Вакцинация против туберкулеза новорожденным: Прививки новорожденным — делать или нет?

Содержание

Вакцинация против туберкулеза в Москве

Неболит на Ленинском

166 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Вакцинация против туберкулеза (БЦЖ, БЦЖ-м, Россия)

Мария 29 августа 2021 5

Прием прошел отлично. Доктор понравился. Был профилактический прием перед школой. Игорь Александрович провел осмотр. Все понятно рассказал. Задавал вопросы. Дал рекомендации. Мы остались довольны.

г. Москва, ул. Ленинский пр-т, д. 66

пн-пт 08:00 — 20:00 сб 10:00 — 18:00 вс 10:00 — 18:00

8 (499) 116-78-75

Евромедклиник 24 Жулебино

1936 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Ольга 20 сентября 2021 5

Очень мне все понравилось. На приеме я получила более исчерпывающую информацию, чем ожидала. И сам подход доктора к пациенту мне понравился. Виктория Степановна профессионал, знает свое дело. Объясняет все тактично и спокойно. Мне было приятно с ней общаться. Еще обращусь к данному специалисту.

г. Москва, Люберцы, м-н Городок Б, ул. 3-е Почтовое Отделение, д. 102

пн-пт 00:00 — 24:00 сб 00:00 — 24:00 вс 00:00 — 24:00

8 (499) 969-25-84

Евромедклиник

6804 отзыва

многопрофильный медицинский центр

Елена 20 сентября 2021 5

В общем впечатление положительное, доктор внимательная. Единственно, долго врач меня принимала и я не успела обсудить назначения, появились сомнения. Повторно при необходимости я обращусь к данному специалисту.

г. Москва, ул. Сиреневый бульвар, д. 32а

пн-пт 00:00 — 24:00 сб 00:00 — 24:00 вс 00:00 — 24:00

8 (495) 185-01-01

АО Медицина

577 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Галина 05 августа 2021 5

Я к доктору, хожу уже не в первый раз. Пришла к Марине Геннадиевны, по совету знакомых. Мне врач нравится. Прием полностью, устраивает. На данном приеме, доктор делала мне блокаду. Вежливый, внимательный, отзывчивый специалист. Врач, досконально изучает проблему, и объясняет ,что зачем и для чего.

г. Москва, 2-й Тверской-Ямской пер., д. 10

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 09:00 — 19:00 вс 09:00 — 15:00

8 (495) 185-01-01

По вашему запросу найдено мало клиник

Мы рекомендуем вам обратиться в лучшие клиники и центры Москвы, представленные ниже. Или позвоните нам по телефону 8 (495) 185-01-01, и оператор подберёт для вас врача и запишет на приём. Медицинский центр ОН КЛИНИК на Таганке

4289 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — низкая

г. Москва, ул. Воронцовская, д. 8, стр. 6

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 08:00 — 21:00 вс 08:00 — 21:00

8 (499) 519-37-05

Поликлиника ПрофМедЛаб

420 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — высокая

г. Москва, ул. Пресненский Вал, д. 14, стр. 3

пн-пт 08:00 — 20:00 сб 09:00 — 18:00

8 (499) 969-28-55

Медико-стоматологическая клиника SHIFA (ШИФА) м. Университет

793 отзыва

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — высокая

г. Москва, ул. Ломоносовский пр-т, д. 25, корп. 1

пн-пт 09:00 — 21:00 сб 09:00 — 21:00 вс 10:00 — 20:00

8 (499) 116-78-78

Чудо Доктор на Школьной 49

14662 отзыва

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — высокая

г. Москва, ул. Школьная, д. 49

пн-пт 07:30 — 22:00 сб 08:00 — 21:00 вс 08:30 — 20:00

8 (499) 519-36-12

Многопрофильный центр эндохирургии и литотрипсии (ЦЭЛТ)

1604 отзыва

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — средняя

г. Москва, ул. ш. Энтузиастов, д. 62

пн-пт 08:00 — 20:00 сб 09:00 — 18:00

8 (499) 519-36-02

Медцентр Медквадрат на Каширском ш.

2430 отзывов

многопрофильный медицинский центр

Первичная стоимость приёма — средняя

г. Москва, ул. Каширское ш., д. 74, стр. 1

пн-пт 08:00 — 21:00 сб 09:00 — 20:00 вс 10:00 — 18:00

8 (499) 519-35-25

Памятка по вакцинации — КГБУЗ «Саянская районная больница»

Памятка по вакцинации новорожденного

Уважаемые мамы!

Для выработки у вашего ребенка специфического иммунитета против туберкулеза в родильном доме проводится прививка вакциной БЦЖ. Прививку БЦЖ осуществляют здоровым доношенным детям в первые четыре дня жизни и недоношенным по достижении массы тела 2,5кг. Прививка проводится одноразовыми шприцами строго внутрикожно на границе верхней и средней трети наружной поверхности левого плеча. К прививкам БЦЖ допускаются новорожденные после осмотра врача-педиатра с оформлением допуска к прививки в истории новорожденного.

Вакцинацию новорожденным проводит медицинская сестра прививочного кабинета, имеющая допуск к проведению прививок, на основании врачебного назначения, в присутствии мамы ребенка. Полученные прививки, данные о вакцине (производитель, серия, доза, срок годности, дата проведения прививки) заносятся в историю новорожденного и обменную карту, которая после выписки ребенка из родильного дома передается в лечебное учреждение по месту жительства.

При правильной технике введения вакцины должна образоваться папула (бугорок беловатого цвета), через 15-20 минут папула исчезает. Как правило, на месте внутрикожного введения вакцины БЦЖ у новорожденных через 4-6 недель развивается специфическая реакция в виде уплотнения размером 5-10 мм в диаметре с небольшим узелком внутри и образованием корочки. В ряде случаев отмечается образование пузырька с гнойным содержимым. Такие реакции считаются нормальными и заживают без всякого лечения.

Cледует избегать механического раздражения измененного участка кожи на месте прививки во время купания. Заживление на месте прививки обычно происходит в течении 2-4 месяцев ,а у части детей в более длительные сроки, после чего на месте остается поверхностный рубчик размером от 2 до 10 мм. У 90-95% привитых детей образуются рубчики, что говорит о развитии специфического иммунитета против туберкулеза, который сохраняется до 6-7 лет. Если же отечность, краснота и выделения на месте введения вакцины длительно не проходят или же увеличиваются, а также если увеличиваются лимфоузлы – необходимо обратиться к врачу фтизиопедиатру противотуберкулезного диспансера по месту жительства.

«США чрезвычайно обеспокоены новым способом иммунизации» – Мир – Коммерсантъ

В июле 1921 года в парижской больнице «Шарите» Альбер Кальмет и Камил Герен сделали новорожденным первые прививки от туберкулеза. Младенцев вакцинировали штаммом ослабленной коровьей туберкулезной палочки, которую потом назвали бацилла Кальмета—Герена, коротко BCG (по-русски — БЦЖ). Вот что мировая пресса писала о новой вакцине в первые годы ее распространения.

Le Figaro (Франция), 1925 год:

«Вчера заместитель директора Института Пастера, доктор Альбер Кальмет своим выступлением в Парижской медицинской академии произвел на слушателей самое глубокое впечатление. Он рассказал о результатах эксперимента по вакцинации новорожденных от туберкулеза…

Полученные данные оказались настолько удовлетворительными, насколько этого можно было ожидать. Господин Кальмет заявил, что ни один вакцинированный ребенок за три года не умер от туберкулеза…

Похоже, этот метод профилактики болезни среди детей можно считать безопасным, а его эффективность больше не вызывает сомнений» (из статьи «Великая работа Института Пастера: изобретена вакцина от туберкулеза» от 17 июня).

Альбер Кальмет (в центре) и Камил Герен (справа)

Фото: Collection Roger-Viollet / Roger-Viollet via AFP

The Sunday Times (Австралия), 1926 год:

«98% взрослых европейцев заражены туберкулезом. Сопротивляется ли организм успешно, либо он становится жертвой болезни — во многом зависит от ненаучной случайности. Очевидно, решение проблемы в том, чтобы сделать людей невосприимчивыми к атакам вируса как можно раньше. В Институте Пастера нашли решение…

Банально называть это просто «важным». Весь мир с затаенным дыханием будет ждать дальнейших заявлений от создателей вакцины, которых без преувеличения можно провозгласить спасителями человечества» (из статьи «БЦЖ. Спасители человечества» от 21 февраля).

The Portville Review (CША), 1927 год:

«Власти США чрезвычайно обеспокоены новым способом иммунизации от «белой чумы». Сообщается, что внедрение микробов туберкулеза в организм, пусть даже ослабленных, сопряжено с опасностью.

Эксперты в здравоохранении утверждают, что предсказать, когда какой-либо штамм туберкулеза начнет вызывать опасные симптомы, просто невозможно…

Очевидно, что есть множество факторов, пока что неизвестных или не до конца изученных. Вероятно, придется провести гораздо больше исследований, прежде чем официально объявить, что искусственный иммунитет может заменить человеку каким-то образом сформировавшийся у него свой собственный» (из статьи «В войне с «белой чумой» видна надежда» от 3 февраля).

The Highland Recorder (США), 1927 год:

«Наш читатель из Фрипорта, штат Техас, спрашивает: «Не могли бы вы сообщить, где мне получить препарат БЦЖ от туберкулеза?»

Никогда о нем не слышал, что неудивительно, учитывая сотни теорий, появляющихся каждый год в процессе борьбы с этим непобедимым врагом…

Впрочем, есть безусловно действенные способы противостоять туберкулезу: во-первых, пациент должен круглосуточно находиться на свежем воздухе. Если случай запущенный, необходимо оставаться все время в лежачем положении. В рамках разумного пациенту нужно питаться молоком, сливками, яйцами и жирным мясом…

У меня есть сосед 60 лет, больной туберкулезом уже 40 из них, практиковавший такую диету и режим годами. Сейчас он ходит на работу каждый день…

Я не виню своих пациентов за то, что они хотят пробовать новые способы лечения, ведь им говорят, что это не нанесет вреда ни их здоровью, ни их кошельку. Но некоторые воры способны грабить даже тяжелобольных» (из статьи доктора Джона Джозефа Гейнса «О вашем здоровье» от 21 октября).

Time (США), 1931 год:

«Полтора года назад 76 младенцев в Любеке (Германия.— “Ъ”) умерли после инъекции БЦЖ. На прошлой неделе трое врачей и медсестра предстали перед судом за непредумышленное убийство и преступную халатность…

Вакциной уже привито около 400 тыс. французских и 70 тыс. румынских детей. Комиссия Лиги Наций по гигиене объявила БЦЖ безвредной.

Но многие бактериологи продолжают настаивать на том, что живые микробы вызывают, а не предотвращают туберкулез…

В результате расследования 76 смертей в Любеке государственная комиссия постановила, что они произошли из-за «несоблюдения лабораторных мер предосторожности» при приготовлении вакцины» (из статьи «Медицина: суд в Любеке» от 23 ноября).

Acton Gazette (Великобритания), 1933 год:

«Раньше людей лечили, только если они были больны, но сейчас каждый человек — потенциальный объект для лечения. Опасности, которые кроются в БЦЖ, вакцинации, тестах Шика (кожный тест для определения, болен ли человек дифтерией.— “Ъ”), не следует недооценивать. Родители должны оказать сопротивление тем, кто склоняет их к этим пагубным процедурам…

Официальные посягательства на личную свободу в вопросах здоровья угрожающе растут, они должны быть тщательным образом пересмотрены» (заявление доктора Чеса Форварда в заметке от 3 ноября).

Современные подходы к вакцинации против туберкулеза

Современные подходы к вакцинации против туберкулеза

В.А. Аксенова
НИИ фтизиопульмонологии
ММА им. И.М. Сеченова Минздрава РФ

Международные органы здравоохранения определили в качестве главнейших компонентов программы борьбы с туберкулезом выявление больных и вакцинацию против туберкулеза [6, 9]. Самым лучшим способом вакцинации против туберкулеза считается внутрикожная инъекция вакцины БЦЖ, которая требует соблюдения правильной техники введения, соответствующей дозы препарата для получения достаточного уровня иммунологической активности при минимальном числе поствакцинальных осложнений [7]. Иммунитет, индуцированный вакциной БЦЖ, формируется приблизительно через 6 недель после иммунизации. Механизм защиты заключается в ограничении гематогенного распространения микобактерий из места первичной инфекции. Подавление гематогенного распространения возбудителя туберкулеза снижает риск развития заболевания и реактивации процесса [8].

