализов в протоколе. Первичный анализ эффективности был подтвержден вторичным модифицированным ITT-анализом и анализом по протоколу. Вторичная модифицированная популяция ITT включала вакцинированных пациентов, которым впоследствии была сделана кардиоторакальная операция, независимо от типа хирургической процедуры или сроков вакцинации.Пациенты, у которых до операции развились серьезные инфекции S aureus , были сохранены в популяции вторичной модифицированной ITT. Популяция согласно протоколу включала вакцинированных пациентов, перенесших полную срединную стернотомию в период с 14 по 60 день после вакцинации без серьезных предоперационных инфекций S aureus и серьезных нарушений протокола. Пациенты, прошедшие перекрестное лечение, были проанализированы на основе группы вакцинации, в которую они были рандомизированы в первичную и вторичную модифицированные ITT-популяции, и на основании того, что они фактически получили в популяции согласно протоколу.
Для дополнения оценок эффективности вакцины, предусмотренных протоколом и требуемых регулирующими органами (которые основывались на разбивке случаев без учета продолжительности наблюдения), относительных рисков (которые учитывали как количество пациентов, так и продолжительность наблюдения). время работы) были рассчитаны для основных результатов первичной эффективности.
Все вакцинированные пациенты с данными последующего наблюдения были включены в сводку неблагоприятных опытов после лечения.Неблагоприятные события, о которых исследователь на месте сообщил, как возможно, вероятно или определенно связанные с вакциной, были засчитаны как связанные с вакциной. Реакцию в месте инъекции и температуру в полости рта активно контролировали в течение 5 дней после вакцинации. Все неблагоприятные события в течение 14 дней сразу после вакцинации регистрировались с помощью карты вакцинации пациента. О серьезных побочных эффектах, которые считались связанными с вакциной, связанными с инфекцией S aureus и / или приводившими к смерти, необходимо было сообщать на протяжении всего исследования.После распознавания сигнала безопасности частота полиорганной недостаточности оценивалась ретроспективно, независимо от причинно-следственной связи или времени. Диагноз «полиорганная недостаточность» был дословно принят как термин нежелательного явления, о котором сообщили исследователи участка; Никаких определений или критериев для протокола не вводилось, потому что это осложнение не предполагалось как проблема априори. Для изучения проблем безопасности были выполнены обширные апостериорные исследовательские анализы. После того, как было принято решение о прекращении исследования, все вакцинированные пациенты, оставшиеся в исследовании, должны были находиться под наблюдением, по крайней мере, до 90-го дня после вакцинации.Из-за возможности различного времени наблюдения для отдельных пациентов общая частота нежелательных явлений должна была быть выражена как количество пациентов с нежелательными явлениями на 100 человеко-лет наблюдения. Пациенты, у которых развились множественные неблагоприятные переживания, учитывались только один раз в каждой категории.
До досрочного прекращения исследования первичная конечная точка безопасности была определена протоколом как частота связанных с вакциной серьезных побочных эффектов, развивающихся в любое время после вакцинации до 180-го дня после операции.Точечная оценка с соответствующим двухсторонним 95% доверительным интервалом для разницы в риске развития серьезного неблагоприятного опыта, связанного с вакциной, между группами V710 и плацебо должна была быть рассчитана с использованием метода Миеттинена и Нурминена 15 для анализа Пуассона. ставки с учетом потенциального дифференциального времени наблюдения. Частота также была рассчитана для неблагоприятных переживаний, имевших место в течение 14-дневного периода после вакцинации.
Образцы крови должны были быть собраны у всех пациентов непосредственно перед вакцинацией, во время госпитализации для операции (от 14 до 60 дней после вакцинации) и в послеоперационные дни 45 и 90 для исследовательского анализа иммуногенности.У заранее выбранной группы пациентов дополнительные образцы также должны были быть получены на 180, 270 и 360 послеоперационные дни. Анализ прямого связывания был разработан для обнаружения общих антител IgG к поверхностной детерминанте железа S aureus с использованием платформы Luminex. 16 Опсонофагоцитарную активность оценивали с помощью исследовательского анализа по поглощению флуоресцентно меченого S aureus линией гранулоцитарных клеток человека в присутствии или в отсутствие сыворотки пациента, сравнивая поствакцинацию с образцами доиммунной сыворотки. 17
Учет пациентов и исходные характеристики
Исследование проводилось с 12 декабря 2007 г. по 19 августа 2011 г. в 165 центрах в 26 странах на 5 континентах. Комитет по мониторингу данных не высказал никаких опасений после предварительного промежуточного анализа в январе 2010 года.После второго промежуточного анализа 8 апреля 2011 года комитет по мониторингу данных рекомендовал приостановить набор и вакцинацию из-за опасений по поводу возможного более высокого уровня смертности и полиорганной недостаточности у реципиентов вакцины V710, чем у реципиентов плацебо, и комитет запросил дальнейшие анализы. 2 июня 2011 г., после рассмотрения дополнительных результатов, комитет по мониторингу данных рекомендовал окончательно закрыть исследование для включения в исследование из-за сохраняющихся проблем безопасности в сочетании с низкой вероятностью успеха.Спонсор выполнил рекомендации комитета по мониторингу данных.