За последние 70 лет иммунизация против туберкулеза проведена сотням миллионов людей в большинстве стран мира. За это время накоплен огромный фактический материал, позволяющий объективно определить меру влияния данного профилактического мероприятия на туберкулезную инфекцию. Главным критерием при определении тактики массовой иммунизации является ее биологическая целесообразность в конкретных эпидемиологических условиях. Общепризнано, что, с биологической точки зрения, детский возраст является наиболее уязвимым для туберкулезной инфекции. Поэтому в настоящее время не вызывает сомнений целесообразность вакцинации БЦЖ детей раннего возраста в странах с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией по туберкулезу.

Согласно рекомендациям ВОЗ, иммунизацию вакциной БЦЖ считают одной из наиболее важных мер по предупреждению туберкулеза. В настоящее время она является обязательной в 64 странах и официально рекомендована в 118 странах и территориях [5].

Поскольку раннее введение вакцины БЦЖ обеспечивает защиту от самых опасных клинических форм туберкулеза (в частности, от милиарного туберкулеза и туберкулезного менингита), ВОЗ считает, что усилия должны быть направлены прежде всего на высокий охват прививками детей в раннем возрасте. Глобальная консультативная группа Расширенной программы иммунизации ВОЗ [4] также рекомендует вводить БЦЖ новорожденным в качестве средства защиты от наиболее тяжелых форм детского туберкулеза. Считают, что иммунизацию вакциной БЦЖ необходимо проводить также во всех группах населения с повышенным риском туберкулезной инфекции. При этом лучше выдерживать интервал не менее одного месяца между иммунизацией вакциной БЦЖ и введением противокоревой и других аналогичных вакцин, которые могут временно угнетать клеточный иммунитет.

В отечественном здравоохранении на протяжении ряда десятилетий противотуберкулезная иммунизация остается одним из самых массовых мероприятий. Однако в последние годы в России отмечен целый ряд недостатков в организации первичной иммунизации детей раннего возраста, заметно снижающих качество данного мероприятия и резко сокративших охват вакцинацией новорожденных с 95% в 1988 г. до 82% в 1994 г. (данные официальной статистики МЗ РФ). В большинстве регионов России было отмечено увеличение числа медицинских отводов от вакцинации новорожденных. Это связано не столько с объективными причинами, сколько с субъективным подходом врачей-неонатологов при определении противопоказаний к вакцинации. В результате около 10% детей первого года жизни не иммунизированы вакциной БЦЖ, что приводит к развитию у них тяжелых форм туберкулеза. Среди этого контингента детей регистрировалось до 70-80% случаев смерти от туберкулеза (рис. 1). С целью улучшения сложившейся ситуации в 1995 году были пересмотрены инструкции по применению вакцины БЦЖ и БЦЖ-М, в которых предусмотрено сокращение перечня противопоказаний к иммунизации против туберкулеза новорожденных и сроков временных медицинских отводов, а также рекомендовано более широко применять для вакцинации новорожденных вакцину БЦЖ-М. Результаты проведенных мероприятий привели к увеличению охвата прививками против туберкулеза до 95%.

Наиболее дискуссионными остаются проблемы ревакцинации БЦЖ. Для их решения нами был подведен итог длительного эксперимента (1981-96 гг.), обосновывающего необходимость изменения календаря повторных прививок (ревакцинации) против туберкулеза. Доказано, что отмена повторных прививок у детей до 14 лет за счет удлиннения интервала между прививками не увеличивает заболеваемость туберкулезом в детском и подростковом возрасте.

Контингент исследования составил 1,2 млн. детей, проживавших в Московской области. Все районы Московской области были разделены на 3 группы: в 1 группе отменена ревакцинация против туберкулеза детей до 15-летнего возраста, во 2 — сохранена ревакцинация в 7-летнем возрасте, а в 3 — (контрольной) ревакцинацию школьников проводили по старой схеме (в 7, 12 и 17 лет). Следует особо подчеркнуть, что за всю историю использования вакцины БЦЖ для массовой противотуберкулезной иммунизации столь широкомасштабный эксперимент по изучению эффективности различных схем ревакцинации проводился впервые [1].

Материалы нашего исследования подтвердили мнение зарубежных авторов, что противотуберкулезная вакцинация не может препятствовать (даже с общебиологических позиций) инфицированию туберкулезом. Увеличение интервалов между прививками привело к нарастанию числа лиц с отрицательными реакциями на туберкулин при уменьшении числа детей с сомнительной и положительной чувствительностью. Наиболее наглядно это подтверждается при изучении динамики результатов пробы Манту с 2 ТЕ у школьников 14-летнего возраста в условиях полной отмены повторных иммунизаций. Так, к 7-летнему возрасту 53,3% обследованных имели отрицательные реакции на туберкулин и 9,1% — сомнительные. К 14 годам у детей эти показатели оставались на прежнем уровне (52,0 и 7,0% соответственно).

Одним из наиболее значимых отрицательных биологических воздействий многократной ревакцинации против туберкулеза является гиперсенсибилизация организма. Результаты эпидемиологического опыта показали, что степень гиперсенсибилизирующего воздействия частых ревакцинаций до настоящего времени явно недооценивалась. Полная отмена ревакцинаций привела к снижению уровня гиперергических реакций на туберкулин к 1991 г. в 7 раз и осталась стабильной до настоящего времени.

Анализ структуры заболеваемости туберкулезом детей и подростков показал, что у школьников все эти годы преобладали (80%) малые и не осложненные формы болезни, несмотря на ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу в целом в России. Следовательно, проведение ревакцинации в этом возрасте не может значительно улучшить клиническую структуру заболеваемости туберкулезом. Осложненное течение болезни со склонностью к прогрессированию процесса отмечали преимущественно в подростковом и раннем детском возрасте.

Таким образом, в ходе проведенного эпидемиологического полевого опыта получено достаточно данных, свидетельствующих о биологической, эпидемиологической и организационной нецелесообразности 3-х кратной ревакцинации против туберкулеза. Основными причинами, способствующими развитию заболевания, является массивность инфекции, поздняя диагностика первичного инфицирования микобактериями туберкулеза и отсутствие своевременной полноценной химиопрофилактики. Качественно проведенная иммунизация вакциной БЦЖ при рождении ребенка способствует длительному (до 10 и более лет) сохранению противотуберкулезного иммунитета, что подтверждается наличием поствакцинальной кожной реакции или инфрааллергии к туберкулину. Ревакцинации способствуют усилению кожной реакции с последующим развитием более выраженной чувствительности к туберкулину.

По результатам исследований были внесены изменения в календари прививок и инструкции по применению вакцин БЦЖ и БЦЖ-М, принципиально изменившие подход к вакцинации против туберкулеза. Сделан акцент на достижении большего охвата новорожденных первичной вакцинацией и уменьшении числа противопоказаний. Кроме того, с учетом роста внутрибольничной инфекции в родильных домах и необходимостью ранней выписки новорожденных, разрешено проводить вакцинацию ребенка на 3-и сутки после рождения. Чтобы избежать контаминации инструментария, запрещены все парентеральные манипуляции и прививки в день иммунизации против туберкулеза.

Следующей проблемой современной вакцинопрофилактики туберкулеза является возможность возникновения поствакцинальных реакций и осложнений в результате введения БЦЖ. Вакцина БЦЖ содержит живые аттенуированные бактерии и в результате ее использования могут развиться побочные реакции и осложнения. Частота регистрируемых поствакцинальных реакций и осложнений в России намного ниже, чем в других европейских странах. По данным Л.А. Митинской [3], поствакцинальные осложнения встречаются нечасто — в 0,02% случаев после вакцинации и в 0,001% случаев после ревакцинации. Причину различий автор видит в том, что в некоторых странах применяют очень высокие дозы вакцины (0,1-0,15 мг) и с большим числом жизнеспособных бактерий в препарате. Наши исследования подтвердили это заключение.

С 1995 г. сведения обо всех реакциях и осложнениях после прививки против туберкулеза анализируются в Республиканском центре осложнений при НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. В проведенном нами исследовании на 50 территориях 12 регионов России (численность детского населения от 0 до 14 лет составила в 1995 г. — 19 901 300, в 1996 г. — 19 401 901) за 2 года зарегистрировано 938 случаев поствакцинальных реакций и осложнений [2].

В 1995 году на этих территориях был привит 1 749 641 ребенок 0-14 лет. Показатель частоты поствакцинальных реакций составил 21,1 на 100 тыс. привитых (0,021%). Большую группу составили дети с реакциями после вакцинации — 30,7 (0,031%), и почти в 3 раза меньшую группу — после ревакцинации — 10,9 (0,011%). Все реакции в основном носили местный характер.

Структура частоты осложнений выглядела следующим образом:

лимфадениты — 11,5 (0,012%),
холодные абсцессы — 5,9 (0,006%),
язвы — 1,7 (0,002%),
инфильтраты — 1,5 (0,002%),
келоидные рубцы — 0,4 (0,0004%),
остеиты — 0,06 (0,00006%).

У детей с осложнениями после вакцинации в родильном доме лимфадениты зарегистрированы в 71,4% случаев, а холодные абсцессы — в 17,8%. У детей же с осложнениями после вакцинации в поликлинике холодные абсцессы наблюдали в 50,8% случаях, а лимфадениты — в 38,1%. У детей с осложнениями после ревакцинации холодные абсцессы отмечали в 35,5% случаях, лимфадениты — в 26,8%. Выявлено резкое различие этих показателей между территориями России как среди вакцинированных и ревакцинированных, так и по видам осложнений. Это объясняется, прежде всего, различиями уровня организации вакцинопрофилактики (подготовка кадров, проводящих прививку против туберкулеза, контроль за ее проведением). Кроме того, число фиксируемых осложнений растет по мере улучшения их регистрации.

Причинами поствакцинальных реакций являются: биологические свойства штамма БЦЖ, количество жизнеспособных микробных клеток в прививочной дозе, нарушения техники внутрикожного введения вакцины, неправильный отбор детей, подлежащих вакцинации, возраст ребенка, сопутствующие заболевания, измененная реактивность детей и др. Нами проанализированы все факторы риска поствакцинальных осложнений, при этом мы также учитывали характеристику использованного для прививки препарата.

Для изучения влияния качества вакцины БЦЖ на развитие побочных реакций совместно с ГИСК им. Л.А. Тарасевича проведен контроль 146 серий вакцин БЦЖ и БЦЖ-М, использованных в 1995 году. В результате применения данных серий вакцин зарегистрировано 286 случаев побочных реакций. Из 146 серий 20 — вакцина БЦЖ-М и 126 — вакцина БЦЖ. Вакцина БЦЖ туберкулезная выпускается в ампулах по 1,0 мг (20 доз по 0,05 мг) или 0,5 мг ( 10 доз по 0,05 мг) препарата. В прививочной дозе вакцины БЦЖ содержится 500 000 — 1 500 000 жизнеспособных клеток. Для щадящей иммунизации используется вакцина БЦЖ-М — препарат с уменьшенным вдвое весовым содержанием микобактерий, в основном за счет преобладания убитых клеток. Выпускается в ампулах по 0,5 мг (20 доз по 0,025 мг). В прививочной дозе вакцины БЦЖ-М содержится 500 000 — 750 000 жизнеспособных клеток, т.е. нижний лимит живых бактерий такой же, как и прививочной дозе вакцины БЦЖ. В соответствии с нормативной документацией на вакцину БЦЖ в 1 мг препарата должно находиться не менее 10 млн. и не более 30 млн. жизнеспособных клеток, а в 1 мг препарата БЦЖ-М не менее 20 млн. и не более 30 млн. жизнеспособных клеток; содержание бактерий по показателю оптической плотности должно быть в пределах 0,32-0,38 (БЦЖ) и 0,16-0,18 (БЦЖ-М), при этом показатель дисперсности препарата — не ниже 1,5. Частота поствакцинальных лимфаденитов при использовании отечественной вакцины не должна превышать 0,06%, этот показатель также регламентирован ФСП42 на вакцину.