Когда база данных была заблокирована 13 сентября 2011 г., было вакцинировано 7983 участника (рисунок). Поскольку повторные аудиты выявили нарушения в клинической практике в 1 учреждении, 21 пациент из этого центра был исключен из всех анализов до того, как данные были раскрыты. Пятерым участникам была случайно сделана неправильная инъекция в зависимости от группы, в которую они были рандомизированы. Два пациента в каждой группе перенесли серьезную дооперационную инфекцию S aureus , что привело к исключению из популяции с первичной эффективностью; ни у одного из этих 4 пациентов не развилась послеоперационная инфекция S aureus .Примерно 64% пациентов в каждой исследуемой группе завершили 360-дневное наблюдение за безопасностью. Преобладающей причиной прекращения исследования пациентами было преждевременное прекращение исследования спонсором в ответ на рекомендацию комитета по мониторингу данных, что составило 1848 (65%) из общего числа 2857 прекращений.
Исходные характеристики рандомизированных пациентов были сбалансированы по группам (таблица 1). У реципиентов вакцины и плацебо были схожие метаболические характеристики, оценка риска инфицирования, частота колонизации S aureus и типы хирургических процедур.
В первичном модифицированном ITT-анализе вакцина V710 не была значительно более эффективной, чем плацебо, в предотвращении заранее заданной комбинированной конечной точки (22 подтвержденных случая у 3528 оцениваемых реципиентов V710 против 27 подтвержденных случаев у 3517 оцениваемых получателей плацебо; частота событий 2,6 [95% ДИ 1,6–4,0] против 3,2 [95% ДИ 2,1–4,7] на 100 человеко-лет соответственно), что дает относительный риск 0,81 (95% ДИ, 0,44–1,48). Существенной эффективности вакцины не было (18.5%; 95% ДИ, от -48,6% до 55,8%) (Таблица 2). Никаких существенных различий в эффективности между группами вакцины и плацебо не наблюдалось ни на одном этапе во время лечения. исследование (eFigure 1). Дополнительный рассмотренный случай инфекции S aureus у реципиента вакцины V710 был исключен из первичного анализа, поскольку в ходе аудита по обеспечению качества было установлено, что в этом учреждении могли использоваться сомнительные клинические методы. Включение этого дополнительного судебного дела дало несущественную эффективность вакцины, равную 14.8% (95% ДИ, от -54,3% до 53,3%). Два случая из каждой группы были зарегистрированы после прекращения судебного разбирательства и, следовательно, не были рассмотрены. При подсчете всех случаев общая эффективность вакцины по отношению к первичной конечной точке также была незначительной (13,8%; 95% ДИ, от -52,5% до 51,6%).
При вторичном модифицированном анализе ITT оценки, основанные на рассмотренных случаях, варьировались от 12,9% (95% ДИ, от −50,8 до 50,0%) для предотвращения инвазивных инфекций S aureus до 29,3% (95% ДИ, −1.От 8% до 51,2%) для предотвращения инфекций области хирургического вмешательства S aureus . Меньшее количество инфекций области хирургического вмешательства S aureus было обусловлено меньшим количеством инфекций донорской области поверхностных нижних конечностей (обычно подкожной вены) (13 против 36 в группах V710 и плацебо, соответственно) без значимой разницы в уровне инфекции между группами. норма для ран грудины. Однако методы сбора урожая, периоперационная антибиотикопрофилактика и другие дополнительные меры не контролировались и варьировались в разных местах.С учетом всех конечных точек эффективность вакцины составила 25,3% (95% ДИ, от -3,4% до 46,2%) (см. Рисунок 2).
В ретроспективном анализе оценки эффективности вакцины были выше в предотвращении инфекций S aureus (MSSA), чувствительных к метициллину, по сравнению с инфекциями S aureus (MRSA), устойчивыми к метициллину, по первичным, вторичным и исследовательским конечным точкам. Заражение MRSA произошло у 23 (34%; 95% ДИ, 23% -46%) из 68 реципиентов вакцины V710 с инфекцией S aureus и у 17 (19%; 95% ДИ, 11% -28%) 91 получатель плацебо с инфекцией S aureus в популяции с первичной эффективностью ( P =.04). Staphylococcus aureus инфекции развились у 3,3% (95% ДИ, 2,1-4,9%) и 5,5% (95% ДИ, 3,9-7,6%) носителей через нос по сравнению с 1,6% (95% ДИ, 1,2% -2,2). %) и 1,8% (95% ДИ, 1,4% -2,4%) не носителей в группах V710 и плацебо, соответственно ( P = 0,09).
Вакцина V710 была связана с более высокой частотой общих неблагоприятных событий в течение 14 дней после вакцинации, преимущественно, но не исключительно в месте инъекции (таблица 3).В этот непосредственный 14-дневный период после вакцинации побочные реакции в месте инъекции вакцины были значительно более распространены среди реципиентов V710, чем у реципиентов плацебо (19,2% [95% ДИ, 18,0-20,5%] против 9,1% [95% ДИ, 8,2% -10,0%]; разница 10,1% [95% ДИ, 8,6–11,7%]), тогда как частота системных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией (3,1% [95% ДИ, 2,6–3,7%] против 2,8% [95 % ДИ, 2,3% -3,4%]; разница, 0,3% [95% ДИ, от -0,5% до 1,0%]), серьезные неблагоприятные переживания (1,7% [95% ДИ, 1,3% -2,1%] против 1,3% [95 % CI, 1.0% -1,7%]; разница, 0,4% [95% ДИ, от –0,2% до 0,9%]), серьезные побочные эффекты, связанные с вакцинацией (0 событий в каждой группе), и предоперационные летальные исходы (11 смертей [0,3%; 95% ДИ, 0,1% -0,5 %] против 6 смертей [0,2%; 95% ДИ, 0,1% -0,3%]; разница 0,1% [95% ДИ, -0,1% -0,4%]) существенно не различались между реципиентами вакцины и плацебо, соответственно.
В течение всего исследования в каждой группе было зарегистрировано 1 серьезное нежелательное явление, связанное с вакцинацией: Clostridium difficile колит у реципиента вакцины V710 на 53-й день после вакцинации (37 послеоперационный день) и лимфома у реципиента плацебо в день после вакцинации. 237 (222-е сутки после операции) (табл. 3).Не было обнаружено статистически значимых различий в общих серьезных нежелательных явлениях, связанных с вакцинами, или смертности от всех причин между группами V710 и плацебо, тогда как послеоперационная полиорганная недостаточность развивалась чаще у реципиентов V710, чем у реципиентов плацебо (31 случай против 17, что дает 0,9 [95% ДИ, 0,6–1,2] против 0,5 [95% ДИ, 0,3–0,8] событий на 100 человеко-лет, соответственно; разница 0,4 [95% ДИ, 0,0-0,8] событий на 100 человеко-лет; P =. 04). Ни в одном из случаев полиорганная недостаточность или смерть не приписывались вакцине исследователем участка, хотя реципиент плацебо с «связанной с вакциной» лимфомой позже умер.Все пациенты с полиорганной недостаточностью умерли. Полный список всех серьезных побочных эффектов у получателей V710 и плацебо представлен в таблице eTable.
Значительно больше пациентов с послеоперационной инфекцией S aureus умерло в группе вакцины V710 (15 смертей), чем в группе плацебо (4 смерти), что дает соответствующие коэффициенты смертности 23,0 (95% ДИ, 12,9-37,9) и 4,2 (95 % ДИ 1,2-10,8) на 100 человеко-лет (разница 18,8 [95% ДИ 8,0-34,1] на 100 человеко-лет) (Таблица 4).В отличие от группы плацебо (в которой ни один из 17 пациентов с инфекциями MRSA не умер), уровень смертности у реципиентов V710 был численно выше у пациентов, инфицированных MRSA (8/24 [33%; 95% ДИ, 16% -55 %]), чем с MSSA (7/49 [14%; 95% ДИ, 6–27%]). Предоперационные ответы антител были сопоставимы у реципиентов V710 с послеоперационной инфекцией S aureus независимо от того, выжили они или умерли. В общей подгруппе со стафилококковой инфекцией 5 смертей были связаны с полиорганной недостаточностью, и все они произошли у реципиентов V710.
Предварительная характеристика клинических изолятов показала, что ген isdB был высококонсервативным с более чем 95% гомологией. Титры анти-IsdB IgG во время операции у реципиентов вакцины V710 были постоянно выше, чем исходные уровни перед вакцинацией, что указывает на то, что вакцина была иммуногенной (eFigure 3). Кроме того, титры антител после получения вакцины V710 были значительно выше, чем после приема плацебо.Ответы антител у реципиентов V710, у которых развились первичные инфекции S aureus , были сопоставимы с титрами, достигнутыми у реципиентов V710, у которых не развилось инфекция S aureus . Геометрические средние уровни анти-IsdB IgG достигли пика около 45 дня после операции, а затем медленно, но неуклонно снижались.
Вакцина V710 вызвала значительное, хотя и умеренное и временное, увеличение функциональных антител. Среднее геометрическое увеличение титра антител с опсонофагоцитарной активностью по сравнению с исходным уровнем составило 2.5-кратный (95% ДИ, 2,2-2,8) в подгруппе из 299 реципиентов V710, оцененных через 14-60 дней после вакцинации (непосредственно перед операцией) и 1,9-кратный (95% ДИ, 1,6-2,2) у 94 реципиентов V710 оценивалась на 90-й день после операции, но снизилась до 1,2 раза (95% ДИ, 1,0–1,3) у 84 реципиентов V710, обследованных на 360-й день после операции. Титр антител в этих 3 точках составлял 29% (95% ДИ, 24% -35%) через 14-60 дней, 17% (95% ДИ, 10% -26%) через 90 дней и 4% (95% ДИ). , 1% -10%) через 360 дней.В отличие от группы V710, изменение исходного геометрического среднего титра для поддающихся оценке реципиентов плацебо существенно не отличалось от 1 (что указывает на отсутствие значимого увеличения) в любой из 3 точек измерения и только 3 (1%; 95% ДИ, 0 % -4%) из 241 реципиента плацебо, оцененного через 14-60 дней после вакцинации, имели по крайней мере 4-кратное увеличение титра.