Выявлено, что побочные реакции, зарегистрированные после применения серий вакцины БЦЖ, встречались в 2 раза чаще, чем в результате использования серий вакцины БЦЖ-М. Отсюда можно предположить, что риск возникновения у детей поствакцинальных осложнений возрастет при использовании вакцины БЦЖ.

Все проверенные серии вакцины БЦЖ соответствовали требованиям ФСП42. Показатель частоты поствакцинальных лимфаденитов составил 0,012%, т.е. был в пять раз ниже регламентированного лимита. Наибольшая группа детей (42,3%) с поствакцинальными реакциями состояла из лиц с сопутствующей патологией до прививки и в момент развития местной прививочной реакции. Это дети с патологией в постнатальном периоде, которые не вакцинировались в родильном доме в связи с медицинскими противопоказаниями (недоношенность, перинатальная энцефалопатия, гнойно-септическая инфекция), а также дети с неспецифическими заболеваниями, перенесенными до прививки или в момент развития местной прививочной реакции (острые инфекционные заболевания, анемия, рахит, экссудативно-катаральный диатез и другие аллергические проявления, поражения центральной нервной системы и т.д.). Эти группы детей отнесены нами к группе риска развития осложнений после прививки против туберкулеза, в связи с этим их необходимо вакцинировать БЦЖ-М препаратом, предназначенным для щадящей иммунизации. Однако 87,6% детей этой группы привито вакциной БЦЖ.

Среди детей с поствакцинальными реакциями после прививок в поликлинике сопутствующую патологию выявляли в 2 раза чаще, чем среди детей с реакциями после вакцинации в родильном доме и ревакцинации. Принимая во внимание, что реакция на введение «живой» вакцины является своего рода «малой болезнью», нельзя исключить, что сопутствующая патология способствует возникновению осложнений, нарушая тем самым состояние общего иммунитета в этот период.

Поствакцинальные реакции у другой большой группы детей (37,8%) обусловлены нарушением техники внутрикожного введения вакцины. Нарушений техники внутрикожного введения вакцины БЦЖ у детей с поствакцинальными реакциями после ревакцинации зарегистрировано в 2 раза больше, чем у детей с осложнениями после вакцинации. Квалификация медицинского персонала также оказывает значительное влияние на частоту и характер поствакцинальных осложнений. Все нарушения техники внутрикожного введения вакцины могут быть устранены при повышении требований к персоналу, проводящему прививку.

Поэтому мы считаем, что для повышения качества противотуберкулезной иммунизации учреждения родовспоможения необходимо обеспечить в достаточном количестве вакциной БЦЖ-М для вакцинации новорожденных. Важно регулярно проводить переаттестацию врачей-неонатологов и среднего медицинского персонала по теории иммунизации и технике проведения прививки против туберкулеза. Ревакцинацию вакциной БЦЖ следует проводить строго в декретированном возрасте согласно календарю прививок.

В заключение можно констатировать, что специфическая профилактика туберкулеза является основным методом защиты новорожденного от развития генерализованных и распространенных форм заболевания, она приводит к уменьшению числа смертей детей от данной инфекции в России.

Первичная вакцинация показана в раннем детском возрасте в условиях родовспомогательного учреждения. Это связано как с введением вакцины и развитием иммунного ответа до того, как ребенок может быть инфицирован возбудителем туберкулеза, так и с возможностью избежать поствакцинальных осложнений, связанных с наличием общесоматической патологии.

Более щадящим методом вакцинации новорожденных является введение вакцины БЦЖ-М. В основном все поствакцинальные реакции развиваются в виде воспалительных изменений в месте введения вакцины или в регионарных лимфатических узлах. Уменьшение частоты поствакцинальных реакций в значительной степени связано с повышением техники внутрикожного введения вакцины и контролем за проведением вакцинопрофилактики.

Приказом Минздрава РФ от 27.06.01 г. № 229 «О национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям» с 01.01.02 г. регламентирована организация проведения прививок. Новым национальным календарем профилактических прививок (Приложение № 1 к приказу МЗ России от 27.06.01 г. № 229) предусмотрена вакцинация против туберкулеза новорожденных на 3-7 день, первая ревакцинация в 7 лет и вторая в 14 лет. В перспективе при удовлетворительной эпидемиологической ситуации возможно исключение ревакцинации в 7 лет и проведение первой ревакцинации в 14-летнем возрасте.

ЛИТЕРАТУРА

Аксенова В.А., диссерт. докт. мед. наук. Специфическая профилактика туберкулеза у детей и подростков и методы ее усовершенствования, М., 1993.
Закирова Н.Р. диссерт. канд. мед. наук. Осложнения после вакцинации и ревакцинации БЦЖ у детей на тер-ритории России (частота, причины возникновения и клинические проявления). М.,1998.
Митинская Л.А. Противотуберкулезная ревакцинация БЦЖ, М. 1975.
Expanded Programme on Immunization. Global Advisory Group (1990). Part II. Wkly Epidemiol. Rec. 1991, V.66, p.9-12.
Iidirin I., Sapan N., Cavucsoglu B. Arch. Dis. Child. 1992, V.67, p.80-82.
Milstien J., Gibson J. Bull. Wid Hith Org. 1989, V.68, p.93-108.
Sirivanin S. et al. Pediatr. Infect.Dis.J. 1991, V.10, p.359-365.
Smith D., Harding G. Document TRI/SCG/79.6.1. Geneva:WHO. 1979.
Sudre P. et al. Tuberculosis in the present time. WHO Tub. 1991.

Почему мы не можем понять это правильно?

Хотя вакцина Бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) используется с 1921 года и была введена большему количеству людей в мире, чем любая другая вакцина, споры вокруг ее использования продолжаются и даже усиливаются. В настоящее время в Канаде вакцина БЦЖ обычно вводится новорожденным в общинах коренных народов. Эта практика активно пересматривается из-за опасений, что безопасность вакцины может перевесить эффективность вакцины. Преимущества BCG горячо обсуждались в течение многих лет, и достичь консенсуса было нелегко.После долгих споров и путаницы, а также, казалось бы, бесконечных обзорных статей и метаанализов, приз международного консенсуса все еще неуловим. Скрупулезность недавней обзорной литературы делает ненужной еще одну обзорную статью. Цель этого обсуждения — ознакомить канадское педиатрическое сообщество с проблемами, чтобы его члены могли хотя бы понять язык дискуссии, если не принимать активного участия и прийти к некоторым выводам!

Необходимо ответить на несколько основных вопросов:

Что такое вакцина БЦЖ и почему она используется в Канаде?

BCG — это ослабленный живой штамм Mycobacterium bovis .При прививке он вызывает легкую, часто симптоматическую системную инфекцию, которая может затем вызвать перекрестный иммунитет к M tuberculosis , входящему в тот же микобактериальный комплекс. Первоначально вакцина изучалась в 1930-х годах и широко применялась до Второй мировой войны. Он широко изучался в 1950-х годах как в Северной Америке, так и в Европе, и эти исследования дали противоречивые результаты. Таким образом, первоначальные рекомендации различных национальных организаций противоречили друг другу, и был создан исторический прецедент для международного разногласия.

В Северной Америке его использование в настоящее время ограничено отдельными группами высокого риска (1). Вакцина может рассматриваться в отдельных ситуациях, когда контакт с инфекцией туберкулеза (ТБ) невозможно контролировать с помощью противотуберкулезной химиотерапии, особенно если подтверждена множественная лекарственная устойчивость. В число получателей в этой ситуации могут входить домашние контакты, а также сотрудники лаборатории и путешественники (2). В Канаде новорожденных в общинах коренных народов регулярно иммунизируют с 1948 года.Ниже приводится обзор обоснования этой практики.

Эпидемиология ТБ в Канаде тщательно контролируется Канадской системой отчетности по туберкулезу. Наибольшее количество случаев в стране зарегистрировано у лиц, родившихся за границей, и эти случаи чаще всего регистрируются у взрослых (3). Однако наибольшее количество случаев заболевания среди детей, случаев первичного туберкулеза и самый высокий популяционный уровень инфицирования обнаруживается среди коренного населения Канады (3,4). Уровень регистрации случаев активного туберкулеза среди этой группы населения в 1999 г. (последний год, за который публикуются данные) составлял 61.5/100 000, что незначительно отличается от показателя 74,8 / 100 000, зарегистрированного в 1992 году. Уровень инфицирования в этой группе населения в 7-10 раз превышает уровень инфицирования среди неаборигенного канадского населения. Сообщаемый уровень инфицирования детей аборигенов канадского происхождения в возрасте 15 лет и младше снизился за 10 лет (1990–1999 годы) со 139 до 57 на 100 000. Зарегистрированные уровни активного туберкулеза среди детей аборигенов канадского происхождения являются самыми высокими в Саскачеване, где зарегистрированный уровень снизился с 626 до 241 на 100 000 за тот же период времени (4).

Текущие меры контроля, такие как выявление случаев заболевания и терапия под непосредственным наблюдением, позволили контролировать уровень инфицирования, но не снизили его так быстро, как надеялись, когда в 1992 году была реализована национальная стратегия ликвидации туберкулеза (4).

В то время как соблюдение режима лечения активного туберкулеза хорошее более чем в 90% в большинстве сообществ, соблюдение режима химиопрофилактики латентной инфекции намного хуже. По оценкам, от западного Онтарио до Британской Колумбии от 20% до 60% взрослого аборигенного населения латентно инфицированы туберкулезом, и это является большим резервуаром для потенциальных новых инфекционных случаев (4).

Таким образом, младенцы в общинах аборигенов продолжают подвергаться риску заражения туберкулезом, а когда первичная инфекция встречается у маленьких детей, риск распространения милиарной болезни и менингита является значительным. Туберкулезный менингит развивается у 1–2% детей, инфицированных ТБ (5), и обычно развивается вскоре после первичной инфекции. Чем младше ребенок, тем выше риск распространения. Поскольку туберкулезный менингит и его распространение происходят вскоре после первичного заражения, а многие общины коренных народов географически изолированы и дети могут задерживаться с получением медицинской помощи, риск серьезных последствий или смертности для инфицированных детей остается высоким.

Высокий уровень инфицирования туберкулезом среди коренного населения и высокий риск серьезных заболеваний у маленьких детей после первичного заражения послужили основанием для министерства здравоохранения Канады, чтобы рекомендовать введение вакцины БЦЖ всем новорожденным, которые являются членами сообществ коренных народов по всему миру. страна. Эта политика сейчас пересматривается в свете следующих вопросов.

Действует ли вакцина БЦЖ?

Это пресловутый вопрос на 64 000 долларов. Сообщаемая эффективность вакцины БЦЖ против легочного туберкулеза колеблется от 0% до более 80% (6).Три важных метаанализа были опубликованы в середине 1990-х годов (7–9), один из Европы и два из США одним и тем же ведущим автором, причем один из них был посвящен младенцам (8). Все пришли к выводу, что БЦЖ эффективна для профилактики туберкулеза с защитным эффектом не менее 50% в целом. Исследования также пришли к выводу, что эффективность лечения диссеминированных заболеваний и менингита выше, а расчетный защитный эффект достигает 86%. Однако наблюдались широкие различия в изученных исследованиях и разногласия по поводу того, какие исследования следует включить, и дискуссии о том, можно ли сделать выводы из исследований с большим диапазоном неоднородности между наборами данных (6).Два последующих исследования, опубликованных в Малави, не показали защитного действия БЦЖ от туберкулеза (10,11). Больше случаев легочного туберкулеза наблюдалось в группе вакцины БЦЖ. Хотя это различие не было статистически значимым, оно могло отражать тенденцию к ухудшению заболевания в популяции, инфицированной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), что вызывает опасения по поводу риска заболевания от БЦЖ у лиц с ослабленным иммунитетом.