Разработка безопасной и эффективной вакцины против серьезных инфекций S aureus среди групп высокого риска станет важным шагом вперед, но по-прежнему представляет собой нерешенные проблемы. 18 -20 Staphylococcus aureus К настоящему времени вакцины-кандидаты были разработаны для индукции выработки опсонических антител, но гуморальный иммунитет может быть недостаточным для предотвращения инфекций S aureus . 18 -22 Более ранняя вакцина, содержащая S aureus типов 5 и 8 капсулярных полисахаридов, конъюгированных с нетоксичным рекомбинантным Pseudomonas aeruginosa экзотоксина A (StaphVAX, Nabi Biopharmaceuticals), по-видимому, обеспечивала ограниченную краткосрочную защиту S против S. бактериемия у пациентов, находящихся на гемодиализе в течение примерно 40 недель после вакцинации, в экспериментальном исследовании 21 ; однако более крупное клиническое испытание, проведенное позднее, не продемонстрировало каких-либо преимуществ. 22
В нашем исследовании взрослых пациентов, перенесших кардиоторакальные операции, предоперационная вакцинация V710 существенно не снизила совокупную частоту бактериемии S aureus и инфекции глубоких ран грудины. Поскольку вакцинация V710 приводила к устойчивым гуморальным ответам, отсутствие эффективности не было просто следствием неспособности повысить уровни IgG против гомологичного IsdB. Численное уменьшение количества конечных точек в группе вакцины по сравнению с группой плацебо наблюдалось в раннем послеоперационном периоде, когда титры антител достигали пика, но эти различия не были статистически значимыми.В серии апостериорных анализов в подгруппах без поправки на множественные сравнения эффективность вакцины была численно выше против MSSA, чем от инфекций MRSA, поверхностных инфекций, чем инфекций в области глубокого хирургического вмешательства, и у носителей носителей S aureus на исходном уровне, чем у не носителей, но широкие доверительные интервалы вокруг эти точечные оценки включали ноль. Общая смертность также существенно не различалась в двух группах. Однако дальнейший анализ показал, что S aureus– инфицированных реципиентов V710 имели значительно более высокую вероятность смерти после операции, чем S aureus– реципиентов плацебо.Более высокий уровень смертности у инфицированных реципиентов V710 по сравнению с реципиентами плацебо был очевиден среди пациентов, перенесших первичную конечную точку (т. Е. Бактериемию и / или инфекцию глубокой грудины), а также среди пациентов, у которых развился любой тип послеоперационной инфекции S aureus .
Во втором запланированном промежуточном анализе отказ полиорганной системы в послеоперационном периоде (судя по отчетам о серьезных побочных эффектах) оказался связан с получением вакцины V710.Поскольку прописанных в протоколе критериев полиорганной недостаточности не было, термин «нежелательное явление» мог применяться непоследовательно в разных исследовательских центрах. Несмотря на апостериорный характер многих исследовательских анализов, которые не были скорректированы для множественных сравнений, постоянство связи между V710 и более поздним развитием полиорганной недостаточности в нескольких подгруппах повышает вероятность того, что эта взаимосвязь может быть не просто результатом случайности.
Причинно-следственная связь, связывающая получение вакцины V710 с более высокими показателями отсроченной полиорганной недостаточности и смертности среди S aureus– инфицированных пациентов в этом испытании, не была установлена.Инфекции MRSA, которые были связаны с более высокой смертностью, чем инфекции области хирургического вмешательства MSSA, 23 , 24 были более распространены в группе V710, чем в группе плацебо, и потенциально могли частично способствовать наблюдаемой более высокой смертности среди реципиентов V710. . Однако существует четкий механизм, с помощью которого реакция антител против IsdB, вызванная предоперационным приемом V710, могла усугубить исход послеоперационных стафилококковых инфекций у наших пациентов, 25 -27 , несмотря на то, что в ранних клинических исследованиях он казался безопасным и эффективным, и доклинические модели, 6 -8 еще предстоит определить.Парадоксальное обнаружение худших результатов после вакцинации уже встречалось. 28 -32
Роль гуморального иммунитета в защите от S aureus изучена не полностью. 33 Например, наличие антител к лейкоцидину S aureus Panton-Valentine было связано с плохими результатами в модели инфекции мягких тканей мышей. 34 Опсонофагоцитарные антитела, индуцированные V710 (если они не сопровождаются уничтожением бактерий), теоретически могут обеспечить внутриклеточную выживаемость S aureus , 35 , потенциально повышая заболеваемость и смертность; однако увеличение опсонофагоцитарной активности, наблюдаемое после введения V710, было в целом умеренным.После завершения нашего исследования потенциальная роль клеточного иммунитета в защите от инфекций S aureus привлекла все большее внимание. 18 , 19,36 -44
В заключение следует отметить, что использование вакцины V710 против S aureus не снизило частоту серьезных послеоперационных инфекций S aureus по сравнению с плацебо и было связано с повышенной смертностью среди пациентов, у которых развилось инфекций S aureus .Эти данные не подтверждают использование вакцины V710 для пациентов, перенесших хирургические вмешательства.
Автор, ответственный за переписку: Вэнс Г. Фаулер-младший, доктор медицины, MHS, Медицинский центр Университета Дьюка, Hanes Bldg, комната 153, Трент Драйв, почтовый ящик 102359, Дарем, Северная Каролина 27710 ([email protected]).
Вклад авторов: Доктор Фаулер имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.
Концепция и дизайн исследования : Фаулер, Аллен, Харцель, Чан, Картсонис, Онорато, ДиНубайл.
Сбор данных : Фаулер, Аллен, Морейра, Мустафа, Исгро, Буше, Кори, Кармели, Беттс, Макнили.
Анализ и интерпретация данных : Фаулер, Аллен, Морейра, Буше, Кори, Кармели, Беттс, Хартцель, МакНили, Картсонис, Гурис, Смугар, Онорато, Динубайл, Собанджо-тер Меулен.
Составление рукописи : Фаулер, Аллен, Хартцель, Онорато, ДиНубиле, Собанджо-тер Мёлен.
Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания : Фаулер, Аллен, Морейра, Мустафа, Исгро, Буше, Кори, Кармели, Беттс, Хартцель, Чан, МакНили, Картсонис, Гурис, Смугар, Онорато, ДиНубил, Собанджо- тер Мёлен.
Статистический анализ : Hartzel, Chan.
Административная, техническая или материальная поддержка : Boucher, McNeely, Guris, Onorato, Smugar, DiNubile, Fowler.
Кураторская работа : Картсонис, Гурис, Онорато, Собанджо-тер Меулен.
Раскрытие информации о конфликте интересов: Все авторы заполнили и отправили ICMJE Форму раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов. Сотрудники Merck (доктора Харцель, Чан, Макнили, Картсонис, Гурис, Смугар, DiNubile и Собанджо-тер Меулен и г-н Онорато) могут владеть акциями или опционами на акции компании. Все академические авторы были исследователями в компании Merck. Доктор Фаулер сообщает, что он получил вознаграждение от Merck за то, что он работал председателем Научно-консультативного комитета V710; получил грантовую поддержку от Merck, Cerexa, Pfizer, Novartis, Advanced Liquid Logics, MedImmune и Национальных институтов здравоохранения; был оплачиваемым консультантом компаний Merck, Astellas, Cubist, Cerexa, Durata, Pfizer, NovaDigm, Novartis, Medicines Company, Biosynexus, MedImmune, Galderma и Inimex; и получил гонорары от компаний Merck, Astellas, Cubist, Pfizer, Theravance и Novartis.Д-р Морейра сообщает, что он получил исследовательские гранты от Merck через свое учреждение и гонорары от Merck за выступления и членство в совете директоров. Д-р Мустафа сообщает о гонорарах / гонорарах за консультационные услуги и поддержке командировок от Merck. Д-р Баучер сообщает, что она получила компенсацию от Merck за работу в комитете по рассмотрению этого исследования, является получателем гранта Национального института здравоохранения на изучение инфекций кровотока, связанных с катетером, и была оплачиваемым консультантом Merck, Basilea, Cubist, Durata, Johnson & Johnson, RibX, Targanta / TMC, Wyeth / Pfizer и Paratek.Д-р Кори сообщает, что он получил грантовую поддержку от Theravance, Medicines Company и Innoccol и работал консультантом и / или советником в Merck, AstraZeneca, Astellas, Cempra, Cubist Pharmaceuticals, Cerexa / Forest Pharmaceuticals Furiex, PRA International, Inimex. , Pfizer, GlaxoSmithKline, Polymedix, Achaogen, Trius, RibX, Nabriva, Seachaid, BioCryst, Durata и Gilead. Доктор Кармели сообщает, что он был оплачиваемым консультантом в компаниях Merck, Achaogen, AstraZeneca, Basilea, Intercell, Johnson & Johnson, RibX и Proteologics.О других раскрытиях информации не сообщалось.
V710 Протокол 003 Ведущие исследователи: Австрия : Мартин Грабенвоегер; Бельгия : Поль Хериджерс, Филипп Колх; Бразилия : Сели Саад Аббуд, Луис Карлос Боданезе, Ренато Калил, Мария Пателли Лима, Эдсон Дуарте Морейра младший, Элиана Лима Бикуду душ Сантуш, Таня Мара Страбелли, Флавио Кейрос Теллес; Чили : Франсиско Арансибиа, Майкл Ховард, Луис Сепульведа; Колумбия : Альваро Игнасио Аранго, Виктор Рауль Кастильо, Алехандро Эскобар; Дания : Питер Сков Ольссен; Финляндия : Калерво Верккала; Франция : Бернар Альбат, Кристиан Обойе, Лоран Барандон, Лоран Бейдон, Лионель Камиллери, Эрве Дюпон, Ролан Эенен, Марк Ласкар, Жан-Люк Майнарди, Паскаль Менестрет, Фабрис Ванхейз; Германия : Манджу Гуха, Герхард Ф.Хауф, Кристиан Хенгстенберг, Франк Исгро, Арндт Х. Кисслинг, Александрос Парафорос, Али Пейванди, Герхард Вальтербуш; Гватемала : Луис Веласкес; Ирландия : Марк ДаКоста; Италия : Эльвио Ковино, Руджеро ДеПаулис, Франческо Мусумечи, Джан Федерико Поссати; Япония : Шухей Адзума, Дзёдзи Хосино, Хироши Иида, Тошиаки Ито, Хироми Куросава, Хиденори Сако, Кадзуёси Таджима, Тошифуми Такеучи, Имун Тей, Фумио Ямадзаки, Кендзи Ямазаки, Хидео Йошида; Корея : Хюк Ан, Бьюнг-Чул Чанг, Кун Джик Ким, Кьонг Ран Пек; Малайзия : Венугопал Балчанд, Куи Хиан Сим; Мексика : Луис Умберто Гомес, Рейнальдо Хименес, Хесус Октавио Мартинес-Рединг; Новая Зеландия : Шей МакГиннесс; Норвегия : Руне Хаверстад, Асбьёрн Кареволд; Перу : Эктор Бедоя, Карлос Серрон, Хайме Уллоа; Россия : Ольга Барбараш, Владимир В.Ломиворотов, Наталья Григорьевна Мезенцева, Виктор Федорович Мордовин, Илья Староверов, Александр Васильевич Троицкий; Сингапур : Чонг Хи Лим; Испания : Бенито Альмиранте; Эмилио Боуза Сантьяго, Анхель Фернандес Гонсалес, Хуан Хосе Гоити-Унибасо, Хосе Мария Гонсалес Сантос, Хесус Эррерос Гонсалес, Эдуардо Отеро, Хосе Луис Помар, Гильермо Рейес-Копа, Хесус Родригес-Бано, Хакобо Силва-Гизасола; Швеция : Гуннар Энгстром, Ульф Кьельман, Дэн Линдблом, Ян Торелиус; Тайвань : Цзюн-И Ли, Цзян-Сун Цай, Шой-Шен Ван; Великобритания : Кристофер Блаут, Фрэнк Ю.