Почему возникает такое противоречие? Во-первых, туберкулез — неоднородное заболевание.Сочетание реактивации легочного заболевания с первичным диссеминированным заболеванием в анализе эффективности вводит в заблуждение. Различия в заявленной эффективности вакцины могут быть результатом сравнения эффективности при двух очень разных процессах заболевания. Защитный эффект от милиарного заболевания и менингита был гораздо более однородным и составлял 86% в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и 75% в исследованиях случай-контроль. Текущая канадская практика введения БЦЖ новорожденным из группы высокого риска подтверждается несколькими РКИ (включая одно канадское исследование), в которых вакцина вводилась новорожденным до того, как могло произойти воздействие микобактерий из окружающей среды (12–16).Эти оригинальные исследования показали общую эффективность 73% (от 59% до 80%) в отношении болезней и 87% в отношении смерти. Однако, когда были объединены данные всех хорошо спланированных исследований на младенцах, эффективность защиты от всех форм туберкулеза несколько ниже и составляет «более 50%» с защитным эффектом для РКИ 0,74 и исследований случай-контроль 0,52 (8). . Выводы двух канадских исследований случай-контроль подтверждают этот диапазон эффективности от 50% до 60% (17,18). Интересно, что исследование в Альберте, по-видимому, не поддержало выборочную защиту от милиарного заболевания, поскольку все три случая милиарного туберкулеза, о которых сообщалось в исследовании, имели записи о том, что им давали БЦЖ (17).

Вторая причина разногласий относительно эффективности — явная вариативность защиты между разными географическими точками. Многие исследователи наблюдали географический градиент эффективности (ниже в более теплых экваториальных регионах и выше в северных регионах, таких как Канада). Существует множество гипотез этой изменчивости, включая различия в вирулентности ТБ, генетической восприимчивости населения и активности БЦЖ. Различия в геномном составе в результате продолжающейся эволюции исходного штамма БЦЖ хорошо описаны (19) и могут способствовать наблюдаемым различиям в иммуногенности.Однако наиболее вероятным объяснением этого явления является разница в воздействии микобактерий из окружающей среды. Чем больше эндемичное воздействие микобактерий окружающей среды, тем ниже эффективность вакцины для населения. Популяция может быть частично защищена от воздействия окружающей среды, и результирующая перекрестная резистентность приведет к уменьшению наблюдаемого эффекта для экзогенного штамма БЦЖ, или, наоборот, популяция может не реагировать на БЦЖ из-за ранее существовавшего иммунитета, который мог бы предотвратить штамм БЦЖ. от установления активной репликации и сделать ее неэффективной (6,12).В контексте Канады это может способствовать интерпретации эффективности вакцины БЦЖ как более высокой, чем в среднем. (Одно из важных преимуществ нашего северного расположения!).

Что все это значит? Совершенно очевидно, что от учебы к учебе существует реальная изменчивость, и это не просто случайность или плохая наука. Общие тенденции заключаются в том, что новорожденные лучше защищены и лучше предотвращаются первичные заболевания, милиарные заболевания и менингит. При всех этих условиях БЦЖ может быть более эффективной в северном климате.

Вредна ли БЦЖ?

Споры об этой вакцине в Канаде усилились в результате опасений по поводу побочных эффектов. Хотя известно, что БЦЖ часто вызывает местные реакции, соответствующие первичной инфекции ослабленным штаммом (например, небольшая локализованная язва и возможная региональная лимфаденопатия), более серьезные реакции считаются редкими. Сообщалось о глубоких язвах, длительном дренировании, лимфадените (1%), абсцессе (2%) (20), остите (0,04%) (21) и редко диссеминированной инфекции (22).Возраст реципиента и доза вакцины влияют на частоту местных осложнений. Считается, что распространенное заболевание встречается редко, порядка 1/1000000 доз и напрямую связано с иммунной дисфункцией (20). Основное беспокойство во всем мире в связи с риском распространения инфекции было связано с риском иммунодефицита, связанного с ВИЧ, у реципиента.

Сеть Программы мониторинга иммунизации ACTive (IMPACT) Канадского педиатрического общества, которая активно исследует побочные эффекты вакцин у госпитализированных детей (охватывающих 90% педиатрических коек третичного уровня в стране), включила побочные эффекты БЦЖ в свой сбор данных.С 1993 по 2001 год было зарегистрировано 20 побочных эффектов. Шесть из них были диссеминированными болезнями, а пять — среди детей коренных народов (шестой ребенок был вакцинирован за пределами Канады). Все эти случаи были оценены Консультативным комитетом по оценке причинно-следственной связи Министерства здравоохранения Канады и были оценены как вызванные БЦЖ (личное сообщение, Шелли Дикс). Один из этих детей был ВИЧ-инфицирован, а у других четырех был врожденный иммунодефицит, который впервые проявился как диссеминированная инфекция БЦЖ.Все эти дети умерли в результате основного иммунодефицита. Этот уровень диссеминированной инфекции намного выше, чем прогнозируемый при уровне заболеваемости 1/1000000, и, вероятно, указывает на более высокий уровень основного врожденного иммунодефицита в этой популяции и графически указывает на непредвиденный серьезный риск в этой популяции реципиентов БЦЖ (23).

Еще одна проблема, связанная с введением БЦЖ, — это ее влияние на туберкулиновую кожную пробу. Поскольку введение БЦЖ вызывает положительную кожную пробу различного размера у значительной части вакцинированных лиц, эта реакция затруднит интерпретацию результатов кожной пробы при отслеживании контактов и, таким образом, повредит ценному инструменту контроля передачи туберкулеза в сообщество.

Какие есть альтернативы сейчас?

Значительный риск распространения БЦЖ был описан у младенцев в общинах коренных народов. Поэтому место вакцинации БЦЖ в программах борьбы с туберкулезом в Канаде тщательно пересматривается. В то время как БЦЖ продолжает назначаться этой группе населения, следует также провести тщательный анализ и выявление основных рисков иммунодефицита. Это должно включать тщательный семейный анамнез на иммунодефицит и пренатальный скрининг на ВИЧ.Если БЦЖ больше не будет регулярно назначаться новорожденным в общинах коренных народов, следует предвидеть возможные последствия. Заболеваемость милиарным туберкулезом и менингитом у канадских младенцев в настоящее время очень низкая; однако, учитывая очевидную эффективность БЦЖ для предотвращения этого заболевания, вероятно, что частота этого заболевания увеличится, если продолжающееся воздействие на младенцев младшего возраста будет продолжаться. Швеция перешла от массовой вакцинации новорожденных БЦЖ к программе селективной вакцинации групп высокого риска.Эта стратегия увенчалась некоторым успехом, эффективность которого составила 82% (24). Это сопровождалось более высоким уровнем атипичной микобактериальной инфекции среди населения, не вакцинированного БЦЖ (25). В Канаде население высокого риска уже вакцинируется, но может потребоваться более высокая селективность, учитывая выявленный риск вакцины; возможно, ограничение использования БЦЖ новорожденными сообществами с активными случаями заболевания до тех пор, пока вспышку не удастся взять под контроль.

Вакцины, альтернативные БЦЖ, находятся на горизонте, и есть надежда, что они будут иметь лучшую эффективность, будут более стандартизированы и будут иметь меньше побочных эффектов, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом, включая ВИЧ-инфицированное население во всем мире, которое высокий риск коинфекции ТБ.Вакцины-кандидаты включают аттенуированные цельноклеточные живые, цельноклеточные инактивированные, субъединичные, ДНК-вакцины и первичные буст-вакцины. Многие из них проходят испытания на людях, но потребуются долгосрочные результаты (12).

Между тем, если обычная программа вакцинации младенцев БЦЖ будет прекращена в общинах коренных народов, это должно быть компенсировано поддержкой расширенных программ выявления и лечения в этих общинах. Эффективная программа профилактики туберкулеза и борьбы с ним требует эффективного выявления активного заболевания, эффективного лечения, включая терапию под непосредственным наблюдением, выявление и скрининг контактов инфекционных больных, а также выявление и ведение латентно инфицированных лиц.Ресурсы должны быть достаточными для поддержки этих важнейших инициатив на уровне сообщества. Необходимо тщательно определить, где существуют пробелы в услугах, и выделить ресурсы для выполнения требований. В противном случае нет никаких сомнений в том, что младенцы из числа коренных народов будут подвергаться повышенному риску распространения первичного туберкулеза. Не расширять программы профилактики и борьбы с туберкулезом в этих сообществах — значит подвергать этих младенцев риску.

Границы | Вакцинация против туберкулеза: модернизация БЦЖ с помощью молекулярной генетики и иммунологии

«Обязательства по продвижению исследований в области фундаментальной науки , исследований в области общественного здравоохранения и разработке инновационных продуктов и подходов , … , , без которых прекращение эпидемии туберкулеза будет невозможно. как можно скорее , новые , безопасные , эффективные , справедливые , доступные , доступные вакцины , … »Резолюция , принятая Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций на заседании высокого уровня по борьба с туберкулезом, 2018 (1).

Введение

Единственная вакцина против туберкулеза (ТБ), используемая до сих пор, Bacille Calmette Guérin (BCG), была представлена в 1921 году после интенсивных исследований и разработок (НИОКР) в течение более десяти лет (2). Это не первая попытка иммунизации против туберкулеза. Самая первая попытка была предпринята Робертом Кохом, который использовал композицию субъединица-адъювант (3). Впоследствии было протестировано несколько других подходов, включая вакцины убитых микобактерий и живые нетуберкулезные штаммы микобактерий.Тем не менее, все они потерпели неудачу, и на сегодняшний день единственной вакциной с доказанной безопасностью и эффективностью остается БЦЖ. Фактически, сегодня БЦЖ — наиболее широко используемая вакцина, которую вводили более 4 миллиардов раз. БЦЖ была разработана для защиты новорожденных с высоким риском туберкулеза (2). Эта задача была выполнена, по крайней мере, частично, поскольку было доказано, что БЦЖ защищает от тяжелого внелегочного туберкулеза, но меньше — от легочного туберкулеза у младенцев (4–6). Тем не менее, даже сегодня детский туберкулез вызывает тревогу в эндемичных по туберкулезу странах с высоким уровнем охвата иммунизацией БЦЖ (7–9).Позже БЦЖ также была протестирована в качестве вакцины против легочного туберкулеза у подростков и взрослых, но эта амбициозная цель не была достигнута, и ни одна вакцина так и не смогла надежно защитить от легочного туберкулеза, наиболее распространенной формы болезни, в любой возрастной группе. Срочно необходима улучшенная вакцина, поскольку Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), вызывающая туберкулез, остается на вершине печально известного списка смертельных инфекционных агентов (10). В 2018 году этим заболеванием заболели 10 млн человек и 1.5 миллионов умерли (11) (рисунок 1). В начале 21 века наблюдается рост усилий в области НИОКР по созданию новых противотуберкулезных вакцин (12–19). К ним относятся составы субъединица-адъювант, содержащие слитые белки Mtb , вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие один или несколько антигенов Mtb , убитые микобактериальные вакцины и жизнеспособные аттенуированные микобактериальные вакцины.

Рис. 1. Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

Иммунопатология туберкулеза

Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточным возбудителем Mtb (20).Эти кислотоустойчивые бациллы защищены уникальной богатой липоидами клеточной стенкой, содержащей различные воскоподобные вещества и гликолипиды, которые способствуют сопротивлению иммунной атаке. Mtb обычно передается через аэрозоли, попадая в альвеолы в нижних долях легких. Как только патоген попадает в альвеолярные фагоциты, он попадает в фагосому, где поддерживает нейтральный локальный pH (21). Более того, Mtb способен выходить в цитозоль (22). Эти и другие механизмы способствуют устойчивости Mtb к профессиональным фагоцитам, включая полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (короткие нейтрофилы) и мононуклеарные фагоциты (тканевые макрофаги и моноциты) (23–27).Макрофаги покоящейся ткани обычно не могут устранить Mtb и служат его отступлением из-за своей долгой жизни. Моноциты крови немного более агрессивны, но не могут достичь стерильного удаления Mtb . Нейтрофилы — это очень агрессивные фагоциты, потенциально способные нанести вред Mtb . Из-за их короткого срока службы им обычно не удается полностью уничтожить Mtb , и они не служат гаванью, в которой может существовать Mtb .После активации цитокинами, особенно интерфероном-γ (IFN-γ), мононуклеарные фагоциты увеличивают свою антибактериальную способность и представляют более серьезную угрозу для Mtb , хотя обычно они не могут полностью его искоренить. Врожденный иммунный ответ, опосредованный профессиональными фагоцитами, служит первым барьером для Mtb . Недавние данные свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения, вызванные Mtb в профессиональных фагоцитах, приводят к тренированному иммунитету. Такой тренированный иммунитет может сыграть роль в ранней защите от повторных инфекций Mtb (28, 29).Однако убедительных доказательств в пользу этого предположения пока нет.