Ли, Том Дж. Спит, Кэтрин Сундаршан; США : Дэвид Аффлек, Лишон Аклог, Эдмунд Александр, Кейт Б. Аллен, Майкл Аргенциано, Джозеф С. Аутери, Роберт Ф. Беттс, Стивен У. Бойс, Эммануил Брилакис, Марта И. Буитраго, Дэвид Капаррелли, Пол Карсон , Томас Л. Картер-младший, Альфред Казале, Томас Д. Кристофер, Майкл Климо, Кларенс Б. Крич, Гарри Д’Агостино, Ральф Дамиано-младший, Брюс Дэрроу, Р. Дуэйн Дэвис, Рамзи К. Дейк, Барри Чарльз Эсриг, Майкл Фирстенберг, Тим Александр Фишелл, Джеймс С.Гамми, Маурисио Дж. Гарридо; Ральф Э. Гебхард, Элиот В. Годофски, Камаль М. Ф. Итани, Пол Канали, Джеймс Киган, Джунаид Хан, Майкл Лазар, Кван С. Ли, Джон Лак, Стивен Кент Машерс, Джеффри К. Милликен, Санг (Алекс) Х. На , Ричард А. Натан, Рател Л. Нолан, Стивен Д. Оуэнс, Тимоти Л. Пансегро, Бренда Пирт, Эрик Пек, Чанд Рамайя, Джон Ф. Рейнхардт, Энтони Дж. Ронгионе, Тодд Розенгарт, Томас Г. Шарп, Патрик Дж. Симпсон, Дэвид Спилфогель, Стивен А. Тахта, Антон Татулз, Ричард Томпсон, Джеймс С.Тодд, Джеффри Велуз, Майкл Уэйт, Питер Уолтс, Дэниел Р. Уотсон, Джон Б. Вайс, Дж. Алан Вулф, Дуэйн Г. Вомбольт, Джеймс К. Ву, Джеймс Л. Зеллнер. Комитет по мониторингу данных : Адольф В. Карчмер, доктор медицины (Гарвардская медицинская школа), Кюнг Манн Ким, доктор философии (Университет Висконсина-Мэдисон), Уильям Шаффнер, доктор медицины (медицинский факультет Университета Вандербильта), Сара Э. Косгроув, доктор медицины, MS (Медицинская школа Джонса Хопкинса). Комитет по рассмотрению конечных точек эффективности : Хелен В. Баучер, Ральф Кори, Иегуда Кармели.
Финансирование / поддержка: Исследование спонсировалось и финансировалось Merck Sharp & Dohme Corp, дочерней компанией Merck & Co Inc, Уайтхаус Стейшн, Нью-Джерси.
Роль спонсора: В сотрудничестве с академическими соавторами компания Merck как спонсор исследования принимала непосредственное участие в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование и утверждение рукописи. В частности, исследование было разработано, управляемо и проанализировано сотрудниками спонсора совместно с внешними научными исследователями под надзором независимого консультативного совета по анализу данных.Каждому автору было предоставлено резюме каждого выполненного анализа, и он имел доступ к подробным результатам по запросу. Предпоследний вариант рукописи был рассмотрен спонсором. Все соавторы одобрили содержательно окончательную версию рукописи.
Независимый статистический анализ: Независимый статистический обзор нашего анализа был проведен Брюсом Тернбуллом, доктором философии, Корнельский университет. Он просмотрел протокол, план статистического анализа, отчеты с промежуточными данными, отчет о клиническом исследовании и рукопись.Он поехал на предприятие Merck в Аппер-Гвинед, штат Пенсильвания, где ему был предоставлен полный доступ к файлам электронных данных. Доктор Тернбулл выбрал и повторно провел ряд ключевых анализов, включенных в эту статью. Во всех случаях он получил результаты, идентичные представленным здесь результатам. Он представил несколько предложений, чтобы прояснить представление результатов, которые были включены в окончательную версию рукописи. Доктор Тернбулл получил компенсацию от Merck за его командировочные расходы и за его независимый статистический обзор.
Заявление об отказе от ответственности: Мнения, выраженные в этом отчете, представляют собой консенсус авторов и не обязательно отражают официальную позицию Merck или других организаций, указанных как аффилированные с авторами.
Предыдущие презентации: Эти данные были частично представлены на 22-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям, 31 марта — 3 апреля 2012 г .; Лондон, Англия (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-0691.2012.03801.x / pdf) и на IDWeek 2012, 16-21 октября 2012 г., Сан-Диего, Калифорния (http://idsa.confex.com/idsa/2012/webprogram/Paper38533.html).
Дополнительные материалы: Мы благодарим всех пациентов, практикующих врачей и исследователей, участвовавших в этом исследовании. Мы также ценим неоценимую административную и техническую помощь Пиа Грэм, магистр наук, и Карин Дэвис, бакалавра, Merck & Co Inc., во время подготовки рукописи.