Кроме того, подтипы дендритных клеток (ДК) могут охватывать Mtb (30, 31). Вероятно, они перемещают Mtb в паренхиму легких, где начинается формирование гранулемы.

Формирование гранулемы строго регулируется Т-лимфоцитами, первоначально стимулированными в дренирующих лимфатических узлах, к которым перемещаются DC, содержащие Mtb (25, 32). Т-лимфоциты организуют образование твердых гранулем, которые в основном состоят из макрофагов, ДК и Т- и В-лимфоцитов.В этих гранулемах содержится Mtb , и инфицированный человек остается здоровым и у него развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) (24, 33, 34). Было доказано, что Т-клетки CD4 играют центральную роль в приобретении устойчивости к Mtb и сдерживают их (19, 25). По цитокинам эти CD4 Т-клетки секретируют, их можно разделить на клетки Th2, Th3 и Th27. Клетки Th2 предпочтительно стимулируются во время инфекции Mtb и имеют большое значение для защиты. Они продуцируют цитокины, такие как IFN-γ, интерлейкин-2 (IL-2) и α некроза опухоли (TNF-α).Клетки Th3 индуцируются слабо. Их часто считают вредными при туберкулезе, поскольку они вызывают несоответствующие эффекторные механизмы. Их основные цитокины — это ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. Однако были представлены доказательства того, что цитокины Th3, по крайней мере частично, могут способствовать заживлению тканей. Клетки Th27 вызывают быстрые провоспалительные реакции, секретируя ИЛ-17. Они стимулируются во время заражения Mtb , и были опубликованы доказательства того, что они участвуют в защите от туберкулеза, особенно на ранних стадиях заражения.Роль CD8 Т-клеток в защите и сдерживании — хотя и менее значительная — также широко признана. CD8 Т-клетки часто продуцируют цитокины типа Th2 и, кроме того, проявляют цитолитическую активность (19, 25, 26). Был продемонстрирован вклад цитолитических механизмов в убийство Mtb (35). Роль других лимфоидных клеток, включая врожденные лимфоидные клетки (iLC), NK T-клетки, иммунные T-клетки слизистой оболочки (MAIT), γδ T-лимфоциты и B-лимфоциты, является предметом постоянных дискуссий (32, 36–45).В-лимфоциты могут участвовать в иммунитете против ТБ посредством двух механизмов: во-первых, как регуляторные В-лимфоциты, а во-вторых, как плазматические клетки, продуцирующие антитела. Доказательств наличия регуляторных В-лимфоцитов в иммунитете против ТБ немного (46, 47). Выявлена роль различных изотипов антител в защите от туберкулеза (36, 42, 45). Возможно, эти антитела модулируют профессиональные фагоциты за счет их связывания с различными рецепторами Fc. Получены убедительные доказательства того, что γδ Т-клетки вносят вклад в раннюю иммунную защиту, секретируя IL-17 (38).ILC можно разделить на iLC-1, iLC-2 и iLC-3 в соответствии с их паттерном секреции цитокинов (40). Цитокины, продуцируемые iLC-1, относятся к типу Th2, цитокины iLC-2 относятся к Th3, а цитокины iLC-3 относятся к типу Th27. ILC-1 и iLC-3, вероятно, способствуют устойчивости к Mtb и iLC-2 к заживлению поражений (37). Во время хронической инфекции канонические Т-лимфоциты CD4 и CD8 развиваются в Т-клетки памяти, которые можно сгруппировать в эффекторные Т-клетки памяти (T _EM), центральные Т-клетки памяти (T _CM) и резидентные Т-клетки памяти (T _RM) (48).Хотя роль различных Т-клеток памяти в защите от Mtb изучена не полностью, были представлены доказательства особой роли T _RM и T _CM в защите от Mtb (49, 50). Вероятно, что разные типы Т-клеток памяти участвуют в защитном иммунитете на разных стадиях инфекции.

Во время LTBI Mtb содержится в твердых грануоломах (24, 33, 51). ЛТБИ переходит в активный туберкулез, когда гранулемы становятся некротическими, а затем казеозными.Это происходит примерно у 5% людей с ЛТИ в течение первых 2 лет и еще у 5% в более поздние сроки. Таким образом, только ок. У 10% из 1,7 миллиарда людей с ЛТИ развивается активная форма туберкулеза (52). Развитие болезни в активную фазу происходит из-за ослабления иммунного ответа по нескольким не совсем понятным механизмам. Вероятно, что подавляющие клетки миелоидного происхождения и регуляторные Т-лимфоциты участвуют в ослаблении защитного иммунитета (53, 54). Эти клетки продуцируют ингибирующие цитокины, включая IL-4, IL-10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Более того, вероятно, задействован чрезмерный контроль контрольных точек посредством ингибирующих поверхностных молекул, включая взаимодействия корецепторов PD-1 / PDL-1 и CTLA-4 / B7 (55, 56).

Примечательно, что переход от ЛТИ к активной форме туберкулеза следует рассматривать как непрерывный процесс, а не как отдельный шаг от одной стадии к другой (33, 57, 58). Mtb передается от больного туберкулезом здоровому человеку в метаболически активной и репликативной стадии. Следовательно, хост сначала встречает высокоактивный Mtb (24).Во время LTBI Mtb переходит из метаболически активной и репликативной стадии в стадию покоя, в которой его активность заметно снижается. После перехода в активный туберкулез Mtb просыпается и снова становится активным.

На ранней стадии инфекции возможно быстрое уничтожение Mtb до того, как разовьется стабильный ЛТИ, но доля лиц, которые становятся временно инфицированными, иногда сопровождающимися короткими эпизодами клинических симптомов, остается неясной (51, 57, 59 ).Недавние данные свидетельствуют о том, что на смену LTBI приходит зарождающийся туберкулез, при котором хозяин остается здоровым, но становится тревожным, а Mtb восстанавливает свою метаболическую и репликативную активность (59–62). Впоследствии развивается субклинический туберкулез, при котором появляются первые признаки патологии, хотя клинически пациент выглядит здоровым. Признаки бдительности и патологии хозяина можно обнаружить по чувствительной экспрессии генов и метаболическому профилированию (26, 60–62). Учитывая, что большинство, если не все, случаи субклинического ТБ прогрессируют до активной формы ТБ, которую можно диагностировать клинически, можно предсказать заболевание с помощью чувствительного профилирования с помощью транскриптомики и метаболомики (60–63).Обратите внимание, что разные стадии не являются дискретными и что у одного пациента области отражают ЛТИ (твердые гранулемы, содержащие спящие Mtb ), зарождающийся ТБ (твердые или некротические гранулемы, в которых Mtb восстанавливают свою метаболическую и репликативную активность), субклинический ТБ ( дальнейшее усиление патологии из-за перехода некоторых твердых гранулем в некротические и, в конечном итоге, первых признаков казеоза) и активный ТБ (присутствуют все три формы гранулем с преобладанием казеоза и кавитации).Соответственно, сосуществуют разные стадии гранулем, от твердой формы до казеации и кавитации (58). Очевидно, что сосуществование различных патологий и различных видов активности Mtb делает иммунопатологию ТБ очень сложной.

ВСТАВКА 1. Основные вакцины-кандидаты в клинических испытаниях.

Различные типы противотуберкулезных вакцин поступили в клинические испытания. Это: вирусные векторные антигены белка Mtb , антигены слитого белка Mtb в адъювантах, вакцины на убитых целых микобактериальных клетках и рекомбинантные жизнеспособные микобактериальные вакцины.Вакцины с вирусным вектором и адъювантные белковые вакцины представляют собой субъединичные вакцины, которые, как принято считать, усиливают первичную вакцинацию БЦЖ. Жизнеспособные противотуберкулезные вакцины рассматриваются для замены БЦЖ или для усиления предыдущей первичной вакцинации БЦЖ. Убитые цельноклеточные вакцины иногда рассматриваются для ревакцинации и, чаще, для лечения туберкулеза в дополнение к химиотерапии.

• Вакцины с вирусным вектором включают MVA85A, модифицированную вакцину против осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующую антиген Ag85A размером Mtb. Первые испытания эффективности этой вакцины фазы IIb у новорожденных и взрослых не дали защиты (102, 103). Совсем недавно вакцина была протестирована на безопасность и иммуногенность после нанесения аэрозоля (104, 105). Другие вакцины с вирусным вектором включают аденовирусные векторы с дефицитом репликации, экспрессирующие антиген Ag85A, и вектор вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген Ag85A и ESAT-6. Также тестируются новые схемы прайм-буста, включая аденовирусные векторы для прайм-буста и вектор MVA для буст-экспрессии антигена Ag85A.

Основные кандидаты с вирусным вектором, проходящие клинические испытания:

Ad5Ag85A (фаза I), вектор аденовируса (Ad) 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A (106, 107).

ChAdOx1.85A + MVA85A (фаза I), режим прайма / бустера, включающий прайм с аденовирусом шимпанзе (ChAd), экспрессирующим антиген 85A (ChAdOx1.85A), с последующей имитацией модифицированным вирусом осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующим антиген 85A (108).

TB-FLU-04L (фаза IIa), штамм вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A и ESAT-6 (109).

• Составы белковых адъювантов, проходящие клинические испытания, включают:

Гибрид 1 ( h2 , фаза I завершена), содержащий либо IC31 , либо CAF01 в качестве адъюванта и слитый белок Antigen 85B и ESAT-6 в качестве антигена (110, 111).

h5 (завершена фаза II) и H56 (фаза IIb) в составе IC31 в качестве адъюванта и слитых белков Antigen 85B и TB10.4 (h5) или Antigen 85B, ESAT-6 и Rv2660c (H56) ( 73, 112–114).

ID93 (фаза IIa), состоящая из GLA-SE в качестве адъюванта и слитого белка 4 антигенов, а именно Rv2608, Rv3619, Rv3620 и Rv1813 (115, 116).

M72 (завершена фаза IIb), состоящая из AS01 _E в качестве адъюванта и слитого белка 2 антигенов, Rv1196 и Rv0125. M72 завершил исследование фазы IIb, показав его частичную защитную эффективность (подробности см. В тексте) (65, 66, 117).

• Составы адъювантов:

IC31 , катионные пептиды плюс агонист TLR-9;

CAF01 , катионный липосомный носитель плюс иммуномодулирующий гликолипид;

GLA-SE , эмульсия сквалена «масло в воде» плюс агонист TLR-4;

AS01 _E , липосомы с монофосфориллипидом А плюс сапонин QS21.

• Жизнеспособные вакцины, проходящие клинические испытания:

MTBVAC (завершена фаза IIa), генетически аттенуированная вакцина Mtb (118, 119).

VPM1002 (несколько испытаний фазы III), вакцина rBCG (подробности см. В тексте) (84, 85).

• К убитым цельноклеточным вакцинам относятся:

DAR-901 (убит M. obuense ), который уже завершил испытание фазы III под другим названием (120–123) и в настоящее время проходит повторную оценку (испытание фазы I завершено) (124).

MIP (фаза III) на основе убитых организмов M. indicus pranii (125–127).

M. vaccae (фаза III) на основе убитых M. vaccae (128–132).

RUTI (фаза IIa) очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb (133–135).

• Терапевтические вакцины: вышеупомянутые испытания вакцин оценивают результаты профилактической вакцинации. Несколько кандидатов также тестируются в качестве терапевтических вакцин либо для лечения туберкулеза в дополнение к канонической химиотерапии, либо для лечения туберкулеза у больных туберкулезом, которые были излечены от туберкулеза с помощью канонической химиотерапии, но могут иметь рецидив (136).

Терапевтические вакцины, проходящие клинические испытания, включают:

H56: IC31 (фаза I), состав субъединицы белка;

ID93: GLA-SE (фаза I), состав субъединичного белка;

RUTI (фаза IIa), очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb ;

TB-FLU-04L (фаза IIa), вакцина с вирусным вектором;

MIP (завершена фаза III), убитый препарат M. indicus pranii ;

М.vaccae (фаза III завершена), убитый препарат M. vaccae ;

VPM1002 (фаза III), живая вакцина rBCG.

Текущее состояние эпидемиологии туберкулеза и поставок противотуберкулезных вакцин

Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о туберкулезе, в 2018 г. 10 миллионов человек заболели активной формой туберкулеза и 1,5 миллиона умерли от туберкулеза (11). Во всем мире 1,7 миллиона человек инфицированы Mtb (ЛТИ, туберкулез в начальной стадии, субклинический туберкулез) (52).Таким образом, цель ВОЗ по ликвидации туберкулеза в ближайшие десятилетия требует гораздо более эффективных мер вмешательства и, в частности, высокоэффективной вакцины (10). БЦЖ не защищает от легочного туберкулеза, который является не только наиболее распространенной формой заболевания, но и основным источником передачи. Это привело к нескольким попыткам разработать новые схемы вакцинации (18). Многочисленные вакцины-кандидаты прошли клинические испытания, и были получены первые многообещающие результаты (см. Ниже). Текущие вакцины-кандидаты, проходящие клинические испытания, представляют собой вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие несколько антигенов Mtb , адъювантные субъединичные вакцины, обычно содержащие слитые белки, представляющие от двух до четырех антигенов Mtb , убитые цельноклеточные вакцины и жизнеспособные цельноклеточные вакцины.Более подробную информацию можно найти во вставке 1. Вакцины-кандидаты тестируются в различных клинических ситуациях. Это:

(i) Профилактика инфекции (PoI): эта клиническая конечная точка может применяться для предконтактной вакцинации, то есть вакцинации лиц, которые еще не встречались с Mtb . Самая важная целевая группа для PoI — новорожденные. ВОЗ отдает приоритет вакцине, чтобы снизить риск заражения Mtb (11).

(ii) Профилактика заболеваний (PoD): очевидно, что PoI приведет к PoD.Однако основная целевая группа для PoD — это люди с ЛТИ. Снижение риска заболевания туберкулезом у лиц с ЛТИ также является приоритетом ВОЗ (11).

(iii) Профилактика рецидивов (PoR): В высокоэндемичных районах прибл. У 10% больных туберкулезом, вылеченных каноническим медикаментозным лечением, возникают рецидивы либо из-за повторного инфицирования, либо из-за рецидива (64).

(iv) Терапевтическая вакцинация в дополнение к каноническому лекарственному лечению: такая схема вакцинации приобретает все большее значение для пациентов с туберкулезом с множественной или широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ / ШЛУ-ТБ) (16).По оценкам, полмиллиона больных активным ТБ страдают от МЛУ-ТБ и от 50 000 до 100 000 человек — от ШЛУ-ТБ (1). Вакцины против PoR также иногда считаются терапевтическими вакцинами.

Этот обзор будет посвящен вакцинам, предотвращающим активный туберкулез посредством PoI, PoD или PoR.

Профилактика заболеваний субъединичной вакциной M72 в клинических испытаниях фазы IIb

Вакцина-кандидат M72, разработанная GlaxoSmithKline, успешно завершила клинические испытания фазы IIb (65, 66).Участниками этого исследования были ВИЧ-^– взрослых с ЛТИ, которые были иммунизированы БЦЖ в младенчестве. Следовательно, исследование представляло собой постконтактную бустерную иммунизацию субъединичной вакциной с PoD в качестве клинической конечной точки. Клиническая конечная точка была определена через 2 года наблюдения как туберкулез легких при отсутствии ВИЧ-инфекции (66). Исследование показало, что ок. 50% защита по сравнению с контролем плацебо. Последующее исследование подтвердило эффективность после третьего года (65). Это первое испытание вакцины, которое предоставило доказательства наличия PoD при туберкулезе у людей.Положительный контроль с БЦЖ не был включен в это исследование. Есть надежда, что глобальное профилирование экспрессии генов и иммунологические данные предоставят информацию о потенциальных механизмах, лежащих в основе PoD, вызванного этой вакциной. Вакцина включает два антигена ТБ, приготовленные в мощном адъюванте, AS _01E (см. Вставку 1). Этот адъювант был разработан как часть серии адъювантных систем (AS) и также используется в вакцинах против опоясывающего лишая, Shingrix, и вакцине против малярии, Mosquirix (67). Доступность AS _01E ограничена, а стоимость производства высока.Необходимо выяснить, повлияют ли и как эти ограничения на поставку этой вакцины для широкомасштабных программ иммунизации. Достаточное количество вакцин от болезней, связанных с бедностью, включая туберкулез и малярию, во многом зависит от доступной цены (68).

Данные о многообещающей профилактике заболеваний у нечеловеческих приматов (NHP) с помощью вакцины против туберкулеза с вирусным вектором

Вакцины на основе цитомегаловируса (CMV) были изучены при ряде инфекционных заболеваний (69). Примечательно, что на модели обезьяньего вируса иммунодефицита (SIV) макак-резус вакцины с вектором CMV, экспрессирующие антигены SIV, показали глубокую защиту, опосредованную Т-лимфоцитами CD4 и CD8 (69).Эти Т-клетки были охарактеризованы как эффекторные Т-_ЕМ-клетки и переходные эффекторные Т-клетки памяти. На основании этих результатов была разработана кандидатная противотуберкулезная вакцина, основанная на векторе CMV, экспрессирующем 6 или 9 антигенов Mtb (70). Этот вектор был протестирован на PoD на макаках-резус, и было показано, что он вызывает сильную защиту от туберкулеза (70). Важно отметить, что у части животных были получены доказательства стерильной эрадикации Mtb этой вакциной против туберкулеза с вектором CMV.Как и ожидалось, вакцина вызывала выраженные Т-клеточные ответы CD4 и CD8, а также выраженную секрецию IFN-γ и TNF. В отличие от этого, ответы антител не индуцировались в значительной степени. Популяция защитных Т-клеток CD8 ограничивалась не только MHC I, но также MHC-E или MHC II. БЦЖ, вводимая внутрикожно, также индуцировала защиту, хотя и более слабую. Интересно, что первичная вакцинация БЦЖ и бустерная вакцинация против туберкулеза на основе ЦМВ вернули сильный защитный эффект вакцины против ЦМВ до уровней защиты, индуцированных БЦЖ.Профили экспрессии генов вакцинированных животных показали роль нейтрофилов в защите, индуцированной вакциной против туберкулеза с вектором CMV. В заключение, несмотря на определенные недостатки вакцин с вектором ЦМВ в целом, вакцина против туберкулеза на основе ЦМВ представляет собой многообещающий кандидат, который заслуживает дальнейшего изучения. Очевидно, что аннулирующий эффект прайм-вакцины БЦЖ на защитную эффективность, индуцированную бустер-вакциной против ЦМВ, требует особого внимания. Иммунизация новорожденных БЦЖ обычно проводится в районах с высокой эндемичностью туберкулеза в рамках рекомендованной ВОЗ расширенной программы иммунизации (РПИ).Следовательно, новая вакцина, не обеспечивающая добавленной стоимости для лиц, иммунизированных БЦЖ, столкнется с серьезными проблемами, прежде чем сможет получить дальнейшее развитие. Аналогичным образом, недавнее исследование показало, что при NHP-бустинге БЦЖ вакцинами M72 или H56 (см. Вставку 1) не удалось усилить защиту, индуцированную БЦЖ (71).

Последние результаты, полученные с помощью канонической бациллярной вакцины Кальметта-Герина

Два недавних исследования иммунизации БЦЖ выявили заметное влияние схемы вакцинации (72, 73). В первом исследовании NHP иммунизировали БЦЖ внутривенно (72).Более ранние исследования 1970-х годов уже предоставили убедительные доказательства того, что внутривенная иммунизация живой БЦЖ индуцирует лучшую защиту от туберкулеза по сравнению с другими путями введения в NHP с доказательствами стерильной эрадикации Mtb (74, 75). Таким образом, в одном исследовании 3/3 животных были заметно защищены от туберкулеза, что было измерено по гематогенному распространению, лимфаденопатии и поражению легких (74). С другой стороны, после внутривенного введения живой БЦЖ сообщалось о глубокой спленомегалии.Вероятно, это серьезное нежелательное явление было основной причиной того, что такие исследования не были продолжены. Лишь совсем недавно этот подход был исследован более глубоко. Было показано, что внутривенная иммунизация NHP с помощью БЦЖ индуцировала более глубокую защиту, чем внутрикожная или аэрогенная вакцинация (72). Действительно, у части животных, получавших БЦЖ внутривенно, не удалось извлечь Mtb . Это исследование также включало серию сложных иммунологических и патологических анализов.Было обнаружено, что антигенные ответы CD4 и CD8 Т-лимфоцитов были индуцированы в основном внутривенной иммунизацией перед контрольным заражением Mtb , тогда как γ / δ Т-клетки и клетки MAIT были, аналогично, активированы, как и в группах, получавших другие пути иммунизации. Ответ Т-клеток был в основном типом Th2 с некоторым вкладом типа Th27. С отрицательной стороны, спленомегалия наблюдалась после внутривенной иммунизации ок. увеличение селезенки вдвое по сравнению с контролем. Однако спленомегалия была преходящей, и через 6 месяцев после иммунизации БЦЖ не наблюдалось различий в размере селезенки в разных экспериментальных группах, включая внутривенное введение.Через шесть месяцев после иммунизации животных заражали низкой дозой Mtb . Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с помощью компьютерной томографии (ПЭТ / КТ) выявило меньше гранулем у животных, иммунизированных внутривенно, по сравнению с контрольной группой. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой иммунизация БЦЖ может вызывать глубокую, в некоторых случаях стерильную, защиту при NHP. Необходимо увидеть, насколько наблюдаемая спленомегалия будет недопустимой для клинических исследований на людях.

Второе недавнее исследование проверило результат бустерной вакцинации БЦЖ у Mtb взрослых, не подвергавшихся воздействию (73).Ревакцинация БЦЖ проводилась ранее, хотя обычно она не одобрялась из-за потенциального риска побочных эффектов. Это предположение было в значительной степени основано на неофициальных отчетах, описывающих случайные побочные эффекты после повторной иммунизации БЦЖ у лиц с ЛТИ и частые тяжелые события у пациентов с ТБ. В принципе, ревакцинация БЦЖ у Mtb неинфицированных людей не вызывает серьезных побочных эффектов, и в недавнем официальном клиническом исследовании ревакцинация БЦЖ Mtb не подвергавшихся воздействию людей продемонстрировала частичную профилактику стабильной инфекции Mtb (73).Точнее, экспозицию определяли косвенно с помощью анализа высвобождения IFN-γ (IGRA), который определяет секрецию IFN-γ каноническими Т-клетками после in vitro рестимуляции специфическими антигенами Mtb (76–78). Этот анализ в основном основан на ответах Т-лимфоцитов CD4 с некоторым участием Т-лимфоцитов CD8. В то время как исходная конверсия IGRA не различалась между иммунизированными БЦЖ и необработанными участниками исследования, устойчивая конверсия IGRA была значительно снижена на прибл. 45% участников исследования, иммунизированных БЦЖ, по сравнению с контрольной группой (73).Эти результаты можно интерпретировать как означающие, что стабильная инфекция Mtb предотвращается ревакцинацией БЦЖ, хотя на самом деле она основана на снижении Т-клеточных ответов, измеренных с помощью IGRA. Остается установить более точно, трансформируется ли предотвращение устойчивого преобразования IGRA напрямую в долгосрочную PoI и, следовательно, PoD. Предыдущие обсервационные исследования оценивали PoD при ревакцинации БЦЖ на основании эпидемиологических данных. Как правило, они не обнаружили значительных различий между контрольной группой и лицами, прошедшими ревакцинацию БЦЖ (79–81).