1.Андерсон DJ, Секстон DJ, Канафани З.А., Аутен Дж., Кэй К.С. Тяжелая инфекция области хирургического вмешательства в общественных больницах: эпидемиология, основные процедуры и меняющаяся распространенность метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus . Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2007; 28 (9): 1047-105317932825PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Канафани ZA, Arduino JM, Muhlbaier LH, и другие. Заболеваемость и предоперационные факторы риска бактериемии Staphylococcus aureus и инфекции ран грудной клетки после кардиохирургических операций. Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2009; 30 (3): 242-248134PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Чен Л.Ф., Arduino JM, Шэн С. и другие. Эпидемиология и исходы основных послеоперационных инфекций после кардиохирургических операций: факторы риска и влияние типа возбудителя. Am J Infect Control . 2012; 40 (10): 963-96822609237PubMedGoogle ScholarCrossref 4. Калифф Р.М., Фаулер В.-младший, Кабелл С.Х., Кори Г.Р. Новые подходы к клиническим испытаниям: инфекции, связанные с устройствами. Am Heart J .2004; 147 (4): 599-60415077074PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Ли Б., Виринга А. Э., Бейли Р. Р., Льюис Г. Дж., Фера Дж., Мудер Р. Р.. Вакцина против Staphylococcus aureus для ортопедических больных: экономическая модель и анализ. Вакцина . 2010; 28 (12): 2465-247120064479PubMedGoogle ScholarCrossref 6. Куклин Н.А., Кларк Д.Д., Secore S, и другие. Новая вакцина Staphylococcus aureus : поверхностный детерминант В железа индуцирует быстрые реакции антител у макак-резусов и специфическое повышение выживаемости на мышиной модели сепсиса S aureus . Инфекция иммунной . 2006; 74 (4): 2215-222316552052 PubMedGoogle ScholarCrossref 7. Стрейнджер-Джонс YK, Bae T, Schneewind O. Сборка вакцины из поверхностных белков Staphylococcus aureus . Proc Natl Acad Sci U S A . 2006; 103 (45): 16942-1694717075065PubMedGoogle ScholarCrossref 8. Kim HK, DeDent A, Cheng AG, и другие. Антитела IsdA и IsdB защищают мышей от образования абсцесса Staphylococcus aureus и летального заражения. Вакцина . 2010; 28 (38): 6382-639220226248PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Харро К., Беттс Р., Оренштейн В., и другие. Безопасность и иммуногенность новой вакцины Staphylococcus aureus : результаты первого исследования диапазона доз вакцины для людей. Clin Vaccine Immunol . 2010; 17 (12): 1868-187420943877PubMedGoogle ScholarCrossref 10. Харро К.Д., Беттс Р.Ф., Харцель Д.С., и другие. Иммуногенность и безопасность различных составов новой вакцины Staphylococcus aureus (V710): результаты двух исследований фазы I. Вакцина .2012; 30 (9): 1729-173622192849PubMedGoogle ScholarCrossref 11. Фаулер В.Г.-младший, О’Брайен С.М., Мулбайер Л.Х., Кори Г.Р., Фергюсон Т.Б., Петерсон Э.Д. Клинические предикторы основных инфекций после кардиохирургических вмешательств. Тираж . 2005; 112 (9) 🙁 доп.) I358-I36516159846PubMedGoogle Scholar 13. Гарнер Дж. С., Джарвис В. С., Эмори Т. Г., Хоран Т. К., Хьюз Дж. М.. Определения CDC для нозокомиальных инфекций. APIC Infect Control App Epidemiol . 1996; A1-A20 Google Scholar 14.Дженнисон К., Тернбулл Б.В. Групповые последовательные методы с применением в клинических испытаниях. Бока-Ратон, Флорида: Chapman & Hall / CRC Press; 1999
16. Рейдлер MD, Heyne S, Wagner E, и другие. Серологический анализ для количественного определения антител человеческого иммуноглобулина G к антигену B-детерминанты поверхности железа Staphylococcus aureus . Clin Vaccine Immunol . 2009; 16 (5): 739-74819321693PubMedGoogle ScholarCrossref 17. Панкари Г., Фан Х, Смит С., и другие. Границы клеточной и инфекционной микробиологии: характеристика механизма защиты, опосредованного CS-D7, моноклональным антителом к Staphylococcus aureus , поверхностный детерминант B (IsdB), регулируемый железом, с функциональной активностью in vitro и in vivo [опубликовано в Интернете 20 марта, 2012]. Front Cell Infect Microbiol . 2012; 2: 36228PubMedGoogle ScholarCrossref 20. Маккарти А.Дж., Линдси Дж. Генетическая изменчивость поверхностных генов Staphylococcus aureus и генов уклонения от иммунитета связана с родословной: значение для дизайна вакцины и взаимодействия хозяин-патоген. BMC Microbiol . 2010; 10: 17320550675PubMedGoogle ScholarCrossref 21. Shinefield H, Black S, Fattom A, и другие. Использование конъюгированной вакцины Staphylococcus aureus у пациентов, получающих гемодиализ. N Engl J Med . 2002; 346 (7): 491-49611844850PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Engemann JJ, Carmeli Y, Cosgrove SE, и другие. Неблагоприятные клинические и экономические результаты, связанные с резистентностью к метициллину, у пациентов с инфекциями области хирургического вмешательства Staphylococcus aureus . Clin Infect Dis . 