Эти два исследования предоставляют убедительные доказательства того, что результат вакцинации БЦЖ существенно зависит от типа введения, особенно от способа иммунизации (внутривенная) и типа схемы вакцинации (предэкспозиционная ревакцинация). В заключение, вакцина БЦЖ по-прежнему требует улучшений.

VPM1002

Одна из самых современных противотуберкулезных вакцин, VPM1002, была улучшена путем генетической модификации (82). VPM1002 — это рекомбинантная БЦЖ (рБЦЖ), которая экспрессирует листериолизин из Listeria monocytogenes и лишена уреазы C (83).Разработка этой вакцины началась в 1990-х годах с целью улучшить БЦЖ, наделив ее способностью стимулировать более широкий и эффективный Т-клеточный ответ.

VPM1002 успешно завершил клинические испытания фазы I и фазы IIa, доказав его безопасность и иммуногенность у взрослых и новорожденных (84, 85). Завершено клиническое испытание фазы II у новорожденных, подвергшихся воздействию ВИЧ, и новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается его раскрытие (NCT 023

). Готовится клиническое испытание фазы III на новорожденных, инфицированных и не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается, что оно начнется в 2020 году.Это исследование было разработано как предварительная замена БЦЖ для младенцев с PoI в качестве клинической конечной точки. В этом клиническом исследовании, получившем название priMe , новорожденные будут иммунизированы VPM1002 или БЦЖ в качестве компаратора в нескольких центрах в Африке к югу от Сахары. В настоящее время в Индии продолжается клиническое испытание фазы III с использованием VPM1002 для оценки PoR (NCT 03152903). Для этого испытания набираются пациенты с туберкулезом, вылеченные с помощью медикаментозного лечения. По оценкам, у 10% этих лиц разовьется активная форма туберкулеза в результате повторного инфицирования или рецидива в течение 1 года после завершения лечения лекарственными препаратами.Таким образом, клиническое испытание покажет, может ли вакцинация VPM1002, проведенная через 3 месяца после завершения лекарственного лечения, предотвратить рецидив. Индийским советом по медицинским исследованиям (ICMR) в июле 2019 г. было начато испытание фазы III домашних контактов, в ходе которого VPM1002 и другая вакцина-кандидат (MIP, см. Вставку 1) будут оцениваться на предмет PoD в домашних контактах с пациентами с активной легочной болезнью. Заболевание туберкулезом. Кроме того, VPM1002 также оценивается как терапевтическое средство против немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в качестве заменителя БЦЖ (NCT 02371447).Каноническая противотуберкулезная вакцина БЦЖ является предпочтительным иммуномодулирующим средством для лечения рака мочевого пузыря, и текущее клиническое испытание оценивает, является ли VPM1002 более безопасным и, по крайней мере, столь же эффективным, как БЦЖ, против рецидива рака мочевого пузыря. В заключение, спустя столетие после внедрения оригинальной вакцины БЦЖ есть надежда на возрождение усовершенствованной противотуберкулезной вакцины на основе БЦЖ. Рационально обновленная БЦЖ могла бы способствовать разрешению кризиса с туберкулезом.
Чем отличается внутриклеточное поведение между VPM1002, Bacille Calmette-Guérin и
Mtb ?

И БЦЖ, и Mtb находятся в фагосомах, которые блокируются на ранней стадии за счет нейтрализации pH фагосомы для предотвращения его закисления (21).Следовательно, слияние фаголизосом уменьшается. Тем не менее, БЦЖ разрушается в фагосоме, тогда как Mtb выживает в фагоцитах в течение продолжительных периодов времени. Только недавно были выяснены механизмы вирулентности Mtb , отсутствующие в БЦЖ. Хотя существует несколько субштаммов БЦЖ, теперь ясно, что критическим этапом, который произошел во время аттенуации родительского штамма Mycobacterium bovis , была потеря области различия (RD) 1, которая кодирует ряд продуктов гена, опосредованная через системы секреции ESX / типа VII и способны нарушать фагосомную мембрану (86).Нарушение мембраны продуктами гена RD-1 Mtb приводит к активации инфламмасом, апоптозу и аутофагии (рис. 2). Сигнальные каскады включают nod-подобный рецепторный белок 3 (NLRP-3) и отсутствующий в меланоме 2 (AIM-2), ответственный за процессинг IL-1 и IL-18 из соответствующих молекул-предшественников воспалением, а также STING, отвечающий за аутофагия и IFN-зависимые ответы типа I (87). STING распознает циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP), полученный из двухцепочечной ДНК Mtb через фермент циклическую гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфатсинтазу (cGAS).Все эти последствия вызваны Mtb , но не в меньшей степени BCG.

Рисунок 2. Основные механизмы, лежащие в основе индукции иммунного ответа хозяина с помощью VPM1002 и M. tuberculosis ( Mtb ) (более подробную информацию см. В тексте). (А) VPM1002. VPM1002 (rBCGΔureC :: Hly) экспрессирует листериолизин и не обладает активностью уреазы C. После фагоцитоза VPM1002 попадает в фагосому. В основном фагосомы становятся кислыми после поглощения частиц, но BCG и Mtb активно поддерживают нейтральный pH фагосомы.Из-за отсутствия уреазы C в VPM1002 происходит подкисление. Это способствует возмущению фагосомной мембраны биологически активным листериолизином. (1) Нарушение мембраны позволяет антигенам выходить в цитозоль для обработки через путь MHC класса I. (2) Возмущение может привести к апоптозу. (3) Двухцепочечная ДНК, высвобожденная в цитозоль, определяется отсутствием в меланоме 2 (AIM2). (4) AIM2 активирует инфламмасому с образованием IL-1β и IL-18. (5) Образуется циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), которая затем превращается в циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP).(6) Последняя молекула воспринимается стимулятором генов IFN (STING), который вызывает аутофагию и ответы IFN типа I. (7) Выход антигена в цитозоль позволяет стимулировать Т-клетки CD8 в дополнение к Т-клеткам CD4. (8) Апоптоз способствует перекрестному праймингу. (9) Аутофагия ускоряет выведение VPM1002 и улучшает презентацию антигена и стимуляцию Т-клеток. (10) IL-1β и IL-18 вызывают воспалительную реакцию. Посредством этих механизмов VPM1002 вызывает иммунный ответ с большей глубиной и широтой, чем родительская BCG (B) Mtb .Геном Mtb включает область различия 1 (RD-1), которая кодирует многочисленные факторы вирулентности, отсутствующие в BCG. Примечательно, что гены Esx-зависимых механизмов вызывают возмущение фагосомных мембран, что очень похоже на VPM1002. Для получения дополнительной информации см. (A) . Поскольку продукты гена, кодируемые RD-1, не разрушаются после выхода в цитозоль, преобладают патологические последствия. Более того, генные продукты, кодируемые RD-1, не контролируются pH. Следовательно, встроенные механизмы безопасности VPM1002 отсутствуют в Mtb (см. Также рисунок 3).

Для создания VPM1002 БЦЖ была оснащена листериолизином из L. monocytogenes , который способствует возмущению фагосомной мембраны, вызывая тем самым более сильные ответы Т-клеток (83). Листериолизин — это перфорин, активируемый тиолами, который проникает сквозь холестеринсодержащие мембраны при кислом pH (88–90). Это ограничение pH обычно предотвращает активность листериолизина во внеклеточной среде с нейтральным pH, например кровь и межклеточное пространство. Однако это достигается при естественном инфицировании фагоцитов L.monocytogenes , который обеспечивает секрецию биологически активного листериолизина. Поскольку БЦЖ нейтрализует фагосомный компартмент, закисление не достигается. По этой причине ген, кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002 (83). Этот фермент отвечает за выработку аммиака и, таким образом, участвует в нейтрализации фагосомы, в которой находится БЦЖ (21). Соответственно, VPM1002, лишенный уреазы C, способствует закислению фагосом и, таким образом, секреции биологически активного листериолизина (рис. 2).Как только листериолизин достигает цитозоля, он быстро разрушается. Это связано с аминокислотной последовательностью пролин-глутамат-серин-треонин (PEST) в аминокислотной последовательности листериолизина, которая способствует его убиквитинированию (рис. 3) (88–90). Это представляет собой встроенный механизм безопасности, который ограничивает активность листериолизина нарушением мембраны фагосомы, где находится VPM1002, и предотвращает дальнейшее потенциально пагубное воздействие на клеточные мембраны. Закодированная машина РД-1 Mtb не оснащена таким предохранительным механизмом.

Рисунок 3. Механизмы безопасности листериолизина делают VPM1002 менее вирулентным, чем исходная БЦЖ. Листериолизин содержит последовательность, подобную PEST, которая способствует его деградации. (1) Только при кислом pH листериолизин является биологически активным и, следовательно, возмущает фагосомную мембрану. (2) В цитозоле агрегаты мономерного листериолизина. (3) Агрегированный листериолизин разлагается убиквитином, что приводит к образованию неактивных пептидов. (4) Мультимерные комплексы листериолизина образуются на плазматической мембране.(5) Эти комплексы перемещаются в аутофагосомы убиквитином. (6) Эти комплексы листериолизина инактивированы в фагосоме. PEST = пролин (P), гуталат (E), серин (S) и треонин (T). Изменено из (88–90).

Подобно аппарату RD-1 в Mtb , листериолизин-опосредованное возмущение фагосомной мембраны с помощью VPM1002 приводит к активации воспаления посредством AIM-2 (91). Следовательно, IL-1 и IL-18 процессируются из их соответствующих предшественников. Эти провоспалительные цитокины создают среду, благоприятную для активации клеток Th2 и Th27.Листериолизин также способствует аутофагии через AIM-2 и STING, способствуя восприятию двухцепочечной микобактериальной ДНК, полученной из VPM1002, через cGAS и cGAMP после ее выхода в цитозоль (91). Кроме того, нарушение мембраны листериолизином вызывает апоптоз, что приводит к перекрестному праймированию Т-клеток (92). Вместе эти механизмы улучшают эффективность вакцины VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (82, 93). Более того, в доклинических исследованиях было показано, что VPM1002 безопаснее, чем БЦЖ (83). В экспериментальных моделях была продемонстрирована улучшенная стимуляция как CD4, так и CD8 Т-клеток (92), а также более глубокая активация клеток Th27 в дополнение к клеткам Th2 (94).Кроме того, Т-клетки центральной памяти более сильно стимулировались VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (50). Наконец, было показано, что VPM1002 стимулирует более высокие уровни специфических антител в сыворотке как на животных моделях, так и на людях (50, 84, 85). В заключение, VPM1002 стимулирует иммунный ответ большей глубины и широты и в то же время проявляет более низкую вирулентность по сравнению с БЦЖ (82).