2003; 36 (5): 592-59812594640 PubMedGoogle ScholarCrossref 24. Reed SD, Friedman JY, Engemann JJ, и другие. Затраты и результаты среди гемодиализных пациентов с метициллин-резистентной или метициллин-чувствительной бактериемией Staphylococcus aureus . Инфекционный контроль Hosp Epidemiol . 2005; 26 (2): 175-18315756889 PubMedGoogle ScholarCrossref 25. Kelly-Quintos C, Cavacini LA, Posner MR, Goldmann D, Pier GB. Характеристика опсонической и защитной активности против Staphylococcus aureus полностью человеческих моноклональных антител, специфичных к полисахариду поверхности бактерий поли-N-ацетилглюкозамину. Инфекция иммунной . 2006; 74 (5): 2742-275016622211PubMedGoogle ScholarCrossref 26. Эберт Т., Смит С., Панкари Г., и другие.Полностью человеческое моноклональное антитело к Staphylococcus aureus , регулируемое железом поверхностная детерминанта B (IsdB), с функциональной активностью in vitro и in vivo. Антитела человека . 2010; 19 (4): 113-12821178283PubMedGoogle Scholar27.Kelly-Quintos C, Kropec A, Briggs S, Ordonez CL, Goldmann DA, Pier GB. Роль эпитопной специфичности в ответе человеческого опсонического антитела на поверхностный полисахарид стафилококка поли N-ацетилглюкозамин. J Infect Dis . 2005; 192 (11): 2012-2017775PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Тан Ю.В. На образец цитокинов влияет только прайминг вакцины, а на иммунитет и болезнь — прайминг и бустинг вакцины у мышей, зараженных респираторно-синцитиальным вирусом. Virus Res . 2004; 99 (1): 81-8714687950PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Reichert T., Chowell G, Nishiura H, Christensen RA, McCullers JA. Объясняет ли гликозилирование как модификатор первоначального антигенного греха возрастное распределение случаев и необычную токсичность пандемического нового гриппа h2N1? BMC Infect Dis .2010; 10: 520059763PubMedGoogle ScholarCrossref 31. Ротман А.Л. Иммунитет к вирусу денге: рассказ об изначальном антигенном грехе и тропических цитокиновых бурях. Нат Рев Иммунол . 2011; 11 (8): 532-54321760609PubMedGoogle ScholarCrossref 32. Чой Ю.С., Пэк Ю.Х., Кан В., и другие. Снижение реакции антител на вакцину против пандемического гриппа (h2N1) 2009 после недавней вакцинации против сезонного гриппа. Clin Vaccine Immunol . 2011; 18 (9): 1519-152321813667PubMedGoogle ScholarCrossref 33. Скурник Д., Мериги М., Затирка М., и другие.Антитела животных и человека к разным антигенам Staphylococcus aureus взаимно нейтрализуют опсоническое уничтожение и защиту у мышей. Дж. Клин Инвест . 2010; 120 (9): 3220-323320739753PubMedGoogle ScholarCrossref 34. Yoong P, Pier GB. Опосредованное антителами усиление внебольничной устойчивой к метициллину инфекции Staphylococcus aureus . Proc Natl Acad Sci U S A . 2010; 107 (5): 2241-224620133867PubMedGoogle ScholarCrossref 35. Грешем HD, Лоуренс Дж. Х., Кавер Т. Е., Уилсон Б. С., Чунг А. Л., Линдберг Ф. П..Выживаемость золотистого стафилококка внутри нейтрофилов способствует инфицированию. Дж. Иммунол . 2000; 164 (7): 3713-372210725730PubMedGoogle Scholar 37. Миллер Л.С., Чо Дж. С.. Иммунитет против Staphylococcus aureus кожных инфекций. Нат Рев Иммунол . 2011; 11 (8): 505-51821720387PubMedGoogle ScholarCrossref 38. Нибур М., Гатманн М., Шаронов Х., и другие. Стафилококковый альфа-токсин является сильным индуктором интерлейкина-17 у человека. Инфекция иммунной .2011; 79 (4): 1615-162221245272PubMedGoogle ScholarCrossref 39. Джоши А., Панкари Дж., Коуп Л., и другие. Иммунизация Staphylococcus aureus железо-регулируемая поверхностная детерминанта B (IsdB) обеспечивает защиту через путь Th27 / IL17 в модели мышиного сепсиса. Hum Vaccin Immunother . 2012; 8 (3): 336-34622327491PubMedGoogle ScholarCrossref 40. Леонарди К., Матесон Р., Захария К., и другие. Моноклональные антитела к интерлейкину-17 иксекизумаб при хроническом бляшечном псориазе. N Engl J Med .2012; 366 (13): 1190-119922455413PubMedGoogle ScholarCrossref 41. Папп К.А., Леонарди К., Ментер А., и другие. Бродалумаб, антитело против рецептора интерлейкина-17 при псориазе. N Engl J Med . 2012; 366 (13): 1181-118922455412PubMedGoogle ScholarCrossref 42.Frodermann V, Chau TA, Sayedyahossein S, Toth JM, Heinrichs DE, Madrenas J. Модулирующий ответ интерлейкина-10 на стафилококковый пептидогликан предотвращает адаптацию аутофилококка Th2 / Thochylocus 3 к стафилококкам. . J Infect Dis .2011; 204 (2): 253-26221673036PubMedGoogle ScholarCrossref 43. Мустафа М., Аронофф Г.Р., Чандран С. и другие. Исследование фазы IIa иммуногенности и безопасности новой вакцины Staphylococcus aureu s V710 у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ. Clin Vaccine Immunol . 2012; 19 (9): 1509-151622837094PubMedGoogle ScholarCrossref .