Обучение у людей, устойчивых к стабильной инфекции

Mtb и способных искоренить Mtb после стабильной инфекции
Лица с ЛТИ обычно выявляются с помощью туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или IGRA (рис. 4) (76–78).Соответственно, идентификация 1,7 миллиарда человек на этом земном шаре с ЛТИ основана на измерениях Т-клеточных ответов против антигенов Mtb . Эти антигены представляют собой относительно неопределенные смеси белков Mtb (очищенное производное белка, PPD) в случае TST и четко определенных белков и / или пептидов Mtb в случае IGRA.
Рисунок 4. Судьба семейных контактов с заболевшим туберкулезом. Домохозяйства, контактирующие с заболевшим ТБ, либо уже латентно инфицированы ТБ (ЛТИ), либо не демонстрируют доказательств иммунитета против инфекции Mtb .После продолжительного контакта с больным туберкулезом, у большинства наивных пациентов, быстро развивается ЛТИ, потому что у них развивается иммунный ответ против инфекции Mtb . Большинство из этих ранних преобразователей останутся LTBI и, следовательно, станут устойчивыми преобразователями. Небольшая часть ранних преобразователей становится наивной, то есть лишенной измеримого иммунного ответа на инфекцию Mtb . Некоторые наивные люди останутся постоянными неконвертерами, то есть они не изменят свой статус отсутствия иммунитета, указывающий на отсутствие инфекции Mtb .Наконец, некоторые люди с ЛТИ станут наивными, то есть они теряют обнаруживаемый иммунный ответ на Mtb , что указывает на элиминацию Mtb . Механизмы, лежащие в основе этих преобразований / реверсий, остаются неуловимыми. (A) Обозначает ответ в TST / IGRA, а (B) изображает итоговые выводы о преобразовании / реверсии (более подробную информацию см. В тексте).
Несколько линий доказательств предполагают, что определенная популяция людей остается неинфицированной Mtb , несмотря на их тесный и продолжительный контакт с пациентами с активным легочным туберкулезом, которые постоянно изгоняют Mtb (95–98).Это мнение основано на выводе о том, что такие люди не совершают конверсию при тестировании TST или IGRA. Если предположить, что отсутствие канонического иммунного ответа, определяемого TST и / или IGRA, отражает отсутствие инфекции Mtb , возникает следующий сценарий (рис. 3): первоначально домашние контакты пациента с активным легочным туберкулезом делятся на две группы; те, кто уже является ЛТБИ из-за предыдущего контакта и, следовательно, имеют TST ⁺ / IGRA ⁺, и наивные люди, которые имеют TST ^— / IGRA ^—.Из-за интенсивного контакта большинство наивных людей обратятся в TST ⁺ / IGRA ⁺, и большинство из них останутся TST ⁺ / IGRA ⁺ в течение более длительных периодов времени, если не на всю жизнь. Однако небольшая группа может вернуться к TST ^— / IGRA ^—, что указывает на то, что они способны уничтожить Mtb до того, как станут инфицированными навсегда. Недавнее испытание ревакцинации БЦЖ для ЛПИ (73), описанное выше, не выявило значительных различий между группами, иммунизированными БЦЖ, и контрольной группой в раннем переходе на IGRA ⁺.Тем не менее, в группе, иммунизированной БЦЖ, наблюдалось снижение на 45% устойчивого уровня IGRA ⁺ (определенного в более поздние моменты времени) по сравнению с контролем без иммунизации БЦЖ. Более того, обсервационные исследования выявили отдельную группу постоянных неконвертеров (TST ^– / IGRA ^–), как правило, порядка 20% (95–98).
Очевидно, описанные эффекты могут быть также вызваны техническими причинами, и группа TST ^— / IGRA ^— могла быть инфицирована Mtb , но пропущена TST / IGRA, потому что у этих людей развивается защитный иммунный ответ, который не обнаруживается. компании TST и IGRA.Базовые механизмы могут включать антитела, клетки MAIT, γδ Т-клетки, NK-клетки и NKT-клетки (32, 36–45). Кроме того, остается неясным, действительно ли все люди TST ⁺ / IGRA ⁺ инфицированы Mtb или, по крайней мере, подгруппе удалось устранить Mtb , но остается TST ⁺ / IGRA ⁺ из-за сильный ответ Т-клеток памяти, который сохраняется в отсутствие антигенов Mtb . В основном иммунология определяет память как состояние иммунитета при отсутствии номинального антигена (ов).
Другая интересная группа может возникнуть спустя годы после первичного заражения Mtb . В то время как многие люди с ЛТБИ остаются в течение долгого времени TST ⁺ / IGRA ⁺, некоторые люди возвращаются к TST ^— / IGRA ^—. Вероятно, что у этих людей возврат от TST ⁺ / IGRA ⁺ к TST ^— / IGRA ^— отражает стерильное уничтожение Mtb . Тем не менее, нельзя формально исключить, что эти люди остаются инфицированными Mtb и контролируют инфекцию с помощью неизвестных иммунных механизмов, не обнаруживаемых TST / IGRA, таких как антитела и нетрадиционные Т-клетки.В любом случае, постоянные неконвертеры и поздние ревертеры представляют собой очень интересные исследовательские группы, которые дают возможность получить более глубокое понимание механизмов защиты от Mtb . Вакцины против туберкулеза, которые предотвращают стабильную инфекцию Mtb и тем самым предотвращают ЛТИ и активное заболевание ТБ, были бы весьма желательны. Специфические механизмы, лежащие в основе постоянного непревращения и поздней реверсии, могут быть выяснены путем определения транскриптомных, метаболомных и иммунологических маркеров и сигнатур, которые отличают постоянные неконвертеры и поздние ревертеры от устойчивых и продолжительных ревертеров соответственно (26, 99).
Перспективы и будущее
За последнее десятилетие производство противотуберкулезных вакцин значительно расширилось. Во-первых, ряд вакцин готов для тестирования клинической эффективности на PoI, PoD или PoR (см. Вставку 1). Это означает, что несколько вакцин-кандидатов уже доказали свою безопасность и иммуногенность. Во-вторых, в результате клинических испытаний за последние годы появилось несколько положительных сигналов, включая доказательство концепции о том, что субъединичная вакцина, усиленная сильным адъювантом, может частично защищать от активного ТБ при введении после контакта пациентам с ЛТИ (65, 66).В-третьих, ревакцинация вакциной БЦЖ человек, не подвергшихся воздействию Mtb , предоставила косвенные доказательства частичной профилактики устойчивой инфекции Mtb (73). Очевидно, что еще предстоит решить основные вопросы. К ним относятся: Во-первых, результат ревакцинации БЦЖ определялся с помощью IGRA, который измеряет канонические Т-клеточные иммунные ответы, а не инфекцию Mtb как таковую (см. Выше). Возникает вопрос, действительно ли БЦЖ предотвратила инфекцию Mtb или же инфекция произошла, но контролировалась альтернативными иммунными механизмами, такими как антитела и / или нетрадиционные Т-клетки.Во-вторых, клиническое испытание M72 не включало вакцинацию БЦЖ в качестве положительного контроля. В-третьих, исследования в NHP показали, что различные субъединичные конструкции вакцины, включая M72, H56 и вакцину против туберкулеза с вектором CMV, не повышают защиту при введении в качестве бустера при первичной вакцинации БЦЖ (70, 71). В общем, есть вполне оправданные надежды на вакцины лучшего качества; но по-прежнему трудно предсказать, когда и в какой степени туберкулез можно будет контролировать с помощью улучшенных стратегий вакцинации.
Нассим Николас Талеб наиболее известен тем, что описал концепцию Черного лебедя, которая в основном включает в себя понятия (100): (i) редкие и невероятные события происходят чаще, чем мы предполагаем; (ii) эти экстремальные явления могут иметь огромные последствия; (iii) эксперты обычно предоставляют объяснения постфактум, которые не были правдоподобными заранее.Эта концепция была удачно проиллюстрирована кризисом финансового фондового рынка в 2008 году, когда многочисленные владельцы акций, которые постепенно накопили финансовую базу, обанкротились в результате единственного события. Наиболее наглядное описание концепции Черного лебедя — это жизнь индейки в День благодарения, о которой очень хорошо заботятся в течение первых 1000 дней путем кормления ее наиболее питательной пищей. Наблюдатель (включая индейку, если он мог) может сделать вывод, что качество жизни этого животного постоянно повышается.Тем не менее, на 1001 день мясник неожиданно убивает животное, готовясь к Дню благодарения. Очевидно, что это экстремальное событие, которое сильно повлияет на животное. Этот сценарий также можно перевернуть в позитивном направлении, то есть неожиданное и невероятное событие превратится во что-то значительно лучшее (событие, которое, возможно, лучше было бы описать термином «Розовый лебедь»). Что касается дизайна противотуберкулезной вакцины, постоянное финансирование НИОКР (от фундаментальных исследований до доклинических и клинических разработок) расширит наши знания об основных механизмах защиты от ТБ и о том, как эту информацию можно использовать для разработки противотуберкулезной вакцины (Рисунок 5).
Рис. 5. Возможные сценарии разработки противотуберкулезной вакцины при условии адекватного финансового финансирования исследований и разработок (НИОКР). Верхний , одношаговое событие; Нижний , многоступенчатое мероприятие.
В течение долгого времени исследование ползет, но то и дело прыгает. За счет увеличения финансирования можно подготовить плодородную почву для исследований и разработок более совершенных вакцин. Возможно, это приведет к экстремальному событию (одиночный прыжок), в результате чего будет создана новая вакцина, подходящая для всех целей.Скорее всего, произойдет пара небольших, но значимых событий, которые в конечном итоге приведут к созданию противотуберкулезных вакцин для различных целей. Тип вакцины и время, когда она будет готова для клинического лицензирования, остаются неясными, как и ожидалось для Черного / Розового лебедя. Тем не менее, увеличение финансирования НИОКР повысит шансы на успех. Несомненно, это не может быть достигнуто бесплатно; тем не менее, в конечном итоге это позволит сократить расходы за счет сокращения огромных расходов, вызванных эндемическим туберкулезом. В конце концов, ежегодные затраты на лечение активного туберкулеза во всем мире оцениваются в пределах 2 миллиардов долларов США, а общее бремя туберкулеза для мировой экономики составляет порядка 100 миллиардов долларов США (101).
В заключение стоит процитировать резолюцию, принятую Генеральной Ассамблеей ООН на заседании высокого уровня по борьбе с туберкулезом в 2018 г. (1):
«Обязуемся мобилизовать достаточное и устойчивое финансирование , с целью увеличения общих глобальных инвестиций до 2 миллиардов долларов , , чтобы закрыть примерно 1,3 миллиарда долларов в ежегодном финансировании исследований по туберкулезу , , обеспечивая, чтобы все страны вносят соответствующий вклад в исследования и разработки….”
Авторские взносы
SK придумал идею и написал рукопись.
Конфликт интересов
SK является соавтором противотуберкулезной вакцины VPM1002 и совладельцем патента, выданного Vakzine Projekt Management GmbH, Ганновер, Германия, и сублицензированного Serum Institute of India Pvt. Ltd., Пуна, Индия. Вакцина в настоящее время проходит клинические испытания.
Благодарности
Автор благодарит Diane Schad за превосходную графику и Souraya Sibaei за отличную помощь в подготовке рукописи.
Список литературы
2. Кальметт А., Герен С., Боке А., Негре Л. La Vaccination Preventive Contre La Tuberculose Par Le «BCG». Париж: Masson et Cie (1927).
Google Scholar
3. Кауфманн Ш., Винау Ф. От бактериологии к иммунологии: дуализм специфичности. Nat Immunol. (2005) 6: 1063–66.
Google Scholar
4. Колдиц Г.А., Берки К.С., Мостеллер Ф., Брюер Т.Ф., Уилсон М.Э., Бердик Э. и др. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия. (1995) 96 (1 Pt 1): 29–35.
PubMed Аннотация | Google Scholar
5. Колдиц Г.А., Брюер Т.Ф., Берки С., Уилсон М.Э., Бердик Э., Файнберг Х.В. и др. Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. JAMA. (1994) 271: 698–702. DOI: 10.1001 / jama.271.9.698
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
6. Рой А., Эйзенхут М., Харрис Р. Дж., Родригес Л.С., Шридхар С., Хаберманн С. и др.Эффект вакцинации БЦЖ против инфекции Mycobacterium tuberculosis у детей: систематический обзор и метаанализ. Br Med J. (2014) 349: g4643. DOI: 10.1136 / bmj.g4643
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Чанг СС, Хан Ф.А., Мильштейн М.Б., Толман А.В., Бенедетти А., Старке Дж. Р. и др. Результаты лечения детского туберкулезного менингита: систематический обзор и метаанализ. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 947–57.DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70852-7
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, et al. Риск диссеминированной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) у ВИЧ-инфицированных детей. Вакцина. (2007) 25: 14–8.
PubMed Аннотация | Google Scholar
9. Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. (2006) 367: 1173–80.
PubMed Аннотация | Google Scholar

10. Абу-Раддад Л.Дж., Сабателли Л., Ахтерберг Д.Т., Сугимото Д.Д., Лонгини И.М. мл., Дай С. и др. Эпидемиологические преимущества более эффективных противотуберкулезных вакцин, лекарств и средств диагностики. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 13980–85. DOI: 10.1073 / pnas.00106